Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Fass-texten är Lifs läkemedelsinformation som är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén som är godkänd av Läkemedelsverket eller motsvarande myndighet på EU-nivå.
Texten är baserad på produktresumé: 08/2025
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Texten är baserad på produktresumé: 08/2025
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
VITRAKVI som monoterapi är avsett för behandling av vuxna och barn med solida tumörer med en fusion i Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase (NTRK)-genen,
som har en sjukdom som är lokalt avancerad, metastaserad eller där kirurgisk resektion sannolikt skulle leda till svår morbiditet, och
som saknar tillfredsställande behandlingsalternativ (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Behandling med VITRAKVI ska initieras av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.
Förekomsten av en NTRK-genfusion ska bekräftas med ett validerat test innan behandling med VITRAKVI påbörjas.
Dosering
Vuxna
Rekommenderad dos till vuxna är 100 mg larotrektinib två gånger dagligen tills sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxicitet uppträder.
Pediatrisk population
Dosering till pediatriska patienter baseras på kroppsyta. Rekommenderad dos till pediatriska patienter är 100 mg/m2 larotrektinib två gånger dagligen, med en högsta dos på 100 mg, tills sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxicitet uppträder.
Glömd dos
Om en dos glöms ska patienten inte ta två doser samtidigt för att kompensera för en glömd dos. Patienten ska ta nästa dos som planerat. Om patienten kräks efter dosintag ska patienten inte ta en ny dos för att kompensera för den uppkastade dosen.
Effekt oberoende av tumörtyp
Fördelarna med VITRAKVI har konstaterats i enarmade studier som omfattade en relativt liten grupp av patienter vilkas tumörer uppvisar NTRK-genfusioner. Gynnsamma effekter av VITRAKVI-användning har visats baserat på total responsfrekvens och responsduration för ett begränsat antal tumörtyper. Effekten kan vara kvantitativt olika beroende på tumörtyp, såväl som på samtidiga genetiska förändringar (se avsnitt Farmakodynamik). Av dessa skäl bör VITRAKVI endast användas om det inte finns några behandlingsalternativ för vilka klinisk fördel har kontstaterats, eller om sådana behandlingsalternativ redan har uttömts (dvs det finns inga tillfredställande behandlingsalternativ).
Neurologiska reaktioner
Neurologiska reaktioner inklusive yrsel, gångstörningar och parestesi rapporterades hos patienter som fick larotrektinib (se avsnitt Biverkningar). Flertalet neurologiska reaktioner debuterade inom behandlingens första tre månader. Beroende på symtomens svårighetsgrad och ihärdighet ska dosreduktion, behandlingsuppehåll eller permanent utsättning av VITRAKVI övervägas (se avsnitt Dosering).
Levertoxicitet
Avvikande levervärden inklusive förhöjt ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas (ALP) och bilirubin har observerats hos patienter som fick larotrektinib (se avsnitt Biverkningar). Flertalet av ALAT- och ASAT-ökningarna förekom inom 3 månader efter behandlingsstart. Fall av levertoxicitet med förhöjt ALAT och/eller ASAT av svårighetsgrad 2, 3 eller 4 och förhöjt bilirubin ≥ 2x ULN har rapporterats.
Effekter av andra substanser på larotrektinib
Effekt av CYP3A-, P‑gp- och BCRP-hämmare på larotrektinib
Larotrektinib är ett substrat för cytokrom P450 (CYP) 3A, P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistent protein (BCRP). Samtidig administrering av VITRAKVI och starka eller måttliga CYP3A-, P-gp- och BCRP-hämmare (t.ex. atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin, troleandomycin, vorikonazol eller grapefrukt) kan öka plasmakoncentrationer av larotrektinib (se avsnitt Dosering).
Kliniska data från friska vuxna försökspersoner visar att samtidig administrering av en engångsdos på 100 mg VITRAKVI och 200 mg itrakonazol (en stark CYP3A-, P‑gp- och BCRP-hämmare) en gång dagligen i 7 dagar ökade Cmax och AUC för larotrektinib 2,8- respektive 4,3‑faldigt.
Kliniska data från friska vuxna försökspersoner visar att samtidig administrering av 100 mg VITRAKVI som engångsdos och 600 mg rifampicin som engångsdos (en P‑gp- och BCRP-hämmare) ökade Cmax och AUC för larotrektinib 1,8- respektive 1,7‑faldigt.
Effekt av CYP3A- och P-gp-inducerare på larotrektinib
Samtidig administrering av VITRAKVI och starka eller måttliga CYP3A-inducerare och starka P-gp-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin eller johannesört) kan minska plasmakoncentrationen av larotrektinib och ska undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor
Baserat på verkningsmekanismen kan fosterskador inte uteslutas när larotrektinib administreras till en gravid kvinna. Fertila kvinnor ska lämna ett graviditetstest innan behandling med VITRAKVI påbörjas.
Fertila kvinnor ska rådas att använda en mycket säker preventivmetod under behandling med VITRAKVI och i minst en månad efter den sista dosen. Eftersom det för närvarande inte är känt om larotrektinib kan minska effekten av systemverkande hormonella preventivmedel ska kvinnor som använder systemverkande hormonella preventivmedel rådas att dessutom använda en barriärmetod.
Fertila män med en icke-gravid, fertil kvinnlig partner ska rådas att använda en mycket säker preventivmetod under behandling med VITRAKVI och i minst en månad efter den sista dosen.
Graviditet
Det finns inga data från användningen av larotrektinib i gravida kvinnor.
Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av VITRAKVI under graviditet.
Det är okänt om larotrektinib/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
En risk för nyfödda barn/spädbarn kan inte uteslutas.
Amning ska avbrytas under behandling med VITRAKVI och i 3 dagar efter den sista dosen.
Det finns inga kliniska data om effekten av larotrektinib på fertilitet. Inga relevanta effekter på fertilitet observerades i toxicitetsstudier med upprepad dosering (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
VITRAKVI har en måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel och trötthet har rapporterats hos patienter som får larotrektinib, mestadels av grad 1 och 2 under behandlingens första 3 månader. Detta kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner under denna period. Patienter ska rådas att inte framföra fordon eller använda maskiner tills de är rimligen säkra på att VITRAKVI inte påverkar dem negativt (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) av VITRAKVI var, i fallande frekvensordning, förhöjt ALAT (36 %), förhöjt ASAT (33 %), kräkningar (30 %), anemi (28 %), förstoppning (28 %), diarré (27 %), illamående (24 %), trötthet (23 %) och yrsel (20 %).
Flertalet biverkningar var av grad 2 eller 3. Grad 4 var den högsta rapporterade graden för biverkningarna minskat neutrofilantal (2 %), förhöjt ALAT (1 %), förhöjt ASAT, minskat antal leukocyter, minskat antal trombocyter, muskelsvaghet och förhöjt alkaliskt fosfatas (vardera < 1 %). Grad 3 var den högsta rapporterade graden för biverkningarna anemi (7 %), viktökning (6 %), diarré (4 %), gångstörningar och kräkningar (vardera 1 %) och trötthet, yrsel, parestesi, illamående, myalgi och förstoppning (vardera hos < 1 %).
Permanent utsättning av VITRAKVI för behandlingsutlösta biverkningar förekom hos 2 % av patienterna (2 fall vardera av minskat neutrofilantal, ALAT-ökning och ASAT-ökning, 1 fall vardera av gångstörningar och muskelsvaghet). De flesta biverkningar som gav upphov till en dosminskning uppkom under behandlingens första tre månader.
Biverkningar i tabellform
Säkerhet för VITRAKVI utvärderades hos 361 patienter med TRK-fusionspositiv cancer i en av tre pågående kliniska prövningar – studie 1, 2 (NAVIGATE) och 3 (SCOUT) och efter marknadsintroduktionen. Säkerhetspopulationen utgjordes av patienter med en medianålder på 39,0 år (intervall: 0 till 90) med 37 % av patienter bestående av pediatriska patienter. Median behandlingstid för den totala säkerhetspopulationen (n=361) var 16,2 månader (intervall: 0,1 till 89,1).
Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med VITRAKVI. Symtom på överdosering har inte fastställts. I händelse av överdosering ska läkare vidta allmänna understödjande åtgärder och ge symtomatisk behandling.
Verkningsmekanism
Larotrektinib är en adenosintrifosfat-(ATP)‑kompetitiv och selektiv tropomyosinreceptorkinas-(TRK)-hämmare som specifikt tagits fram för att undvika aktivitet med icke-avsedda kinaser. Målet för larotrektinib är TRK-familjen av proteiner inklusive TRKA, TRKB och TRKC som kodas av NTRK1-, NTRK2- respektive NTRK3-genen. I en bred panel med renade enzymanalyser hämmade larotrektinib TRKA, TRKB och TRKC med IC50-värden på 5‑11 nM. Den enda andra kinasaktiviteten förekom vid koncentrationer som var 100 gånger högre. I in vitro- och in vivo-tumörmodeller uppvisade larotrektinib antitumöraktivitet i celler med konstitutiv aktivering av TRK-proteiner som ett resultat av genfusioner, borttagande av en proteinreglerande domän eller i celler med överuttryck av TRK-protein.
Genfusion inom läsramen till följd av omarrangerade kromosomer i de mänskliga generna NTRK1, NTRK2 och NTRK3 leder till bildandet av onkogena TRK-fusionsproteiner. De nya chimära fusionsonkogenproteiner som bildas uttrycks okontrollerat vilket driver på konstitutiv kinasaktivitet, vilket i sin tur aktiverar nedströms cellsignalvägar involverade i cellproliferation och överlevnad med TRK-fusionspositiv cancer som följd.
Förvärvade resistensmutationer efter progression på TRK-hämmare har observerats. Larotrektinib hade minimal aktivitet i cellinjer med punktmutationer i TRKA-kinasdomänen, inklusive den kliniskt identifierade förvärvade resistensmutationen, G595R. Punktmutationer i TRKC-kinasdomänen med kliniskt identifierad förvärvad resistens mot larotrektinib inkluderar G623R, G696A och F617L.
Hos cancerpatienter som fick VITRAKVI-kapslar uppnåddes högsta plasmanivåer (Cmax) av larotrektinib cirka 1 timme efter dosering. Halveringstid (t½) är cirka 3 timmar och steady state uppnås inom 8 dagar med en 1,6‑faldig systemisk ackumulation. Vid den rekommenderade dosen på 100 mg tagen två gånger dagligen var det aritmetiska medelvärdet (± standardavvikelse) för Cmax och daglig AUC vid steady state hos vuxna 914 ± 445 ng/ml respektive 5410 ± 3813 ng*tim/ml. In vitro‑studier tyder på att larotrektinib inte är ett substrat för vare sig OATP1B1 eller OATP1B3.
In vitro-studier tyder på att larotrektinib inte hämmar CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, eller CYP2D6 vid kliniskt relevanta koncentrationer och påverkar sannolikt inte clearance av substrat för dessa CYP.
In vitro-studier tyder på att larotrektinib inte hämmar transportörerna BCRP, P‑gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 och MATE2‑K vid kliniskt relevanta koncentrationer och påverkar sannolikt inte clearance av substrat för dessa transportörer.
Absorption
VITRAKVI finns tillgängligt som kapsel eller oral lösning.
Genomsnittlig absolut biotillgänglighet för larotrektinib var 34 % (intervall: 32 % till 37 %) efter en oral engångsdos på 100 mg. Hos friska vuxna försökspersoner var AUC för larotrektinib i formulering som oral lösning liknande den för larotrektinib i kapsel, med 36 % högre C
Systemisk toxicitet
Systemisk toxicitet utvärderades i studier med daglig oral administrering upp till 3 månader till råttor och apor. Dosbegränsande hudlesioner sågs endast hos råttor och var främst orsak till mortalitet och morbiditet. Hudlesioner sågs inte hos apor.
Kliniska tecken på gastrointestinal toxicitet var dosbegränsande hos apor. Hos råttor observerades allvarlig toxicitet (STD10) vid doser motsvarande 1‑2 gånger AUC hos människa vid rekommenderad klinisk dos. Ingen relevant systemisk toxicitet observerades hos apor vid doser motsvarande > 10 gånger AUC hos människa vid rekommenderad klinisk dos.
Embryotoxicitet/teratogenicitet
Larotrektinib var inte teratogent eller embryotoxiskt vid daglig dosering under organogenesen till dräktiga råttor och kaniner vid maternotoxiska doser, d.v.s. motsvarande 32 gånger (råtta) och 16 gånger (kanin) AUC för människa vid rekommenderad klinisk dos. Larotrektinib passerar placentan hos båda djurslagen.
Reproduktionstoxicitet
Inga fertilitetsstudier med larotrektinib har genomförts. I 3‑månaders toxicitetsstudier hade larotrektinib ingen histologisk effekt på reproduktionsorganen hos hanråttor och apor vid de högsta testade doserna, som motsvarade cirka 7 gånger (hanråtta) och 10 gånger (hanapa) AUC hos människa vid rekommenderad klinisk dos. Larotrektinib hade inte heller någon effekt på spermatogenesen hos råtta.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
VITRAKVI 25 mg hårda kapslar
En hård kapsel innehåller larotrektinibsulfat, motsvarande 25 mg larotrektinib.
VITRAKVI 100 mg hårda kapslar
En hård kapsel innehåller larotrektinibsulfat, motsvarande 100 mg larotrektinib.
Förteckning över hjälpämnen
Kapselhölje
Gelatin
Titandioxid (E 171)
Tryckbläck
Shellack, blekt, avvaxad
Indigokarmin aluminiumlack (E 132)
Hållbarhet
4år.
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Dosmodifikation
Vid biverkningar av grad 2 kan fortsatt behandling vara lämplig, dock behövs en noggrann övervakning för att säkerställa att toxiciteten inte förvärras.
Vid biverkningar av grad 3 eller 4 som inte avser avvikande levervärden:
Behandling med VITRAKVI ska sättas ut tillfälligt tills biverkningen har gått tillbaka eller förbättrats till baseline eller grad 1. Om biverkningen går tillbaka inom 4 veckor, återuppta behandlingen vid nästa dosmodifikation.
Behandling med VITRAKVI ska sättas ut permanent om en biverkning inte går tillbaka inom 4 veckor.
Rekommenderade dosmodifikationer för VITRAKVI vid biverkningar ges i tabell 1.
Tabell 1: Rekommenderade dosmodifikationer för VITRAKVI vid biverkningar
a Pediatriska patienter som får 25 mg/m² två gånger dagligen ska stå kvar på denna dos även om kroppsytan blir större än 1,0 m² under behandlingens gång. Maximal dos ska vara 25 mg/m² två gånger dagligen vid den tredje dosmodifikationen.
Behandling med VITRAKVI ska sättas ut permanent hos patienter som inte tolererar VITRAKVI efter tre dosmodifikationer.
Rekommenderade dosmodifikationer vid avvikande levervärden under behandling med VITRAKVI ges i tabell 2.
Tabell 2: Rekommenderade dosmodifikationer och hantering av VITRAKVI vid avvikande levervärden
ALAT alaninaminotransferas
ASAT aspartataminotransferas
ULN övre normalgräns
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering rekommenderas för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Startdosen av VITRAKVI ska minskas med 50 % hos patienter med måttligt (Child‑Pugh B) till gravt (Child‑Pugh C) nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh A) (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare
Om samtidig administrering med en stark CYP3A4-hämmare är nödvändig ska VITRAKVI-dosen minskas med 50 %. Efter att hämmaren har satts ut i 3 till 5 elimineringshalveringstider ska behandling med VITRAKVI återinsättas med den dos som togs innan CYP3A4-hämmaren sattes in (se avsnitt Interaktioner).
Administreringssätt
VITRAKVI är avsett för oral användning.
VITRAKVI finns tillgängligt som kapsel eller oral lösning vilka har motsvarande oral biotillgänglighet och är sinsemellan utbytbara.
Patienten ska instrueras att svälja kapseln hel med ett glas vatten. På grund av den bittra smaken ska kapseln inte öppnas, tuggas eller krossas.
Kapslarna kan tas med eller utan föda men ska inte tas med grapefrukt eller grapefruktjuice.
Hos patienter med förhöjda levertransaminaser ska behandling med VIKTRAVI skjutas upp, dosmodifieras eller sättas ut permanent beroende på svårighetsgraden (se avsnitt Dosering).
Leverfunktionen inklusive ALAT-, ASAT-, ALP- och bilirubinvärden ska kontrolleras före den första dosen, därefter varannan vecka under den första behandlingsmånaden och sedan månadsvis under behandlingens nästa 6 månader. Därefter regelbundet under behandlingen. Hos patienter som utvecklar transaminasstegringar krävs mer frekventa tester (se avsnitt Dosering).
Samtidig administrering med CYP3A4/P-gp-inducerare
Undvik samtidig administrering av starka till måttliga CYP3A4/P-gp-inducerare med VITRAKVI på grund av risk för minskad exponering (se avsnitt Interaktioner).
Preventivmetoder för män och kvinnor
Fertila kvinnor ska använda en mycket säker preventivmetod medan de tar VITRAKVI och i minst en månad efter avslutad behandling (se avsnitt Interaktioner och Graviditet).
Fertila män med en icke-gravid, fertil kvinnlig partner ska rådas att använda en mycket säker preventivmetod under behandling med VITRAKVI och i minst en månad efter den sista dosen (se avsnitt Graviditet).
Kliniska data från friska vuxna försökspersoner visar att samtidig administrering av en engångsdos på 100 mg VITRAKVI och 600 mg rifampicin (en stark CYP3A- och P‑gp-inducerare) en gång dagligen i 11 dagar minskade Cmax och AUC för larotrektinib med 71 % respektive 81 %. Det finns inga kliniska data tillgängliga gällande effekten av en måttlig inducerare, men en minskning av larotrektinib-koncentration är förväntad.
Effekter av larotrektinib på andra substanser
Effekter av larotrektinib på CYP3A-substrat
Kliniska data från friska vuxna försökspersoner visar att samtidig administrering av VITRAKVI (100 mg två gånger dagligen i 10 dagar) ökade Cmax och AUC för oralt midazolam 1,7‑faldigt jämfört med enbart midazolam, vilket visar att larotrektinib är en svag CYP3A-hämmare.
Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av CYP3A-substrat med ett snävt terapeutisk intervall (t.ex. alfentanil, ciklosporin, dihydroerotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus eller takrolimus) hos patienter som tar VITRAKVI. Om samtidig användning av dessa CYP3A-substrat med ett snävt terapeutiskt intervall är nödvändig hos patienter som tar VITRAKVI kan dosminskning av CYP3A-substratet behövas på grund av biverkningar.
Effekter av larotrektinib på CYP2B6-substrat
In vitro-studier visar att larotrektinib inducerar CYP2B6. Samtidig administrering av larotrektinib och CYP2B6-substrat (t.ex. bupropion, efavirenz) kan minska deras koncentration.
Effekter av larotrektinib på andra transportörsubstrat
In vitro-studier tyder på att larotrektinib är en hämmare av OATP1B1. Inga kliniska studier har utförts för att undersöka interaktioner med OATP1B1-substrat. Det går därmed inte att utesluta om samtidig administrering av larotrektinib med OATP1B1-substrat (t.ex. valsartan, statiner) kan öka deras koncentration.
Effekter av larotrektinib på substrat av PXR-reglerade enzymer
In vitro-studier indikerar att larotrektinib är en svag inducerare av PXR-reglerade enzymer (t ex CYP2C-familjen och UGT). Samtidig administrering av larotrektinib med CYP2C8-, CYP2C9- eller CYP2C19-substrat (t ex repaglinid, warfarin, tolbutamid eller omeprazol) kan minska koncentrationen.
Hormonella preventivmedel
Det är för närvarande inte känt om larotrektinib kan minska effekten av systemverkande hormonella preventivmedel. Därför ska kvinnor som använder systemverkande preventivmedel rådas att dessutom använda en barriärmetod.
Biverkningar rapporterade hos patienter (n=361) behandlade med VITRAKVI visas i tabell 3 och tabell 4.
Biverkningarna klassificeras enligt organklass.
Frekvensgrupperna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 3: Biverkningar rapporterade hos TRK-fusionspositiva cancerpatienter behandlade med VITRAKVI vid rekommenderad dos (total säkerhetspopulation, n=361) och efter marknadsintroduktionen
a biverkningar av grad 4 rapporterades
b frekvensen för varje grad var < 1 %
c läkemedelsbiverkningen dysgeusi innefattar de föredragna termerna ”dysgeusi” och ”smakstörning”
d inkluderar fall med ALAT/ASAT ≥ 3x ULN och bilirubin ≥ 2x ULN
Tabell 4: Biverkningar rapporterade hos TRK-fusionspositiva pediatriska cancerpatienter behandlade med VITRAKVI vid rekommenderad dos (n=135); alla grader
a Spädbarn/småbarn (28 dagar till 23 månader): 5 biverkningar av grad 4 gällande minskat antal neutrofiler (neutropeni) och 2 fall av förhöjt alkaliskt fosfatas rapporterades. Biverkningar av grad 3 inkluderade 11 fall av minskat antal neutrofiler (neutropeni), 4 fall av förhöjt ALAT, 3 fall vardera av anemi, diarré och viktökning (onormal viktuppgång) och 2 fall vardera av förhöjt alkaliskt fosfatas, diarré och kräkningar och 1 fall av förhöjt ASAT.
b Barn (2 till 11 år): 1 biverkning av grad 4, minskat antal leukocyter, rapporterades. 98 rapporterade grad 3-fall av minskat antal neutrofiler (neutropeni), 4 fall av viktökning (onormal viktuppgång), 2 fall vardera av förhöjt ALAT, anemi, diarré och kräkningar och 1 fall vardera av förhöjt ALAT, förhöjt ASAT, gångstörningar, viktökning (onormal viktuppgång), parestesi och myalgi.
c Ungdomar (12 till <18 år): inga biverkningar av grad 4 rapporterades. Biverkningar av grad 3 rapporterades i 1 fall vardera av förhöjt ALAT, förhöjt ASAT, trötthet, gångstörningar och muskelsvaghet.
Beskrivning av valda biverkningar
Neurologiska reaktioner
I den totala säkerhetsdatabasen (n=361) var den högsta observerade biverkningsgraden för neurologiska reaktioner grad 3 eller 4, vilken observerades hos 10 patienter (3 %) och omfattade gångstörningar (4 patienter, 1 %), yrsel (3 patienter, < 1 %) och parestesi (3 patienter, < 1 %). Den totala incidensen var 20 % för yrsel, 7 % för parestesi och 5 % för gångstörningar. Neurologiska reaktioner som ledde till dosmodifikation eller behandlingsuppehåll omfattade yrsel (1 %), gångstörningar (< 1 %) och parestesi (< 1 %). En patient avbröt behandlingen permanent på grund av gångstörningar av grad 3. I samtliga fall utom ett kunde patienter med konstaterad antitumöraktivitet som krävde en dosminskning fortsätta behandlingen med lägre dos och/eller längre doseringsintervall (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Levertoxicitet
Avvikande levervärden omfattande ALAT, ASAT, ALP och bilirubin har observerats hos patienter behandlade med VITRAKVI.
I den totala säkerhetsdatabasen (n=361) var den högsta observerade biverkningsgraden för transaminasstegringar förhöjt ALAT av grad 4 hos 7 patienter (2 %) och förhöjt ASAT hos 4 patienter (1 %). Förhöjt ALAT och ASAT av grad 3 hos 26 (7 %) respektive 22 (6 %) av patienterna. Flertalet grad 3-ökningar var övergående och uppträdde under de första tre behandlingsmånaderna och hade gått tillbaka till grad 1 vid månad 3‑4. Förhöjt ALAT och ASAT av grad 2 observerades hos 37 (10 %) respektive 33 (9 %) patienter och förhöjt ALAT och ASAT av grad 1 observerades hos 173 (48 %) respektive 177 (49 %) patienter.
ALAT- och ASAT-ökningar som ledde till dosmodifikationer eller behandlingsuppehåll förekom hos 25 patienter (7 %) respektive 21 patienter (6 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Två patienter avbröt behandlingen permanent varav 1 patient på grund av ALAT- och ASAT-ökningar av grad 3.
Fall av levertoxicitet med förhöjt ALAT och/eller ASAT av svårighetsgrad 2, 3 eller 4 och ökningar av bilirubin ≥ 2x ULN har rapporterats. I några fall gjordes uppehåll i behandlingen med VITRAKVI varefter behandlingen startades om med reducerad dos, medan behandlingen i andra fall sattes ut permanent (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Ytterligare information om särskilda populationer
Pediatriska patienter
Av de 361 patienter som behandlades med VITRAKVI var 135 patienter (37 %) i åldern nyfödd till < 18 år (n=13 från nyfödd till < 3 månader, n=4 ≥ 3 månader till < 6 månader, n=17 ≥ 6 månader till < 12 månader, n=9 ≥ 12 månader till < 2 år, n=30 ≥ 2 år till < 6 år, n=37 ≥ 6 år till < 12 år, n=25 ≥ 12 år till < 18 år). Flertalet biverkningar var av grad 1 eller 2 och försvann utan dosmodifikation eller utsättning av VITRAKVI. Biverkningar av grad 3 eller 4 observerades i allmänhet oftare hos patienter < 6 år. De rapporterades hos 77 % av patienterna i åldern nyfödd till < 3 månader och hos 47 % av patienterna i åldern ≥ 3 månader till < 6 år. Minskat neutrofilantal har rapporterats ha lett till utsättande av studieläkemedel, dosjustering och behandlingsuppehåll.
Äldre
Av de 361 patienter i den totala säkerhetspopulationen som fick VITRAKVI var 69 patienter (19 %) 65 år eller äldre och 22 patienter (6 %) var 75 år eller äldre. Säkerhetsprofilen för äldre patienter (≥ 65 år) stämmer överens med den som ses hos yngre patienter. Biverkningarna yrsel (30 % jämfört med 28 % hos alla vuxna), anemi (36 % jämfört med 28 % hos alla vuxna), diarré (25 % jämfört med 23 % hos alla vuxna), muskelsvaghet (13 % jämfört med 11 % hos alla vuxna), minskat antal trombocyter (12 % jämfört med 6 % hos alla vuxna), gångstörningar (9 % jämfört med 5 % hos alla vuxna) och dysgeusi (9 % jämfört med 6 % hos alla vuxna) förekom oftare hos patienter som var 65 år eller äldre.
Rapportering av misstänkta biverkningar
De molekylära orsakerna till primär resistens mot larotrektinib är inte kända. Det är därför inte känt om närvaron av en samtidig onkogen driver i tillägg till en NTRK-genfusion påverkar effekten av TRK-inhibering. Den uppmätta påverkan av samtidiga genomiska förändringar på larotrektinibs effekt ges nedan (se klinisk effekt).
Farmakodynamisk effekt
Hjärtelektrofysiologi
Hos 36 friska vuxna försökspersoner som fick engångsdoser på mellan 100 mg och 900 mg orsakade VITRAKVI inte någon kliniskt relevant QT-förlängning.
Dosen på 200 mg motsvarar en maximal exponering (Cmax) liknande den som observeras med larotrektinib 100 mg två gånger dagligen vid jämvikt. En QTcF-förkortning observerades med VITRAKVI-dosering med en maximal genomsnittlig effekt observerad mellan 3 och 24 timmar efter Cmax med en minskning av det geometriska medelvärdet för QTcF från baseline på ‑13,2 msek (från ‑10 till ‑15,6 msek). Den kliniska relevansen av dessa fynd har inte fastställts.
Klinisk effekt
Översikt av studier
Säkerhet och effekt för VITRAKVI studerades i tre öppna, kliniska, enarmade multicenterstudier på vuxna och pediatriska cancerpatienter (tabell 5). Två studier pågår fortfarande.
Patienter med och utan dokumenterad NTRK-genfusion fick delta i studie 1 och studie 3 (SCOUT). Endast patienter med TRK-fusionspositiv cancer fick skrivas in i studie 2 (NAVIGATE). Den poolade första analysuppsättningen för effekt omfattar 364 patienter med TRK-fusionspositiv cancer som ingått i någon av de tre studierna och som hade mätbar sjukdom bedömd enligt RECIST v1.1, en icke-CNS primärtumör och som fått minst en dos larotrektinib innan juli 2024. Inklusionskrav var tidigare standardbehandling lämplig för tumörtyp och sjukdomsstadium eller, enligt prövarens bedömning, föreliggande behov av radikal kirurgi (amputation av extremitet, facial resektionskirurgi eller ingrepp med förlamning som följd) eller att det var osannolikt att de skulle tolerera eller uppleva kliniskt meningsfull nytta av tillgängliga standardbehandlingar i ett framskridet sjukdomsstadium. De viktigaste effektmåtten var total responsfrekvens (ORR) och responsduration (DOR), fastställd av en blindad, oberoende granskningskommitté (BIRC).
Dessutom behandlades 60 patienter med primär CNS-tumör och mätbar sjukdom vid baseline i studie 2 (”NAVIGATE”) och i studie 3 (”SCOUT”). Femtiosju av de 60 patienterna med primär CNS-tumör hade tidigare behandlats för cancer (kirurgi, radioterapi och/eller tidigare systemisk behandling). Tumörresponsen bedömdes av prövaren med användning av RANO- eller RECIST v1.1-kriterier.
Identifieringen av NTRK-genfusioner genomfördes på vävnadsprover för de molekylära testmetoderna: Next Generation Sequencing (NGS) användes för 327 patienter, polymeraskedjereaktion (PCR) användes för 14 patienter, fluorescerande in situ-hybridisering (FISH) användes för 18 patienter och andra testmetoder (sekvensering, NanoString, DNA-mikromatrisanalys eller kromosomal microarray) användes för 5 patienter.
Tabell 5: Kliniska studier som bidrar till effektanalyserna av solida och primära CNS-tumörer
* består av 304 patienter med IRC-bedömd tumörrespons och 60 patienter med primär CNS-tumör (inkluderande astrocytom, gangliogliom, glioblastom, gliom, glioneuronal tumör, neuronal och neuronal-gliomatös blandtumör, oligodendrogliom samt primitiv neuroektodermal tumör som inte är specificerad) med prövarbedömd tumörrespons
a GIST: gastrointestinal stromatumör
b hjärnmetastaser observerades hos några patienter med följande tumörtyper: lungcancer (NSCLC, SCLC), sköldkörteltumör, melanom, brösttumör (icke-sekretorisk), tumör i yttre hörselgången, mjukvävnadssarkom och testikeltumör
c NSCLC: icke-småcelligt lungkarcinom
d SCLC: småcelligt lungkarcinom
e hepatocellulärt karcinom
Karakteristika vid baseline för de poolade 304 patienterna med solida tumörer med en NTRK-genfusion var enligt följande: medianålder 44,5 år (intervall 0‑90 år); 33 % < 18 år och 67 % ≥ 18 år; 55 % vita och 47 % män; ECOG PS 0‑1 (88 %), 2 (10 %) eller 3 (2 %). Nittioen procent av patienterna hade fått tidigare behandling för sin cancer, definierad som kirurgi, radioterapi eller systemisk behandling. Av dessa hade 72 % fått tidigare systemisk behandling med i median 1 tidigare systemisk behandlingsregim. Tjugoåtta procent av alla patienter hade inte fått någon tidigare systemisk behandling. Hos de 304 patienterna var de vanligaste tumörtyperna mjukdelssarkom (24 %), infantilt fibrosarkom (16 %), lungcancer (11 %), sköldkörteltumör (10 %), spottkörteltumör (9 %) och koloncancer (8 %).
Karakteristika vid baseline för de 60 patienterna med primär CNS-tumör med en NTRK-genfusion bedömda av prövaren var enligt följande: medianålder 9,1 år (intervall 0‑79 år); 43 patienter < 18 år och 17 patienter ≥ 18 år; 39 vita patienter; 28 manliga patienter; ECOG PS 0‑1 (52 patienter) eller 2 (5 patienter). Femtiosju patienter (95 %) hade fått tidigare behandling för sin cancer, definierad som kirurgi, radioterapi eller systemisk behandling. Patienterna hade i median fått 1 tidigare systemisk behandlingsregim.
Effektresultat
De poolade effektresultaten för total responsfrekvens, responsduration och tid till första respons i den första analyspopulationen (n=304) och med ett post-hoc-tillägg av primära CNS-tumörer (n=60) som resulterade i den poolade populationen (n=364), visas i tabell 6 och tabell 7.
Tabell 6: Poolade effektresultat i solida tumörer inklusive och exklusive primära CNS-tumörer
+ betecknar pågående
a Analys av oberoende granskningskommitté enligt RECIST v1.1 för solida tumörer med undantag för primära CNS-tumörer (304 patienter).
b Utvärderad med hjälp av kriterier antingen enligt RANO eller RECIST v1.1 för primära CNS-tumörer (60 patienter).
c Patologisk komplett respons (CR) var en CR som uppnåddes av patienter som behandlades med larotrektinib och därefter genomgick kirurgisk resektion, varefter inga livsdugliga cancerceller och negativa marginaler påvisades vid postoperativ patologisk bedömning. Den bästa preoperativa responsen hos dessa patienter omklassificerades som patologisk CR efter kirurgi enligt RECIST v.1.1.
Tabell 7: Total responsfrekvens och responsduration per tumörtyp*
DOR: responsduration
EB: ej bedömbar
EU: ej uppnådd
* Inga data finns tillgängliga för följande tumörtyper: kolangiocarcinom (n=4), gastrisk tumör (n=3), prostatatumör (n=2), blindtarmstumör, levertumör, duodenaltumör, esofageal tumör, rektaltumör, testikeltumör. tymustumör, urotelial tumör, livmodertumör (n=1 vardera)
+ Betecknar pågående respons
a Analys utvärderad av oberoende granskningskommitté enligt RECIST v1.1 för alla tumörtyper utom patienter med en primär CNS-tumör som utvärderades enligt kriterier från antingen RENO eller RECIST v1.1.
b Varav 2 komplett respons, 2 partiell respons
c Varav 1 komplett respons, 2 partiell respons
Då TRK-fusionspositiv cancer är sällsynt studerades patienter över flera tumörtyper med ett begränsat antal patienter för vissa tumörtyper, vilket ledde till osäkerhet kring ORR-beräkningen per tumörtyp. Det är möjligt att ORR för den totala populationen inte återspeglar den förväntade responsen för en specifik tumörtyp.
I den vuxna subpopulationen (n=222) var ORR 51 %. I den pediatriska subpopulationen (n=142) var ORR 74 %.
Hos 257 patienter med bred molekylär karakterisering före larotrektinib-behandling var ORR 53 % hos 120 patienter som utöver NTRK-genfusion också hade andra genomiska förändringar, och 68 % hos 137 patienter utan andra genomiska förändringar.
Poolad första analysuppsättning
Den poolade första analysuppsättningen bestod av 304 patienter och inkluderade inte primära CNS-tumörer. Median behandlingstid innan sjukdomsprogression var 15,9 månader (intervall: 0,1 till 99,4 månader) baserat på brytdatum i juli 2024. Femtiofem procent av patienterna hade fått VITRAKVI i 12 månader eller mer, 37 % hade fått VITRAKVI i 24 månader eller mer och 28 % hade fått VITRAKVI i 36 månader eller mer. Uppföljning pågick vid tidpunkten för analysen för 27 % av patienterna.
Vid tidpunkten för analysen var median responsduration 43,3 månader (intervall: 0,0+ till 84,7+), uppskattningsvis 80 % [95 % KI: 74, 86] av responserna varade i 12 månader eller mer, 66 % [95 % KI: 59, 74] av responserna varade i 24 månader eller mer och 57 % [95 % KI: 49; 64] av responserna varade i 36 månader eller mer. Åttiotre procent (83 %) [95 % KI: 79, 88] av de behandlade patienterna var vid liv ett år efter behandlingsstart, 73 % [95 % KI: 68, 78] var vid liv efter två år efter behandlingsstart och 68 % [95 % KI: 63; 74] efter tre år då median för total överlevnad ännu inte uppnåtts. Median progressionsfri överlevnad var 28,0 månader vid tidpunkten för analysen med en progressionsfri överlevnad på 63 % [95 % KI: 57, 69] efter 1 år, 54 % [95 % KI: 48, 60] efter 2 år och 44 % [95 % KI: 38; 50] efter 3 år.
Medianförändringen i tumörstorlek i den poolade första analysuppsättningen var en minskning med 66 %.
Patienter med primär CNS-tumör
Vid brytdatum för datainsamling observerades bekräftad respons hos 21 (35 %) av de 60 patienterna med primär CNS-tumör, varav 5 (8 %) av de 60 patienterna uppnådde komplett respons och 16 patienter (27 %) uppnådde partiell respons. Vidare hade 24 patienter (40 %) stabil sjukdom. 13 patienter (22 %) hade progressiv sjukdom. Vid brytdatum för datainsamling varierade behandlingstiden mellan 1,2 och 67,3 månader och behandlingen var pågående hos 20 av 60 patienter, varav samtliga patienter fick behandling efter sjukdomsprogression.
Villkorat godkännande
Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet.
Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.
Effekter av substanser som ökar gastriskt pH på larotrektinib
Larotrektinib har pH-beroende löslighet. In vitro-studier visar att i vätskevolymer relevanta för magtarmkanalen är larotrektinib fullt lösligt över magtarmkanalens hela pH-intervall. Det är därför osannolikt att larotrektinib påverkas av pH-modifierande substanser.
Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen för larotrektinib hos friska vuxna försökspersoner var 48 l efter intravenös administrering av en i.v. mikrotracer tillsammans med en 100 mg oral dos. Bindning av larotrektinib till humana plasmaproteiner in vitro var cirka 70 % och var oberoende av läkemedelskoncentrationen. Koncentrationsförhållandet blod:plasma var cirka 0,9.
Metabolism
Larotrektinib metaboliserades huvudsakligen av CYP3A4/5 in vitro. Efter oral administrering av en 100 mg engångsdos med radioaktivt märkt larotrektinib till friska vuxna försökspersoner var de främsta cirkulerande radioaktivt märkta läkemedelskomponenterna oförändrat larotrektinib (19 %) och en O‑glukorunid som bildas efter borttagning av hydroxipyrrolidin‑ureadelen (26 %).
Eliminering
Halveringstiden för larotrektinib i plasma hos cancerpatienter som fått 100 mg VITRAKVI två gånger dagligen var cirka 3 timmar. Genomsnittligt clearance (CL) var cirka 34 l/tim efter intravenös administrering av en i.v. mikrotracer tillsammans med en 100 mg oral dos VITRAKVI.
Utsöndring
Efter oral administrering av 100 mg radioaktivt märkt larotrektinib till friska vuxna försökspersoner återfanns 58 % av den administrerade radioaktiviteten i avföringen och 39 % i urinen och när en i.v. miktrotracerdos gavs tillsammans med en 100 mg oral dos larotrektinib återfanns 35 % av den administrerade radioaktiviteten i avföring och 53 % i urinen. Fraktionen som utsöndrades som oförändrat läkemedel var 29 % efter en intravenös mikrotracerdos, vilket visar att direkt renal utsöndring svarade för 29 % av totalt clearance.
Linjäritet/icke-linjäritet
Arean under plasmakoncentration/tidskurvan (AUC) och maximal plasmakoncentration (Cmax) för larotrektinib efter en engångsdos hos friska frivilliga försökspersoner var dosproportionella upp till 400 mg och något högre än proportionella vid doser på 600 till 900 mg.
Särskilda populationer
Pediatriska patienter
Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser, var exponeringen (Cmax och AUC) hos pediatriska patienter vid den rekommenderade dosen på 100 mg/m2 med en högsta dos på 100 mg två gånger dagligen högre än hos vuxna (≥ 18 års ålder) som fått dosen 100 mg två gånger dagligen (se tabell 8).
Data som definierar exponering hos små barn (1 månad till < 2 års ålder) vid den rekommenderade dosen är begränsade (n=46).
Tabell 8: Exponering (Cmax och AUCa) hos patienter grupperade efter åldersgrupp vid den rekommenderade dosen 100 mg/m2 med en högsta dos på 100 mg två gånger dagligen
a area under plasmakoncentration-tid-kurvan vid steady-state
b antal patienter från brytdatum för datainsamling 23 september 2024
c skillnad i faldighet är förhållandet mellan angiven åldersgrupp och åldersgruppen ≥18 år. En 1-faldig skillnad motsvarar ingen skillnad.
Äldre
Det finns ingen kliniskt betydelsefull skillnad i larotrektinibexponeringen hos patienter > 65 år jämfört med den hos yngre patienter (< 65 år).
Patienter med nedsatt leverfunktion
En farmakokinetisk studie utfördes på försökspersoner med lätt (Child‑Pugh A), måttligt (Child‑Pugh B) och gravt (Child‑Pugh C) nedsatt leverfunktion och på friska vuxna försökspersoner (kontroller) med normal leverfunktion matchade för ålder, kroppsmasseindex och kön. Alla försökspersoner fick 100 mg larotrektinib som en engångsdos. En 1,3-, 2-, och 3,2-faldig ökning i AUC0‑inf för larotrektinib observerades hos försökspersoner med lätt, måttligt respektive gravt nedsatt leverfunktion jämfört med dem med normal leverfunktion. Cmax sågs öka något med en 1,1-, 1,1- respektive 1,5‑faldig ökning.
Patienter med nedsatt njurfunktion
En farmakokinetisk studie utfördes på försökspersoner med dialyskrävande kronisk njursvikt och på friska frivilliga vuxna försökspersoner (kontroller) med normal njurfunktion matchade för ålder, kroppsmasseindex och kön. Alla försökspersoner fick 100 mg larotrektinib som en engångsdos. En 1,25- respektive 1,46‑faldig ökning i Cmax och AUC0‑inf för larotrektinib observerades hos försökspersoner med nedsatt njurfunktion jämfört med dem med normal njurfunktion.
Andra särskilda populationer
Kön och etnisk tillhörighet har ingen effekt på den systemiska exponeringen av larotrektinib baserat på populationsfarmakokinetisk analys.
I en 1‑månadsstudie med upprepade doser på råttor observerades färre gulkroppar, ökat brunstintervall och minskad livmodervikt med livmoderatrofi. Dessa effekter var reversibla. Inga effekter på reproduktionsorgan hos honor sågs i 3‑månaders toxicitetsstudier på råttor och apor vid doser motsvarande cirka 3 gånger (honråttor) och 17 gånger (honapor) AUC hos människa vid rekommenderad klinisk dos.
Larotrektinib administrerades till juvenila råttor från postnatal dag (PND) 7 till 70. Mortalitet före avvänjning (före PND 21) observerades vid de höga dosnivåerna motsvarande 2,5 till 4 gånger AUC vid rekommenderad dos. Effekter på tillväxt och nervsystemet sågs vid 0,5 till 4 gånger AUC vid rekommenderad dos. Kroppsviktsökning avtog hos ännu ej avvanda han- och hondjur med en ökning hos honor efter avvänjning mot slutet av exponeringen, medan reducerad kroppsviktsökning sågs hos hanar även efter avvänjning utan återhämtning. Tillväxthämningen hos handjur associerades med fördröjd pubertet. Effekter på nervsystemet (dvs. förändrad bakbensfunktion och, sannolikt, ökad blinkningsfrekvens) uppvisade delvis återhämtning. En sänkt dräktighetsfrekvens rapporterades också trots normal parning vid de höga dosnivåerna.
Gentoxicitet och karcinogenicitet
Inga studier avseende karcinogenicitet har utförts med larotrektinib.
Larotrektinib var inte mutagent i analyser av återmutation hos bakterier (Ames test) eller in vitro-tester av mutagenes hos däggdjur. Larotrektinib var negativt i mikrokärntest in vivo på mus vid den högsta tolererade dosen på 500 mg/kg.
Säkerhetsfarmakologi
Säkerhetsfarmakologin för larotrektinib utvärderades i flera in vitro- och in vivo-studier i vilka effekter på det kardiovaskulära systemet, centrala nervsystemet, andningsvägarna och magtarmkanalen hos olika djurslag utvärderades. Larotrektinib hade ingen negativ effekt på hemodynamiska parametrar eller EKG-intervall hos telemetriövervakade apor vid exponering (Cmax) cirka 6 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa. Larotrektinib orsakade inga kognitiva förändringar hos vuxna djur (råttor, möss, cynomolgusapor) vid exponering (Cmax) minst 7 gånger högre än exponeringen hos människa. Larotrektinib hade ingen effekt på andningsfunktionen hos råttor vid exponering (Cmax) åtminstone 8 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa. Hos råttor accelererade larotrektinib passagetiden genom tarmen och ökade gastrisk utsöndring och surhetsgrad.
Propylenglykol (E 1520)
Dimetikon 1000
