GIAPREZA, Koncentrat till infusionsvätska, lösning 2,5 mg/ml

GIAPREZA är avsett för behandling av refraktär hypotoni hos vuxna med septisk eller annan distributiv chock med kvarstående hypotoni trots adekvat vätsketillförsel och användning av katekolaminer och andra tillgängliga vasopressorterapier (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

GIAPREZA ska ordineras av läkare med erfarenhet av chockbehandling och är avsett för användning i en akutsituation och i sjukhusmiljö.

Dosering

Rekommenderad startdos av GIAPREZA är 20 nanogram (ng)/kg per minut via kontinuerlig intravenös infusion.

GIAPREZA måste spädas i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska före användning. En eller två milliliter GIAPREZA måste spädas i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska till en slutlig koncentration av 5 000 ng/ml eller 10 000 ng/ml (se tabell 1).

Tabell 1:              Beredning av utspädd lösning

När GIAPREZA sätts in är det viktigt att noga övervaka blodtryckssvaret och justera dosen därefter. Efter att en infusion påbörjats kan dosen titreras så ofta som var 5:e minut i steg på upp till 15 ng/kg per minut, efter behov, beroende på patientens tillstånd och önskat medelartärtryck. Omkring var fjärde patient fick övergående hypertoni med startdosen angiotensin II 20 ng/kg per minut i kliniska prövningar (se avsnitt Biverkningar), och behövde därför nedtitrering av dosen. För svårt sjuka patienter är önskat medelartärtryck vanligen 65–75 mmHg. Dosen 80 ng/kg per minut ska inte överskridas under de första 3 behandlingstimmarna. Underhållsdosen ska inte överskrida 40 ng/kg per minut. Så låga doser som 1,25 ng/kg per minut kan användas.

Det är viktigt att GIAPREZA administreras vid lägsta effektiva dos för att uppnå eller bevara adekvat arteriellt blodtryck och vävnadsperfusion (se avsnitt Varningar och försiktighet). Behandlingstidens medianvärde i kliniska prövningar var 48 timmar (intervall: 3,5 till 168 timmar).

För att minimera risken för biverkningar till följd av ihållande kärlsammandragning ska behandling med GIAPREZA sättas ut så snart den underliggande chocken förbättrats tillräckligt (se avsnitten Varningar och försiktighet och Biverkningar). Titrera ner genom gradvisa steg på upp till 15 ng/kg per minut, efter behov, baserat på blodtrycket, för att undvika hypotoni till följd av abrupt utsättning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Speciella populationer

Äldre

Det finns begränsade effekt- och säkerhetsdata för GIAPREZA hos patienter > 75 års ålder. Ingen särskild dosjustering krävs för patienter över 75 års ålder. Som för andra åldersgrupper är det viktigt att noga övervaka blodtryckssvaret och justera dosen därefter.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Ingen särskild dosjustering krävs för patienter med njurinsufficiens eller patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Liksom för andra patientpopulationer är det viktigt att noga övervaka blodtryckssvaret och justera dosen därefter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för GIAPREZA för barn under 18 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

GIAPREZA ska endast administreras genom kontinuerlig intravenös infusion under noggrann övervakning av hemodynamik och slutorganperfusion.

Enbart för intravenös användning efter spädning. Det rekommenderas att GIAPREZA administreras via en central venkateter.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Den kliniska erfarenheten av GIAPREZA är begränsad till septisk eller annan distributiv chock. Användning av GIAPREZA rekommenderas inte vid andra typer av chock (t.ex. kardiogen chock, osv.) eftersom patienter med icke-distributiva chocker uteslöts från kliniska prövningar (se avsnitt Farmakodynamik).

Tromboemboliska händelser

Tromboemboliska händelser har rapporterats vid användning av angiotensin II i kliniska prövningar.

Den största obalansen jämfört med placebo var vid venös tromboembolism

(6,1 % mot 0 %) (se avsnitt Biverkningar). Samtidig profylax mot venös tromboembolism (VTE) ska användas om inte detta är kontraindicerat under behandling med GIAPREZA. Icke-farmakologisk VTE-profylax kan övervägas när farmakologisk profylax är kontraindicerat.

Perifer ischemi

Perifer ischemi har rapporterats vid användning av angiotensin II (se avsnitt Biverkningar). Det är viktigt att GIAPREZA administreras vid lägsta effektiva dos för att uppnå eller bevara adekvat arteriellt blodtryck och vävnadsperfusion.

Utsättning av behandling

Dosen med GIAPREZA ska minskas gradvis eftersom patienter kan uppleva hypotoni eller försämring av den underliggande diagnosen av chock vid abrupt utsättning eller för tidigt behandlingsavbrott.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 2,5 mg/ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts. Inga in vitro-metabolismstudier har utförts med GIAPREZA.

Samtidig administrering av GIAPREZA och andra vasopressorer kan ha additiva effekter på det genomsnittliga artärtrycket (MAP). Tillägg av GIAPREZA kan kräva att doserna av andra vasopressorer sänks.

Patienter som tidigare fått angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) kan vara känsligare för verkan av GIAPREZA och ha ett förhöjt svar. Patienter som tidigare fått angiotensin II- receptorblockerare (ARB) kan vara mindre känsliga för verkan av GIAPREZA och ha ett nedsatt svar.

Graviditet

Det finns inga eller begränsade data från användning av angiotensin II hos gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter. Användning under graviditeten ska om möjligt undvikas och den potentiella nyttan för patienten ska vägas mot varje möjlig risk för fostret.

Det är okänt om angiotensin II eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa. En risk för det diande barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandlingen med GIAPREZA.

Det finns inga tillgängliga data om de potentiella effekterna på människors fertilitet.

Ej relevant.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De beskrivna biverkningarna i detta avsnitt identifierades i den pivotala kliniska studien (N = 163 som behandlats med GIAPREZA). De vanligaste biverkningarna som rapporterades oftare i GIAPREZA- armen är tromboemboliska händelser (12,9 % mot 5,1 %) och övergående hypertoni.

Biverkningslista i tabellform

I tabell 2 anges de biverkningar som registrerats i kliniska studier i hela den säkerhetspopulation som behandlats med GIAPREZA efter organsystem och frekvens enligt MedDRA. Frekvenskategorier definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 2:              Frekvens av biverkningar

^a Sammansatt term som täcker arteriella och venösa trombotiska händelser

^b Definierat som en ökning av genomsnittligt artärtryck > 100 mmHg

Beskrivning av utvalda biverkningar

Övergående hypertoni

Sammanlagt upplevde 37 patienter (23 %) övergående hypertoni med startdosen angiotensin II 20 ng/kg/min. Övergående hypertoni kan omedelbart lindras genom nedtitrering av dosen (se avsnitt Dosering).

Tromboemboliska händelser

Fler patienter upplevde venösa och arteriella tromboemboliska händelser i GIAPREZA-armen jämfört med placeboarmen i fas 3-studien (ATHOS-3)(21 [12,9 %] mot 8 [5,1 %]). Den främsta obalansen gällde venös tromboembolism (10 [6,1 %] mot 0 [0 %]). Av dessa gällde 7 fall djup ventrombos. Två patienter (1,2 %) i GIAPREZA-armen drabbades av en dödlig tromboembolisk händelse jämfört med inga patienter i placeboarmen. Samtidig profylax av venös tromboembolism ska användas om inte detta är kontraindicerat under behandling med GIAPREZA (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Perifer ischemi

Fler patienter upplevde perifer ischemi i GIAPREZA-armen jämfört med placeboarmen (7 [4,3 %] mot 4 [2,5 %]). Av dessa ansågs 5 fall (3,1 %) i GIAPREZA-armen och 3 fall (1,9 %) i placeboarmen vara allvarliga. En patient i varje arm avbröt därför behandlingen. Perifer ischemi kan vara en följd av verkningsmekanismen för GIAPREZA. Det är viktigt att GIAPREZA administreras vid lägsta effektiva dos för att uppnå eller bevara adekvat arteriellt blodtryck och vävnadsperfusion. För att minimera biverkningar till följd av ihållande kärlsammandragning ska behandling sättas ut så snart den underliggande chocken förbättrats tillräckligt (se avsnitten Dosering och Varningar och försiktighet).

Överdosering kan leda till allvarlig hypertoni. Den indicerade behandlingen av överdosering av angiotensin II är nedtitrering av behandlingen, noga övervakning och inledning av lämpliga understödjande åtgärder. Hypertensiva effekter förväntas vara kortvariga eftersom halveringstiden för angiotensin II underskrider en minut.

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Angiotensin II ökar blodtrycket genom kärlsammandragning. Ökad frisättning av aldosteron via direkt verkan av angiotensin II på kärlväggen medieras av bindning till G-proteinkopplad angiotensin II- receptor typ 1 på kärlens glatta muskelceller, vilket stimulerar Ca²⁺/kalmodulin-beroende fosforylering av myosin med sammandragning av glatt muskulatur som följd.

GIAPREZA titreras till effekt för varje enskild patient. I ATHOS-3-prövningen var mediantiden till ett ökat blodtryck cirka 5 minuter. Effekten på blodtrycket upprätthålls under minst de första tre timmarna av kontinuerlig intravenös infusion. Till följd av den korta halveringstiden av GIAPREZA (mindre än en minut) kan abrupt utsättning av angiotensin leda till rebound-hypotoni (se avsnitt Varningar och försiktighet). Efter att den underliggande chocken tillräckligt förbättrats rekommenderas därför en långsam nedtitrering genom gradvisa steg på upp till 15 ng/kg per minut, efter behov, baserat på blodtrycket (se avsnitten Dosering och Varningar och försiktighet).

Klinisk effekt och säkerhet

Studien ”Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock” (ATHOS-3) var en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblindad, internationell fas 3-multicenterstudie av säkerhet och effekt i vilken 321 vuxna med septisk eller annan distributiv chock som förblev hypotensiva trots vätske- och vasopressorterapi randomiserades 1:1 till GIAPREZA eller placebo. Doserna av GIAPREZA eller placebo titrerades till ett genomsnittligt arteriellt målblodtryck (MAP) på ≥ 75 mmHg under de första 3 behandlingstimmarna medan doserna av andra vasopressorer upprätthölls. Från timme 3 till timme 48 titrerades GIAPREZA eller placebo för att upprätthålla MAP på mellan 65 och 70 mmHg samtidigt som doserna av andra vasopressorer minskades.

För att ingå i studien måste patienter ha kliniska tecken på högpresterande chock definierat som ett hjärtindex på > 2,3 l/min/m² eller summan av central venös syrgasmättnad > 70 % med ett centralt ventryck (CVP) > 8 mmHg. Patienterna måste även ha refraktär katekolamihypotoni (CRH), definierat som en total vasopressordos på > 0,2 μg/kg/min under 6 till 48 timmar, för att bevara ett genomsnittligt artärtryck (MAP) på mellan 55–70 mmHg samt intag av minst 25 ml/kg av ekvivalent kristalloid eller kolloid under de föregående 24 timmarna och genomgången lämplig volymåterställning enligt behandlande prövare.

Av de 321 patienter som behandlades i fas 3-studien var 195 patienter män (60,7 %), 257 (80 %) patienter var vita, 33 (10 %) var svarta och 31 (10 %) var annat.

Medianåldern var 64 år (intervall: 22-89 år). Ur studien uteslöts patienter som behövde höga doser av steroider, patienter med en anamnes på astma eller bronkospasm som inte ventilerades mekaniskt samt patienter med Raynauds syndrom. Patienter med aktiv blödning, mesenterisk ischemi, leversvikt och MELD-poäng på ≥ 30, CV SOFA-poäng ≤ 3 och patienter med omfattande brännskador uteslöts också. 91 % av patienterna led av septisk chock, medan de återstående patienterna hade andra former av distributiv chock såsom neurogen chock. Patienter med kardiogen chock uteslöts (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid tiden för studieläkemedlets administrering fick 97 % av patienterna noradrenalin, 67 % vasopressin, 15 % fenylefrin, 13 % adrenalin och 2 % dopamin. 83 % av patienterna hade fått minst två vasopressorer och 47 % minst tre vasopressorer innan studieläkemedlet administrerades. Patienterna stod inte nödvändigtvis på maximala doser av andra vasopressorer vid tiden för randomiseringen. Av de 321 patienterna fick 227 (71 %) inledande behandling med NED (noradrenalinekvivalent dos) < 0,5 μg/kg/min, medan 73 patienter (23 %) fick inledande behandling med NED ≥ 0,5 till < 1 μg/kg/min och 21 (6 %) patienter fick höga doser av vasopressorer (NED ≥ 1,0 μg/kg/min). Effekten av GIAPREZA vid tillägg till maximala doser av andra vasopressorer är okänd.

Det primära effektmåttet var %andelen patienter som antingen uppnådde ett MAP ≥ 75 mmHg eller en ≥ 10 mmHg ökning av MAP utan någon ökad inledande behandling med vasopressorer vid 3 timmar.

Primärt effektmått uppnåddes av 70 % av de patienter som randomiserats till GIAPREZA jämfört med 23 % av placebopatienterna; p < 0,0001 (en behandlingseffekt på 47 %). Behandlingseffekten överensstämde i undergrupper av högriskpatienter med lågt MAP vid behandlingsstart eller hög APACHE II-poäng, som var stratifieringsvariabler (tabell 3).

Tabell 3:              Primära effektmått: MAP-svar vid timme 3 (mITT-population och undergrupper)

mITT=modifierad intent-to-treat-population

I den GIAPREZA-behandlade gruppen var mediantiden tills det eftersträvade MAP-effektmåttet uppnåddes 5 minuter. Effekten på MAP upprätthölls under minst de första tre behandlingstimmarna. Mediandosen av GIAPREZA var 10 ng/kg/min vid 30 minuter. Av de 114 svarande patienterna vid timme 3 fick bara 2 (1,8 %) mer än 80 ng/kg/min.

Mortaliteten under dag 28 låg på 46 % på GIAPREZA och 54 % på placebo (riskkvot 0,78; 95 % konfidensintervall 0,57-1,07).

Effekten av GIAPREZA på morbiditet och mortalitet har inte bestämts i lämpliga studier.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för GIAPREZA för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hypotoni hos barn som förblir hypotensiva trots vätske- och vasopressorterapi.

GIAPREZA titreras till effekt för varje enskild patient. Plasmanivåerna av angiotensin II utvärderades vid behandlingsstart och timme 3 av infusionen i den pivotala fas 3-studien.

Distribution

Inga särskilda studier har utförts för att undersöka distributionen av GIAPREZA.

Metabolism och eliminering

Inga särskilda studier har utförts för att undersöka metabolismen och utsöndringen av GIAPREZA. Halveringstiden i plasma för intravenöst administrerat angiotensin II är mindre än en minut. Det metaboliseras genom ändterminal klyvning (vid både amino- och karboxiänden) i en stor mängd vävnader, inräknat erytrocyter, plasma och flera av de viktigare organen (dvs. inälvor, njurar, lever och lungor).

Nedsatt njurfunktion

Inga prövningar har utförts för att undersöka farmakokinetiken för angiotensin II hos patienter med nedsatt njurfunktion eftersom njurarna inte är ett viktigt organ för metabolism eller utsöndring av angiotensin II.

Nedsatt leverfunktion

Inga prövningar har utförts för att undersöka farmakokinetiken för angiotensin II hos patienter med nedsatt leverfunktion eftersom levern inte är ett viktigt organ för metabolism eller utsöndring av angiotensin II.

I en kardiovaskulär säkerhetsfarmakologisk studie på hundar med normalt blodtryck gav GIAPREZA upphov till ökad hjärtfrekvens, ökad systemisk vaskulär resistens, ökat systoliskt och diastoliskt vänsterkammartryck samt förlängt PR-intervall.

Vid en 48 timmars kontinuerlig intravenös administrering av angiotensin II till nyfödda lamm tolererades de nominella dosfrekvenserna 4, 12 och 40 ng/kg/min väl. Inga behandlingsrelaterade biverkningar observerades.

GIAPREZA kan samadministreras med noradrenalin, adrenalin, vasopressin, terlipressin, dopamin och/eller fenylefrin.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Utspädd lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats under 24 timmar vid rumstemperatur och 2 °C–8 °C. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart är förvaringstider vid användning och förhållanden före användning användarens eget ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 °C–8 °C eller 25 °C.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Särskilda anvisningar för destruktion

Endast för engångsdos.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering

1. Inspektera alla injektionsflaskor avseende partiklar före spädning.

2. Späd 1 eller 2 ml GIAPREZA i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning till en slutgiltig koncentration av 5 000 ng/ml eller 10 000 ng/ml.

3. Den utspädda lösningen ska vara klar och färglös.

4. Kassera injektionsflaskan och ej använt läkemedel efter användning.

Den utspädda lösningen kan förvaras vid rumstemperatur eller i kylskåp. Den beredda lösningen ska kasseras efter 24 timmar vid rumstemperatur eller i kylskåp.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar och färglös lösning.

pH: 5,0 till 6,0

Osmolaritet: 130 till 170 mOsm/kg