Kalydeco, Granulat i dospåse 25 mg

Varje dospåse innehåller 73,2 mg laktosmonohydrat.

Kalydeco 59,5 mg granulat i dospåse

Varje dospåse innehåller 59,5 mg ivakaftor.

Hjälpämne med känd effekt

Varje dospåse innehåller 87,3 mg laktosmonohydrat.

Kalydeco 75 mg granulat i dospåse

Varje dospåse innehåller 75 mg ivakaftor.

Hjälpämne med känd effekt

Varje dospåse innehåller 109,8 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Kalydeco i kombination med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

Antalet patienter med mutationer som inte listas i tabell 6 och som kan svara på ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor (IVA/TEZ/ELX) är begränsat. I dessa fall kan ivakaftor (IVA) i kombination med IVA/TEZ/ELX övervägas när läkaren bedömer att den potentiella nyttan överväger de potentiella riskerna samt under noggrann medicinsk övervakning. Detta utesluter patienter med två klass I-mutationer (mutationer som är kända för att inte producera CFTR-protein), eftersom de inte förväntas svara på modulatorbehandling (se avsnitt 4.1, 4.4 och 5.1).

Dosering

Doseringsrekommendationer visas i tabell 1.

Tabell 1: Doseringsrekommendationer

Morgon- och kvällsdosen ska tas med cirka 12 timmars mellanrum tillsammans med mat som innehåller fett (se Administreringssätt).

Glömd dos

Om 6 timmar eller mindre har passerat sedan den glömda morgon- eller kvällsdosen, ska patienten rekommenderas att ta den glömda dosen så snart som möjligt och sedan ta nästa dos vid den vanliga planerade tiden. Om mer än 6 timmar har förflutit sedan den vanligen tas, ska patienten rekommenderas att vänta till nästa planerade dos.

Patienter som får Kalydeco i kombinationsregim ska uppmanas att inte ta mer än en dos av något av läkemedlen samtidigt.

Samtidig användning av CYP3A-hämmare

Vid samtidig administrering med måttliga eller starka CYP3A-hämmare ska dosen av ivakaftor justeras enligt beskrivningen i tabell 2 (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter i åldern 6 månader och äldre med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A). Behandling med ivakaftor rekommenderas inte hos patienter i åldern 1 månad upp till 6 månader med någon grad av nedsatt leverfunktion.

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) eller svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) ska tolerabiliteten dosen av ivakaftor justeras enligt beskrivningen i tabell 3(se avsnitt 4.8 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ivakaftor som monoterapi har inte fastställts för barn under 1 månads ålder eller hos barn under 6 månaders ålder som är för tidigt födda (mindre än 37 veckors gestationsålder) eller i kombination med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor för barn under 2 års ålder. Inga data finns tillgängliga.

Det finns begränsade data för patienter yngre än 6 år med en R117H‑mutation i CFTR‑genen. Tillgängliga data för patienter i åldern 6 år och äldre finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2.

Administreringssätt

För oral användning.

Varje dospåse är endast avsedd för engångsbruk.

Varje dospåse med granulat ska blandas med 5 ml åldersanpassad, mjuk mat eller vätska och allt ska konsumeras omedelbart. Maten eller vätskan ska vara rumstempererad eller svalare. Om blandningen inte konsumeras omedelbart har den visats vara stabil i en timme och ska därför intas under denna tid. En måltid eller ett mellanmål som innehåller fett ska konsumeras precis före eller precis efter dosering.

Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandlingen (se avsnitt 4.5).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Endast CF-patienter som hade en G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-regleringsmutation (klass III) eller G970R‑mutation i minst en allel av CFTR-genen inkluderades i studie 770‑102, 770‑103, 770‑111 och 770‑108 (se avsnitt 5.1).

Mindre bevis på en positiv effekt av ivakaftor har visats i studie 770-110 för patienter med en R117H‑7T‑mutation i samband med mindre svår sjukdom (se avsnitt 5.1).

I studie 770-111 inkluderades fyra patienter med G970R-mutationen. Hos tre av fyra patienter var förändringen i svettkloridtestet <5 mmol/l och denna grupp visade inte någon kliniskt relevant förbättring av FEV₁ efter 8 veckors behandling. Klinisk effekt hos patienter med G970R-mutationen i CFTR-genen kunde inte fastställas (se avsnitt 5.1).

Effektresultat från en fas 2-studie på CF-patienter som var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen visade ingen statistiskt signifikant skillnad i FEV₁ under 16 veckors behandling med ivakaftor jämfört med placebo (se avsnitt 5.1). Därför rekommenderas inte användningen av ivakaftor som monoterapi för dessa patienter.

Förhöjda transaminaser och leverskada

Leversvikt som ledde till transplantation har rapporterats hos en patient med levercirros och portahypertension under behandling med ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor. Detta läkemedel ska användas med försiktighet till patienter med befintlig avancerad leversjukdom (t.ex. cirros och portahypertension) och endast om nyttan förväntas överväga riskerna. Om läkemedlet används till dessa patienter ska de övervakas noggrant efter insatt behandling (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

Måttliga förhöjningar av transaminaser (alaninaminotransaminas [ALAT] eller aspartataminotransaminas [ASAT]) är vanliga hos CF-patienter. Transaminasförhöjningar har observerats hos vissa patienter med ivakaftor som monoterapi och i kombinationsregimer med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor. Hos patienter som tar ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor har dessa förhöjningar ibland förknippats med samtidiga förhöjningar av totalt bilirubin. Därför rekommenderas kontroll av transaminaser (ALAT och ASAT) och totalt bilirubin för alla patienter innan ivakaftor sätts in, var tredje månad under det första behandlingsåret och därefter årligen. För alla patienter med en anamnes på leversjukdom eller förhöjda transaminaser ska mer frekvent övervakning av leverfunktionsprover övervägas. I händelse av betydande transaminasförhöjningar (t.ex. patienter med ALAT eller ASAT på >5 × den övre normalgränsen [ULN] eller ALAT eller ASAT på >3 × ULN med bilirubin på >2 × ULN) ska doseringen avbrytas och laboratorieprover följas noga tills avvikelserna försvinner. När transaminasnivåerna har normaliserats ska nyttan och riskerna med att återuppta behandlingen övervägas (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Användning av ivakaftor som monoterapi rekommenderas inte till patienter i åldern 1 månad upp till 6 månader med någon grad av nedsatt leverfunktion. Användning av ivakaftor som monoterapi rekommenderas inte hos patienter i åldern 6 månader och äldre som väger mindre än 25 kg och har svårt nedsatt leverfunktion såvida inte nyttan väntas uppväga riskerna. Patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska inte behandlas med ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor (se tabell 3 i avsnitt 4.2 och avsnitt 4.8 och 5.2).

För patienter med måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte användning av ivakaftor i kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor. Behandling ska endast övervägas när ett tydligt medicinskt behov föreligger och nyttan förväntas överväga riskerna. Om det används ska det användas med försiktighet med en reducerad dos (se tabell 3 i avsnitt 4.2 och avsnitt 4.8 och 5.2).

Depression

Depression (inklusive självmordstankar och självmordsförsök) har rapporterats hos patienter som får ivakaftor, huvudsakligen vid kombinationsbehandling med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor, vanligen inom tre månader efter behandlingsstart och hos patienter med psykiska sjukdomar i anamnesen. I vissa fall har symtomförbättring rapporterats efter dosreduktion eller utsättning av behandlingen. Patienter (och anhörigvårdare) ska uppmanas att vara uppmärksamma på nedstämdhet, självmordstankar eller onormala beteendeförändringar och att omedelbart kontakta läkare om sådana symtom uppkommer.

Nedsatt njurfunktion

Försiktighet rekommenderas under behandling med ivakaftor till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Mutationer som sannolikt inte svarar på modulatorbehandling

Patienter med en genotyp bestående av två CFTR-mutationer som är kända för att inte producera CFTR-protein (det vill säga två klass I-mutationer) förväntas inte svarar på CFTR-modulatorbehandling.

Kliniska studier som jämför ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor

Ingen klinisk studie har utförts för att direkt jämföra ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor hos patienter som inte har en F508del-variant.

Patienter efter organtransplantation

Ivakaftor har inte undersökts för CF-patienter som har genomgått organtransplantation. Därför rekommenderas inte användning på transplanterade patienter. Se avsnitt 4.5 för interaktioner med ciklosporin eller takrolimus.

Händelser med hudutslag

Förekomsten av händelser med hudutslag i samband med ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor var högre hos kvinnor än hos män, i synnerhet hos kvinnor som använder hormonella preventivmedel. Ett samband mellan hormonella preventivmedel och förekomsten av hudutslag kan inte uteslutas. För patienter som använder hormonella preventivmedel och som utvecklar hudutslag, ska avbrytande av behandlingen med ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor och hormonella preventivmedel övervägas. När utslagen gått över ska man överväga om det är lämpligt att återuppta ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor utan hormonella preventivmedel. Om hudutslagen inte återkommer kan återupptagande av hormonella preventivmedel övervägas (se avsnitt 4.8).

Läkemedelsinteraktioner

CYP3A-inducerare

Exponeringen för ivakaftor minskar signifikant av samtidig användning av CYP3A-inducerare, vilket eventuellt leder till att effekten av ivakaftor går förlorad. Samtidig administrering av ivakaftor med starka CYP3A-inducerare rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5).

CYP3A-hämmare

Exponeringen för ivakaftor ökar vid samtidig administrering med starka eller måttliga CYP3A-hämmare. Dosen av ivakaftor måste justeras vid samtidig användning av starka och måttliga hämmare av CYP3A (se tabell 2 i avsnitt 4.2 och avsnitt 4.5). Behandling med ivakaftor som monoterapi rekommenderas inte hos patienter i åldern 1 månad upp till 6 månader som tar starka eller måttliga CYP3A-hämmare.

Pediatrisk population

Fall av icke medfödda linsgrumlingar/katarakter utan påverkan på synen har rapporterats hos pediatriska patienter som behandlats med ivakaftor och regimer där ivakaftor ingår. Även om det i vissa fall fanns andra riskfaktorer (såsom användning av kortikosteroider och exponering för strålning) kan en möjlig risk hänförbar till behandlingen med ivakaftor inte uteslutas. Oftalmologiska undersökningar före och under behandling rekommenderas hos pediatriska patienter som påbörjar behandling med ivakaftor (se avsnitt 5.3).

Hjälpämnen med känd effekt

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dospåse, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Ivakaftor är ett substrat för CYP3A4 och CYP3A5. Det är en svag hämmare av CYP3A och P-glykoprotein (P-gp) och en potentiell hämmare av CYP2C9. Studier in vitro visade att ivakaftor inte är ett substrat för P‑gp.

Läkemedel som påverkar farmakokinetiken för ivakaftor

CYP3A-inducerare

När ivakaftor administrerades samtidigt med rifampicin, en stark CYP3A-inducerare, minskade ivakaftor-exponeringen (AUC) med 89 % och minskade hydroxymetyl-ivakaftor (M1)-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. Samtidig administrering av ivakaftor med starka CYP3A-inducerare, t.ex. rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och johannesört (Hypericum perforatum) rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

Dosjustering rekommenderas inte när ivakaftor används samtidigt som måttliga eller svaga CYP3A-inducerare.

CYP3A-hämmare

Ivakaftor är ett känsligt CYP3A-substrat. Samtidig administrering med ketokonazol, en stark CYP3A-hämmare, ökade ivakaftor-exponeringen (uppmätt som area under kurvan [AUC]) 8,5-faldigt och ökade M1-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. Samtidig administrering med flukonazol, en måttlig hämmare av CYP3A, ökade ivakaftor-exponeringen 3‑faldigt och ökade M1-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. En reduktion av ivakaftor-dosen rekommenderas vid samtidig administrering av starka CYP3A-hämmare, t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin samt vid samtidig administrering av måttliga hämmare av CYP3A, t.ex. flukonazol, erytromycin och verapamil. Behandling med ivakaftor som monoterapi rekommenderas inte vid samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A-hämmare hos patienter i åldern 1 månad upp till 6 månader (se tabell 2 i avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4).

Om ivakaftor administreras samtidigt med grapefruktjuice, som innehåller en eller flera komponenter som måttligt hämmar CYP3A, kan ivakaftor-exponeringen öka. Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandling med ivakaftor (se avsnitt 4.2).

Ivakaftors potential att interagera med transporterare

In vitro‑studier visade att ivakaftor inte är ett substrat för OATP1B1 eller OATP1B3. Ivakaftor och dess metaboliter är BCRP‑substrat in vitro. Till följd av dess höga inre permeabilitet och låga sannolikhet att utsöndras intakt förväntas samtidig administrering av BCRP‑hämmare inte påverka exponeringen för ivakaftor och M1‑IVA, och potentiella förändringar i M6‑IVA‑exponeringar förväntas inte vara kliniskt relevanta.

Ciprofloxacin

Samtidig administrering av ciprofloxacin och ivakaftor påverkade inte exponeringen för ivakaftor. Ingen dosjustering krävs när ivakaftor administreras samtidigt med ciprofloxacin.

Läkemedel som påverkas av ivakaftor

Administrering av ivakaftor kan öka den systemiska exponeringen för läkemedel som är känsliga substrat för CYP2C9 och/eller P-gp och/eller CYP3A, vilket kan förstärka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.

CYP2C9‑substrat

Ivakaftor kan hämma CYP2C9. Övervakning av INR (international normalised ratio) rekommenderas därför under samtidig administrering av warfarin och ivakaftor. Andra läkemedel för vilka exponeringen kan öka omfattar glimepirid och glipizid. Dessa läkemedel ska användas med försiktighet.

Digoxin‑ och andra P-gp‑substrat

Samtidig administrering med digoxin, ett känsligt P-gp-substrat, ökade digoxinexponeringen 1,3‑faldigt, vilket är förenligt med svag hämning av P-gp av ivakaftor. Administrering av ivakaftor kan öka den systemiska exponeringen för läkemedel som är känsliga för P-gp‑substrat, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningsreaktioner. Vid samtidig användning med digoxin- eller andra P-gp-substrat med ett smalt terapeutiskt index, såsom ciklosporin, everolimus, sirolimus eller takrolimus, ska försiktighet och lämplig övervakning användas.

CYP3A‑substrat

Vid samtidig administrering med (oralt) midazolam, ett känsligt CYP3A-substrat, ökade midazolam-exponeringen 1,5-faldigt, förenligt med svag hämning av CYP3A av ivakaftor. Ingen dosjustering av CYP3A‑substrat såsom midazolam, alprazolam, diazepam eller triazolam krävs vid samtidig administrering med ivakaftor.

P‑piller

Ivakaftor har studerats tillsammans med ett p-piller med östrogen/progesteron men man kunde inte se någon signifikant effekt på exponeringarna för p-pillret. Därför behövs ingen dosjustering av p-piller.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av ivakaftor hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av ivakaftor under graviditet.

Amning

Begränsade data visar att ivakaftor utsöndras i bröstmjölk . En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan därför inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med ivakaftor efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga data om effekten av ivakaftor på fertiliteten hos människa. Ivakaftor hade en effekt på fertiliteten hos råttor (se avsnitt 5.3).

Ivakaftor har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ivakaftor kan orsaka yrsel (se avsnitt 4.8) och patienter som får yrsel ska därför informeras om att inte framföra fordon eller använda maskiner tills symtomen avklingat.

Summering av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos patienter i åldern 6 år och äldre som fick ivakaftor är huvudvärk (23,9 %), orofaryngeal smärta (22,0 %), övre luftvägsinfektion (22,0 %), nästäppa (20,2 %), buksmärta (15,6 %), nasofaryngit (14,7 %), diarré (12,8 %), yrsel (9,2 %), utslag (12,8 %) och bakterier i upphostningar (12,8 %). Transaminasförhöjningar förekom hos 12,8 % av ivakaftor-behandlade patienter mot 11,5 % av placebobehandlade patienter.

Hos patienter i åldern 2 år upp till 6 år var de vanligaste biverkningarna nästäppa (26,5 %), övre luftvägsinfektion (23,5 %), transaminasförhöjningar (14,7 %), utslag (11,8 %) och bakterier i upphostningar (11,8 %).

Allvarliga biverkningar omfattade buksmärta (0,9 %) och transaminasförhöjningar (1,8 %) hos patienter som fick ivakaftor, medan allvarliga biverkningar med hudutslag rapporterades hos 1,5 % av patienterna i åldern 12 år och äldre som fick en kombinationsbehandling med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor (se avsnitt 4.4).

Lista i tabellform över biverkningar

Tabell 4 visar biverkningar som observerades med ivakaftor i kliniska prövningar (placebokontrollerade och okontrollerade studier) i vilka längden på exponeringen för ivakaftor varierade från 16 veckor till 144 veckor. Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 4. Biverkningar

Beskrivning av utvalda biverkningar

Transaminasförhöjningar

Under de 48 veckor långa, placebokontrollerade studierna 770-102 och 770-703 på patienter i åldern 6 år och äldre, var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 eller > 3 x ULN 3,7 %, 3,7 % respektive 8,3 % hos ivakaftor-behandlade patienter och 1,0 %, 1,9 % respektive 8,7 % hos patienter som fått placebo. Två patienter, en som fick placebo och en som fick ivakaftor avbröt behandlingen permanent på grund av förhöjda transaminaser, var och en > 8 × ULN. Inga ivakaftor-behandlade patienter fick någon transaminasförhöjning > 3 × ULN i samband med förhöjt totalt bilirubin > 1,5 × ULN. Hos ivakaftor-behandlade patienter avtog de flesta transaminasförhöjningarna upp till 5 × ULN utan något behandlingsavbrott. Ivakaftor-dosering avbröts för de flesta patienterna med transaminasförhöjningar > 5 × ULN. I samtliga fall där dosering avbröts på grund av förhöjda transaminaser och därefter återupptogs kunde ivakaftor-doseringen återupptas med framgång (se avsnitt 4.4).

Under placebokontrollerade studier i fas 3 (upp till 24 veckor) på tezakaftor/ivakaftor var förekomsten av maximala transaminaser (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 eller > 3 × ULN, 0,2 %, 1,0 % och 3,4 % hos patienter som behandlades med tezakaftor/ivakaftor och 0,4 %, 1,0 % och 3,4 % hos placebokontrollerade patienter. En patient (0,2 %) som fick behandling och 2 patienter (0,4 %) som fick placebo avbröt behandlingen permanent till följd av förhöjda transaminaser. Inga patienter som behandlades tezakaftor/ivakaftor fick en transaminasförhöjning > 3 × ULN förknippad med förhöjt totalt bilirubin > 2 × ULN.

Under placebokontrollerade studier i fas 3 under 24 veckor på ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor var dessa siffror 1,5 %, 2,5 % och 7,9 % hos patienter som behandlades med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor och 1,0 %, 1,5 % och 5,5 % hos patienter som behandlades med placebo. Förekomsten av biverkningar av transaminasförhöjningar var 10,9 % hos patienter som behandlades med ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor och 4,0 % hos placebobehandlade patienter.

Efter godkännandet för försäljning har fall av avbruten behandling till följd av förhöjda transaminaser inrapporterats med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor (se avsnitt 4.4).

Händelser med hudutslag

I studie 445‑102 var förekomsten av händelser med hudutslag (t.ex. hudutslag, kliande hudutslag) 10,9 % hos patienter som behandlades med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor‑ och 6,5 % hos patienter som behandlades med placebo. Händelserna med hudutslag var vanligen lindriga till måttliga i svårighetsgrad. Förekomsten av hudutslag per kön var 5,8 % hos män och 16,3 % hos kvinnor för ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-behandlade patienter. Hos placebobehandlade patienter var förekomsten hos män 4,8 % och 8,3% hos kvinnor. För patienter som behandlades med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor var förekomsten av hudutslag 20,5 % hos kvinnor som tog hormonella preventivmedel och 13,6 % hos kvinnor som inte tog hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.4).

Förhöjt kreatinfosfokinas

I studie 445‑102 var förekomsten av maximalt kreatinfosfokinas > 5 x ULN 10,4 % hos ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-behandlade patienter och 5,0 % hos placebobehandlade patienter. De observerade förhöjningarna av kreatinfosfokinas var vanligen övergående och asymtomatiska och många föregicks av motion. Inga ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor‑behandlade patienter avbröt behandlingen på grund av ökat kreatinfosfokinas.

Förhöjt blodtryck

I studie 445‑102 var den maximala ökningen från baslinjen i genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck 3,5 mmHg respektive 1,9 mmHg hos ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor‑behandlade patienter (baslinjevärden: 113 mmHg systoliskt och 69 mmHg diastoliskt), och 0,9 mmHg respektive 0,5 mmHg hos placebobehandlade patienter (baslinjevärden: 114 mmHg systoliskt och 70 mmHg diastoliskt).

Andelen patienter som hade systoliskt blodtryck > 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg vid minst två tillfällen var 5,0 % respektive 3,0 % hos ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor‑behandlade patienter jämfört med 3,5 % respektive 3,5 % hos placebobehandlade patienter.

Pediatrisk population

Ivakaftor som monoterapi

Säkerhetsdata för ivakaftor som monoterapi i 24 veckor utvärderades hos 43 patienter i åldern 1 månad upp till 24 månader (7 av dem var under 4 månader), 34 patienter i åldern 2 år upp till 6 år, 61 patienter i åldern 6 år upp till 12 år och 94 patienter i åldern 12 år upp till 18 år.

Säkerhetsprofilen är i allmänhet överensstämmande mellan pediatriska patienter från 1 månads ålder och är också överensstämmande med vuxna patienter.

Incidensen för transaminasförhöjningar (ALAT eller ASAT) observerades i studierna 770‑103, 770‑111 och 770‑110 (patienter i åldern 6 upp till 12 år), studie 770‑108 (patienter i åldern 2 år upp till 6 år) och studie 770‑124 (patienter i åldern 1 upp till 24 månader) beskrivs i tabell 5. I placebokontrollerade studier var incidensen för transaminasförhöjningar likvärdiga mellan behandling med ivakaftor (15,0 %) och (14,6 %). Maximala ökningar på leverfunktionstester var generellt högre hos pediatriska patienter än hos äldre patienter. Bland alla populationerna återgick de största förhöjningarna i leverfunktionstester till baslinjenivåerna efter ett avbrott och i nästan samtliga fall där doseringen avbröts på grund av förhöjda transaminaser och därefter återupptogs kunde doseringen av ivakaftor återupptas med framgång (se avsnitt 4.4). Fall som tydde på återkommande reaktioner observerades.

I studie 770‑108 avbröts ivakaftor permanent hos en patient. I studie 770‑124, i kohorten av patienter i åldern 1 månad upp till 4 månader, hade en 1 månad gammal patient (14,3 %) transaminasvärden på ALAT > 8 × ULN och ASAT > 3 till ≥ 5 × ULN, vilket ledde till att ivakaftorbehandlingen avbröts (se avsnitt 4.4 för behandling av förhöjda transaminaser).

Tabell 5: Transaminasförhöjningar hos patienter i åldern 1 månad upp till 12 år som behandlades med ivakaftor som monoterapi

Ivakaftor i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor

Säkerheten för tezakaftor/ivakaftor i kombination med ivakaftor utvärderades hos 124 patienter i åldern 6 år upp till 12 år. Dosen tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg och ivakaftor 150 mg har inte undersökts i kliniska studier hos barn i åldern 6 år upp till 12 år som väger 30 till < 40 kg.

Säkerhetsprofilen är i allmänhet överensstämmande mellan barn och ungdomar och är också överensstämmande med vuxna patienter.

I den 24 veckor långa, öppna fas 3-studien på patienter i åldern 6 år upp till 12 år (studie 661‑113 del B, n = 70) var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 och > 3 × ULN 1,4%, 4,3 % respektive 10,0 %. Ingen patient som behandlades med tezakaftor/ivakaftor fick en transaminashöjning > 3 × ULN associerat med förhöjt totalt bilirubin > 2 × ULN, eller avbröt behandlingen med tezakaftor/ivakaftor på grund av förhöjda transaminaser. En patient avbröt behandlingen på grund av förhöjda transaminaser och återupptog därefter behandlingen med tezakaftor/ivakaftor med framgång (se avsnitt 4.4 för hantering av förhöjda transaminaser).

Ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

Säkerhetsdata för ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor i kombination med ivakaftor i studierna 445‑102, 445‑103, 445‑104, 445‑106, 445‑111 och 445-124 utvärderades hos 272 patienter i åldern 2 år upp till 18 år. Säkerhetsprofilen är i allmänhet överensstämmande mellan pediatriska och vuxna patienter.

I studie 445‑106 på patienter i åldern 6 upp till 12 år var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 och > 3 × ULN 0,0 %, 1,5 % respektive 10,6 %. Ingen patient som behandlades med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor fick en transaminashöjning > 3 × ULN associerat med förhöjt totalt bilirubin > 2 × ULN, eller avbröt behandlingen på grund av förhöjda transaminaser (se avsnitt 4.4).

I studie 445‑111 på patienter i åldern 2 år upp till 6 år var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 och > 3 × ULN 1,3 %, 2,7 % respektive 8,0 %. Ingen patient som behandlades med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor fick en transaminashöjning > 3 × ULN associerat med förhöjt totalt bilirubin > 2 × ULN, eller avbröt behandlingen på grund av förhöjda transaminaser (se avsnitt 4.4).

Hudutslag

I studie 445‑111 på patienter i åldern 2 år upp till 6 år fick 15 (20,0 %) försökspersoner minst 1 händelse med hudutslag, varav 4 (9,8 %) var kvinnor och 11 (32,4 %) var män.

Linsgrumling

En patient fick linsgrumling som biverkning.

Det finns ingen specifik antidot för överdosering av ivakaftor. Behandlingen av överdosering består av allmänna stödåtgärder, däribland övervakning av vitala parametrar, leverfunktionstester och observation av patientens kliniska status.

Ivakaftor i kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

Elexakaftor och tezakaftor är CFTR‑korrigerare som binder till olika platser på CFTR-proteinet och har en additiv effekt genom att underlätta de cellulära processerna och transporterna av CFTR för att öka mängden CFTR‑protein som överförs till cellytan jämfört med varje molekyl var för sig. När ivakaftor administreras i kombination med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor är den kombinerade effekten ökad mängd och funktion av CFTR vid cellytan. Detta leder till ökad CFTR-aktivitet uppmätt som CFTR-medierad kloridtransport.

CFTR-kloridtransportanalys i FRT-celler (Fischer Rat Thyroid) som uttrycker mutant CFTR.

Kloridtransportresponsen hos mutant CFTR-protein på ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor fastställdes i elektrofysiologiska studier i Ussing-kammare med användning av en panel av FRT-cellinjer transfekterade med individuella CFTR-mutationer. Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor ökade kloridtransporten i FRT-celler som uttrycker vissa specifika CFTR-mutationer.

Tröskelvärdet för CFTR-kloridtransportresponsen in vitro bestämdes som en nettoökning på minst 10 % av det normala över baslinjen, eftersom det är prediktivt för, eller rimligen förväntas förutspå kliniskt svar. För enskilda mutationer är omfattningen av nettoförändringen över baslinjen för CFTR‑medierad kloridtransport in vitro inte korrelerad med omfattningen av det kliniska svaret.

Vid CF kommer förekomsten av en CFTR-mutation som svarar på ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor baserat på in vitro-data i FRT-celler sannolikt att leda till kliniskt svar.

I tabell 6 listas CFTR-mutationer som är inkluderade i indikationen för behandling i kombination med ivakaftor/tezakaftor/elexator. Förekomsten av CFTR-mutationer som listas i denna tabell ska inte användas istället för en diagnos på cystisk fibros eller som enda faktor för förskrivningsändamål.

Tabell 6: CFTR-mutationer som identifierats att svara på ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor baserat på kliniska data och/eller in vitro-data

Farmakodynamisk effekt

Ivakaftor som monoterapi

I studie 770-102 och 770-103 på patienter med G551D-mutation i en allel i CFTR-genen, ledde ivakaftor till snabb (15 dagar), avsevärd (medelförändringen i svettklorid från utgångsvärdet till och med vecka 24 var ‑48 mmol/l [95 % KI: –51, –45] respektive –54 mmol/l [95 % KI: –62, –47]), och bevarade (till och med 48 veckor) reduktionerna av svettkloridkoncentration.

I studie 770-111, del 1 på patienter som hade en icke-G551D-mutation i CFTR-genen ledde behandling med ivakaftor till en snabb (15 dagar) och avsevärd genomsnittlig förändring från utgångsvärdet för svettklorid på −49 mmol/l (95 % KI: −57; −41) efter 8 veckors behandling. Hos patienter med G970R-CFTR-mutationen var medelvärdet (SD) för absolut förändring av svettklorid vid vecka 8 −6,25 (6,55) mmol/l. Liknande resultat som i del 1 sågs i del 2 av studien. Vid uppföljningsbesöket vid 4 veckor (4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor avslutats) tenderade de genomsnittliga svettkloridvärdena för varje grupp att nå nivåerna före behandling.

I studie 770-110 på patienter i åldern 6 år eller äldre med CF som hade en R117H‑mutation i CFTR-genen var behandlingsskillnaden i genomsnittlig förändring i svettkloridvärden från studiestart till och med vecka 24 −24 mmol/l (95 % KI: −28, −20). I subgruppsanalyser efter ålder var behandlingsskillnaden −21,87 mmol/l (95 % KI: −26,46, −17,28) hos patienter i åldern 18 år eller äldre, och −27,63 mmol/l (95 % KI: −37,16, −18,10) hos patienter i åldern 6 till 11 år. Två patienter i åldern 12–17 år rekryterades till denna studie.

I studie 770-108 på patienter i åldern 2 till <6 år med en regleringsmutation i minst en allel i CFTR-genen där antingen 50 mg eller 75 mg ivakaftor administrerades två gånger dagligen var den genomsnittliga absoluta förändringen i svettkloridvärden från studiestart till och med vecka 24 −47 mmol/l (95 % KI: −58, −36).

I studie 770-124 på patienter med CF från 1 månad upp till 24 månaders ålder var den absoluta medelförändringen från baslinjen avseende svettklorid ‑62,0 mmol/l (95 % KI: ‑71,6; ‑52,4) vid vecka 24. Resultatet var konsekvent i ålderskohorterna 12 månader upp till 24 månader, 6 månader upp till 12 månader och 4 månader upp till 6 månader.

Ivakaftor i kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

I studie 445-111 på patienter i åldern 2 till upp till 6 år som var homozygota för F508del-mutationen eller heterozygota för F508del-mutationen och med en minimal funktionsmutation, var genomsnittlig absolut förändring i svettklorid från baslinjen till och med vecka 24 ‑57,9 mmol/l (95 % KI: ‑61,3, ‑54,6).

I studie 445-124 (patienter i åldern 6 år och äldre med en kvalificerande ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-responsiv CFTR-mutation som inte var F508del, var den genomsnittliga absoluta förändringen av svettklorid från baslinjen till och med vecka 24 jämfört med placebo ‑28,3 mmol/l (95 % KI: ‑32,1; ‑24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Klinisk effekt och säkerhet

Ivakaftor som monoterapi

Studie 770‑102 och 770‑103: studier hos patienter med CF med G551D-mutationer

Effekten av ivakaftor har utvärderats i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier i fas 3 på kliniskt stabila CF-patienter som hade G551D-mutationen i CFTR-genen i minst en allel och en predikterad FEV₁ ≥ 40 %.

Patienter i båda studierna randomiserades 1:1 till att i 48 veckor få antingen 150 mg ivakaftor eller placebo var tolfte timme tillsammans med mat som innehåller fett som tillägg till deras förskrivna CF-behandlingar (t.ex. tobramycin, dornas alfa). Det var inte tillåtet att använda inhalerad hyperton natriumklorid.

I studie 770-102 utvärderades 161 patienter i åldern 12 år och äldre; 122 (75,8 %) patienter hade F508del-mutationen i den andra allelen. Vid studiens början använde patienterna i placebogruppen vissa läkemedel mer frekvent än i ivakaftor-gruppen. I dessa läkemedel ingick dornas alfa (73,1 % mot 65,1 %), salbutamol (53,8 % mot 42,2 %), tobramycin (44,9 % mot 33,7 %) och salmeterol/flutikason (41,0 % mot 27,7 %). Vid studiens början var predikterad genomsnittlig FEV₁ 63,6 % (intervall: 31,6 % till 98,2 %), och genomsnittlig ålder var 26 år (intervall: 12 till 53 år).

I studie 770-103 utvärderades 52 patienter i åldern 6 till 11 år vid screening; medelvikt (SD) var 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) patienter hade F508del-mutationen i den andra allelen. Vid studiens början var predikterad genomsnittlig FEV₁ 84,2 % (intervall: 44,0 % till 133,8 %) och genomsnittlig ålder var 9 år (intervall: 6 till 12 år); 8 (30,8 %) patienter i placebogruppen och 4 (15,4 %) patienter i ivakaftor-gruppen hade en FEV₁ som var lägre än 70 % av den som predikterades vid studiens början.

Det primära effektmåttet i båda studierna var den genomsnittliga absoluta förändringen från utgångsvärdet i procent predikterad FEV₁ under 24 veckors behandling.

Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV₁ från studiens början till och med vecka 24 var 10,6 procentenheter (8,6; 12,6) i studie 770-102 och 12,5 procentenheter (6,6; 18,3) i studie 770-103. Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga relativa förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV₁ från studiens början till och med vecka 24 var 17,1 % (13,9; 20,2) i studie 770-102 och 15,8 % (8,4; 23,2) i studie 770-103. Den genomsnittliga förändringen från studiens början till och med vecka 24 i FEV₁ (liter) var 0,37 liter i ivakaftor-gruppen och 0,01 liter i placebogruppen i studie 770-102 och 0,30 liter i ivakaftor-gruppen och 0,07 liter i placebogruppen i studie 770-103. I båda studierna skedde debuten av förbättringar i FEV₁ snabbt (dag 15) och höll i sig under 48 veckor.

Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV₁ från studiens början till och med vecka 24 för patienter i åldern 12 till 17 år i studie 770-102 var 11,9 procentenheter (5,9; 17,9). Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV₁ från studiens början till och med vecka 24 för patienter med en vid studiens början predikterad FEV₁ på mer än 90 % i studie 770-103 var 6,9 procentenheter (–3,8; 17,6).

Resultaten för de kliniskt relevanta sekundära effektmåtten visas i tabell 7.

Tabell 7. Effekt av ivakaftor på andra effektmått i studie 770-102 och 770-103

Studie 770-111: studie på patienter med CF med icke-G551D-mutationer

Studie 770-111 var en tvådelad, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad överkorsningsstudie i fas 3 (del 1), följd av en 16‑veckors öppen förlängningsperiod (del 2) för att utvärdera effekt och säkerhet för ivakaftor hos patienter med CF i åldern 6 år och äldre som hade en G970R- eller icke-G551D-mutation i CFTR-genen (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P eller G1349D).

I del 1 randomiserades patienterna 1:1 till att få antingen 150 mg ivakaftor eller placebo var tolfte timme tillsammans med fettinnehållande mat i 8 veckor som tillägg till deras förskrivna CF-behandlingar och de gick över till den andra behandlingen under de andra 8 veckorna efter en 4- till 8‑veckors behandlingsfri (washout) period. Det var inte tillåtet att använda inhalerad hyperton koksaltlösning. I del 2 fick alla patienter ivakaftor såsom anges i del 1 i ytterligare 16 veckor. Durationen av kontinuerlig ivakaftor-behandling var 24 veckor för patienter som randomiserades till del 1 med behandlingssekvensen placebo/ivakaftor och 16 veckor för patienter som randomiserades till del 1 med behandlingssekvensen ivakaftor/placebo.

Trettionio patienter (genomsnittlig ålder 23 år) med utgångsvärde för predikterad FEV₁ ≥ 40 % (genomsnittlig predikterad FEV₁ 78 % [spridning: 43 % till 119 %]) rekryterades. Sextiotvå procent (24/39) av dem hade F508del-CFTR-mutationen i den andra allelen. Totalt 36 patienter fortsatte i del 2 (18 per behandlingssekvens).

I del 1 av studie 770-111 var genomsnittlig procentuell predikterad FEV₁ vid studiestart hos placebobehandlade patienter 79,3 %, medan detta värde var 76,4 % hos ivakaftor-behandlade patienter Det genomsnittliga totala värdet efter studiestart var 76,0 % respektive 83,7 %. Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 8 av procentuell predikterad FEV₁ (primärt effektmått) var 7,5 % under ivakaftor-perioden och −3,2 % under placeboperioden. Den observerade behandlingsdifferensen (95 % KI) mellan ivakaftor och placebo var 10,7 % (7,3; 14,1) (p<0,0001).

Effekten av ivakaftor hos den totala populationen i studie 770-111 (inklusive de sekundära effektmåtten absolut förändring av BMI vid 8 veckors behandling och absolut förändring av poängen i den respiratoriska domänen av CFQ-R till och med 8 veckors behandling) och efter individuell mutation (absolut förändring av svettklorid och procentuell predikterad FEV₁ vid vecka 8) visas i tabell 8. Baserat på kliniska (procentuell predikterad FEV₁) och farmakodynamiska (svettklorid) svar på ivakaftor kunde effekt hos patienter med G970R-mutationen inte fastställas.

Tabell 8. Effekt av ivakaftor med avseende på effektvariabler i den totala populationen och på specifika CFTR-mutationer

I del 2 av studie 770-111 var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen i procentuell predikterad FEV₁ efter 16 veckor (patienter som randomiserades till behandlingssekvensen ivakaftor/placebo i del 1) med kontinuerlig ivakaftor-behandling 10,4 % (13,2 %). Vid uppföljningsbesöket 4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor hade avslutats var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen i procentuell predikterad FEV₁ från del 2 vecka 16 −5,9 % (9,4 %). Hos patienter som randomiserades till behandlingssekvensen placebo/ivakaftor i del 1 förekom ytterligare en genomsnittlig (SD) förändring på 3,3 % (9,3 %) av procentuell predikterad FEV₁ efter ytterligare 16 veckors behandling med ivakaftor. Vid uppföljningsbesöket 4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor hade avslutats var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV₁ från del 2 vecka 16 −7,4 % (5,5 %).

Studie 770-104: studie på CF-patienter med F508del-mutationen i CFTR-genen

Studie 770-104 (del A) var en 16 veckor lång, 4:1-randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie i fas 2 av ivakaftor (150 mg var tolfte timme) på 140 CF-patienter som var 12 år och äldre och var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen och hade en predikterad FEV₁ ≥ 40 %.

Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiens början till och med vecka 16 i procent predikterad FEV₁ (primärt effektmått) var 1,5 procentenheter i ivakaftor-gruppen och –0,2 procentenheter i placebogruppen. Den beräknade behandlingsdifferensen för ivakaftor jämfört med placebo var 1,7 procentenheter (95 % KI: –0,6; 4,1); denna differens var inte statistiskt signifikant (P = 0,15).

Studie 770-105: öppen förlängningsstudie

I studie 770-105 fick patienter som fullföljde behandling med placebo i studie 770-102 och 770-103 byta till ivakaftor medan patienter med ivakaftor fortsatte att få det i minst 96 veckor, dvs. behandlingslängden med ivakaftor var minst 96 veckor för patienter i placebo/ivakaftor-gruppen och minst 144 veckor för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen.

Etthundrafyrtiofyra (144) patienter från studie 770-102 överfördes till studie 770-105: 67 i placebo/ivakaftor-gruppen och 77 i ivakaftor/ivakaftor-gruppen. Fyrtioåtta (48) patienter från studie 770-103 överfördes till studie 770-105: 22 i placebo/ivakaftor-gruppen och 26 i ivakaftor/ivakaftor-gruppen.

Tabell 9 visar resultaten för den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV₁ för båda patientgrupperna. För patienter i placebo/ivakaftor-gruppen är procentuell predikterad FEV₁ vid studiestart densamma som i studie 770-105, medan för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen är värdet vid studiestart detsamma som i studie 770-102 och 770-103.

Tabell 9. Effekt av ivakaftor på procentuell predikterad FEV₁ i studie 770-105

När den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV₁ jämförs med utgångsvärdet i studie 770‑105 för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen (n=72) som överfördes från studie 770‑102 var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV₁ 0,0 % (9,05), medan denna siffra för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen (n=25) som överfördes från studie 770‑103 var 0,6 % (9,1). Detta visar att patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen behöll den förbättring som sågs i vecka 48 i den första studien (dag 0 till och med vecka 48) av procentuell predikterad FEV₁ till och med vecka 144. Det var inga ytterligare förbättringar i studie 770‑105 (vecka 48 till och med vecka 144).

För patienter i placebo/ivakaftor-gruppen från studie 770‑102 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer högre i den första studien när patienterna fick placebo (1,34 händelser/år) än under den följande studie 770‑105 när patienterna överfördes till ivakaftor (0,48 händelser/år dag 1 till vecka 48, och 0,67 händelser/år vecka 48 till 96). För patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen från studie 770‑102 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer 0,57 händelser/år dag 1 till vecka 48 när patienterna fick ivakaftor. När de överfördes till studie 770‑105 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer 0,91 händelser/år dag 1 till vecka 48 och 0,77 händelser/år vecka 48 till 96.

För patienter som överfördes från studie 770‑103 var antalet händelser generellt lågt.

Studie 770-110: studie av patienter med CF med en R117H‑mutation i CFTR‑genen

Studie 770-110 utvärderade 69 patienter i åldern 6 år eller äldre; 53 (76,8 %) patienter hade F508del‑mutationen i den andra allelen. Den bekräftade R117H‑poly‑T‑varianten var 5T hos 38 patienter och 7T hos 16 patienter. Vid studiestart var den genomsnittliga predikterade FEV₁ 73 % (spridning: 32,5 % till 105,5 %) och den genomsnittliga åldern var 31 år (spridning: 6 till 68 år). Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 24 av procentuell predikterad FEV₁ (primärt effektmått) var 2,57 procentenheter i ivakaftor-gruppen och 0,46 procentenheter i placebogruppen. Den uppskattade behandlingsskillnaden för ivakaftor jämfört med placebo var 2,1 procentenheter (95 % KI −1,1; 5,4).

En förplanerad subgruppsanalys genomfördes på patienter i åldern 18 år och äldre (26 patienter som fick placebo och 24 patienter som fick ivakaftor). Behandling med ivakaftor resulterade i en genomsnittlig absolut förändring av procentuell predikterad FEV1 till och med vecka 24 på 4,5 procentenheter i ivakaftor-gruppen mot −0,46 procentenheter i placebogruppen. Den uppskattade behandlingsskillnaden för ivakaftor jämfört med placebo var 5,0 procentenheter (95 % KI 1,1; 8,8).

I en subgruppsanalys på patienter med en bekräftad genetisk R117H‑5T‑variant var skillnaden i den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 24 i procent predikterad FEV₁ mellan ivakaftor och placebo 5,3 % (95 % KI 1,3; 9,3). Hos patienter med en bekräftad genetisk R117H-7T-variant var behandlingsskillnaden mellan ivakaftor och placebo 0,2 % (95 % KI −8,1; 8,5).

För sekundära effektvariabler observerades inga behandlingsskillnader för ivakaftor jämfört med placebo i absolut förändring från studiestart av BMI vid vecka 24 eller tid till den första lungexacerbationen. Behandlingsskillnader observerades i absolut förändring av poängen i den respiratoriska domänen CFQ‑R till och med vecka 24 (behandlingsskillnaden med ivakaftor mot placebo var 8,4 [95 % KI 2,2; 14,6] poäng) och för den genomsnittliga förändringen från studiestart av svettkloridvärdet (se Farmakodynamisk effekt).

Studie 770-108: studie av pediatriska patienter med CF i åldern 2 till <6 år med G551D- eller annan regleringsmutation

Den farmakokinetiska profilen, säkerheten och effekten för ivakaftor hos 34 patienter i åldern 2 till <6 år med CF som hade en G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- eller S549R-mutation i CFTR-genen bedömdes i en okontrollerad studie under 24 veckor med ivakaftor (patienter med en vikt under 14 kg fick ivakaftor 50 mg och patienter som vägde över 14 kg fick 75 mg). Ivakaftor administrerades peroralt var tolfte timme tillsammans med kost som innehåller fett förutom deras förskrivna CF-behandlingar.

Patienterna i studie 770-108 var i åldern 2 till <6 år (medelålder 3 år). Tjugosex patienter av de 34 inskrivna (76,5 %) hade en CFTR-genotyp G551D/F508del, med endast 2 patienter med en icke-G551D-mutation (S549N). Det genomsnittliga (SD) svettkloridvärdet vid studiestart (n=25) var 97,88 mmol/l (14.00). Det genomsnittliga (SD) fekala elastas-1-värdet vid studiestart (n=27) var 28 µg/g (95).

Det primära effektmåttet för säkerhet utvärderades till och med vecka 24 (se avsnitt 4.8). Sekundära och explorativa effektmått som utvärderades var absolut förändring från studiestart i svettkloridvärde under 24 veckors behandling, absolut förändring från studiestart avseende vikt, kroppsmasseindex (BMI) och tillväxt (stöds av z-poäng för vikt, BMI och tillväxt) vid 24 veckors behandling samt mätning av pankreasfunktion såsom fekalt elastas-1. Data om procentuellt förutspådd FEV₁ (explorativt effektmått) fanns tillgängliga för tre patienter i gruppen som fick ivakaftor 50 mg och 17 patienter i gruppen med en dos på 75 mg.

Den genomsnittliga (SD) totala (grupperna med båda ivakaftor-doserna tillsammans) absoluta förändringen från studiestart i BMI vid vecka 24 var 0,32 kg/m² (0,54) och den genomsnittliga (SD) totala förändringen av BMI-för-åldern-z-poängen var 0,37 (0,42). Den genomsnittliga (SD) totala förändringen av tillväxt-för-åldern-z-poängen var −0,01 (0,33). Den genomsnittliga (SD) totala förändringen från studiestart av fekalt elastas-1 (n=27) var 99,8 µg/g (138,4). Sex patienter med initiala nivåer under 200 µg/g uppnådde vid vecka 24 en nivå på ≥200 µg/g. Den genomsnittliga (SD) totala procentuella förändringen av förutspådd FEV₁ från studiestart vid vecka 24 (explorativt effektmått) var 1,8 (17,81).

Studie 770-124: studie på pediatriska patienter med CF under 24 månaders ålder

Farmakokinetiken och säkerheten för ivakaftor hos patienter med CF i åldern 1 månad upp till 24 månader bedömdes i en 24 veckor lång (endast del B), öppen, enarmad studie där 19 patienter från 12 månader och upp till 24 månader (genomsnittsålder 15,2 månader vid baslinjen), 11 patienter från 6 månader upp till 12 månader, 6 patienter från 4 månader upp till 6 månader och 7 patienter (del A/B) i åldern 1 månad upp till 4 månader rekryterades och behandlades med ivakaftor enligt deras ålder och kroppsvikt. Genomsnittsåldern vid baslinjen för respektive kohort var 15,2 månader, 9,0 månader, 4,5 månader och 1,9 månader.

Primärt effektmått i del B och del A/B var säkerhet under 24 veckor. Farmakokinetik och absolut förändring från baslinjen avseende svettklorid under 24 veckor (se Farmakodynamisk effekt) var sekundära effektmått. De tertiära effektmåtten omfattade mätningar såsom elastas-1 i avföring och tillväxtparametrar.

För patienter mellan 1 månad och upp till 24 månader med tillgängliga värden både vid baslinjen och vid vecka 24 anges medelvärdet (SD) för z‑poäng avseende vikt‑för‑åldern, längd‑för‑åldern och vikt‑för‑längd i tabell 10.

Tabell 10: Effekt av ivakaftor på tillväxtparametrar hos patienter mellan 1 månad och upp till 24 månader med värden vid baslinjen och vid vecka 24

Bland patienter mellan 1 månad och upp till 24 månader av de 24 försökspersoner som hade nedsatt pankreasfunktion vid baslinjen (definierad som elastas-1 i avföring på < 200 µg/g), hade 14 elastas‑1-värden i avföring över 200 μg/g vecka 24. I den totala populationen i del B och del A/B var medianvärdet (min, max) för elastas-1 i avföring (μg/g) 55,5 (7,5; 500,0) vid baslinjen. Medianvärdet (min, max) för den absoluta förändringen av elastas-1 i avföringen från baslinjen (n = 40) till vecka 24 (n = 33) var 126,0 (-23,0; 423,5).

Ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/texakaftor/elexakaftor

Effekten och säkerheten för ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-tabletter hos patienter i åldern 12 år och äldre uppvisades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studier (patienterna var heterozygota för F508del-mutation och en mutation med minimal funktion på den andra allelen, n = 403) och aktivt kontrollerade studier (patienterna var homozygota för F508del-mutation, n = 107, eller heterozygota för F508del-mutation och en mutation med grinddefekt eller kvarstående CFTR-aktivitet på den andra allelen, n = 258), som varade i 24 (studie 445-102), 4 (studie 445-103) respektive 8 veckor (studie 445-104). Patienter från samtliga studier var lämpliga att ingå i öppna förlängningsstudier för långtidsuppföljning (studie 445-105 eller studie 445-110).

Effekt och säkerhet för ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-tabletter hos patienter i åldern 6 år och äldre med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-responsiva CFTR-mutationer som inte var F508del påvisades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (n = 307) och en retrospektiv observationsstudie (CFD-016; n = 422) med kliniska resultat från praktisk klinisk verksamhet.

Se produktresumén för ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor för ytterligare data.

Pediatrisk population

Ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

Farmakokinetiken och säkerheten hos patienter i åldern 6 år till yngre än 12 år (n = 66) samt i åldern 2 år upp till 6 år (n = 75) som har minst en F508del-mutation undersöktes i två öppna studier under 24 veckor (studie 445-106 och studie 445-111). Se produktresumén för ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor för ytterligare data.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Kalydeco för en eller flera grupper av den pediatriska populationen med cystisk fibros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken för ivakaftor är likartad hos friska, vuxna försökspersoner och CF-patienter.

Efter oral administrering av en engångsdos på 150 mg till friska försökspersoner som ätit var genomsnitt (± SD) för AUC och C_max 10,60 (5,26) µg timme/ml respektive 0,768 (0,233) µg/ml. Efter varje 12-timmarsdosering nåddes steady state-plasmakoncentrationer av ivakaftor vid dag 3 till 5, med en ackumuleringskvot som varierade mellan 2,2 och 2,9.

Absorption

Efter flera orala dosadministreringar av ivakaftor ökade exponeringen för ivakaftor generellt med dosering från 25 mg var tolfte timme till 450 mg var tolfte timme. När det gavs med mat som innehåller fett ökade exponeringen för ivakaftor ungefär 2,5- till 4-faldigt. Vid samtidig administrering med tezakaftor och elexakaftor var ökningen i AUC likvärdig (ungefär 3‑faldig respektive 2,5- till 4-faldig). Vid administrering av ivakaftor som monoterapi eller i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor ska ivakaftor därför administreras tillsammans med mat som innehåller fett. Medianen (intervallet) för t_max är cirka 4,0 (3,0; 6,0) timmar när patienten har ätit.

Ivakaftor granulat (2 × 75 mg dospåsar) hade liknande biotillgänglighet som 150 mg-tabletten när det gavs tillsammans med mat som innehåller fett till friska vuxna försökspersoner. Geometriska minstakvadratmedelvärden (90 % KI) för granulat i förhållande till tabletterna var 0,951 (0,839; 1,08) för AUC_0-oo och 0,918 (0,750; 1,12) för C_max. Effekten av kosten på ivakaftor-absorption är liknande för båda beredningarna, dvs. tabletter och granulat.

Distribution

Ivakaftor är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, främst till alfa-1-surt glykoprotein och albumin. Ivakaftor binds inte till humana röda blodkroppar.

Efter oral administrering av ivakaftor 150 mg var tolfte timme i 7 dagar till friska försökspersoner som hade ätit var genomsnittet (± SD) för skenbar distributionsvolym 353 liter (122).

Metabolism

Ivakaftor har en omfattande metabolisering hos människa. In vitro- och in vivo-data indicerar att ivakaftor främst metaboliseras av CYP3A. M1 och M6 är de två främsta metaboliterna av ivakaftor hos människa. M1 har cirka en sjättedel av styrkan för ivakaftor och anses vara farmakologiskt aktiv. M6 har mindre än en femtiondedel av styrkan för ivakaftor och anses inte vara farmakologiskt aktiv.

Effekten av den heterozygota genotypen CYP3A4*22 på exponeringen för ivakaftor, tezakaftor och elexakaftor är överensstämmande med effekten för samtidig administrering av en svag CYP3A4-hämmare, vilket inte är kliniskt relevant. Ingen dosjustering för ivakaftor, tezakaftor och elexakaftor anses nödvändig. Effekten hos patienter med den homozygota genotypen CYP3A4*22 förväntas vara starkare. Det saknas emellertid data för dessa patienter.

Eliminering

Efter oral administrering till friska försökspersoner eliminerades största delen av ivakaftor (87,8 %) i feces efter metabol omvandling. De främsta metaboliterna M1 och M6 står för cirka 65 % av den totala eliminerade dosen med 22 % som M1 och 43 % som M6. Det skedde en försumbar utsöndring av ivakaftor i urinen som oförändrad modersubstans. Den skenbara terminala halveringstiden var cirka 12 timmar efter en engångsdos när patienten hade ätit. Skenbar clearance (CL/F) av ivakaftor var likartad för friska försökspersoner och CF-patienter. Genomsnittlig (± SD) CL/F för en engångsdos på 150 mg var 17,3 (8,4) liter/timme för friska försökspersoner.

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för ivakaftor är i allmänhet linjär med avseende på tids- eller dosintervall från 25 mg till 250 mg.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Efter en engångsdos på 150 mg ivakaftor hade vuxna försökspesoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B, poäng 7 till 9) likartad ivakaftor-C_max (genomsnitt [± SD] på på 0,735 [0,331] µg/ml), men en cirka 2-faldig ökning av ivakaftor-AUC_0-g (genomsnitt [± SD] på 16,80 [6,14] µg timme/ml) jämfört med friska försökspersoner med motsvarande demografiska uppgifter. Simuleringar avseende prediktering av exponeringen för ivakaftor vid steady state visade att om dosen minskades från 150 mg var tolfte timme till 150 mg en gång per dag, skulle vuxna med måttligt nedsatt leverfunktion få värden för C_min vid steady state som var jämförbara med värden som erhölls med en dos på 150 mg var tolfte timme hos vuxna utan nedsatt leverfunktion.

Hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B, poäng 7 till 9), ökade ivakaftor-AUC med cirka 50 % efter flera doser under 10 dagar av antingen tezakaftor och ivakaftor eller ivakaftor, tezakaftor, elexakaftor.

Påverkan av svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C, poäng 10 till 15) på farmakokinetiken för ivakaftor, eller en kombinationsregim med ivakaftor, tezakaftor, elexakaftor, har inte studerats. Omfattningen av ökningen av exponeringen väntas vara högre än vad som observerats hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.

För vägledning om lämplig användning och dosmodifiering, se tabell 3 i avsnitt 4.2.

Nedsatt njurfunktion

Inga farmakokinetiska studier har utförts med ivakaftor på patienter med nedsatt njurfunktion. I en human farmakokinetisk studie skedde en minimal eliminering av ivakaftor och dess metaboliter i urin (endast 6,6 % av total radioaktivitet återfanns i urinen). Det skedde en försumbar utsöndring av ivakaftor i urin som oförändrad modersubstans (mindre än 0,01 % efter en oral engångsdos på 500 mg). Inga dosjusteringar rekommenderas för lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas dock när ivakaftor administreras till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Etnicitet

Etnicitet hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för ivakaftor hos vita (n=379) och icke-vita (n=29) patienter baserat på farmakokinetisk populationsanalys.

Kön

De farmakokinetiska parametrarna för ivakaftor är jämförbara för män och kvinnor.

Äldre

Kliniska studier på ivakaftor som monoterapi inbegrep inte tillräckligt anal patienter över 65 års ålder för att fastställa huruvida de farmakokinetiska parametrarna motsvarar eller inte motsvarar de som gäller för yngre vuxna.

Pediatrisk population

Predikterad exponering för ivakaftor baserat på observerade ivakaftor-koncentrationer i fas 2- och 3‑studier som fastställts med hjälp av kompartmentanalys presenteras enligt åldersgrupp i tabell 11.

Tabell 11. Medelexponering (SD) för ivakaftor efter åldersgrupp

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Dräktighet och fertilitet

Ivakaftor förknippades med lätt sänkning av sädesblåsornas vikt, en sänkning av totalt fertilitetsindex och antalet dräktigheter hos honor som parats med behandlade hanar och markant reducerat antal  corpora lutea och implantationsställen med påföljande reducerad genomsnittlig kullstorlek och genomsnittligt antal livskraftiga embryon per kull hos behandlade honor. Nivån av inga observerade biverkningar (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) för fertilitetsfynd ger en exponeringsnivå på ungefär 4 gånger den systemiska exponeringen för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som ivakaftor monoterapi hos vuxna människor vid maximal rekommenderad humandos (MRHD). Överföring av ivakaftor via placenta observerades hos dräktiga råttor och kaniner.

Peri- och postnatal utveckling

Ivakaftor sänkte index för överlevnad och laktation och orsakade en reducering av ungarnas kroppsvikt. NOAEL för livskraftighet och tillväxt hos avkomman ger en exponeringsnivå på ungefär 3 gånger den systemiska exponeringen för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som ivakaftor monoterapi hos vuxna människor vid MRHD.

Studier på juvenila djur

Kataraktfynd sågs hos juvenila råttor som doserades från postnatal dag 7 till och med 35 vid exponeringsnivåer av ivakaftor på 0,22 gånger MRHD baserat på systemisk exponering för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som ivakaftor monoterapi. Detta fynd har inte setts hos foster från råtthonor som behandlades med ivakaftor på gestationsdag 7 till 17, hos råttungar som exponerades för ivakaftor via mjölkintag upp till postnatal dag 20, hos 7 veckor gamla råttor eller hos hundar som var 3,5 till 5 månader gamla som behandlades med ivakaftor. Det är okänt vilken potentiell relevans dessa fynd har för människa.