Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från AstraZeneca AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fass-texten är Lifs läkemedelsinformation som är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén som är godkänd av Läkemedelsverket eller motsvarande myndighet på EU-nivå.
Texten nedan gäller för:
Texten är baserad på produktresumé: 2025-08-14
Texten är baserad på produktresumé: 2025-08-14
Trixeo Aerosphere är indicerat för underhållsbehandling av vuxna patienter med måttlig till svår kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) som inte är adekvat behandlade med en kombination av en inhalerad kortikosteroid och en långverkande β2-agonist eller en kombination av en långverkande β2-agonist och en långverkande muskarinantagonist (för effekter på symtomkontroll och prevention av exacerbationer, se avsnitt Farmakodynamik).
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Dosering
Den rekommenderade och maximala dosen är två inhalationer två gånger dagligen (två inhalationer på morgonen och två inhalationer på kvällen).
Om en dos glöms bort bör den tas så snart som möjligt och nästa dos bör tas vid den vanliga tidpunkten. Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för den glömda dosen.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Detta läkemedel kan användas med den rekommenderade dosen hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Det kan också användas med den rekommenderade dosen hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller dialyskrävande terminal njursvikt, endast om den förväntade nyttan uppväger den möjliga risken (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Ej för akut användning
Detta läkemedel är inte avsett för behandling av akuta episoder av bronkospasm, det vill säga är inte avsett för symtomlindring av bronkkonstriktion.
Paradoxal bronkospasm
Administrering av formoterol/glykopyrronium/budesonid kan orsaka paradoxal bronkospasm med en omedelbar väsande andning och andnöd efter dosering och kan vara livshotande.
Behandling med detta läkemedel ska omedelbart avbrytas om paradoxal bronkospasm inträffar. Patienten ska utvärderas och alternativ behandling sättas in om nödvändigt.
Försämring av sjukdomen
Behandling med detta läkemedel bör inte avbrytas plötsligt. Om patienter upplever att behandlingen är ineffektiv bör de fortsätta behandlingen men uppsöka läkare. Ökad användning av snabbverkande bronkodilaterare indikerar en försämring av den underliggande sjukdomen och motiverar en ny utvärdering av behandlingen. Plötslig och progressiv förvärring av KOL-symtomen är potentiellt livshotande och patienten ska genomgå akut medicinsk bedömning.
Farmakokinetiska interaktioner.
Kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har inte utförts med detta läkemedel. Potentialen för metaboliska interaktioner anses dock vara låg, baserat på in vitro studier (se avsnitt Farmakokinetik).
Formoterol hämmar inte CYP450-enzymer vid terapeutiskt relevanta koncentrationer (se avsnitt Farmakokinetik). Budesonid och glykopyrronium varken hämmar eller inducerar CYP450-enzymer vid terapeutiskt relevanta koncentrationer.
Metabolismen av budesonid är primärt medierad av CYP3A4 (se avsnitt Farmakokinetik). Samtidig behandling med starka CYP3A-hämmare, t.ex. itrakonazol, ketokonazol, HIV-proteashämmare och läkemedel som innehåller kobicistat, förväntas öka risken för systemiska biverkningar och ska undvikas om inte nyttan uppväger den ökade risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider. Patienter ska i så fall monitoreras med avseende på systemiska biverkningar av kortikosteroider. Detta är av begränsad klinisk betydelse för kortvarig (1–2 veckors) behandling.
Begränsade data om denna interaktion för inhalerad budesonid i hög dos tyder på att markanta ökningar i plasmakoncentrationerna (i genomsnitt fyrfaldig) kan inträffa om itrakonazol 200 mg en gång dagligen administreras samtidigt med inhalerad budesonid (enkeldos på 1 000 mikrogram).
Eftersom glykopyrronium huvudsakligen elimineras via njurarna kan läkemedelsinteraktioner potentiellt inträffa med läkemedel som påverkar renala utsöndringsmekanismer.
Det finns inga eller begränsade data från användningen av budesonid, glykopyrronium och formoterol hos gravida kvinnor.
Data från användning av inhalerad budesonid hos fler än 2 500 exponerade graviditeter tyder inte på någon ökad teratogen risk vid behandling med budesonid. I enkeldosstudier på människa såg man att mycket små mängder glykopyrronium passerade placentabarriären.
Det finns ingen erfarenhet av användning av drivgasen HFO‑1234ze(E) under graviditet eller amning. Studier av effekten av HFO‑1234ze(E) på reproduktionsfunktionen och den embryofetala utvecklingen hos djur visade dock inga kliniskt relevanta biverkningar.
Inga reproduktionstoxikologiska studier med detta läkemedel har utförts på djur. Budesonid har visat sig inducera embryofetal toxicitet hos råttor och kaniner, en klasseffekt av glukokortikoider. Vid mycket höga doser/nivåer som vid systemisk exponering orsakade formoterol implantationsförluster såväl som sänkt födelsevikt och sänkt tidig postnatal överlevnad, medan glykopyrronium inte hade några signifikanta effekter på reproduktion (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Administrering av detta läkemedel till gravida kvinnor bör endast övervägas om den förväntade nyttan för modern kan motivera den potentiella risken för fostret.
En klinisk farmakologisk studie har visat att inhalerad budesonid utsöndras i bröstmjölk. Budesonid detekterades dock inte i blodprover från ammade spädbarn. Baserat på farmakokinetiska parametrar uppskattas plasmakoncentrationen hos barnet till mindre än 0,17 % av moderns plasmakoncentration. Följaktligen förväntas inga effekter av budesonid hos ammade barn vars mödrar får terapeutiska doser av detta läkemedel. Det är okänt om glykopyrronium eller formoterol utsöndras i bröstmjölk. Evidens på utsöndring av glykopyrronium och formoterol i mjölk hos råtta har rapporterats.
Administrering av detta läkemedel till ammande kvinnor bör endast övervägas om den förväntade nyttan för modern är större än den eventuella risken för barnet.
Studier på råttor har visat negativa effekter på fertiliteten, endast vid dosnivåer högre än den maximala humana exponeringen för formoterol (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Budesonid och glykopyrronium orsakade var för sig inga negativa effekter på fertilitet hos råttor. Det är osannolikt att detta läkemedel, administrerat med rekommenderad dos, skulle påverka fertiliteten hos människa.
Trixeo Aerosphere har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel är dock en mindre vanlig biverkning som bör beaktas när man kör bil eller använder maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerhetsprofilen kännetecknas av antikolinerga och β2-adrenerga klasseffekter och klasseffekter av kortikosteroider som är relaterade till de enskilda komponenterna i kombinationen. De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter som fick detta läkemedel var pneumoni (4,6 %), oral candidiasis (3,0 %), huvudvärk (2,7 %) och urinvägsinfektion (2,7 %).
Biverkningar i tabellform
Biverkningarna som anges i tabellen baseras på erfarenhet i kliniska studier med detta läkemedel och erfarenhet av de enskilda komponenterna.
Biverkningsfrekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1: Biverkningar sorterade efter frekvens och organsystem
Beskrivning av utvalda biverkningar
En överdos kan leda till ökade antikolinerga och/eller β2-adrenerga tecken och symtom. De vanligaste inkluderar dimsyn, muntorrhet, illamående, muskelspasmer, tremor, huvudvärk, palpitationer och systolisk hypertoni. Vid kronisk användning i mycket höga doser kan systemiska glukokortikosteroideffekter uppkomma.
Det finns ingen specifik behandling mot en överdos av detta läkemedel. Om överdosering inträffar ska patientens symtom hanteras med stödjande behandling och lämplig övervakning vid behov.
Verkningsmekanism
Trixeo Aerosphere innehåller budesonid, en glukokortikosteroid, och två bronkodilatorer: glykopyrronium som är en långverkande muskarinantagonist (antikolinergika) och formoterol som är en långverkande β2-adrenerg agonist.
Budesonid är en glukokortikosteroid som har en dosberoende och snabbt insättande (inom timmar) antiinflammatorisk effekt i luftvägarna efter inhalation.
Glykopyrronium är en långverkande muskarinantagonist, även kallad antikolinergika. De viktigaste målen för antikolinerga läkemedel är muskarinreceptorer som finns i luftvägarna. Dess farmakologiska effekt i luftvägarna utgörs av hämning av M3‑receptorn på den glatta muskulaturen, vilket leder till bronkdilatation. Hämningen är kompetitiv och reversibel. Förebyggande av metylkolin- och acetylkolininducerade bronkkonstriktiva effekter var dosberoende och varade mer än 12 timmar.
Formoterol är en selektiv β2-adrenoceptoragonist som efter inhalation ger en snabb och långverkande relaxation av den glatta muskulaturen i bronkerna hos patienter med reversibel luftvägsobstruktion. Den bronkdilaterande effekten är dosberoende, med ett effekttillslag inom 1–3 minuter efter inhalation. Effekten varar i åtminstone 12 timmar efter en engångsdos.
Klinisk effekt
Efter inhalation av kombinerad formoterol, glykopyrronium och budesonid var farmakokinetiken för varje enskild komponent liknande den som observerades för varje enskild komponent när de administrerades separat.
Effekten av en spacer
Användning av detta läkemedel med Aerochamber Plus Flow-Vu spacer hos friska frivilliga visade ingen ökning av total systemisk exponering (mätt med AUC0-t) för budesonid, glykopyrronium eller formoterol. En ökning av Cmax observerades vid användning av spacer för budesonid, glykopyrronium och formoterol med 27 %, 88 % respektive 50 %. Personer som hade låg exponering utan en spacer (sannolikt på grund av dålig inhalationsteknik) visade en högre ökning av den totala systemiska exponeringen vid användning av en spacer.
Absorption
Budesonid
Efter inhalerad administrering av detta läkemedel hos personer med KOL uppnåddes Cmax för budesonid inom 20 till 40 minuter. Steady state uppnås efter ungefär 1 dag med upprepad dosering av detta läkemedel och exponeringsgraden är ungefär 1,3 gånger högre än efter den första dosen.
Glykopyrronium
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Inga studier avseende gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling har utförts med kombinationen budesonid, glykopyrronium och formoterol.
I reproduktionsstudier på djur har glukokortikosteroider såsom budesonid visat sig orsaka missbildningar (gomspalt, skelettmissbildningar). Dessa resultat från djurstudier är dock inte relevanta för människa vid rekommenderade doser (se avsnitt Graviditet). Budesonid visade inte på någon tumörogen potential i möss. I råtta observerades en ökning av incidensen av hepatocellulära tumörer, vilket anses vara en klasseffekt hos råtta efter långvarig exponering för kortikosteroider.
Reproduktionsstudier med formoterol i djur har visat en något minskad fertilitet hos hanråttor vid hög systemisk exponering, samt implantationsförluster liksom minskad tidig postnatal överlevnad och minskad födelsevikt vid en systemisk exponering som avsevärt överstiger de nivåer som nås vid klinisk användning. En liten ökning av incidensen av livmoderleiomyom har observerats hos råttor och möss som behandlats med formoterol; en effekt som anses vara en klasseffekt hos gnagare efter långvarig exponering för höga doser av β2‑adrenoreceptoragonister.
Djurreproduktionsstudier med glykopyrronium har visat reducerad fostervikt hos råttor och kaniner samt låg viktökning hos råttornas avkommor innan avslutad diperiod vid systemiska exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Inga tecken på en cancerframkallande effekt observerades i råttor och möss.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje enskild aktivering (levererad dos, ur munstycket) innehåller 5 mikrogram formoterolfumaratdihydrat (formoteroli fumaras dihydricus), 9 mikrogram glykopyrroniumbromid som är ekvivalent med 7,2 mikrogram glykopyrronium (glycopyrronium) och 160 mikrogram budesonid (budesonidum).
Det motsvarar en uppmätt dos på 5,3 mikrogram formoterolfumaratdihydrat, 9,6 mikrogram glykopyrroniumbromid som är ekvivalent med 7,7 mikrogram glykopyrronium och 170 mikrogram budesonid.
Förteckning över hjälpämnen
HFO‑1234ze(E)
1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfokolin
Kalciumklorid
Ej relevant.
Hållbarhet
2 år
Ska användas inom 3 månader efter att påsen öppnats.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 ºC.
Utsätt inte behållaren för temperaturer över 50 ºC. Punktera inte tryckbehållaren. Förvaras torrt.
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Tryckbehållaren får inte tas sönder, punkteras eller brännas, även om den verkar tom.
Detta läkemedel kan användas med den rekommenderade dosen hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det kan också användas med den rekommenderade dosen hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion endast om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av detta läkemedel hos barn och ungdomar (under 18 år) för indikationen KOL.
Administreringssätt
Användning för inhalation.
Användarinstruktioner
För att säkerställa korrekt administrering av läkemedlet bör en läkare eller annan sjukvårdspersonal visa patienten hur man använder inhalatorn korrekt, samt regelbundet kontrollera att patientens inhalationsteknik är adekvat. Patienten bör rådas att läsa bipacksedeln noggrant och följa bruksanvisningen som anges i bipacksedeln.
Det är viktigt att instruera patienten om att:
Inte använda inhalatorn om torkmedlet inuti foliepåsen har läckt ut ur sin påse. För bästa resultat bör inhalatorn vara rumstempererad före användandet.
Förbereda inhalatorn genom att skaka den väl och spruta ut fyra puffar i luften (s.k. priming) innan den används för första gången, eller spruta ut två puffar i luften när inhalatorn inte använts på sju dagar, efter rengöring varje vecka eller om den har tappats i golvet.
Skölja munnen med vatten efter inhalation av dosen för att minska risken för orofaryngeal candidainfektion. Svälj ej.
Vid aktivering av Trixeo Aerosphere frigörs en puff av suspensionen från behållaren. När patienten andas in genom munstycket samtidigt som inhalatorn aktiveras, följer substansen med den inandade luften ner i luftvägarna.
Patienter som har problem med att koordinera aktiveringen av läkemedlet med inandningen kan använda Trixeo Aerosphere tillsammans med en spacer för att försäkra sig om korrekt administrering av läkemedlet. Trixeo Aerosphere kan användas med olika spacers t.ex Aerochamber Plus Flow‑Vu (se avsnitt Farmakokinetik).
Kardiovaskulära effekter såsom hjärtarytmier, t.ex. förmaksflimmer och takykardi, kan ses efter administrering av muskarinreceptorantagonister och sympatomimetika, inklusive glykopyrronium och formoterol. Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter med kliniskt signifikant okontrollerad och svår kardiovaskulär sjukdom, såsom instabil ischemisk hjärtsjukdom, akut myokardinfarkt, kardiomyopati, hjärtarytmier och svår hjärtsvikt.
Försiktighet bör också iakttas vid behandling av patienter med känd eller misstänkt förlängning av QTc-intervallet (QTc > 450 millisekunder för män, eller > 470 millisekunder för kvinnor), antingen medfödd eller läkemedelsinducerad.
Systemiska kortikosteroideffekter
Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla kortikosteroider, särskilt efter höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges oralt. Eventuella systemeffekter inkluderar Cushings syndrom, cushingliknande symtombild, binjuresuppression, minskad benmineraldensitet, katarakt och glaukom. Potentiella effekter på bentäthet bör beaktas, framförallt för patienter som får långvarig behandling med höga doser med samtidig förekomst av riskfaktorer för osteoporos.
Synrubbningar
Synrubbning kan uppkomma vid systemisk och topisk användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topikala kortikosteroider (se avsnitt Biverkningar).
Övergång från oral behandling
Särskild försiktighet ska iakttas hos patienter som överförs från orala steroider eftersom de kan fortsätta vara i riskzonen för nedsatt binjurebarkfunktion under mycket lång tid. Patienter som har behövt behandling med högdos kortikosteroid eller långtidsbehandling med högsta rekommenderade dos inhalerad kortiokosteroid kan också vara i riskzonen. Dessa patienter kan uppvisa tecken och symtom på nedsatt binjurebarkfunktion vid svår stress. Vid planerade kirurgiska ingrepp eller under perioder av stress bör tilläggsbehandling med systemisk kortikosteroid övervägas.
Pneumoni hos patienter med KOL
En ökning av incidensen av pneumoni, inklusive pneumoni som kräver inläggning på sjukhus, har observerats hos patienter med KOL som får inhalerade kortikosteroider. Det finns viss evidens för en ökad risk för pneumoni med ökning av steroiddosen, men detta har inte slutgiltigt påvisats i alla studier.
Det finns ingen slutgiltig klinisk evidens för skillnader inom klassen inhalerade kortikosterioder beträffande pneumoniriskens storleksordning.
Läkare bör vara fortsatt vaksamma när det gäller möjlig utveckling av pneumoni hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på sådana infektioner överlappar symtomen vid KOL‑exacerbationer.
Riskfaktorer för pneumoni hos patienter med KOL inkluderar nuvarande rökning, hög ålder, lågt kroppsmasseindex (BMI) och svår KOL.
Hypokalemi
Behandling med β2-agonist kan orsaka potentiellt allvarlig hypokalemi. Detta har potentialen att ge kardiovaskulära biverkningar. Särskild försiktighet rekommenderas vid svår KOL eftersom denna effekt kan potentieras av hypoxi. Hypokalemi kan även potentieras av samtidig behandling med andra läkemedel som kan orsaka hypokalemi, såsom xantinderivat, steroider och diuretika (se avsnitt Interaktioner).
Hyperglykemi
Inhalation av höga doser av β2-adrenerga agonister kan ge ökning i plasmaglukos. Blodglukos ska därför monitoreras under behandling, enligt fastställda riktlinjer för diabetespatienter.
Samtidiga sjukdomstillstånd
Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter med tyreotoxikos.
Antikolinerg aktivitet
På grund av dess antikolinerga aktivitet ska detta läkemedel användas med försiktighet hos patienter med symtomatisk prostatahyperplasi, urinretention eller med trångvinkelglaukom. Patienter ska informeras om tecken och symtom på akut trångvinkelglaukom och ska informeras om att sluta använda detta läkemedel och omedelbart kontakta sin läkare om något av dessa tecken eller symtom uppkommer.
Samtidig administrering av detta läkemedel med andra antikolinerga läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).
Nedsatt njurfunktion
Eftersom glykopyrronium huvudsakligen utsöndras via njurarna ska patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), inklusive de med dialyskrävande terminal njursvikt endast behandlas med detta läkemedel om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska detta läkemedel endast användas om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Dessa patienter bör övervakas med avseende på potentiella biverkningar.
Farmakodynamiska interaktioner
Andra antimuskariner och sympatomimetika
Samtidig användning av detta läkemedel med andra antikolinerga läkemedel och/eller läkemedel som innehåller långverkande β2-adrenerga agonister har inte studerats och rekommenderas inte eftersom det kan förstärka kända biverkningar av inhalerade muskarin-antagonister eller β2-adrenerga agonister (se avsnitt Varningar och försiktighet och Överdosering).
Samtidig användning av andra β-adrenerga läkemedel kan potentiellt ha additiva effekter; försiktighet krävs därför när andra β-adrenerga läkemedel förskrivs samtidigt med formoterol.
Läkemedelsinducerad hypokalemi
Samtidig användning av vissa läkemedel, inklusive xantinderivat, steroider och icke‑kaliumsparande diuretika kan förstärka en möjlig, initial hypokalemi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hypokalemi kan öka benägenheten för arytmier hos patienter som behandlas med digitalisglykosider.
β-adrenerga blockerare
β-adrenerga blockerare (inklusive ögondroppar) kan försvaga eller motverka effekten av formoterol. Samtidig användning av β-adrenerga blockerare bör undvikas om inte den förväntade nyttan överväger den potentiella risken. Om β-adrenerga blockerare krävs ska kardioselektiva β‑adrenerga blockerare väljas i första hand.
Andra farmakodynamiska interaktioner
Samtidig behandling med kinidin, disopyramid, prokainamid, antihistaminer, monoaminoxidashämmare, tricykliska antidepressiva medel och fentiaziner kan förlänga QT‑intervallet och öka risken för ventrikulära arytmier. Dessutom kan L-dopa, L-tyroxin, oxytocin och alkohol försämra hjärttoleransen för β2‑sympatomimetika.
Samtidig behandling med monoaminoxidashämmare, inklusive läkemedel med liknande egenskaper som t.ex. furazolidon och prokarbazin, kan ge upphov till överkänslighetsreaktioner.
Det finns en ökad risk för arytmier hos patienter som får samtidig anestesi med halogenerade kolväten.
Pneumoni
KRONOS var en 24-veckors studie på totalt 1 896 patienter med måttligt till mycket svår KOL (genomsnittlig forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund [FEV1] 50 % av förväntat värde efter bronkdilatation vid screening, standardavvikelse [SD] 14 %), av vilka 26 % hade haft en KOL- exacerbation under året innan de inkluderades i studien. Incidensen av bekräftade pneumonihändelser rapporterade upp till 24 veckor var 1,9 % (12 patienter) för Trixeo Aerosphere (n=639), 1,6 % (10 patienter) för formoterolfumaratdihydrat/glykopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrogram (n=625), 1,9 % (6 patienter) för formoterolfumaratdihydrat/budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogram (n=314) och 1,3 % (4 patienter) för oblindad formoterolfumaratdihydrat/budesonid Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 mikrogram (n=318).
ETHOS var en 52-veckors studie på totalt 8 529 patienter (i säkerhetspopulationen) med måttligt till mycket svår KOL och anamnes på måttliga eller svåra exacerbationer inom föregående 12 månader (genomsnittlig FEV1 43 % av förväntat värde efter bronkdilatation vid screening, SD 10 %). Incidensen av bekräftade pneumonier var 4,2 % (90 patienter) för Trixeo Aerosphere (n=2144), 3,5 % (75 patienter) för formoterolfumaratdihydrat/glykopyrronium/budesonid (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7,2/80 mikrogram (n=2124), 2,3 % (48 patienter) för FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogram (n=2125) och 4,5 % (96 patienter) FOR/BUD MDI 5/160 mikrogram (n=2136).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Effekt och säkerhet av Trixeo Aerosphere utvärderades hos patienter med måttlig till mycket svår KOL i två randomiserade parallellgruppsstudier, ETHOS och KRONOS. Båda studierna var dubbelblindade multicenterstudier. Patienterna var symtomatiska med ett genomsnittligt CAT-värde (Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assesment Test), ≥10 under tiden de dagligen stod på två eller fler underhållsbehandlingar under minst 6 veckor före screening.
ETHOS var en 52-veckors studie (N=8 588 randomiserade, 60 % män, genomsnittlig ålder 65 år) som jämförde två inhalationer två gånger dagligen av Trixeo Aerosphere, formoterolfumaratdihydrate/glykopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrogram, och formoterolfumaratdihydrate/budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogram. Patienterna hade måttlig till mycket svår KOL (FEV1 ≥25 % till <65 % av förväntat värde efter bronkdilatation) med krav på anamnes på en eller flera måttliga till svåra KOL-exacerbationer under året före screening. Andelen patienter med måttlig, svår och mycket svår KOL var 29 %, 61 % respektive 11 %. Genomsnittlig FEV1 vid baslinjen för alla grupper var 1 021‑1 066 ml, och under screening var den genomsnittliga procenten förväntad FEV1 efter bronkdilatation 43 % och genomsnittligt CAT-värde var 19,6. Det primära effektmåttet i ETHOS-studien var andelen måttliga eller svåra KOL-exacerbationer med Trixeo Aerosphere jämfört med FOR/GLY MDI och FOR/BUD MDI.
KRONOS var en 24-veckors studie (N=1 902 randomiserade, 71 % män, genomsnittlig ålder 65 år) som jämförde två inhalationer två gånger dagligen av Trixeo Aerosphere, FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogram, FOR/BUD MDI 5/160 mikrogram och oblindat aktivt jämförandepreparat formoterolfumaratdihydrat/budesonid Turbuhaler (FOR/BUD TBH) 6/200 mikrogram. Patienterna hade måttlig till mycket svår KOL (FEV1 ≥25 % till <80 % av förväntat värde efter bronkdilatation). Andelen patienter med måttlig, svår och mycket svår KOL var 49 %, 43 % respektive 8 %. Genomsnittlig FEV1 vid baslinjen för alla grupper var 1 050‑1 193 ml, och under screening var den genomsnittliga procenten förväntad FEV1 efter bronkdilatation 50 %, mer än 26 % av patienterna hade en anamnes på en eller flera måttliga till svåra KOL-exacerbationer under det senaste året och genomsnittligt CAT-värde var 18,3. Det fanns en 28-veckors förlängning, med upp till 52 veckors behandling, för en undergrupp av patienterna. De primära effektmåtten i KRONOS-studien var arean under kurvan från 0‑4 timmar för FEV1 (FEV1 AUC0-4) under 24 veckor för Trixeo Aerosphere jämfört med FOR/BUD MDI och förändring från baslinjen av lägsta FEV1 på morgonen före dosering, under 24 veckor för Trixeo Aerosphere jämfört med FOR/GLY MDI.
Vid inklusion i studien var de vanligaste underhållsbehandlingarna mot KOL i ETHOS- och KRONOS-studierna ICS+LABA+LAMA (39 % respektive 27 %), ICS+LABA (31 % respektive 38 %) och LAMA+LABA (14 % respektive 20 %).
Effekt på exacerbationer
Måttliga eller svåra exacerbationer
I den 52 veckor långa ETHOS-studien minskade Trixeo Aerosphere signifikant antalet måttliga/svåra exacerbationer per år med 24 % (95 % KI: 17, 31; p<0,0001) jämfört med FOR/GLY MDI (frekvens; 1,08 mot 1,42 exacerbationer per patientår) och med 13 % (95 % KI: 5, 21; p=0,0027) jämfört med FOR/BUD MDI (frekvens; 1,08 mot 1,24 exacerbationer per patientår).
Fördelarna som observerades avseende årlig frekvens av måttliga/svåra KOL-exacerbationer under 24 veckor i KRONOS överensstämde i allmänhet med dem som observerades i ETHOS. Förbättringar jämfört med FOR/GLY MDI var statistiskt signifikanta medan förbättringar jämfört med FOR/BUD MDI och med FOR/BUD TBH inte uppnådde statistisk signifikans.
Svåra exacerbationer (som resulterade i hospitalisering eller död)
I ETHOS-studien minskade Trixeo Aerosphere antalet svåra exacerbationer per år med 16 % (95 % KI: ‑3, 31; p=0,0944) jämfört med FOR/GLY MDI (frekvens; 0,13 mot 0,15 exacerbationer per patientår) och med 20 % (95 % KI: 3, 34; p=0,0221, som inte ansågs vara statistiskt signifikant efter justering för alla multipla jämförelser) jämfört med FOR/BUD MDI (frekvens; 0,13 mot 0,16 exacerbationer per patientår).
I båda studierna observerades fördelar avseende exacerbationer hos patienter med måttlig, svår och mycket svår KOL.
Effekter på lungfunktionen
I ETHOS- och KRONOS-studierna förbättrade Trixeo Aerosphere lungfunktionen (FEV1) jämfört med FOR/GLY MDI och FOR/BUD MDI (se tabell 2 för ETHOS och tabell 3 för KRONOS). Effekten kvarstod under 24 veckors behandlingsperiod i båda studierna och under 52 veckor i ETHOS.
Tabell 2: Lungfunktionsanalyser – ETHOS (spirometrisk sub-studie)
# p-värdet ej justerat för mångfald i hierarkisk testplan
LS = minsta kvadratmedelvärde, SE = standardfel, KI = konfidensintervall, N = antal i intent‑to‑treat‑population
Tabell 3: Lungfunktionsanalyser – KRONOS
# p-värdet ej justerat för mångfald i hierarkisk testplan
LS = minsta kvadratmedelvärde, SE = standardfel, KI = konfidensintervall, N = antal i intent‑to‑treat‑population
Symtomlindring
I ETHOS-studien låg genomsnittlig poäng för dyspné vid baslinjen i intervallet 5,8 - 5,9 i behandlingsgrupperna. Trixeo Aerosphere gav en signifikant förbättring av andfåddhet (mätt med Transition Dyspnoea Index (TDI) fokalpoäng under 24 veckor) jämfört med FOR/GLY MDI (0,40 enheter; 95 % KI: 0,24, 0,55; p<0,0001) och jämfört med FOR/BUD MDI (0,31 enheter; 95 % KI: 0,15, 0,46; p<0,0001). Förbättringarna kvarstod under 52 veckor. I KRONOS-studien låg genomsnittlig poäng för dyspné vid baslinjen i intervallet 6,3 - 6,5 i behandlingsgrupperna. Trixeo Aerosphere gav en signifikant förbättring av andfåddhet under 24 veckor jämfört med FOR/BUD TBH (0,46 enheter; 95 % KI: 0,16, 0,77; p=0,0031). Förbättringar jämfört med FOR/GLY MDI och FOR/BUD MD uppnådde inte statistisk signifikans.
Hälsorelaterad livskvalitet
I ETHOS-studien gav Trixeo Aerosphere en signifikant förbättring av hälsorelaterad livskvalitet (utvärderad med hjälp av St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ] totalpoäng) under 24 veckor jämfört med FOR/GLY MDI (förbättring -1,62; 95 % KI: 2,27, 0,97; p<0,0001) och jämfört med FOR/BUD MDI (förbättring 1,38, 95 % KI: 2,02, 0,73; p<0,0001). Förbättringen kvarstod under 52 veckor. I KRONOS-studien uppnåddes förbättringar jämfört med FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI och FOR/BUD TBH men nådde inte statistisk signifikans.
Användning av akutbehandling
I ETHOS-studien minskade Trixeo Aerosphere signifikant användningen av akutbehandling under 24 veckor jämfört med FOR/GLY MDI (skillnad i behandling -0,51 puffar/dag; 95 % KI: -0,68, -0,34; p<0,0001) och FOR/BUD MDI (skillnad i behandling -0,37 puffar/dag; 95 % KI: -0,54, -0,20; p<0,0001). Minskningen kvarstod under 52 veckor. I KRONOS-studien, var skillnaderna jämfört med FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI och FOR/BUD TBH inte statistiskt signifikanta.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Trixeo Aerosphere för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Efter inhalerad administrering av detta läkemedel hos personer med KOL uppnåddes Cmax för glykopyrronium efter ungefär 6 minuter. Steady state uppnås efter ungefär 3 dagar med upprepad dosering av detta läkemedel och exponeringsgraden är ungefär 1,8 gånger högre än efter den första dosen.
Formoterol
Efter inhalerad administrering av detta läkemedel hos personer med KOL uppnåddes Cmax för formoterol inom 40 till 60 minuter. Steady state uppnås efter ungefär 2 dagar med upprepad dosering av detta läkemedel och exponeringsgraden är cirka 1,4 gånger högre än efter den första dosen.
Distribution
Budesonid
Den uppskattade skenbara distributionsvolymen för budesonid vid steady state är 1 200 liter, enligt en farmakokinetisk populationsanalys. Plasmaproteinbindning av budesonid är ungefär 90 %.
Glykopyrronium
Den uppskattade skenbara distributionsvolymen för glykopyrronium vid steady state är 5 500 liter, i en farmakokinetisk populationsanalys. Plasmaproteinbindning av glykopyrronium varierade mellan 43 % och 54 % i koncentrationsintervallet 2‑500 nmol/l.
Formoterol
Den uppskattade skenbara distributionsvolymen för formoterol vid steady state är 2 400 liter, i en farmakokinetisk populationsanalys. I koncentrationsområdet 10‑500 nmol/l varierade plasmaproteinbindningen av formoterol mellan 46 % och 58 %.
Metabolism
Budesonid
Budesonid genomgår en omfattande grad (ungefär 90 %) av metabolism vid första passagen genom levern till metaboliter med låg glukokortikosteroidaktivitet. Glukokortikosteroidaktiviteten för de huvudsakliga metaboliterna, 6 β-hydroxybudesonid och 16α-hydroxyprednisolon, är mindre än 1 % av den för budesonid.
Glykopyrronium
Baserat på litteratur och en in vitro human hepatocytstudie, spelar metabolismen en mindre roll vid den totala elimineringen av glykopyrronium. CYP2D6 visade sig vara det dominerande enzymet som är inblandat i glykopyrroniums metabolism.
Formoterol
Den huvudsakliga metabolismen av formoterol sker genom direkt glukuronidering och genom O‑demetylering följt av konjugering till inaktiva metaboliter. Sekundära metaboliska vägar innefattar deformylering och sulfatkonjugering. CYP2D6 och CYP2C har identifierats som primärt ansvariga för O-demetylering.
Eliminering
Budesonid
Budesonid elimineras genom metabolism som främst katalyseras av enzymet CYP3A4. Budesonids metaboliter utsöndras i urinen i oförändrad eller konjugerad form. Endast försumbara mängder oförändrat budesonid återfinns i urinen. Den terminala halveringstiden för eliminering av budesonid bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till 5 timmar.
Glykopyrronium
Efter intravenös administrering av en 0,2 mg dos av radioaktivt märkt glykopyrronium återfanns 85 % av dosen i urin 48 timmar efter dosering och en del radioaktivitet kunde även hittas i gallan. Den effektiva terminala halveringstiden för eliminering av glykopyrronium bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till 15 timmar.
Formoterol
Utsöndringen av formoterol studerades hos sex friska försökspersoner efter oral eller intravenös, samtidig administrering av radioaktivt märkt formoterol. I studien utsöndrades 62 % av den radioaktivt märkta formoterolen i urinen, medan 24 % utsöndrades i avföringen. Den effektiva terminala halveringstiden för eliminering av formoterol bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till 10 timmar.
Särskilda patientgrupper
Ålder, kön, ras/etnicitet och vikt
Dosjustering är inte nödvändig baserat på hur de farmakokinetiska parametrarna för budesonid, glykopyrronium och formoterol påverkas av ålder, kön eller vikt. Det var inga större skillnader mellan japanska, kinesiska eller västerländska försökspersoner avseende total systemisk exponering (AUC) för alla substanser. Farmakokinetiska data är otillräckliga för andra etniciteter eller raser.
Nedsatt leverfunktion
Inga farmakokinetiska studier har utförts med detta läkemedel hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dock kan en ökad exponering förväntas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion eftersom både budesonid och formoterol huvudsakligen elimineras via levermetabolism. Glykopyrronium elimineras huvudsakligen från den systemiska cirkulationen genom utsöndring via njurarna och nedsatt leverfunktion förväntas därför inte påverka systemisk exponering.
Nedsatt njurfunktion
Studier som utvärderar effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för budesonid, glykopyrronium och formoterol har inte utförts.
Effekten av nedsatt njurfunktion på exponeringen för budesonid, glykopyrronium och formoterol i upp till 24 veckor utvärderades i en farmakokinetisk populationsanalys. Estimerad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) varierade från 31–192 ml/min, vilket motsvarar intervallet måttligt till ingen nedsatt njurfunktion. Simulering av den systemiska exponeringen (AUC0-12) hos KOL-patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR på 45 ml/min) tyder på en ökning på ungefär 68 % för glykopyrronium jämfört med KOL-patienter med normal njurfunktion (eGFR på > 90 ml/min). Man kunde se att njurfunktionen inte påverkade exponeringen för budesonid eller formoterol. KOL-patienter som både har låg kroppsvikt och måttligt till svårt nedsatt njurfunktion kan ha en ungefärlig fördubbling av systemisk exponering för glykopyrronium.