Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Novartis Sverige AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Piqray 50 mg filmdragerade tabletter Piqray 150 mg filmdragerade tabletter Piqray 200 mg filmdragerade tabletter
Piqray 50 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg alpelisib.
Piqray 150 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg alpelisib.
Piqray 200 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg alpelisib.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Filmdragerad tablett (tablett).
Piqray 50 mg filmdragerade tabletter
Ljusrosa, rund, konvex filmdragerad tablett med avfasade kanter, stämplad med ”L7” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan. Ungefärlig diameter: 7,2 mm.
Piqray 150 mg filmdragerade tabletter
Blekröd, oval, konvex filmdragerad tablett med avfasade kanter, stämplad med ”UL7” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan. Ungefärlig storlek: 14,2 mm (längd), 5,7 mm (bredd).
Piqray 200 mg filmdragerade tabletter
Ljusröd, oval, konvex filmdragerad tablett med avfasade kanter, stämplad med ”YL7” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan. Ungefärlig storlek: 16,2 mm (längd), 6,5 mm (bredd).
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4,
Irland
EU/1/20/1455/001‑009
Första godkännandet: 27 juli 2020
2025-07-24 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Piqray ska administreras tillsammans med fulvestrant. Den rekommenderade dosen av fulvestrant är 500 mg som administreras intramuskulärt på dag 1, 15 och 29 och därefter månatligen. Se den fullständiga förskrivningsinformationen för fulvestrant.
Behandlingen ska pågå så länge klinisk nytta kan observeras eller tills oacceptabel toxicitet utvecklas. Dosändringar kan krävas för att förbättra tolerabiliteten.
Dosändringar
För att hantera allvarliga eller intolererbara biverkningar kan tillfälligt behandlingsavbrott, dosminskning och/eller utsättning av Piqray bli nödvändigt. Vid behov av dosminskning, se rekommenderade riktlinjer för dosminskning vid biverkningar i tabell 1. Högst 2 dosminskningar rekommenderas, därefter bör behandlingen med Piqray sättas ut permanent. Dosminskning ska baseras på den kraftigaste föregående toxiciteten.
Tabell 1 Rekommenderade riktlinjer för dosminskning vid biverkningar1
I tabellerna 2‑5 sammanfattas rekommendationerna för behandlingsavbrott, dosminskning och utsättning av Piqray för specifika läkemedelsbiverkningar. Behandlande läkares kliniska bedömning, inklusive bekräftelse av laboratorievärden när detta bedöms vara nödvändigt, ska vara vägledande för behandlingen av varje patient, baserat på den individuella nytta-riskbedömningen.
Hyperglykemi
Konsultation med vårdpersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi ska alltid övervägas och rekommenderas för patienter med prediabetes eller för de med fasteglukos (FG) >250 mg/dl eller 13,9 mmol/l, body mass index (BMI) ≥30 eller patienter ≥75 år.
Konsultation med endokrinolog eller vårdpersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi ska alltid ske för patienter med diabetes.
Tabell 2 Dosändring och hantering av hyperglykemi
Diabetes och prediabetes status vid baseline, BMI ≥30 och ålder ≥75 år vid baseline, har visats vara en riskfaktor för hyperglykemi hos patienter som behandlas med alpelisib. Dessa riskfaktorer fanns hos 74,9 % av patienterna med någon grad av hyperglykemi och hos 84,7 % av patienterna med hyperglykemi av grad 3 eller 4 (se avsnitt 4.4).
Hudutslag
Administrering av oralt antihistamin kan övervägas som profylax när behandlingen med Piqray sätts in. Dessutom rekommenderas antihistaminer för att hantera symtomen på hudutslag.
Topikal behandling med kortikosteroider ska sättas in vid de första tecknen på hudutslag och systemiska kortikosteroider ska övervägas för måttliga till svåra hudutslag. Baserat på hudutslagens svårighetsgrad kan behandlingsavbrott, dosminskning eller utsättning av Piqray behövas enligt riktlinjerna i tabell 3 (se avsnitt 4.8).
Tabell 3 Dosändring och hantering av hudutslag
Diarré eller kolit
Tabell 4 Dosändring och hantering av diarré eller kolit
Övriga toxiciteter
Tabell 5 Dosändring och hantering vid övriga toxiciteter (förutom hyperglykemi, hudutslag och diarré eller kolit)
Särskilda populationer
Äldre
Dosen behöver inte justeras för patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt 5.2). Det finns begränsade data för patienter ≥75 år och särskilt för patienter ≥85 år.
Nedsatt njurfunktion
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys behöver dosen inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Försiktighet ska iakttas för patienter med svår njurfunktionsnedsättning då erfarenhet av Piqray i denna population saknas.
Nedsatt leverfunktion
Baserat på en studie av nedsatt leverfunktion där deltagare utan cancer med nedsatt leverfunktion deltog, behövs ingen dosjustering för patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A, B respektive C) (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Piqray hos barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Piqray ska tas peroralt. Tabletterna ska sväljas hela. De får inte tuggas, krossas eller delas innan de sväljs. Tabletter som är söndriga, spruckna eller på annat vis inte intakta ska inte tas.
Tabletterna ska tas omedelbart efter måltid, vid ungefär samma tid varje dag (se avsnitt 5.2).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Fulvestrant
På grund av begränsade data hos patienter som använt fulvestrant tidigare (n=39, studie CBYL719X2101), anses effekten inte vara etablerad i denna population (se avsnitt 5.1).
Överkänslighet (inklusive anafylaktisk reaktion)
Svåra överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem) som visar sig genom symtom som inkluderar, men inte är begränsade till, dyspné, rodnad, hudutslag, feber eller takykardi, rapporterades hos patienter som behandlades med Piqray (se avsnitt 4.8). Piqray ska sättas ut permanent och inte återinsättas hos patienter med svåra överkänslighetsreaktioner. Lämplig behandling ska sättas in utan dröjsmål.
Svåra hudreaktioner
Svåra hudreaktioner har rapporterats med alpelisib. I den kliniska fas III studien rapporterades Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och erythema multiforme (EM) hos 1 (0,4 %) respektive 3 (1,1 %) patienter. Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats efter godkännande för försäljning (se avsnitt 4.8).
Behandling ska inte inledas hos patienter med en historik av svåra hudreaktioner.
Patienterna ska informeras om tecken och symtom på svåra hudreaktioner (t.ex. prodromalstadium med feber, influensaliknande symtom, slemhinnelesioner eller progressivt hudutslag). Om tecken eller symtom på svåra hudreaktioner föreligger ska behandlingsuppehåll göras med Piqray tills reaktionens etiologi har fastställts. Konsultation med en hudläkare rekommenderas.
Om en svår hudreaktion bekräftas ska Piqray sättas ut permanent. Det ska inte återinsättas hos patienter som tidigare har haft svåra hudreaktioner. Om en svår hudreaktion inte fastställs kan behandlingsuppehåll, dosminskning eller utsättning av Piqray krävas enligt riktlinjerna i tabell 3 (se avsnitt 4.2).
Hyperglykemi
Svår hyperglykemi, i vissa fall associerat med hyperglykemiskt hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom (HHNKS) eller ketoacidos, har observerats hos patienter som behandlats med Piqray. Några fall av ketoacidos med dödlig utgång har rapporterats efter godkännande för försäljning.
I den kliniska fas III-studien förekom hyperglykemi oftare hos patienter med diabetes (0 av 12 patienter [0 %] med grad 1-2 och10 av 12 patienter [83,3 %] med grad 3-4), prediabetes (43 av 159 patienter [27,0 %] med grad 1-2 och 77 av 159 patienter [48,4 %] med grad 3-4), med ett BMI ≥30 vid screening (14 av 74 patienter [18,9 %] med grad 1-2 och 38 av 74 patienter [51,4 %] med grad 3-4) eller med ålder ≥75 år (6 av 34 patienter [17,6 %] med grad 1-2 och 19 av 34 patienter [55,9 %] med grad 3-4).
Eftersom hyperglykemi kan ha ett snabbt förlopp efter att behandlingen påbörjats rekommenderas täta egen-kontroller under de första 4 veckorna och i synnerhet under de första 2 veckorna av behandlingen, såsom kliniskt indicerat. Ett särskilt schema för övervakning av fasteglukos rekommenderas i tabell 6.
I den kliniska fas III-studien intensifierades antidiabetika behandlingen hos patienter med en historik av diabetes mellitus under behandlingen med Piqray.
Alla patienter ska få råd om livsstilsförändringar som kan reducera hyperglykemin (t.ex. kostrestriktioner och fysisk aktivitet).
Tabell 6 Schema för kontroll av och fasteglukos
Patienterna ska informeras om tecken och symtom på hyperglykemi (t.ex. kraftig törst, behov av att kissa oftare än vanligt eller större volymer urin än vanligt, ökad aptit med viktnedgång).
Hos de 191 patienterna med hyperglykemi hanterades 86,9 % (166/191) med antidiabetika och 75,9% (145/191) rapporterade användning av metformin enbart eller i kombination med annan medicinering mot diabetes (t.ex. insulin, dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) hämmare, SGLT2 hämmare och sulfonylurea).
Oral antidiabetika användes hos 154 patienter. Av dessa 154 patienter avbröt 17 (11,0 %) studiebehandlingen på grund av hyperglykemi. Insulin användes samtidigt hos 56 patienter, av dessa avbröt 13 (23,2 %) studiebehandlingen på grund av hyperglykemi.
Av 164 patienter med hyperglykemi ≥grad 2, hade 157 minst 1 grad förbättring , tiden i median till förbättring från första händelsen var 8 dagar (95 %KI: 8 till 10 dagar).
Av patienterna med förhöjt FPG som fortsatte behandling med fulvestrant efter att ha avslutat Piqray behandlingen (n=61), hade 93,4 % (n=57) FPG-värden som återgick till baseline.
Säkerheten av Piqray hos patienter med typ 1- och okontrollerad typ 2‑diabetes har inte fastställts eftersom dessa patienter uteslöts från den kliniska fas III-studien. Patienter med en medicinsk historik med typ 2‑diabetes inkluderades. Patienter med en historik med diabetes mellitus kan behöva intensifierad behandling mot diabetes och ska övervakas noga.
Baserat på hyperglykemins svårighetsgrad kan det behövas behandlingsuppehåll, dosminskning eller utsättning av Piqray enligt riktlinjerna i tabell 2 (se avsnitt 4.2).
Pneumonit
Pneumonit, inklusive svåra fall av pneumonit/akut interstitiell lungsjukdom, har rapporterats hos patienter som behandlats med Piqray i kliniska studier. Patienterna ska rådas att omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna. För patienter med symtom i andningsvägarna, nya eller förvärrade, eller patienter som misstänks ha utvecklat pneumonit ska behandlingen med Piqray omedelbart avbrytas. Dessa patienter ska utvärderas för pneumonit. Diagnosen icke-infektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i andningsvägarna, såsom hypoxi, hosta eller dyspné eller interstitiella infiltrat vid röntgenundersökning samt där infektiösa, neoplastiska och andra orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Piqray ska sättas ut permanent hos patienter med bekräftad pneumonit.
Diarré eller kolit
Patienter ska övervakas med avseende på diarré och andra symtom på kolit såsom buksmärta och slem eller blod i avföringen.
Svår diarré och kliniska konsekvenser som uttorkning och akut njurskada har rapporterats under behandling med Piqray. Situationerna kunde lösas med hälp av lämliga återgärder. 59,9 % av patienterna (n=170) upplevde diarré under behandling med Piqray. Diarré av grad 3 förekom hos 7,4% (n=21) av patienterna, inga fall av grad 4 rapporterades. Bland patienter med diarré av grad 2 eller 3 (n=79) var mediantiden till händelsen 54 dagar (intervall: 1 till 1 731 dagar).
Dosminskningar av Piqray krävdes hos 6,3 % av patienterna och 2,8 % av patienterna avbröt behandling med Piqray på grund av diarré. Hos de 170 patienter som upplevde diarré krävdes behandling med läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid) för att hantera symtomen hos 65,3 % (111/170).
Baserat på diarréns eller kolitens svårighetsgrad kan doseringsuppehåll, minskning av dosen eller utsättning av behandlingen krävas enligt beskrivning i tabell 4 (se avsnitt 4.2).
Patienter ska rådas att starta behandling mot diarré, öka vätskeintaget och meddela läkare om diarré eller andra symtom på kolit uppkommer under behandling med Piqray. Vid kolit kan ytterligare behandling, såsom steroider, anses vara kliniskt indicerad.
Osteonekros i käken
Försiktighet ska iakttas när Piqray används samtidigt eller sekventiellt med bisfosfonater eller RANK-ligand-hämmare (t.ex. denosumab). Behandling med Piqray ska inte påbörjas hos patienter med pågående osteonekros i käken orsakad av tidigare eller samtidig behandling med bisfosfonater/denosumab. Patienter ska rådas att omedelbart rapportera nya eller försämrade orala symtom (såsom tandrörlighet, smärta eller svullnad, munsår som inte läker eller vätskar) under behandling med Piqray.
Hos patienter som utvecklar osteonekros i käken ska behandling enligt medicinsk praxis inledas.
Symtomatisk visceral sjukdom
Effekten och säkerheten av detta läkemedel har inte studerats hos patienter med symtomatisk visceral sjukdom.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av alpelisib
Bröstcancerresistensprotein (BCRP)hämmare
Alpelisib är ett substrat för BCRP in vitro. BCRP deltar i den hepatobiliära exporten och den intestinala sekretionen av alpelisib, och följaktligen kan hämning av BCRP i levern och tarmen under eliminering leda till ökad systemisk exponering av alpelisib. Därför rekommenderas försiktighet och övervakning för toxicitet vid samtidig behandling med hämmare av BCRP (t.ex. eltrombopag, lapatinib, pantoprazol).
Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationen av alpelisib
Syrareducerande medel
Vid samtidig administrering av H2‑receptorantagonisten ranitidin och en engångsdos på 300 mg alpelisib resulterade i en något minskad biotillgänglighet av alpelisib samt minskning av den totala exponeringen av alpelisib. I samband med en måltid med lågt innehåll av fett och energi (LFLC) minskade AUCinf med i genomsnitt 21 % och Cmax med 36 % vid samadministrering med ranitidin. I frånvaro av föda var effekten tydligare, med en minskning på 30 % av AUCinf och på 51 % av Cmax tillsammans med ranitidin jämfört med fastande utan samadministrering med ranitidin. Populationsfarmakokinetisk analys visade ingen signifikant effekt på alpelisibs farmakokinetik av samadministrering med syrareducerande läkemedel, inklusive protonpumpshämmare, H2‑receptorantagonister och antacida. Därför kan alpelisib administreras tillsammans med syrareducerande medel, förutsatt att alpelisib tas omedelbart efter föda (se avsnitt 4.2).
CYP3A4-inducerare
Administrering en gång dagligen av 600 mg rifampicin (en stark CYP3A4-inducerare) i 7 dagar följt av samtidig administrering med en oral engångsdos på 300 mg alpelisib på dag 8, minskade alpelisibs Cmax med 38 % och AUC med 57 % hos friska vuxna (N=25). Samtidig administrering av rifampicin 600 mg en gång dagligen i 15 dagar med alpelisib 300 mg en gång dagligen från dag 8 till dag 15 minskade alpelisibs Cmax vid steady-state med 59 % och AUC med 74 %.
Samtidig administrering med en stark CYP3A4-inducerare minskar alpelisibs AUC, vilket kan minska alpelisibs effekt. Samtidig administrering av alpelisib med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampicin, johannesört) bör undvikas och val av ett alternativt samtidigt givet läkemedel, med ingen eller minimal potential att inducera CYP3A4, bör övervägas.
Läkemedel vars plasmakoncentration kan förändras av alpelisib
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2B6substrat
Ingen dosjustering krävs vid samadministrering av alpelisib med CYP3A4‑substrat (t.ex. everolimus, midazolam), CYP2C8-substrat (t.ex. repaglinid), CYP2C9-substrat (t.ex. warfarin), CYP2C19-substrat (t.ex. omeprazol). För CYP2B6-substrat observerades ingen relevant förändring i exponering vid samadministrering med alpelisib men resultaten bör tolkas med försiktighet då begränsad data finns tillgänglig (se avsnitt 5.2).
I en läkemedelsinteraktionsstudie där alpelisib samadministrerades med everolimus, ett känsligt CYP3A4‑substrat, bekräftades att det inte föreligger några kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner (minskning av AUC med 11,2 %) mellan alpelisib och CYP3A4‑substrat. Ingen förändring av exponeringen för everolimus observerades vid alpelisibdoser från 250 till 300 mg.
Hos friska studiedeltagare ökade samadministrering av CYP2C9-substrat (S‑warfarin) med alpelisib S‑warfarin exponeringen med i genomsnitt 34% och 19% för AUCinf respektive Cmax, jämfört med administrering med enbart S‑warfarin, vilket indikerar att alpelisib är en mild hämmare av CYP2C9.
Substanser som är substrat för transportörer
In vitro-utvärderingar indikerade att alpelisib (och/eller dess metabolit BZG791) har en potential att hämma aktiviteterna för OAT3-läkemedelstransportörer och intestinalt BCRP och P-gp. Alpelisib ska användas med försiktighet i kombination med känsliga substrat för dessa transportörer som uppvisar ett smalt terapeutiskt index eftersom alpelisib kan öka den systemiska exponeringen för dessa substrat.
Hormonella preventivmedel
Inga kliniska studier för att bedöma potentialen för läkemedelsinteraktioner mellan alpelisib och hormonella preventivmedel har genomförts.
Piqray är indicerat för män och postmenopausala kvinnor. Det ska inte användas hos kvinnor som är eller kan vara gravida eller kvinnor som ammar (se avsnitt 4.1).
Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor
Fertila kvinnor ska informeras om att djurstudier och alpelisibs verkningsmekanism har visat att alpelisib kan vara skadligt för det växande fostret. Studier av embryo-fetal utveckling hos råttor och kaniner har visat att oral administrering av alpelisib under organogenesen inducerade embryotoxicitet, fostertoxicitet och teratogenicitet (se avsnitt 5.3).
Om fertila kvinnor tar Piqray ska de använda effektiva preventivmedel (t.ex. dubbel barriärmetod) under behandling med Piqray och i minst 1 vecka efter att de slutat med behandlingen med Piqray.
Manliga patienter med partner som är gravida, kan vara gravida eller som skulle kunna bli gravida ska använda kondom vid samlag under behandling med Piqray och i minst 1 vecka efter att de slutat med behandlingen.
Se avsnitt 4.6 i förskrivningsinformationen för fulvestrant.
Graviditet
Piqray är inte indicerat och ska inte användas av kvinnor som är eller skulle kunna vara gravida (se avsnitt 4.1).
Det finns inga data från användningen av alpelisib till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Piqray rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Kvinnor som kan bli gravida ska graviditetstestas innan behandlingen med Piqray börjar.
Amning
Det är okänt om alpelisib utsöndras i bröstmjölk.
Kvinnor ska inte amma under behandlingen och i minst 1 vecka efter den sista dosen av Piqray på grund av potentialen för allvarliga biverkningar hos barn som ammas.
Fertilitet
Det finns inga kliniska data tillgängliga om alpelisibs effekt på fertiliteten. Baserat på studier av toxicitet och fertilitet vid upprepad dosering hos djur kan alpelisib försämra fertiliteten hos män och kvinnor i fertil ålder (se avsnitt 5.3).
Piqray har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska informeras om att vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner om de känner sig trötta eller ser suddigt under behandlingen (se avsnitt 4.8).
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerhetsprofilen är baserad på data från 284 patienter i Piqray plus fulvestrant gruppen i den dubbelblinda, placebokontrollerade fas III studien.
De vanligaste biverkningarna (rapporterade med en frekvens >20 % i den kombinerade studiepopulationen med eller utan mutation) var förhöjt plasmaglukos (79,2 %), förhöjt kreatinin (68,0 %), diarré (59,9 %), minskat antal lymfocyter (55,6 %), förhöjt gamma‑glutamyltransferas (54,2 %), hudutslag (52,1 %), illamående (46,8 %), anemi (45,4 %), förhöjt alaninaminotransferas (45,1 %), trötthet (44,0 %), förhöjt lipas (43,3 %), minskad aptit (37,0 %), stomatit (30,6 %), kräkning (29,6 %), viktminskning (28,2 %), hypokalcemi (27,8 %), sänkt plasmaglukos (27,5 %), förlängd aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) (23,9 %) och alopeci (20,4 %).
De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 (rapporterade med en frekvens ≥2 %) var förhöjt plasmaglukos (39,4 %), hudutslag (19,4 %), förhöjt gamma‑glutamyltransferas (12,3 %), minskat antal lymfocyter (9,9 %), diarré (7,4 %), förhöjt lipas (7,0 %), hypokalemi (6,7 %), viktminskning (6,0 %), trötthet (5,6 %), anemi (5,3 %), hypertoni (5,3 %), förhöjt alaninaminotransferas (4,6 %), förhöjt kreatinin (3,2 %), illamående (2,8 %), osteonekros i käken (2,8 %), stomatit (2,5 %), hypokalcemi (2,1 %), akut njurskada (2,1 %) och slemhinneinflammation (2,1 %).
De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av behandlingen var hyperglykemi (6,3 %), hudutslag (4,2 %), diarré (2,8 %) och trötthet (2,5 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningarna från den kliniska fas III-studien och efter marknadsgodkännande (tabell 7) listas efter organklass i enlighet MedDRA-systemet. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning baseras dessutom på följande princip: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 7 Biverkningar observerade i den kliniska fas III-studien och efter marknadsgodkännande
Beskrivning av utvalda läkemedelsbiverkningar
Hyperglykemi
Hyperglykemi rapporterades hos 191 (67,3 %) patienter, grad 2 (FPG >160‑250 mg/dl), grad 3 (FPG >250‑500 mg/dl) och grad 4 (FPG >500 mg/dl) rapporterades hos 15,8 %, 34,5 % respektive 4,6 % av patienterna.
Baserat på värden för FPG och HbA1c vid baseline ansågs 56 % av patienterna ha prediabetes (FPG >100‑125 mg/dl [5,6 till 6,9 mmol/l] och/eller HbA1c 5,7‑6,4 %) och 4,2 % av patienterna diabetes (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] och/eller HbA1c ≥6,5 %). Av de patienter som hade prediabetes vid baseline upplevde 75,5 % hyperglykemi (av någon grad) vid behandling med alpelisib. Hos patienter med hyperglykemi av grad ≥2 (FPG >160 mg/dl) var mediantiden till första uppträdandet 15 dagar (intervall: 5 dagar till 1 458 dagar) (baserat på laboratoriedata). Durationen av hyperglykemi grad ≥2 var i median 10 dagar (95 % KI: 8 till 13 dagar). Hos patienter med grad ≥2 hyperglykemi var tiden till förbättring (minst en grad från första händelsen) 8 dagar i median (95 % KI:8 till 10 dagar). Hos 93,4 % av patienter som fortsatte behandling med fulvestrant efter att Piqray satts ut återgick FPG nivåerna till startvärdet (normal).
Hyperglykemi behandlades med antidiabetika, se avsnitt 4.4.
Hudutslag
Hudutslag (inklusive makulopapulöst, makulärt, generaliserat, papulärt och kliande utslag samt dermatit och acneiform dermatit) rapporterades hos 154 (54,2 %) patienter. Hudutslagen var huvudsakligen lindriga eller måttliga (grad 1 eller 2) och svarade på behandling. I vissa av fallen hade patienterna även klåda och torr hud. Hudutslag av grad 2 och 3 rapporterades hos 13,7% respektive 20,1 % av patienterna med en mediantid till första uppträdandet på 12 dagar (intervall: 2 till 220 dagar).
Hos patienter som fick profylaktisk behandling mot hudutslag, inklusive antihistaminer, rapporterades färre fall av hudutslag än i den totala populationen (25,8 % jämfört med 54,2 %) för alla grader, 11,2 % jämfört med 20,1 % för grad 3 och 3,4 % jämfört med 4,2 % för hudutslag vilket ledde till permanent utsättning av Piqray. Följaktligen kan administrering av antihistaminer övervägas som profylax när behandling med Piqray sätts in.
Gastrointestinal toxicitet (illamående, diarré, kräkning)
Diarré, illamående och kräkning rapporterades hos 59,9 %, 46,8 % respektive 29,6 % av patienterna (se tabell 7).
Diarré av grad 2 respektive 3 rapporterades hos 20,4 % respektive 7,4 % av patienterna, med en mediantid till första uppträdandet av grad ≥2‑diarré på 54 dagar (intervall: 1 dag till 1 731 dagar).
Svår diarré och kliniska konsekvenser såsom uttorkning och akut njurskada har rapporterats under behandling med Piqray och har lösts med lämplig intervention (se tabell 4). Antiemetika (t.ex. ondansetron) och läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid) användes hos 29/153 (19,0 %) respektive 111/170 (65,3 %) patienter för att hantera symtom.
Osteonekros i käken (ONJ)
ONJ rapporterades hos 6,0 % av patienterna (17/284) i Piqray plus fulvestrant-gruppen. Alla patienter som upplevde ONJ hade tidigare eller samtidigt exponerats för bisfosfonater (t.ex. zoledronsyra) eller RANK-ligand-hämmare (t.ex. denosumab). Därför går det inte att utesluta en ökad risk för utveckling av ONJ hos patienter som får Piqray och bisfosfonater eller RANK-ligand-hämmare.
Särskilda populationer
Äldre
Hos patienter ≥65 år som behandlades med alpelisib plus fulvestrant var incidensen av hyperglykemi av grad 3‑4 högre (45,3 %) än hos patienter <65 år (34,7 %), medan grad 3-4 hyperglykemi hos patienter <75 år var 36,8 % jämfört med 55,9 % hos patienter ≥75 år.
Symtom
De biverkningar som har förknippats med överdosering har överensstämt med säkerhetsprofilen för Piqray och har inkluderat hyperglykemi, illamående, asteni och hudutslag.
Hantering
Allmänt symtomlindrande och understödjande åtgärder ska sättas in efter behov vid alla fall av överdosering. Det finns ingen känd antidot mot Piqray.
Piqray är, i kombination med fulvestrant, indicerat för behandling av postmenopausala kvinnor, och män, med hormonreceptorpositiv (HR‑positiv), human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2‑negativ), lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer med en PIK3CA mutation efter sjukdomsprogress efter endokrin behandling i monoterapi (se avsnitt 5.1).
Behandling med Piqray ska sättas in av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.
Patienter med HR‑positiv, HER2‑negativ avancerad bröstcancer ska väljas baserat på förekomst av en PIK3CA-mutation i tumör- eller plasmaprover, fastställd med ett validerat test. Om ingen mutation upptäcks i ett plasmaprov ska tumörvävnad testas om sådan finns tillgänglig.
Dosering
Rekommenderad dos är 300 mg alpelisib (2x 150 mg filmdragerade tabletter) som tas kontinuerligt en gång dagligen. Den maximala rekommenderade dagliga dosen av Piqray är 300 mg.
Om en dos missas kan den tas omedelbart efter måltid om det gått mindre än 9 timmar sedan dosen normalt skulle tagits. Om det har gått mer än 9 timmar ska patienten hoppa över dosen den dagen. Nästa dag ska dosen tas vid ordinarie tidpunkt. Om patienten kräks efter att ha tagit dosen ska patienten inte ta någon mer dos den dagen utan börja igen med det vanliga doseringsschemat nästa dag vid ordinarie tidpunkt.
Piqray ska administreras tillsammans med fulvestrant. Den rekommenderade dosen av fulvestrant är 500 mg som administreras intramuskulärt på dag 1, 15 och 29 och därefter månatligen. Se den fullständiga förskrivningsinformationen för fulvestrant.
Behandlingen ska pågå så länge klinisk nytta kan observeras eller tills oacceptabel toxicitet utvecklas. Dosändringar kan krävas för att förbättra tolerabiliteten.
Dosändringar
För att hantera allvarliga eller intolererbara biverkningar kan tillfälligt behandlingsavbrott, dosminskning och/eller utsättning av Piqray bli nödvändigt. Vid behov av dosminskning, se rekommenderade riktlinjer för dosminskning vid biverkningar i tabell 1. Högst 2 dosminskningar rekommenderas, därefter bör behandlingen med Piqray sättas ut permanent. Dosminskning ska baseras på den kraftigaste föregående toxiciteten.
Tabell 1 Rekommenderade riktlinjer för dosminskning vid biverkningar1
I tabellerna 2‑5 sammanfattas rekommendationerna för behandlingsavbrott, dosminskning och utsättning av Piqray för specifika läkemedelsbiverkningar. Behandlande läkares kliniska bedömning, inklusive bekräftelse av laboratorievärden när detta bedöms vara nödvändigt, ska vara vägledande för behandlingen av varje patient, baserat på den individuella nytta-riskbedömningen.
Hyperglykemi
Konsultation med vårdpersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi ska alltid övervägas och rekommenderas för patienter med prediabetes eller för de med fasteglukos (FG) >250 mg/dl eller 13,9 mmol/l, body mass index (BMI) ≥30 eller patienter ≥75 år.
Konsultation med endokrinolog eller vårdpersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi ska alltid ske för patienter med diabetes.
Tabell 2 Dosändring och hantering av hyperglykemi
Diabetes och prediabetes status vid baseline, BMI ≥30 och ålder ≥75 år vid baseline, har visats vara en riskfaktor för hyperglykemi hos patienter som behandlas med alpelisib. Dessa riskfaktorer fanns hos 74,9 % av patienterna med någon grad av hyperglykemi och hos 84,7 % av patienterna med hyperglykemi av grad 3 eller 4 (se avsnitt 4.4).
Hudutslag
Administrering av oralt antihistamin kan övervägas som profylax när behandlingen med Piqray sätts in. Dessutom rekommenderas antihistaminer för att hantera symtomen på hudutslag.
Topikal behandling med kortikosteroider ska sättas in vid de första tecknen på hudutslag och systemiska kortikosteroider ska övervägas för måttliga till svåra hudutslag. Baserat på hudutslagens svårighetsgrad kan behandlingsavbrott, dosminskning eller utsättning av Piqray behövas enligt riktlinjerna i tabell 3 (se avsnitt 4.8).
Tabell 3 Dosändring och hantering av hudutslag
Diarré eller kolit
Tabell 4 Dosändring och hantering av diarré eller kolit
Övriga toxiciteter
Tabell 5 Dosändring och hantering vid övriga toxiciteter (förutom hyperglykemi, hudutslag och diarré eller kolit)
Särskilda populationer
Äldre
Dosen behöver inte justeras för patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt 5.2). Det finns begränsade data för patienter ≥75 år och särskilt för patienter ≥85 år.
Nedsatt njurfunktion
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys behöver dosen inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Försiktighet ska iakttas för patienter med svår njurfunktionsnedsättning då erfarenhet av Piqray i denna population saknas.
Nedsatt leverfunktion
Baserat på en studie av nedsatt leverfunktion där deltagare utan cancer med nedsatt leverfunktion deltog, behövs ingen dosjustering för patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A, B respektive C) (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Piqray hos barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Piqray ska tas peroralt. Tabletterna ska sväljas hela. De får inte tuggas, krossas eller delas innan de sväljs. Tabletter som är söndriga, spruckna eller på annat vis inte intakta ska inte tas.
Tabletterna ska tas omedelbart efter måltid, vid ungefär samma tid varje dag (se avsnitt 5.2).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Fulvestrant
På grund av begränsade data hos patienter som använt fulvestrant tidigare (n=39, studie CBYL719X2101), anses effekten inte vara etablerad i denna population (se avsnitt 5.1).
Överkänslighet (inklusive anafylaktisk reaktion)
Svåra överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem) som visar sig genom symtom som inkluderar, men inte är begränsade till, dyspné, rodnad, hudutslag, feber eller takykardi, rapporterades hos patienter som behandlades med Piqray (se avsnitt 4.8). Piqray ska sättas ut permanent och inte återinsättas hos patienter med svåra överkänslighetsreaktioner. Lämplig behandling ska sättas in utan dröjsmål.
Svåra hudreaktioner
Svåra hudreaktioner har rapporterats med alpelisib. I den kliniska fas III studien rapporterades Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och erythema multiforme (EM) hos 1 (0,4 %) respektive 3 (1,1 %) patienter. Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats efter godkännande för försäljning (se avsnitt 4.8).
Behandling ska inte inledas hos patienter med en historik av svåra hudreaktioner.
Patienterna ska informeras om tecken och symtom på svåra hudreaktioner (t.ex. prodromalstadium med feber, influensaliknande symtom, slemhinnelesioner eller progressivt hudutslag). Om tecken eller symtom på svåra hudreaktioner föreligger ska behandlingsuppehåll göras med Piqray tills reaktionens etiologi har fastställts. Konsultation med en hudläkare rekommenderas.
Om en svår hudreaktion bekräftas ska Piqray sättas ut permanent. Det ska inte återinsättas hos patienter som tidigare har haft svåra hudreaktioner. Om en svår hudreaktion inte fastställs kan behandlingsuppehåll, dosminskning eller utsättning av Piqray krävas enligt riktlinjerna i tabell 3 (se avsnitt 4.2).
Hyperglykemi
Svår hyperglykemi, i vissa fall associerat med hyperglykemiskt hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom (HHNKS) eller ketoacidos, har observerats hos patienter som behandlats med Piqray. Några fall av ketoacidos med dödlig utgång har rapporterats efter godkännande för försäljning.
I den kliniska fas III-studien förekom hyperglykemi oftare hos patienter med diabetes (0 av 12 patienter [0 %] med grad 1-2 och10 av 12 patienter [83,3 %] med grad 3-4), prediabetes (43 av 159 patienter [27,0 %] med grad 1-2 och 77 av 159 patienter [48,4 %] med grad 3-4), med ett BMI ≥30 vid screening (14 av 74 patienter [18,9 %] med grad 1-2 och 38 av 74 patienter [51,4 %] med grad 3-4) eller med ålder ≥75 år (6 av 34 patienter [17,6 %] med grad 1-2 och 19 av 34 patienter [55,9 %] med grad 3-4).
Eftersom hyperglykemi kan ha ett snabbt förlopp efter att behandlingen påbörjats rekommenderas täta egen-kontroller under de första 4 veckorna och i synnerhet under de första 2 veckorna av behandlingen, såsom kliniskt indicerat. Ett särskilt schema för övervakning av fasteglukos rekommenderas i tabell 6.
I den kliniska fas III-studien intensifierades antidiabetika behandlingen hos patienter med en historik av diabetes mellitus under behandlingen med Piqray.
Alla patienter ska få råd om livsstilsförändringar som kan reducera hyperglykemin (t.ex. kostrestriktioner och fysisk aktivitet).
Tabell 6 Schema för kontroll av och fasteglukos
Patienterna ska informeras om tecken och symtom på hyperglykemi (t.ex. kraftig törst, behov av att kissa oftare än vanligt eller större volymer urin än vanligt, ökad aptit med viktnedgång).
Hos de 191 patienterna med hyperglykemi hanterades 86,9 % (166/191) med antidiabetika och 75,9% (145/191) rapporterade användning av metformin enbart eller i kombination med annan medicinering mot diabetes (t.ex. insulin, dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) hämmare, SGLT2 hämmare och sulfonylurea).
Oral antidiabetika användes hos 154 patienter. Av dessa 154 patienter avbröt 17 (11,0 %) studiebehandlingen på grund av hyperglykemi. Insulin användes samtidigt hos 56 patienter, av dessa avbröt 13 (23,2 %) studiebehandlingen på grund av hyperglykemi.
Av 164 patienter med hyperglykemi ≥grad 2, hade 157 minst 1 grad förbättring , tiden i median till förbättring från första händelsen var 8 dagar (95 %KI: 8 till 10 dagar).
Av patienterna med förhöjt FPG som fortsatte behandling med fulvestrant efter att ha avslutat Piqray behandlingen (n=61), hade 93,4 % (n=57) FPG-värden som återgick till baseline.
Säkerheten av Piqray hos patienter med typ 1- och okontrollerad typ 2‑diabetes har inte fastställts eftersom dessa patienter uteslöts från den kliniska fas III-studien. Patienter med en medicinsk historik med typ 2‑diabetes inkluderades. Patienter med en historik med diabetes mellitus kan behöva intensifierad behandling mot diabetes och ska övervakas noga.
Baserat på hyperglykemins svårighetsgrad kan det behövas behandlingsuppehåll, dosminskning eller utsättning av Piqray enligt riktlinjerna i tabell 2 (se avsnitt 4.2).
Pneumonit
Pneumonit, inklusive svåra fall av pneumonit/akut interstitiell lungsjukdom, har rapporterats hos patienter som behandlats med Piqray i kliniska studier. Patienterna ska rådas att omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna. För patienter med symtom i andningsvägarna, nya eller förvärrade, eller patienter som misstänks ha utvecklat pneumonit ska behandlingen med Piqray omedelbart avbrytas. Dessa patienter ska utvärderas för pneumonit. Diagnosen icke-infektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i andningsvägarna, såsom hypoxi, hosta eller dyspné eller interstitiella infiltrat vid röntgenundersökning samt där infektiösa, neoplastiska och andra orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Piqray ska sättas ut permanent hos patienter med bekräftad pneumonit.
Diarré eller kolit
Patienter ska övervakas med avseende på diarré och andra symtom på kolit såsom buksmärta och slem eller blod i avföringen.
Svår diarré och kliniska konsekvenser som uttorkning och akut njurskada har rapporterats under behandling med Piqray. Situationerna kunde lösas med hälp av lämliga återgärder. 59,9 % av patienterna (n=170) upplevde diarré under behandling med Piqray. Diarré av grad 3 förekom hos 7,4% (n=21) av patienterna, inga fall av grad 4 rapporterades. Bland patienter med diarré av grad 2 eller 3 (n=79) var mediantiden till händelsen 54 dagar (intervall: 1 till 1 731 dagar).
Dosminskningar av Piqray krävdes hos 6,3 % av patienterna och 2,8 % av patienterna avbröt behandling med Piqray på grund av diarré. Hos de 170 patienter som upplevde diarré krävdes behandling med läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid) för att hantera symtomen hos 65,3 % (111/170).
Baserat på diarréns eller kolitens svårighetsgrad kan doseringsuppehåll, minskning av dosen eller utsättning av behandlingen krävas enligt beskrivning i tabell 4 (se avsnitt 4.2).
Patienter ska rådas att starta behandling mot diarré, öka vätskeintaget och meddela läkare om diarré eller andra symtom på kolit uppkommer under behandling med Piqray. Vid kolit kan ytterligare behandling, såsom steroider, anses vara kliniskt indicerad.
Osteonekros i käken
Försiktighet ska iakttas när Piqray används samtidigt eller sekventiellt med bisfosfonater eller RANK-ligand-hämmare (t.ex. denosumab). Behandling med Piqray ska inte påbörjas hos patienter med pågående osteonekros i käken orsakad av tidigare eller samtidig behandling med bisfosfonater/denosumab. Patienter ska rådas att omedelbart rapportera nya eller försämrade orala symtom (såsom tandrörlighet, smärta eller svullnad, munsår som inte läker eller vätskar) under behandling med Piqray.
Hos patienter som utvecklar osteonekros i käken ska behandling enligt medicinsk praxis inledas.
Symtomatisk visceral sjukdom
Effekten och säkerheten av detta läkemedel har inte studerats hos patienter med symtomatisk visceral sjukdom.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av alpelisib
Bröstcancerresistensprotein (BCRP)hämmare
Alpelisib är ett substrat för BCRP in vitro. BCRP deltar i den hepatobiliära exporten och den intestinala sekretionen av alpelisib, och följaktligen kan hämning av BCRP i levern och tarmen under eliminering leda till ökad systemisk exponering av alpelisib. Därför rekommenderas försiktighet och övervakning för toxicitet vid samtidig behandling med hämmare av BCRP (t.ex. eltrombopag, lapatinib, pantoprazol).
Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationen av alpelisib
Syrareducerande medel
Vid samtidig administrering av H2‑receptorantagonisten ranitidin och en engångsdos på 300 mg alpelisib resulterade i en något minskad biotillgänglighet av alpelisib samt minskning av den totala exponeringen av alpelisib. I samband med en måltid med lågt innehåll av fett och energi (LFLC) minskade AUCinf med i genomsnitt 21 % och Cmax med 36 % vid samadministrering med ranitidin. I frånvaro av föda var effekten tydligare, med en minskning på 30 % av AUCinf och på 51 % av Cmax tillsammans med ranitidin jämfört med fastande utan samadministrering med ranitidin. Populationsfarmakokinetisk analys visade ingen signifikant effekt på alpelisibs farmakokinetik av samadministrering med syrareducerande läkemedel, inklusive protonpumpshämmare, H2‑receptorantagonister och antacida. Därför kan alpelisib administreras tillsammans med syrareducerande medel, förutsatt att alpelisib tas omedelbart efter föda (se avsnitt 4.2).
CYP3A4-inducerare
Administrering en gång dagligen av 600 mg rifampicin (en stark CYP3A4-inducerare) i 7 dagar följt av samtidig administrering med en oral engångsdos på 300 mg alpelisib på dag 8, minskade alpelisibs Cmax med 38 % och AUC med 57 % hos friska vuxna (N=25). Samtidig administrering av rifampicin 600 mg en gång dagligen i 15 dagar med alpelisib 300 mg en gång dagligen från dag 8 till dag 15 minskade alpelisibs Cmax vid steady-state med 59 % och AUC med 74 %.
Samtidig administrering med en stark CYP3A4-inducerare minskar alpelisibs AUC, vilket kan minska alpelisibs effekt. Samtidig administrering av alpelisib med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampicin, johannesört) bör undvikas och val av ett alternativt samtidigt givet läkemedel, med ingen eller minimal potential att inducera CYP3A4, bör övervägas.
Läkemedel vars plasmakoncentration kan förändras av alpelisib
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2B6substrat
Ingen dosjustering krävs vid samadministrering av alpelisib med CYP3A4‑substrat (t.ex. everolimus, midazolam), CYP2C8-substrat (t.ex. repaglinid), CYP2C9-substrat (t.ex. warfarin), CYP2C19-substrat (t.ex. omeprazol). För CYP2B6-substrat observerades ingen relevant förändring i exponering vid samadministrering med alpelisib men resultaten bör tolkas med försiktighet då begränsad data finns tillgänglig (se avsnitt 5.2).
I en läkemedelsinteraktionsstudie där alpelisib samadministrerades med everolimus, ett känsligt CYP3A4‑substrat, bekräftades att det inte föreligger några kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner (minskning av AUC med 11,2 %) mellan alpelisib och CYP3A4‑substrat. Ingen förändring av exponeringen för everolimus observerades vid alpelisibdoser från 250 till 300 mg.
Hos friska studiedeltagare ökade samadministrering av CYP2C9-substrat (S‑warfarin) med alpelisib S‑warfarin exponeringen med i genomsnitt 34% och 19% för AUCinf respektive Cmax, jämfört med administrering med enbart S‑warfarin, vilket indikerar att alpelisib är en mild hämmare av CYP2C9.
Substanser som är substrat för transportörer
In vitro-utvärderingar indikerade att alpelisib (och/eller dess metabolit BZG791) har en potential att hämma aktiviteterna för OAT3-läkemedelstransportörer och intestinalt BCRP och P-gp. Alpelisib ska användas med försiktighet i kombination med känsliga substrat för dessa transportörer som uppvisar ett smalt terapeutiskt index eftersom alpelisib kan öka den systemiska exponeringen för dessa substrat.
Hormonella preventivmedel
Inga kliniska studier för att bedöma potentialen för läkemedelsinteraktioner mellan alpelisib och hormonella preventivmedel har genomförts.
Piqray är indicerat för män och postmenopausala kvinnor. Det ska inte användas hos kvinnor som är eller kan vara gravida eller kvinnor som ammar (se avsnitt 4.1).
Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor
Fertila kvinnor ska informeras om att djurstudier och alpelisibs verkningsmekanism har visat att alpelisib kan vara skadligt för det växande fostret. Studier av embryo-fetal utveckling hos råttor och kaniner har visat att oral administrering av alpelisib under organogenesen inducerade embryotoxicitet, fostertoxicitet och teratogenicitet (se avsnitt 5.3).
Om fertila kvinnor tar Piqray ska de använda effektiva preventivmedel (t.ex. dubbel barriärmetod) under behandling med Piqray och i minst 1 vecka efter att de slutat med behandlingen med Piqray.
Manliga patienter med partner som är gravida, kan vara gravida eller som skulle kunna bli gravida ska använda kondom vid samlag under behandling med Piqray och i minst 1 vecka efter att de slutat med behandlingen.
Se avsnitt 4.6 i förskrivningsinformationen för fulvestrant.
Graviditet
Piqray är inte indicerat och ska inte användas av kvinnor som är eller skulle kunna vara gravida (se avsnitt 4.1).
Det finns inga data från användningen av alpelisib till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Piqray rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Kvinnor som kan bli gravida ska graviditetstestas innan behandlingen med Piqray börjar.
Amning
Det är okänt om alpelisib utsöndras i bröstmjölk.
Kvinnor ska inte amma under behandlingen och i minst 1 vecka efter den sista dosen av Piqray på grund av potentialen för allvarliga biverkningar hos barn som ammas.
Fertilitet
Det finns inga kliniska data tillgängliga om alpelisibs effekt på fertiliteten. Baserat på studier av toxicitet och fertilitet vid upprepad dosering hos djur kan alpelisib försämra fertiliteten hos män och kvinnor i fertil ålder (se avsnitt 5.3).
Piqray har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska informeras om att vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner om de känner sig trötta eller ser suddigt under behandlingen (se avsnitt 4.8).
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerhetsprofilen är baserad på data från 284 patienter i Piqray plus fulvestrant gruppen i den dubbelblinda, placebokontrollerade fas III studien.
De vanligaste biverkningarna (rapporterade med en frekvens >20 % i den kombinerade studiepopulationen med eller utan mutation) var förhöjt plasmaglukos (79,2 %), förhöjt kreatinin (68,0 %), diarré (59,9 %), minskat antal lymfocyter (55,6 %), förhöjt gamma‑glutamyltransferas (54,2 %), hudutslag (52,1 %), illamående (46,8 %), anemi (45,4 %), förhöjt alaninaminotransferas (45,1 %), trötthet (44,0 %), förhöjt lipas (43,3 %), minskad aptit (37,0 %), stomatit (30,6 %), kräkning (29,6 %), viktminskning (28,2 %), hypokalcemi (27,8 %), sänkt plasmaglukos (27,5 %), förlängd aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) (23,9 %) och alopeci (20,4 %).
De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 (rapporterade med en frekvens ≥2 %) var förhöjt plasmaglukos (39,4 %), hudutslag (19,4 %), förhöjt gamma‑glutamyltransferas (12,3 %), minskat antal lymfocyter (9,9 %), diarré (7,4 %), förhöjt lipas (7,0 %), hypokalemi (6,7 %), viktminskning (6,0 %), trötthet (5,6 %), anemi (5,3 %), hypertoni (5,3 %), förhöjt alaninaminotransferas (4,6 %), förhöjt kreatinin (3,2 %), illamående (2,8 %), osteonekros i käken (2,8 %), stomatit (2,5 %), hypokalcemi (2,1 %), akut njurskada (2,1 %) och slemhinneinflammation (2,1 %).
De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av behandlingen var hyperglykemi (6,3 %), hudutslag (4,2 %), diarré (2,8 %) och trötthet (2,5 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningarna från den kliniska fas III-studien och efter marknadsgodkännande (tabell 7) listas efter organklass i enlighet MedDRA-systemet. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning baseras dessutom på följande princip: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 7 Biverkningar observerade i den kliniska fas III-studien och efter marknadsgodkännande
Beskrivning av utvalda läkemedelsbiverkningar
Hyperglykemi
Hyperglykemi rapporterades hos 191 (67,3 %) patienter, grad 2 (FPG >160‑250 mg/dl), grad 3 (FPG >250‑500 mg/dl) och grad 4 (FPG >500 mg/dl) rapporterades hos 15,8 %, 34,5 % respektive 4,6 % av patienterna.
Baserat på värden för FPG och HbA1c vid baseline ansågs 56 % av patienterna ha prediabetes (FPG >100‑125 mg/dl [5,6 till 6,9 mmol/l] och/eller HbA1c 5,7‑6,4 %) och 4,2 % av patienterna diabetes (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] och/eller HbA1c ≥6,5 %). Av de patienter som hade prediabetes vid baseline upplevde 75,5 % hyperglykemi (av någon grad) vid behandling med alpelisib. Hos patienter med hyperglykemi av grad ≥2 (FPG >160 mg/dl) var mediantiden till första uppträdandet 15 dagar (intervall: 5 dagar till 1 458 dagar) (baserat på laboratoriedata). Durationen av hyperglykemi grad ≥2 var i median 10 dagar (95 % KI: 8 till 13 dagar). Hos patienter med grad ≥2 hyperglykemi var tiden till förbättring (minst en grad från första händelsen) 8 dagar i median (95 % KI:8 till 10 dagar). Hos 93,4 % av patienter som fortsatte behandling med fulvestrant efter att Piqray satts ut återgick FPG nivåerna till startvärdet (normal).
Hyperglykemi behandlades med antidiabetika, se avsnitt 4.4.
Hudutslag
Hudutslag (inklusive makulopapulöst, makulärt, generaliserat, papulärt och kliande utslag samt dermatit och acneiform dermatit) rapporterades hos 154 (54,2 %) patienter. Hudutslagen var huvudsakligen lindriga eller måttliga (grad 1 eller 2) och svarade på behandling. I vissa av fallen hade patienterna även klåda och torr hud. Hudutslag av grad 2 och 3 rapporterades hos 13,7% respektive 20,1 % av patienterna med en mediantid till första uppträdandet på 12 dagar (intervall: 2 till 220 dagar).
Hos patienter som fick profylaktisk behandling mot hudutslag, inklusive antihistaminer, rapporterades färre fall av hudutslag än i den totala populationen (25,8 % jämfört med 54,2 %) för alla grader, 11,2 % jämfört med 20,1 % för grad 3 och 3,4 % jämfört med 4,2 % för hudutslag vilket ledde till permanent utsättning av Piqray. Följaktligen kan administrering av antihistaminer övervägas som profylax när behandling med Piqray sätts in.
Gastrointestinal toxicitet (illamående, diarré, kräkning)
Diarré, illamående och kräkning rapporterades hos 59,9 %, 46,8 % respektive 29,6 % av patienterna (se tabell 7).
Diarré av grad 2 respektive 3 rapporterades hos 20,4 % respektive 7,4 % av patienterna, med en mediantid till första uppträdandet av grad ≥2‑diarré på 54 dagar (intervall: 1 dag till 1 731 dagar).
Svår diarré och kliniska konsekvenser såsom uttorkning och akut njurskada har rapporterats under behandling med Piqray och har lösts med lämplig intervention (se tabell 4). Antiemetika (t.ex. ondansetron) och läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid) användes hos 29/153 (19,0 %) respektive 111/170 (65,3 %) patienter för att hantera symtom.
Osteonekros i käken (ONJ)
ONJ rapporterades hos 6,0 % av patienterna (17/284) i Piqray plus fulvestrant-gruppen. Alla patienter som upplevde ONJ hade tidigare eller samtidigt exponerats för bisfosfonater (t.ex. zoledronsyra) eller RANK-ligand-hämmare (t.ex. denosumab). Därför går det inte att utesluta en ökad risk för utveckling av ONJ hos patienter som får Piqray och bisfosfonater eller RANK-ligand-hämmare.
Särskilda populationer
Äldre
Hos patienter ≥65 år som behandlades med alpelisib plus fulvestrant var incidensen av hyperglykemi av grad 3‑4 högre (45,3 %) än hos patienter <65 år (34,7 %), medan grad 3-4 hyperglykemi hos patienter <75 år var 36,8 % jämfört med 55,9 % hos patienter ≥75 år.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Symtom
De biverkningar som har förknippats med överdosering har överensstämt med säkerhetsprofilen för Piqray och har inkluderat hyperglykemi, illamående, asteni och hudutslag.
Hantering
Allmänt symtomlindrande och understödjande åtgärder ska sättas in efter behov vid alla fall av överdosering. Det finns ingen känd antidot mot Piqray.
PI3K/AKT-signaleringsvägen ligger bakom glukoshomeostasen, och hyperglykemi är en förväntad on‑target-biverkning av PI3K-hämning.
Klinisk effekt och säkerhet
Piqray utvärderades i en pivotal randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie av alpelisib i kombination med fulvestrant hos postmenopausala kvinnor, och män, med HR-positiv, HER2‑negativ, avancerad (lokoregionalt recidiv eller metastatisk) bröstcancer vars sjukdom hade progredierat eller återkommit under eller efter en behandling med aromatashämmare (med eller utan CDK4/6‑hämmare).
Totalt 572 patienter rekryterades till två kohorter, den ena med bröstcancer med PIK3CA-mutation och den andra med bröstcancer utan PIK3CA-mutation. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen alpelisib 300 mg plus fulvestrant eller placebo plus fulvestrant. Randomiseringen stratifierades efter närvaro av lung- och/eller levermetastaser och tidigare behandling med CDK4/6‑hämmare.
I kohorten med PIK3CA-mutation randomiserades 169 patienter med en eller flera PIK3CA mutationer (C420R, E542K, E545A, E545D [1635G>T only], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R eller H1047Y) till att få alpelisib i kombination med fulvestrant och 172 patienter till att få placebo i kombination med fulvestrant. I denna kohort hade 170 (49,9 %) patienter lever-/lungmetastaser och 20 (5,9 %) patienter hade tidigare behandlats med CDK4/6‑hämmare
Patienterna hade en medianålder på 63 år (intervall: 25 till 92 år). 44,9 % av patienterna var 65 år eller äldre och ≤85 år. Patienterna som inkluderades var kaukasier (66,3 %), asiater (21,7 %) och svarta eller afroamerikaner (1,2 %). Studiepopulationen inkluderade en man som rekryterades till PIK3CA-mutationstkohorten och behandlades med alpelisib och fulvestrant. 66,0 % respektive 33,4 % av patienterna hade ett ECOG-funktionsstatus på 0 respektive 1.
97,7 % av patienterna hade tidigare fått endokrin behandling. Hos 67,7 % av studiedeltagarna var den sista behandlingen innan de rekryterades till studien endokrin behandling. Letrozol och anastrozol var de endokrina behandlingar som oftast använts. Den senaste endokrina behandlingen före rekryteringen till studien hade varit terapeutisk hos 47,8 % av studiedeltagarna och adjuvant behandling hos 51,9 % av studiedeltagarna. Totalt 85,6 % av patienterna ansågs ha en endokrinresistent sjukdom. Primär endokrin resistens (de novo resistens) observerades hos 13,2 % och sekundär endokrin resistens (återfall/progression efter ett initialt svar) hos 72,4 % av patienterna.
Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen, ECOG-funktionsstatus, tumörbörda och tidigare antineoplastisk behandling var väl balanserade mellan studiearmarna.
Under den randomiserade behandlingsfasen administrerades alpelisib 300 mg eller placebo kontinuerligt oralt en gång dagligen . Fulvestrant 500 mg administrerades intramuskulärt i cykel 1 på dag 1 och 15 och därefter på dag 1 av en 28‑dagarscykel under behandlingsfasen (administrering ±3 dagar).
Patienterna fick inte byta från placebo till alpelisib under studien eller efter sjukdomsprogression.
Studiens primära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) med användning av RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1, baserat på prövarens bedömning hos patienter med en PIK3CA-mutation. Det viktigaste sekundära effektmåttet var total överlevnad (OS) för patienter med en PIK3CA-mutation.
Övriga sekundära effektmått inkluderade PFS samt OS för patientkohorten utan en PIK3CA-mutation.
Primär effekt analys
Studien uppnådde sitt primära mål vid den slutliga PFS-analysen (brytdatum 12 juni 2018), som visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS, enligt prövarens bedömning, i kohorten med PIK3CA mutation för patienter som fick alpelisib plus fulvestrant jämfört med patienter som fick placebo plus fulvestrant med en uppskattad riskreduktion på 35 % för sjukdomsprogression eller död till fördel för behandling med alpelisib plus fulvestrant (se tabell 8)
Tabell 8 Studie C2301 primär effektanalys‑ Sammanfattning av effektresultat baserat på RECIST (FAS, PIK3CA-muterad kohort). Brytdatum: 12-jun-2018
I PIK3CA-muterade kohorten visade subgruppsanalyser av PFS baserat på prövares bedömning, efter de stratifieringsfaktorer som användes vid randomiseringen en generellt konsekvent behandlingseffekt till fördel för alpelisib-gruppen. Detta oberoende av närvaro eller frånvaro av lung-/levermetastaser.
Bland 20 patienter som tidigare behandlats med CDK4/6-hämmare var riskkvoten för PFS 0,48 (95 % KI: 0,17;1,36), median PFS 1,8 månader (95 % KI: 1,7; 3,6) i placebo plus fulvestrant gruppen och 5,5 månader (95 % KI: 1,6; 16,8) i alpelisib plus fulvestrant gruppen.
Vid data-cut off 12-Jun-2018 var resultaten för PFS i subgrupperna med endokrinresistenta patienter (Riskkvot=0,64; 95 % KI: 0,49; 0,85, n=292) och endokrinkänsliga patienter (Riskkvot=0,87; 95 % KI: 0,35; 2,17, n=39) till fördel för gruppen som fick alpelisib plus fulvestrant. Antalet endokrinkänsliga patienter med en PIK3CA mutation var begränsat (n=39) och resultaten ska tolkas med försiktighet.
Vid användning av datum för data cut-off 12-jun-2018 var den totala svarsfrekvensen hos patienter med mätbar sjukdom vid baseline 35,7 % (95 % KI: 27,4; 44,7) i gruppen som fick alpelisib plus fulvestrant och 16,2 % (95 % KI: 10,4; 23,5) i gruppen som fick placebo plus fulvestrant.
Vid tidpunkten när den slutliga OS analysen genomfördes (brytdatum 23-apr-2020) gjordes en deskriptiv uppföljande effektanalys av PFS data. Med en medianlängd från randomisering till brytdatum på cirka 42 månader var de rapporterade PFS-resultaten överensstämmande med resultatenfrån den primära PFS analysen. Det fanns en beräknad 36 % riskreduktion för progression eller dödsfall till förmån för behandling med alpelisib plus fulvestrant (riskkvot=0,64; 95 % KI: 0,50; 0,81) (figur 1).
Figur 1 Studie C2301 - Kaplan-Meier kurva över PFS enligt prövares bedömning (FAS, PIK3CA muterad kohort): deskriptiv uppdatering med brytdatum 23‑apr‑2020
Slutlig analys av total överlevnad (overall survival, OS)
Vid den slutliga OS analysen uppnådde inte studien sitt huvudsakliga sekundära mål. Från och med brytdatumet 23‑apr‑2020, rapporterades totalt 87 (51,5 %) dödsfall i alpelisib plus fulvestrant gruppen och 94 (54,7 %) i placebo plus fulvestrant gruppen. Riskkvoten var 0,86 (95 % KI: 0,64; 1,15; p=0,15, ensidig) och den förutbestämda O’Brien‑Fleming effektgränsen behölls på p ≤0,0161. Median OS var 39,3 månader (95 % KI: 34,1, 44,9) i alpelisib plus fulvestrant gruppen och 31,4 månader (95 % KI: 26,8; 41,3) i placebo plus fulvestrant gruppen (figur 2).
Figur 2 Studie C2301 huvudsaklig sekundär analys – Kaplan‑Meier kurva av OS (FAS, PIK3CA muterad kohort) med brytdatum 23‑apr‑2020
Hos patienter som tidigare behandlats med CDK4/6i (n=20), var OS i median i alpelisib plus fulvestrant gruppen 29,8 månader (95 % KI: 6,7;38,2) jämfört med 12,9 månader (95 % KI: 2,5; 34,6) i placebo plus fulvestrant gruppen (HR=0,67; 95 % KI: 0,21; 2,18).
Kohort utan PIK3CA-mutation
Ingen PFS-fördel observerades hos patienter vars tumörer inte hade någon PIK3CA-mutation.
Tidigare användning av fulvestrant i studie CBYL719X2102
Patienter som tidigare behandlats med fulvestrant inkluderades inte i den pivotala studien. I fas I studien CBYL719X2101 rapporterade 39 patienter tidigare användning av fulvestrant. Det bästa totala svaret på behandling med alpelisib plus fulvestrant för de 21 patienter som hade PIK3CA mutationer och mätbar sjukdom vid baseline var partiellt svar hos 7 patienter, stabil sjukdom hos 11 patienter och progressiv sjukdom hos 2 patienter. På grund av begränsade data vid denna tidpunkt kan bevis på effekten av denna behandling hos patienter som tidigare behandlats med fulvestrant inte fastställas (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Piqray för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakokinetiken för alpelisib undersöktes hos patienter under oral doseringsregim från 30 till 450 mg dagligen. Friska deltagare fick enskilda orala doser från 300 till 400 mg. Farmakokinetiken var jämförbar mellan cancerpatienter och friska studiedeltagare.
Absorption
Efter oral administrering av alpelisib var mediantiden till att uppnå maximal plasmakoncentration (Tmax) mellan 2,0 till 4,0 timmar, oberoende av dos, tid eller regim. Baserat på absorptionsmodellering uppskattades biotillgängligheten vara mycket hög (>99 %) efter födointag men lägre vid fasta (ca 68,7 % vid en dos på 300 mg). Hos de flesta patienter kan steady‑state-plasmanivåerna av alpelisib förväntas nås dag 3 efter det att daglig behandling påbörjats.
Effekt av föda
Absorptionen av alpelisib påverkas av födointag. Efter en oral dos på 300 mg alpelisib hos friska frivilliga ökade AUCinf med 73 % och Cmax med 84 % efter en måltid med högt fett- och energi-innehåll (HFHC, 985 kalorier och 58,1 g fett) jämfört med intag vid fastande. Efter en måltid med lågt fett- och energi-innehåll (LFLC, 334 kalorier och 8,7 g fett) ökade AUCinf med 77 % och Cmax med 145 % jämfört med intag vid fastande. Ingen signifikant skillnad påvisades för AUCinf mellan LFLC och HFHC, med ett geometriskt medelvärde på 0,978 (KI: 0,876, 1,09), vilket visar att varken fettinnehållet eller det totala energiintaget har någon större inverkan på absorptionen. Ökningen av gastrointestinal löslighet på grund av galla vilket utsöndras som reaktion på födointaget är den potentiella orsaken till födoeffekten. Piqray ska därför tas omedelbart efter måltid, vid ungefär samma tid varje dag.
Distribution
Alpelisib binder måttligt till protein med en fri fraktion på 10,8 % oberoende av koncentration. Alpelisib distribuerades i samma omfattning mellan röda blodkroppar och plasma med en genomsnittlig blod‑till‑plasma-kvot in vivo på 1,03. Eftersom alpelisib är ett substrat för humana effluxtransportörer förväntas ingen penetration av blod‑hjärnbarriären ske hos människa. Distributionsvolymen för alpelisib vid steady state (Vss/F) uppskattas till 114 liter (CV-% mellan individer 49 %).
Metabolism
In vitro-studier har visat att bildningen av hydrolysmetaboliten BZG791 genom kemisk och enzymatisk amidhydrolys var en huvudsaklig metaboliseringsväg, följt av CYP3A4‑medierad hydroxylering. Alpelisibhydrolys sker systemiskt genom både kemisk nedbrytning och enzymatisk hydrolys via enzymer med hög kapacitet som uttrycks allmänt i kroppen (esteraser, amidaser, kolinesteras), inte begränsat till levern. CYP3A4‑medierade metaboliter och glukuronider uppgick till ca 15 % av dosen. BZG791 stod för ca 40‑45 % av dosen. Resten av dosen, som konstaterades som oförändrad alpelisib i urin och faeces, utsöndrades antingen som alpelisib eller absorberades inte.
Eliminering
Alpelisib uppvisar låg clearance med 9,2 l/h (CV-% 21 %) baserat på populationsfarmakokinetisk analys efter måltid. Den populationshärledda halveringstiden, oberoende av dos och tid, var 8 till 9 timmar vid steady state med 300 mg en gång dagligen.
I en human massbalansstudie hittades alpelisib och dess metaboliter primärt i faeces (81,0 %), som alpelisib eller alpelisib metaboliserad som BZG791 efter oral administrering. Utsöndringen i urinen är liten (13,5 %), i form av oförändrad alpelisib (2 %). Efter en enskild oral dos av [14C]‑alpelisib återfanns 94,5 % av den totala administrerade radioaktiva dosen inom 8 dagar.
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken mellan 30 och 450 mg visades vara linjär med avseende på dos och tid efter måltid. Efter flera doser är alpelisibexponeringen (AUC) vid steady state endast något högre än vid en enskild dos, med en genomsnittlig ackumulering på 1,3 till 1,5 vid dosering en gång dagligen.
Metabolisk interaktion
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2B6‑substrat
I en läkemedelsinteraktionsstudie har samadministrering med upprepad dosering av alpelisib 300 mg tillsammans med en enkel dosav de känsliga substraten CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) och CYP2B6 (bupropion), administrerade som en cocktail, visat att det inte finns klinisk signfikant farmakokinetisk interaktion. Data från CYP2B6-substrat (bupropion) bör tolkas med försiktighet på grund av den lilla provstorleken.
Hos friska patienter har samadministrering av CYP2C9-substrat (S‑warfarin) med upprepade doser av 300 mg alpelisib vid steady-state, ökat S‑warfarin exponeringen med i genomsnitt 34% och 19% för AUCinf respektive Cmax, jämfört med administrering med enbart S‑warfarin. Detta indikerar att alpelisib är en mild hämmare av CYP2C9.
I en läkemedelsinteraktionsstudie med det känsliga CYP3A4 och P-gp-substratet everolimus, hos patienter med avancerade solida tumörer, minskade AUC med 11,2 %. Ingen kliniskt betydelsefull förändring förväntas till följd av läkemedelsinteraktion med CYP3A4-substrat.
CYP3A4‑inducerare
I en läkemedelsinteraktionsstudie bekräftade samtidig administrering av alpelisib och rifampicin, en stark CYP3A4-inducerare, att det finns en kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion mellan alpelisib och starka CYP3A4-inducerare (se avsnitt 4.5)
Transportörbaserad interaktion
Baserat på in-vitro data kan hämning av renal organisk anjontransportör OAT3 av alpelisib (och/eller dess metabolit BZG791) inte avfärdas hos patienter vid den terapeutiska dosen. Alpelisib visade endast svag in vitro-hämning mot de allmänt uttryckta effluxtransportörerna (P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP), solute carrier transportörer vid leveringången (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) och solute carrier transportörer i njurarna (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Eftersom de systemiska obundna koncentrationerna vid steady‑state (eller koncentrationerna vid ingången till levern) vid både den terapeutiska dosen och den maximala tolererade dosen är signifikant lägre än den experimentellt fastställda hämningskonstanten för obunden substans eller IC50, har hämningen inte någon klinisk signifikans. På grund av höga alpelisibkoncentrationer i tarmlumen kan en effekt på intestinalt P‑gp och BCRP inte helt uteslutas.
Särskilda populationer
Effekt av ålder, vikt och kön
Den populationsfarmakokinetiska analysen visade att det inte finns några kliniskt relevanta effekter av ålder, kroppsvikt eller kön på den systemiska exponeringen för alpelisib som skulle föranleda dosjustering av Piqray.
Pediatriska patienter (under 18 år)
Säkerhet och effekt av Piqray för barn under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Äldre patienter (65 år och äldre)
Av 284 patienter som fick Piqray i fas III-studien (i alpelisib plus fulvestrant-armen) var 117 patienter ≥65 år och 34 patienter var mellan 75 år och 87 år. Inga generella skillnader i exponeringen för Piqray observerades mellan dessa patienter och yngre patienter (se avsnitt 4.2).
Ras/etnicitet
Populationsfarmakokinetiska analyser och farmakokinetiska analyser från en fas I-studie med japanska cancerpatienter visade att det inte finns några kliniskt relevanta effekter av etnicitet på exponeringen för Piqray.
Ickekompartmentella farmakokinetiska parametrar efter dosering en eller flera gånger dagligen med Piqray till japanska patienter överensstämde i hög grad med de som rapporterats för den kaukasiska populationen.
Nedsatt njurfunktion
Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys med 117 patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2/CLcr ≥90 ml/min), 108 patienter med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till <90 ml/min/1,73 m2/CLcr 60 till <90 ml/min) och 45 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till <60 ml/min/1,73 m2), hade lätt och måttligt nedsatt njurfunktion ingen inverkan på exponeringen för alpelisib (se avsnitt 4.2).
Nedsatt leverfunktion
Baserat på en farmakokinetisk studie av patienter med nedsatt leverfunktion hade måttligt och svårt nedsatt leverfunktion försumbar inverkan på exponeringen för alpelisib (se avsnitt 4.2). Medelexponeringen för alpelisib ökade 1,26‑faldigt hos patienter med svår (GMR: 1,00 för Cmax, 1,26 för AUClast/AUCinf) leverfunktionsnedsättning.
Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade 230 patienter med normal leverfunktion, 41 patienter med lätt leverfunktionsnedsättning och inga patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, gavs ytterligare stöd för resultaten från den särskilda studien av leverfunktionsnedsättning att lindrigt och måttligt nedsatt leverfunktion inte påverkade exponeringen för alpelisib (se avsnitt 4.2).
Säkerhetsfarmakologi och toxicitet vid upprepad dosering
Huvuddelen av de observerade effekterna av alpelisib hade samband med alpelisibs farmakologiska aktivitet som en p110α‑specifik hämmare av PI3K-signaleringsvägen, såsom den inverkan på glukoshomeostasen som leder till hyperglykemi och risk för förhöjt blodtryck. Benmärgen och lymfvävnaden, pankreas och vissa fortplantningsorgan hos båda könen var målorgan för biverkningar. Effekter på benmärg och lymfvävnad var generellt reversibla när behandlingen avbröts. Effekterna på pankreas och fortplantningsorgan gick inte tillbaka helt men visade en tendens mot återhämtning. I explorativa råttstudier på råtta hittades tecken på inflammatoriska förändringar i huden.
Kardiovaskulär säkerhetsfarmakologi
In vitro inhibering av hERG-kanaler (IC50 av 9,4 µM) sågs vid koncentrationer cirka 13 gånger högre än human exponering vid den rekommenderade dosen på 300 mg/dag. Ingen relevant elektrofysiologisk effekt sågs hos hundar.
Genotoxicitet / Karcinogenicitet
Resultat från standard genotoxicitetsstudier in vitro med alpelisib var negativa. Alpelisib var inte genotoxiskt i en toxicitetsstudie vid upprepad dosering hos råtta där analys av mikrokärna var integrerad upp till exponeringsnivåer om cirka två gånger den beräknade exponeringen (AUC) hos människa vid den rekommenderade dosen 300 mg.
Alpelisib var inte karcinogent i en 2-årig karcinogenicitetsstudie utförd på råttor vid daglig oral administrering med sond i doser upp till 4 mg/kg (ungefär 0,2 gånger den kliniska exponeringen hos patienter vid den högsta rekommenderade dosen på 300 mg/dag baserat på AUC).
Reproduktionstoxicitet
Studier av embryo‑fetal utveckling hos råttor och kaniner har visat att oral administrering av alpelisib under organogenesen inducerade embryotoxicitet, fostertoxicitet och teratogenicitet. Efter prenatal exponering av råttor och kaniner för alpelisib observerades ökade incidenser av pre- och postimplantationsförlust, minskade fostervikter och ökade incidenser av avvikelser hos fostren (förstorad hjärnventrikel, minskad benbildning och missbildningar av skelettet), med början från exponeringar under dem hos människa vid den högsta rekommenderade dosen på 300 mg vilket indikerar en potentiell klinisk relevans.
I toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades biverkningar i fortplantningsorganen, såsom vaginal- eller livmoderatrofi och östruscykelvariationer hos råttor, minskning av prostata och testikelvikt hos råttor och hundar och prostataatrofi hos hundar vid kliniskt relevanta doser baserat på AUC).
I fertilitetsstudier utförda på han-och honråttor observerades liknande effekter på fertiliteten. Hos honor obeserverades pre- och postimplantationsförluster, vilket ledde till färre antal implantations-ställen och levande embryon, vid exponeringsnivåer (AUC) om cirka två gånger den rekommenderade dosen för människa om 300 mg. Hos hanar var fertilitet och reproduktiv förmåga, inklusive spermieantal och motilitetsparametrar, opåverkade vid exponeringsnivåer om cirka två gånger den beräknade exponeringen (AUC) hos människa vid den rekommenderade dosen 300 mg. Vid exponeringsnivåer (AUC) vid eller under den rekommenderade dosen för människa om 300 mg reducerades dock vikten av accessoriska könskörtlar (sädesblåsor, prostata) vilket korrelerade mikroskopiskt med atrofi och/eller minskad sekretion i prostata respektive sädesblåsor.
Fototoxicitet
Ett in vitro-fototoxicitetstest på musfibroblastcellinjen Balb/c 3T3 identifierade inte någon relevant fototoxicitetspotential för alpelisib.
Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, Proteinkinashämmare, fosfatidylinositol-3-kinas (PI3K) hämmare, ATC-kod: L01EM03
Verkningsmekanism
Alpelisib är en α‑specifik fosfatidylinositol-3-kinas-hämmare av klass I (PI3Kα-hämmare). Så kallade ”gain‑of‑function”-mutationer i genen som kodar för den katalytiska α‑subenheten av PI3K (PIK3CA) leder till aktivering av PI3Kα- och AKT‑signalering, cellulär transformation och tumörbildning i in vitro- och in vivo-modeller.
I bröstcancercellinjer hämmade alpelisib fosforyleringen av nedströms mål för PI3K, inklusive AKT, och visade aktivitet i cellinjer med en PIK3CA-mutation.
In vivo hämmade alpelisib PI3K/AKT-signaleringsvägen och reducerade tumörtillväxt i xenograftmodeller, inklusive bröstcancer-modeller.
PI3K-hämning med alpelisib-behandling har visats inducera en ökning av transkriberingen av östrogenreceptor (ER) i bröstcancerceller. Kombinationen av alpelisib och fulvestrant visade ökad anti‑tumöraktivitet jämfört med endast en av behandlingarna i xenograftmodeller härledda från ER-positiva, PIK3CA-muterade bröstcancercellinjer.
PI3K/AKT-signaleringsvägen ligger bakom glukoshomeostasen, och hyperglykemi är en förväntad on‑target-biverkning av PI3K-hämning.
Klinisk effekt och säkerhet
Piqray utvärderades i en pivotal randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie av alpelisib i kombination med fulvestrant hos postmenopausala kvinnor, och män, med HR-positiv, HER2‑negativ, avancerad (lokoregionalt recidiv eller metastatisk) bröstcancer vars sjukdom hade progredierat eller återkommit under eller efter en behandling med aromatashämmare (med eller utan CDK4/6‑hämmare).
Totalt 572 patienter rekryterades till två kohorter, den ena med bröstcancer med PIK3CA-mutation och den andra med bröstcancer utan PIK3CA-mutation. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen alpelisib 300 mg plus fulvestrant eller placebo plus fulvestrant. Randomiseringen stratifierades efter närvaro av lung- och/eller levermetastaser och tidigare behandling med CDK4/6‑hämmare.
I kohorten med PIK3CA-mutation randomiserades 169 patienter med en eller flera PIK3CA mutationer (C420R, E542K, E545A, E545D [1635G>T only], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R eller H1047Y) till att få alpelisib i kombination med fulvestrant och 172 patienter till att få placebo i kombination med fulvestrant. I denna kohort hade 170 (49,9 %) patienter lever-/lungmetastaser och 20 (5,9 %) patienter hade tidigare behandlats med CDK4/6‑hämmare
Patienterna hade en medianålder på 63 år (intervall: 25 till 92 år). 44,9 % av patienterna var 65 år eller äldre och ≤85 år. Patienterna som inkluderades var kaukasier (66,3 %), asiater (21,7 %) och svarta eller afroamerikaner (1,2 %). Studiepopulationen inkluderade en man som rekryterades till PIK3CA-mutationstkohorten och behandlades med alpelisib och fulvestrant. 66,0 % respektive 33,4 % av patienterna hade ett ECOG-funktionsstatus på 0 respektive 1.
97,7 % av patienterna hade tidigare fått endokrin behandling. Hos 67,7 % av studiedeltagarna var den sista behandlingen innan de rekryterades till studien endokrin behandling. Letrozol och anastrozol var de endokrina behandlingar som oftast använts. Den senaste endokrina behandlingen före rekryteringen till studien hade varit terapeutisk hos 47,8 % av studiedeltagarna och adjuvant behandling hos 51,9 % av studiedeltagarna. Totalt 85,6 % av patienterna ansågs ha en endokrinresistent sjukdom. Primär endokrin resistens (de novo resistens) observerades hos 13,2 % och sekundär endokrin resistens (återfall/progression efter ett initialt svar) hos 72,4 % av patienterna.
Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen, ECOG-funktionsstatus, tumörbörda och tidigare antineoplastisk behandling var väl balanserade mellan studiearmarna.
Under den randomiserade behandlingsfasen administrerades alpelisib 300 mg eller placebo kontinuerligt oralt en gång dagligen . Fulvestrant 500 mg administrerades intramuskulärt i cykel 1 på dag 1 och 15 och därefter på dag 1 av en 28‑dagarscykel under behandlingsfasen (administrering ±3 dagar).
Patienterna fick inte byta från placebo till alpelisib under studien eller efter sjukdomsprogression.
Studiens primära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) med användning av RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1, baserat på prövarens bedömning hos patienter med en PIK3CA-mutation. Det viktigaste sekundära effektmåttet var total överlevnad (OS) för patienter med en PIK3CA-mutation.
Övriga sekundära effektmått inkluderade PFS samt OS för patientkohorten utan en PIK3CA-mutation.
Primär effekt analys
Studien uppnådde sitt primära mål vid den slutliga PFS-analysen (brytdatum 12 juni 2018), som visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS, enligt prövarens bedömning, i kohorten med PIK3CA mutation för patienter som fick alpelisib plus fulvestrant jämfört med patienter som fick placebo plus fulvestrant med en uppskattad riskreduktion på 35 % för sjukdomsprogression eller död till fördel för behandling med alpelisib plus fulvestrant (se tabell 8)
Tabell 8 Studie C2301 primär effektanalys‑ Sammanfattning av effektresultat baserat på RECIST (FAS, PIK3CA-muterad kohort). Brytdatum: 12-jun-2018
I PIK3CA-muterade kohorten visade subgruppsanalyser av PFS baserat på prövares bedömning, efter de stratifieringsfaktorer som användes vid randomiseringen en generellt konsekvent behandlingseffekt till fördel för alpelisib-gruppen. Detta oberoende av närvaro eller frånvaro av lung-/levermetastaser.
Bland 20 patienter som tidigare behandlats med CDK4/6-hämmare var riskkvoten för PFS 0,48 (95 % KI: 0,17;1,36), median PFS 1,8 månader (95 % KI: 1,7; 3,6) i placebo plus fulvestrant gruppen och 5,5 månader (95 % KI: 1,6; 16,8) i alpelisib plus fulvestrant gruppen.
Vid data-cut off 12-Jun-2018 var resultaten för PFS i subgrupperna med endokrinresistenta patienter (Riskkvot=0,64; 95 % KI: 0,49; 0,85, n=292) och endokrinkänsliga patienter (Riskkvot=0,87; 95 % KI: 0,35; 2,17, n=39) till fördel för gruppen som fick alpelisib plus fulvestrant. Antalet endokrinkänsliga patienter med en PIK3CA mutation var begränsat (n=39) och resultaten ska tolkas med försiktighet.
Vid användning av datum för data cut-off 12-jun-2018 var den totala svarsfrekvensen hos patienter med mätbar sjukdom vid baseline 35,7 % (95 % KI: 27,4; 44,7) i gruppen som fick alpelisib plus fulvestrant och 16,2 % (95 % KI: 10,4; 23,5) i gruppen som fick placebo plus fulvestrant.
Vid tidpunkten när den slutliga OS analysen genomfördes (brytdatum 23-apr-2020) gjordes en deskriptiv uppföljande effektanalys av PFS data. Med en medianlängd från randomisering till brytdatum på cirka 42 månader var de rapporterade PFS-resultaten överensstämmande med resultatenfrån den primära PFS analysen. Det fanns en beräknad 36 % riskreduktion för progression eller dödsfall till förmån för behandling med alpelisib plus fulvestrant (riskkvot=0,64; 95 % KI: 0,50; 0,81) (figur 1).
Figur 1 Studie C2301 - Kaplan-Meier kurva över PFS enligt prövares bedömning (FAS, PIK3CA muterad kohort): deskriptiv uppdatering med brytdatum 23‑apr‑2020
Slutlig analys av total överlevnad (overall survival, OS)
Vid den slutliga OS analysen uppnådde inte studien sitt huvudsakliga sekundära mål. Från och med brytdatumet 23‑apr‑2020, rapporterades totalt 87 (51,5 %) dödsfall i alpelisib plus fulvestrant gruppen och 94 (54,7 %) i placebo plus fulvestrant gruppen. Riskkvoten var 0,86 (95 % KI: 0,64; 1,15; p=0,15, ensidig) och den förutbestämda O’Brien‑Fleming effektgränsen behölls på p ≤0,0161. Median OS var 39,3 månader (95 % KI: 34,1, 44,9) i alpelisib plus fulvestrant gruppen och 31,4 månader (95 % KI: 26,8; 41,3) i placebo plus fulvestrant gruppen (figur 2).
Figur 2 Studie C2301 huvudsaklig sekundär analys – Kaplan‑Meier kurva av OS (FAS, PIK3CA muterad kohort) med brytdatum 23‑apr‑2020
Hos patienter som tidigare behandlats med CDK4/6i (n=20), var OS i median i alpelisib plus fulvestrant gruppen 29,8 månader (95 % KI: 6,7;38,2) jämfört med 12,9 månader (95 % KI: 2,5; 34,6) i placebo plus fulvestrant gruppen (HR=0,67; 95 % KI: 0,21; 2,18).
Kohort utan PIK3CA-mutation
Ingen PFS-fördel observerades hos patienter vars tumörer inte hade någon PIK3CA-mutation.
Tidigare användning av fulvestrant i studie CBYL719X2102
Patienter som tidigare behandlats med fulvestrant inkluderades inte i den pivotala studien. I fas I studien CBYL719X2101 rapporterade 39 patienter tidigare användning av fulvestrant. Det bästa totala svaret på behandling med alpelisib plus fulvestrant för de 21 patienter som hade PIK3CA mutationer och mätbar sjukdom vid baseline var partiellt svar hos 7 patienter, stabil sjukdom hos 11 patienter och progressiv sjukdom hos 2 patienter. På grund av begränsade data vid denna tidpunkt kan bevis på effekten av denna behandling hos patienter som tidigare behandlats med fulvestrant inte fastställas (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Piqray för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakokinetiken för alpelisib undersöktes hos patienter under oral doseringsregim från 30 till 450 mg dagligen. Friska deltagare fick enskilda orala doser från 300 till 400 mg. Farmakokinetiken var jämförbar mellan cancerpatienter och friska studiedeltagare.
Absorption
Efter oral administrering av alpelisib var mediantiden till att uppnå maximal plasmakoncentration (Tmax) mellan 2,0 till 4,0 timmar, oberoende av dos, tid eller regim. Baserat på absorptionsmodellering uppskattades biotillgängligheten vara mycket hög (>99 %) efter födointag men lägre vid fasta (ca 68,7 % vid en dos på 300 mg). Hos de flesta patienter kan steady‑state-plasmanivåerna av alpelisib förväntas nås dag 3 efter det att daglig behandling påbörjats.
Effekt av föda
Absorptionen av alpelisib påverkas av födointag. Efter en oral dos på 300 mg alpelisib hos friska frivilliga ökade AUCinf med 73 % och Cmax med 84 % efter en måltid med högt fett- och energi-innehåll (HFHC, 985 kalorier och 58,1 g fett) jämfört med intag vid fastande. Efter en måltid med lågt fett- och energi-innehåll (LFLC, 334 kalorier och 8,7 g fett) ökade AUCinf med 77 % och Cmax med 145 % jämfört med intag vid fastande. Ingen signifikant skillnad påvisades för AUCinf mellan LFLC och HFHC, med ett geometriskt medelvärde på 0,978 (KI: 0,876, 1,09), vilket visar att varken fettinnehållet eller det totala energiintaget har någon större inverkan på absorptionen. Ökningen av gastrointestinal löslighet på grund av galla vilket utsöndras som reaktion på födointaget är den potentiella orsaken till födoeffekten. Piqray ska därför tas omedelbart efter måltid, vid ungefär samma tid varje dag.
Distribution
Alpelisib binder måttligt till protein med en fri fraktion på 10,8 % oberoende av koncentration. Alpelisib distribuerades i samma omfattning mellan röda blodkroppar och plasma med en genomsnittlig blod‑till‑plasma-kvot in vivo på 1,03. Eftersom alpelisib är ett substrat för humana effluxtransportörer förväntas ingen penetration av blod‑hjärnbarriären ske hos människa. Distributionsvolymen för alpelisib vid steady state (Vss/F) uppskattas till 114 liter (CV-% mellan individer 49 %).
Metabolism
In vitro-studier har visat att bildningen av hydrolysmetaboliten BZG791 genom kemisk och enzymatisk amidhydrolys var en huvudsaklig metaboliseringsväg, följt av CYP3A4‑medierad hydroxylering. Alpelisibhydrolys sker systemiskt genom både kemisk nedbrytning och enzymatisk hydrolys via enzymer med hög kapacitet som uttrycks allmänt i kroppen (esteraser, amidaser, kolinesteras), inte begränsat till levern. CYP3A4‑medierade metaboliter och glukuronider uppgick till ca 15 % av dosen. BZG791 stod för ca 40‑45 % av dosen. Resten av dosen, som konstaterades som oförändrad alpelisib i urin och faeces, utsöndrades antingen som alpelisib eller absorberades inte.
Eliminering
Alpelisib uppvisar låg clearance med 9,2 l/h (CV-% 21 %) baserat på populationsfarmakokinetisk analys efter måltid. Den populationshärledda halveringstiden, oberoende av dos och tid, var 8 till 9 timmar vid steady state med 300 mg en gång dagligen.
I en human massbalansstudie hittades alpelisib och dess metaboliter primärt i faeces (81,0 %), som alpelisib eller alpelisib metaboliserad som BZG791 efter oral administrering. Utsöndringen i urinen är liten (13,5 %), i form av oförändrad alpelisib (2 %). Efter en enskild oral dos av [14C]‑alpelisib återfanns 94,5 % av den totala administrerade radioaktiva dosen inom 8 dagar.
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken mellan 30 och 450 mg visades vara linjär med avseende på dos och tid efter måltid. Efter flera doser är alpelisibexponeringen (AUC) vid steady state endast något högre än vid en enskild dos, med en genomsnittlig ackumulering på 1,3 till 1,5 vid dosering en gång dagligen.
Metabolisk interaktion
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2B6‑substrat
I en läkemedelsinteraktionsstudie har samadministrering med upprepad dosering av alpelisib 300 mg tillsammans med en enkel dosav de känsliga substraten CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) och CYP2B6 (bupropion), administrerade som en cocktail, visat att det inte finns klinisk signfikant farmakokinetisk interaktion. Data från CYP2B6-substrat (bupropion) bör tolkas med försiktighet på grund av den lilla provstorleken.
Hos friska patienter har samadministrering av CYP2C9-substrat (S‑warfarin) med upprepade doser av 300 mg alpelisib vid steady-state, ökat S‑warfarin exponeringen med i genomsnitt 34% och 19% för AUCinf respektive Cmax, jämfört med administrering med enbart S‑warfarin. Detta indikerar att alpelisib är en mild hämmare av CYP2C9.
I en läkemedelsinteraktionsstudie med det känsliga CYP3A4 och P-gp-substratet everolimus, hos patienter med avancerade solida tumörer, minskade AUC med 11,2 %. Ingen kliniskt betydelsefull förändring förväntas till följd av läkemedelsinteraktion med CYP3A4-substrat.
CYP3A4‑inducerare
I en läkemedelsinteraktionsstudie bekräftade samtidig administrering av alpelisib och rifampicin, en stark CYP3A4-inducerare, att det finns en kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion mellan alpelisib och starka CYP3A4-inducerare (se avsnitt 4.5)
Transportörbaserad interaktion
Baserat på in-vitro data kan hämning av renal organisk anjontransportör OAT3 av alpelisib (och/eller dess metabolit BZG791) inte avfärdas hos patienter vid den terapeutiska dosen. Alpelisib visade endast svag in vitro-hämning mot de allmänt uttryckta effluxtransportörerna (P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP), solute carrier transportörer vid leveringången (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) och solute carrier transportörer i njurarna (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Eftersom de systemiska obundna koncentrationerna vid steady‑state (eller koncentrationerna vid ingången till levern) vid både den terapeutiska dosen och den maximala tolererade dosen är signifikant lägre än den experimentellt fastställda hämningskonstanten för obunden substans eller IC50, har hämningen inte någon klinisk signifikans. På grund av höga alpelisibkoncentrationer i tarmlumen kan en effekt på intestinalt P‑gp och BCRP inte helt uteslutas.
Särskilda populationer
Effekt av ålder, vikt och kön
Den populationsfarmakokinetiska analysen visade att det inte finns några kliniskt relevanta effekter av ålder, kroppsvikt eller kön på den systemiska exponeringen för alpelisib som skulle föranleda dosjustering av Piqray.
Pediatriska patienter (under 18 år)
Säkerhet och effekt av Piqray för barn under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Äldre patienter (65 år och äldre)
Av 284 patienter som fick Piqray i fas III-studien (i alpelisib plus fulvestrant-armen) var 117 patienter ≥65 år och 34 patienter var mellan 75 år och 87 år. Inga generella skillnader i exponeringen för Piqray observerades mellan dessa patienter och yngre patienter (se avsnitt 4.2).
Ras/etnicitet
Populationsfarmakokinetiska analyser och farmakokinetiska analyser från en fas I-studie med japanska cancerpatienter visade att det inte finns några kliniskt relevanta effekter av etnicitet på exponeringen för Piqray.
Ickekompartmentella farmakokinetiska parametrar efter dosering en eller flera gånger dagligen med Piqray till japanska patienter överensstämde i hög grad med de som rapporterats för den kaukasiska populationen.
Nedsatt njurfunktion
Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys med 117 patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2/CLcr ≥90 ml/min), 108 patienter med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till <90 ml/min/1,73 m2/CLcr 60 till <90 ml/min) och 45 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till <60 ml/min/1,73 m2), hade lätt och måttligt nedsatt njurfunktion ingen inverkan på exponeringen för alpelisib (se avsnitt 4.2).
Nedsatt leverfunktion
Baserat på en farmakokinetisk studie av patienter med nedsatt leverfunktion hade måttligt och svårt nedsatt leverfunktion försumbar inverkan på exponeringen för alpelisib (se avsnitt 4.2). Medelexponeringen för alpelisib ökade 1,26‑faldigt hos patienter med svår (GMR: 1,00 för Cmax, 1,26 för AUClast/AUCinf) leverfunktionsnedsättning.
Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade 230 patienter med normal leverfunktion, 41 patienter med lätt leverfunktionsnedsättning och inga patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, gavs ytterligare stöd för resultaten från den särskilda studien av leverfunktionsnedsättning att lindrigt och måttligt nedsatt leverfunktion inte påverkade exponeringen för alpelisib (se avsnitt 4.2).
Säkerhetsfarmakologi och toxicitet vid upprepad dosering
Huvuddelen av de observerade effekterna av alpelisib hade samband med alpelisibs farmakologiska aktivitet som en p110α‑specifik hämmare av PI3K-signaleringsvägen, såsom den inverkan på glukoshomeostasen som leder till hyperglykemi och risk för förhöjt blodtryck. Benmärgen och lymfvävnaden, pankreas och vissa fortplantningsorgan hos båda könen var målorgan för biverkningar. Effekter på benmärg och lymfvävnad var generellt reversibla när behandlingen avbröts. Effekterna på pankreas och fortplantningsorgan gick inte tillbaka helt men visade en tendens mot återhämtning. I explorativa råttstudier på råtta hittades tecken på inflammatoriska förändringar i huden.
Kardiovaskulär säkerhetsfarmakologi
In vitro inhibering av hERG-kanaler (IC50 av 9,4 µM) sågs vid koncentrationer cirka 13 gånger högre än human exponering vid den rekommenderade dosen på 300 mg/dag. Ingen relevant elektrofysiologisk effekt sågs hos hundar.
Genotoxicitet / Karcinogenicitet
Resultat från standard genotoxicitetsstudier in vitro med alpelisib var negativa. Alpelisib var inte genotoxiskt i en toxicitetsstudie vid upprepad dosering hos råtta där analys av mikrokärna var integrerad upp till exponeringsnivåer om cirka två gånger den beräknade exponeringen (AUC) hos människa vid den rekommenderade dosen 300 mg.
Alpelisib var inte karcinogent i en 2-årig karcinogenicitetsstudie utförd på råttor vid daglig oral administrering med sond i doser upp till 4 mg/kg (ungefär 0,2 gånger den kliniska exponeringen hos patienter vid den högsta rekommenderade dosen på 300 mg/dag baserat på AUC).
Reproduktionstoxicitet
Studier av embryo‑fetal utveckling hos råttor och kaniner har visat att oral administrering av alpelisib under organogenesen inducerade embryotoxicitet, fostertoxicitet och teratogenicitet. Efter prenatal exponering av råttor och kaniner för alpelisib observerades ökade incidenser av pre- och postimplantationsförlust, minskade fostervikter och ökade incidenser av avvikelser hos fostren (förstorad hjärnventrikel, minskad benbildning och missbildningar av skelettet), med början från exponeringar under dem hos människa vid den högsta rekommenderade dosen på 300 mg vilket indikerar en potentiell klinisk relevans.
I toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades biverkningar i fortplantningsorganen, såsom vaginal- eller livmoderatrofi och östruscykelvariationer hos råttor, minskning av prostata och testikelvikt hos råttor och hundar och prostataatrofi hos hundar vid kliniskt relevanta doser baserat på AUC).
I fertilitetsstudier utförda på han-och honråttor observerades liknande effekter på fertiliteten. Hos honor obeserverades pre- och postimplantationsförluster, vilket ledde till färre antal implantations-ställen och levande embryon, vid exponeringsnivåer (AUC) om cirka två gånger den rekommenderade dosen för människa om 300 mg. Hos hanar var fertilitet och reproduktiv förmåga, inklusive spermieantal och motilitetsparametrar, opåverkade vid exponeringsnivåer om cirka två gånger den beräknade exponeringen (AUC) hos människa vid den rekommenderade dosen 300 mg. Vid exponeringsnivåer (AUC) vid eller under den rekommenderade dosen för människa om 300 mg reducerades dock vikten av accessoriska könskörtlar (sädesblåsor, prostata) vilket korrelerade mikroskopiskt med atrofi och/eller minskad sekretion i prostata respektive sädesblåsor.
Fototoxicitet
Ett in vitro-fototoxicitetstest på musfibroblastcellinjen Balb/c 3T3 identifierade inte någon relevant fototoxicitetspotential för alpelisib.
Talk
Ej relevant.
4 år.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
PVC/PCTFE/alu-blister (polyvinylklorid/polyklortrifluoretylen/aluminium) förseglade i en blisterkarta som innehåller 14 filmdragerade tabletter.
Piqray 50 mg och 200 mg filmdragerade tabletter
Förpackningar innehållande 28 filmdragerade tabletter (14 på 50 mg och 14 på 200 mg) eller 56 filmdragerade tabletter (28 på 50 mg och 28 på 200 mg).
Flerpack innehållande 168 filmdragerade tabletter (3x 56, vardera med 28 tabletter på 50 mg och 28 tabletter på 200 mg).
Piqray 150 mg filmdragerade tabletter
Förpackningar innehållande 28 eller 56 filmdragerade tabletter.
Förpackningar innehållande 168 (3x 56) filmdragerade tabletter.
Piqray 200 mg filmdragerade tabletter
Förpackningar innehållande 14 eller 28 filmdragerade tabletter.
Flerpack innehållande 84 (3x 28) filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Tablettkärna
Mikrokristallin cellulosa
Mannitol
Natrimustärkelseglykolat
Hypromellos
Magnesiumstearat
Filmdragering
Hypromellos
Svart järnoxid (E172)
Röd järnoxid (E172)
Titandioxid (E171)
Makrogol
Talk
Ej relevant.
4 år.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
PVC/PCTFE/alu-blister (polyvinylklorid/polyklortrifluoretylen/aluminium) förseglade i en blisterkarta som innehåller 14 filmdragerade tabletter.
Piqray 50 mg och 200 mg filmdragerade tabletter
Förpackningar innehållande 28 filmdragerade tabletter (14 på 50 mg och 14 på 200 mg) eller 56 filmdragerade tabletter (28 på 50 mg och 28 på 200 mg).
Flerpack innehållande 168 filmdragerade tabletter (3x 56, vardera med 28 tabletter på 50 mg och 28 tabletter på 200 mg).
Piqray 150 mg filmdragerade tabletter
Förpackningar innehållande 28 eller 56 filmdragerade tabletter.
Förpackningar innehållande 168 (3x 56) filmdragerade tabletter.
Piqray 200 mg filmdragerade tabletter
Förpackningar innehållande 14 eller 28 filmdragerade tabletter.
Flerpack innehållande 84 (3x 28) filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkänt av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.