Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Läkemedel från Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Doptelet 20 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller avatrombopagmaleat motsvarande 20 mg avatrombopag.
Hjälpämne(n) med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller 120,8 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Filmdragerad tablett (tablett).
Ljusgul, rund, bikonvex filmdragerad tablett, storlek 7,6 mm, med ”AVA” präglat på den ena sidan och ”20” på den andra.
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE‑112 76 Stockholm
Sverige
EU/1/19/1373/001
EU/1/19/1373/002 EU/1/19/1373/003
Första godkännandet: 20 juni 2019
Förnyat godkännande: 09 februari 2024
22/05/2025. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Tabell 1 Rekommenderad daglig dos avatrombopag
Behandlingstid
På grund av begränsad information ska avatrombopag inte tas i mer än 5 dagar.
Glömd dos
Om patienten glömt att ta en dos ska den tas så snart patienten kommer ihåg det. Två doser ska inte tas samtidigt för att kompensera för en glömd dos. Nästa dos ska tas vid den vanliga tiden nästa dag.
Kronisk immunologisk trombocytopeni
Använd den lägsta dos av Doptelet som behövs för att uppnå och bibehålla ett trombocytvärde på ≥ 50 x 109/l, vilket krävs för att minska risken för blödning. Använd inte avatrombopag för att normalisera trombocytvärdet. I kliniska prövningar steg trombocytvärdet i allmänhet inom 1 vecka efter insättning av avatrombopag och sjönk inom 1 till 2 veckor efter utsättning.
Initial dosregim
Rekommenderad startdos av Doptelet är 20 mg (1 tablett) en gång dagligen med föda.
Monitorering och dosjustering
Efter behandlingsstart ska trombocytvärdet bedömas minst en gång i veckan tills ett stabilt trombocytvärde på ≥ 50 x 109/l och ≤ 150 x 109/l har uppnåtts. Kontroller av trombocytvärdet ska genomföras två gånger i veckan under behandlingens första veckor hos patienter som endast får avatrombopag en eller två gånger i veckan. Kontroller två gånger i veckan ska även genomföras efter dosjusteringar under behandlingen.
På grund av den potentiella risken för ett trombocytvärde över 400 x 109/l inom de första behandlingsveckorna ska patienter övervakas noggrant för tecken eller symtom på trombocytos. Efter att ett stabilt trombocytvärde har uppnåtts, ska trombocytvärdet kontrolleras minst en gång i månaden. Efter utsättning av behandling ska trombocytvärdet kontrolleras en gång i veckan i minst 4 veckor.
Dosjusteringar (se tabell 2 och tabell 3) är baserade på trombocytsvaret. En daglig dos på 40 mg (2 tabletter) ska inte överskridas.
Tabell 2: Dosjustering av avatrombopag för patienter med primär kronisk immunologisk trombocytopeni
Tabell 3: Dosnivåer för titrering av avatrombopag hos patienter med primär kronisk immunologisk trombocytopeni
* Initial dosregim för alla patienter utom de som tar måttliga eller starka inducerare eller måttliga eller starkare hämmare av både CYP2C9 och CYP3A4/5, eller av enbart CYP2C9.
±Patienter som tar avatrombopag med längre mellanrum än en gång dagligen ska ta läkemedlet på samma sätt från vecka till vecka.
Dosnivå 3: Tre dagar i veckan som inte följer på varandra, t.ex. måndag, onsdag och fredag.
Dosnivå 2: Två dagar i veckan som inte följer på varandra, t.ex. måndag och fredag.
Dosnivå 1: Samma dag varje vecka, t.ex. måndag.
Om patienten missar en dos, ska den missade dosen avatrombopag tas så snart patienten kommer ihåg det. Patienten ska inte ta två doser samtidigt för att kompensera för en glömd dos. Nästa dos ska tas enligt den gällande regimen.
Avatrombopag kan administreras som tillägg till andra ITP-läkemedel. Trombocytvärdet ska kontrolleras när avatrombopag kombineras med andra läkemedel för behandling av primär ITP för att undvika trombocytvärden utanför det rekommenderade intervallet och för att fastställa om dosen av något av läkemedlen behöver sänkas.
Utsättning
Sätt ut avatrombopag om trombocytvärdet inte har stigit till ≥ 50 x 109/l efter 4 veckors behandling med den högsta dosen på 40 mg en gång dagligen. Sätt ut Doptelet om trombocytvärdet överstiger 250 x 109/l efter 2 veckors behandling med 20 mg en gång i veckan.
Rekommenderad dos med samtidiga måttliga eller starka inducerare eller hämmare av både CYP2C9 och CYP3A4/5, eller av enbart CYP2C9 hos patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni
Rekommenderad startdos av avatrombopag hos patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni som får samtidiga läkemedel sammanfattas i tabell 4.
Tabell 4: Rekommenderad startdos av avatrombopag för patienter med primär kronisk immunologisk trombocytopeni baserad på samtidiga läkemedel
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering krävs för patienter 65 år eller äldre (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Avatrombopag utsöndras inte via njurarna, varför ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Avatrombopag har inte studerats hos patienter med grav njurfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt (Child‑Pugh klass A) eller måttligt (Child‑Pugh klass B) nedsatt leverfunktion.
På grund av den begränsade mängden information har säkerheten och effekten för avatrombopag för patienter med grav leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh klass C, MELD‑poäng > 24) inte fastställts (se avsnitt 4.4). Dosjustering förväntas inte för dessa patienter. Behandling med avatrombopag ska endast sättas in till patienter med gravt nedsatt leverfunktion om den förväntade nyttan överstiger de förväntade riskerna (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Samtidiga medicinska tillstånd
Eftersom tillgänglig information är begränsad eller obefintlig har säkerhet och effekt för avatrombopag hos vuxna patienter med kronisk ITP och humant immunbristvirus [hiv], hepatit C-virus [HCV] eller patienter med känd systemisk lupus erythematosus, akut hepatit, aktiv kronisk hepatit, cirros, lymfoproliferativ sjukdom, myeloproliferativa rubbningar, leukemi, myelodysplasi (MDS), samtidig malign sjukdom eller signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. kongestiv hjärtsvikt av grad III/IV, förmaksflimmer, genomgången kranskärlsbypass eller kranskärlsstentning) inte fastställts.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för avatrombopag för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Tillgänglig information för pediatriska patienter i åldern 1 år till 18 år finns i avsnitt 4.8 och 5.1.
CYP2C9-”loss-of-function”-polymorfismer
Avatrombopagexponering kan öka hos patienter med CYP2C9*2- och CYP2C9*3-”loss-of-function”-polymorfismer. Friska deltagare (n = 2) som var homozygota för dessa mutationer (långsamma metaboliserare) hade cirka 2 gånger högre exponering jämfört med deltagare med CYP2C9 av vildtyp.
Administreringssätt
Doptelet är avsett för oral användning. Tabletterna ska tas tillsammans med föda (se avsnitt 5.2).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Trombotiska/tromboemboliska händelser
Patienter med kronisk leversjukdom har en känd risk för tromboemboliska händelser. Portavenstrombos har rapporterats med högre frekvens hos patienter med kronisk leversjukdom vars trombocyttal var > 200 × 109/l och som behandlades med en trombopoietinreceptoragonist (se avsnitt 4.8). Hos patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni förekom tromboemboliska händelser (arteriella eller venösa) hos 7 % (9/128) av patienterna som fick avatrombopag (se avsnitt 4.8).
Doptelet har inte studerats hos patienter med tidigare tromboemboliska händelser. Den potentiella risken för trombos ska beaktas vid administrering av Doptelet till patienter med kända riskfaktorer för tromboemboli, inklusive men inte begränsat till genetiska protrombotiska tillstånd (t.ex. faktor V Leiden, protrombin 20210A, antitrombinbrist eller protein C‑ eller S‑brist), förvärvade riskfaktorer (t.ex. antifosfolipidsyndrom), hög ålder, patienter som är immobiliserade under långa perioder, maligniteter, antikonceptiva medel och hormonersättningsterapi, kirurgi/trauma, fetma och rökning. Doptelet ska inte ges till patienter med kronisk leversjukdom eller kronisk immunologisk trombocytopeni i ett försök att normalisera antalet trombocyter.
QTc-förlängning med samtidiga läkemedel
Vid samma exponeringar som uppnås med 40 mg- och 60 mg-dosen förlängde Doptelet inte QT-intervallet i någon kliniskt betydelsefull grad. Genomsnittliga QTc-förlängningseffekter > 20 ms förväntas inte vid den högsta rekommenderade terapeutiska doseringsregimen baserat på analys av data från de sammanslagna kliniska prövningarna på patienter med kronisk leversjukdom. Försiktighet måste dock iakttas när Doptelet administreras samtidigt med måttliga eller starka hämmare av både CYP3A4/5 och CYP2C9, eller måttliga eller starka CYP2C9-hämmare, eftersom dessa läkemedel kan öka exponeringen av avatrombopag. Försiktighet ska också iakttas hos patienter med ”loss-of-function”-polymofism för CYP2C9 eftersom dessa kan öka avatrombopagexponering.
Återkomst av trombocytopeni och blödning efter utsättning av behandling hos patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni.
Trombocytopeni återkommer troligen hos ITP-patienter vid utsättning av avatrombopagbehandling. Efter utsättning av avatrombopag återgår trombocytvärdet till utgångsnivån inom 2 veckor hos flertalet patienter, varvid risken för blödning ökar och ibland med blödning som följd. Blödningsrisken är förhöjd om avatrombopagbehandling sätts ut i närvaro av antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmande substanser. Patienten ska övervakas noga avseende sänkt trombocytvärde och ges medicinsk vård för att undvika blödning vid utsättning av behandling med avatrombopag. Om behandling med avatrombopag sätts ut, rekommenderas att ITP-behandling återinsätts enligt gällande behandlingsriktlinjer. Ytterligare medicinska åtgärder kan inkludera utsättning av antikoagulantia och/eller trombocytaggregationshämmande läkemedel, reversering av antikoagulation eller trombocytstöd.
Ökat benmärgsretikulin
Ökat benmärgsretikulin anses vara ett resultat av trombopoietin‑(TPO)-receptorstimulering, som leder till ökat antal megakaryocyter i benmärgen, vilket i sin tur kan frisätta cytokiner. Morfologiska förändringar i perifera blodkroppar kan tyda på ökat retikulin, som kan påvisas genom benmärgsbiopsi. Av denna anledning rekommenderas undersökningar avseende cellulära morfologiska abnormiteter med användning av perifert blodutstryk och fullständig blodstatus (CBC) före och under behandling med avatrombopag.
Om minskad effekt och abnormt perifert blodutstryk observeras, ska administreringen av avatrombopag avbrytas, kroppsundersökning utföras och en benmärgsbiopsi med lämplig färgning avseende retikulin ska övervägas. Om möjligt ska en jämförelse med tidigare benmärgsbiopsi göras. Om effekten kvarstår och abnormt perifert blodutstryk observeras, ska läkaren använda kliniskt omdöme för att besluta om åtgärd, däribland benmärgsbiopsi, och ompröva riskerna och nyttan med avatrombopag och alternativ ITP-behandling.
Progression av befintligt myelodysplastiskt syndrom (MDS)
Effekt och säkerhet för Doptelet har inte fastställts för behandling av trombocytopeni orsakad av MDS. Doptelet ska inte användas utanför kliniska prövningar för behandling av trombocytopeni orsakad av MDS.
Det finns en teoretisk risk att trombopoietinreceptor (TPO-RA)-agonister kan stimulera progression av befintliga hematologiska maligniteter, t.ex. MDS. TPO-RA är tillväxtfaktorer som leder till trombopoetisk stamcellsexpansion, differentiering och trombocytproduktion. TPO-R uttrycks huvudsakligen på ytan av myeloida celler.
Hos vuxna och äldre patienter ska diagnosen ITP bekräftas genom uteslutning av andra kliniska diagnoser med förekomst av trombocytopeni, och i synnerhet måste diagnosen MDS uteslutas. Benmärgsaspiration och benmärgsbiopsi ska övervägas under sjukdomens förlopp och behandling, särskilt hos patienter över 60 år, patienter med systemiska symtom eller abnorma fynd, såsom ökat antal perifera blastceller.
Grav leverfunktionsnedsättning
Det finns begränsad information om användning av avatrombopag till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C, MELD‑poäng > 24). Avatrombopag ska endast användas till dessa patienter om den förväntade nyttan överstiger de förväntade riskerna (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Patienter med gravt nedsatt leverfunktion ska i enlighet med klinisk praxis understödjas med noggrann övervakning avseende tidiga tecken på försämrad eller nydebuterad hepatisk encefalopati, ascites och tendens till trombos eller blödning genom monitorering med leverfunktionstester, tester för bedömning av koagulationsstatus och genom bilddiagnostik av portakärlen efter behov.
Patienter med leversjukdom Child‑Pugh klass C som tar avatrombopag före ett invasivt ingrepp ska testas på dagen för ingreppet avseende oväntat stor ökning av antalet trombocyter.
Användning till patienter med kronisk leversjukdom som genomgår invasiva ingrepp
Målet med Doptelet‑behandlingen är att öka antalet trombocyter. Även om nytta‑riskprofilen för ingrepp som inte specifikt ingick i de kliniska prövningarna troligen är jämförbar, har effekt och säkerhet för avatrombopag inte fastställts vid större ingrepp såsom laparotomi, torakotomi, öppen hjärtkirurgi, kraniotomi eller organexcision.
Upprepad behandling för patienter med kronisk leversjukdom som genomgår invasiva ingrepp
Det finns endast begränsad information om användning av avatrombopag till patienter som tidigare behandlats med avatrombopag.
Administrering samtidigt med interferonpreparat
Interferonpreparat har visat sig minska antalet trombocyter. Detta ska beaktas när avatrombopag administreras samtidigt med interferonpreparat.
Laktos
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.
P‑gp‑hämmare
Samtidig användning av avatrombopag och P‑gp‑hämmare resulterade i förändrad exponering, som dock inte var kliniskt signifikant. Ingen dosjustering rekommenderas (se avsnitt 5.2).
CYP3A4/5‑ och CYP2C9‑hämmare
Samtidig användning av avatrombopag och måttliga eller starka hämmare av både CYP3A4/5 och CYP2C9 (t.ex. flukonazol) ökar exponeringen för avatrombopag. Samtidig användning av avatrombopag med måttliga eller starka CYP2C9-hämmare förväntas öka exponeringen för avatrombopag.
Kronisk leversjukdom
Denna ökning av avatrombopagexponeringen förväntas inte ha någon kliniskt betydelsefull effekt på trombocyttalet tack vare behandlingstiden på 5 dagar. Ingen dosjustering rekommenderas. Patienterna ska dock testas på dagen för ingreppet avseende en oväntat stor ökning av trombocyttalet (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Kronisk immunologisk trombocytopeni
Vid samtidig användning av en måttlig eller stark hämmare av både CYP2C9 och CYP3A4/5 ska dosen av avatrombopag sänkas (se tabell 4 och avsnitt 4.2). En sänkning av startdosen ska också övervägas för patienter som får måttlig eller stark CYP2C9-hämning.
Hos patienter som påbörjar behandling med måttliga eller starka hämmare av både CYP2C9 och CYP3A4/5, eller måttliga eller starta hämmare CYP2C9-hämmare, medan de tar avatrombopag ska trombocytvärdet kontrolleras och dosen av avatrombopag justeras efter behov (se tabell 2, tabell 3 och avsnitt 4.2).
CYP3A4/5‑ och CYP2C9‑inducerare
Samtidig användning av måttliga eller starka inducerare av både CYP3A4/5 och CYP2C9 (t.ex. rifampicin, enzalutamid) minskar exponeringen för avatrombopag och kan leda till sämre effekt på trombocytvärdet. Samtidig användning av avatrombopag med måttliga eller starka CYP2C9-inducerare förväntas minska exponeringen för avatrombopag.
Kronisk leversjukdom
Minskningen av avatrombopagexponering förväntas inte ha någon kliniskt viktig effekt på trombocytvärdet på grund av den 5 dagar långa behandlingstiden. Ingen dosjustering rekommenderas (se avsnitt 5.2).
Kronisk immunologisk trombocytopeni
Rekommenderad startdos av Doptelet ska höjas vid samtidig användning med en måttlig eller stark inducerare av både CYP2C9 och CYP3A4/5 (se tabell 4 och avsnitt 4.2). En höjning av startdosen ska också övervägas för patienter som får måttliga till starka CYP2C9-inducerare.
Hos patienter som påbörjar behandling med måttliga eller starka inducerare av både CYP2C9 och CYP3A4/5, eller måttliga eller starka CYP2C9-inducerare, medan de tar avatrombopag ska trombocytvärdet kontrolleras och dosen av avatrombopag justeras efter behov (se tabell 2, tabell 3 och avsnitt 4.2).
Läkemedel för behandling av ITP
Läkemedel som i kliniska prövningar har använts i behandlingen av ITP i kombination med avatrombopag inkluderar kortikosteroider, danazol, dapson och intravenöst immunglobulin (IVIg). Trombocytvärdet ska övervakas när avatrombopag kombineras med andra läkemedel för behandling av ITP för att undvika trombocytvärden utanför det rekommenderade intervallet.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av avatrombopag till gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Doptelet rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Amning
Det finns inga data om huruvida avatrombopag utsöndras i bröstmjölk, om effekterna på ett barn som ammas eller om effekterna på mjölkproduktionen. Det är okänt om avatrombopag eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Avatrombopag återfanns i mjölken hos lakterande råttor, se avsnitt 5.3. En risk för barnet som ammas kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Doptelet efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Effekten av avatrombopag på människans fertilitet har inte fastställts och en risk kan inte uteslutas. I djurstudier hade avatrombopag ingen effekt på han‑ eller hondjurens fertilitet eller på den tidiga embryogenesen hos råtta (se avsnitt 5.3).
Doptelet har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Kronisk leversjukdom
Avatrombopags säkerhet har undersökts i två randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade prövningar, ADAPT-1 och ADAPT-2, där 430 patienter med kronisk leversjukdom och trombocytopeni fick antingen avatrombopag (n = 274) eller placebo (n = 156) och genomgick en säkerhetsbedömning efter behandlingen.
Kronisk immunologisk trombocytopeni
Avatrombopags säkerhet hos vuxna patienter har undersökts i tre kontrollerade prövningar och en prövning utan kontroll som inkluderade 161 patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni. Sammanslagna säkerhetsdata från dessa fyra prövningar inkluderar 128 patienter som exponerades för avatrombopag under en mediantid på 29 veckor.
Avatrombopags säkerhet hos pediatriska patienter i åldern ≥ 1 till < 18 år med ihållande eller kronisk trombocytopeni undersöktes i en randomiserad, placebokontrollerad prövning med en 12-veckors dubbelblind huvudfas följt av en valfri öppen förlängningsfas i vilken patienterna kunde få avatrombopag i upp till 2 år. Säkerhetsdata från huvudfasen inkluderar 54 patienter som exponerades för avatrombopag under en mediantid på 12 veckor. Den övergripande säkerhetsprofilen för pediatriska patienter behandlade med avatrombopag är jämförbar med den för vuxna patienter.
Biverkningstabell
Biverkningar delas in efter rekommenderad term och organsystem, samt efter frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Studiepopulation med kronisk leversjukdom
* Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 19.1.
Studiepopulation med kronisk immunologisk trombocytopeni
* Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 19.1.
** I den kliniska prövningen på pediatriska patienter rapporterades trombocytos hos en patient under studiens huvudfas och hos en patient under den öppna förlängningsfasen.
Beskrivning av ett urval biverkningar
Tromboemboliska händelser
I de kliniska prövningarna ADAPT‑1 och ADAPT‑2 på patienter med trombocytopeni och kronisk leversjukdom inträffade 1 fall av portavenstrombos hos en patient (n = 1/274 av patienterna som fick avatrombopag) som rapporterades 14 dagar efter avslutad behandling med Doptelet. Denna biverkning bedömdes som icke allvarlig.
I de fyra sammanslagna kliniska prövningarna på vuxna patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni observerades tromboemboliska händelser hos 7 % (9/128) av patienterna. Den enda tromboemboliska händelse som inträffade hos mer än 1 enskild patient var cerebrovaskulär incident, som förekom hos 1,6 % (2/128).
Hos pediatriska patienter med ihållande eller kronisk immunologisk trombocytopeni förekom tromboemboliska händelser hos 1,4 % (1/73) av patienterna som fick avatrombopag.
Trombocytopeni efter utsättning av behandling hos patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni
I de fyra sammanslagna kliniska prövningarna på patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni observerades övergående sänkningar av trombocytvärdet till lägre nivåer än utgångsvärdet efter utsättning av behandling hos 8,6 % (11/128) av patienterna som behandlades med avatrombopag.
Överkänslighetsreaktioner
Överkänslighetsreaktioner inklusive klåda, hudutslag, ansiktssvullnad och svullen tunga.
Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av avatrombopag. I händelse av en överdos eller misstänkt överdos ska patienten sluta ta Doptelet och trombocyttalet ska noga övervakas eftersom avatrombopag ökar trombocyttalet på ett dosberoende sätt.
Doptelet är avsett för behandling av svår trombocytopeni hos vuxna patienter med kronisk leversjukdom som ska genomgå ett invasivt ingrepp.
Doptelet är avsett för behandling av primär kronisk immunologisk trombocytopeni (ITP) hos vuxna patienter som är refraktära mot andra behandlingar (t.ex. kortikosteroider, immunglobuliner).
Dosering
Behandling ska sättas in av och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av hematologiska sjukdomar. Doptelet ska tas vid samma tidpunkt på dagen (t.ex. på morgonen eller på kvällen) tillsammans med föda, även när dosen tas med längre mellanrum än en gång dagligen.
Kronisk leversjukdom
Trombocytvärdet ska analyseras innan behandling med Doptelet sätts in, samt samma dag som ingreppet ska ske, för att säkerställa en tillräcklig ökning av antalet trombocyter och att ingen oväntat stor ökning av antalet trombocyter inträffar i de patientpopulationer som specificeras i avsnitt 4.4 och 4.5.
Rekommenderad daglig dos avatrombopag baseras på patientens trombocytvärde (se tabell 1). Behandling ska inledas 10 till 13 dagar före det planerade ingreppet. Patienten ska genomgå det planerade ingreppet 5 till 8 dagar efter den sista dosen avatrombopag.
Tabell 1 Rekommenderad daglig dos avatrombopag
Behandlingstid
På grund av begränsad information ska avatrombopag inte tas i mer än 5 dagar.
Glömd dos
Om patienten glömt att ta en dos ska den tas så snart patienten kommer ihåg det. Två doser ska inte tas samtidigt för att kompensera för en glömd dos. Nästa dos ska tas vid den vanliga tiden nästa dag.
Kronisk immunologisk trombocytopeni
Använd den lägsta dos av Doptelet som behövs för att uppnå och bibehålla ett trombocytvärde på ≥ 50 x 109/l, vilket krävs för att minska risken för blödning. Använd inte avatrombopag för att normalisera trombocytvärdet. I kliniska prövningar steg trombocytvärdet i allmänhet inom 1 vecka efter insättning av avatrombopag och sjönk inom 1 till 2 veckor efter utsättning.
Initial dosregim
Rekommenderad startdos av Doptelet är 20 mg (1 tablett) en gång dagligen med föda.
Monitorering och dosjustering
Efter behandlingsstart ska trombocytvärdet bedömas minst en gång i veckan tills ett stabilt trombocytvärde på ≥ 50 x 109/l och ≤ 150 x 109/l har uppnåtts. Kontroller av trombocytvärdet ska genomföras två gånger i veckan under behandlingens första veckor hos patienter som endast får avatrombopag en eller två gånger i veckan. Kontroller två gånger i veckan ska även genomföras efter dosjusteringar under behandlingen.
På grund av den potentiella risken för ett trombocytvärde över 400 x 109/l inom de första behandlingsveckorna ska patienter övervakas noggrant för tecken eller symtom på trombocytos. Efter att ett stabilt trombocytvärde har uppnåtts, ska trombocytvärdet kontrolleras minst en gång i månaden. Efter utsättning av behandling ska trombocytvärdet kontrolleras en gång i veckan i minst 4 veckor.
Dosjusteringar (se tabell 2 och tabell 3) är baserade på trombocytsvaret. En daglig dos på 40 mg (2 tabletter) ska inte överskridas.
Tabell 2: Dosjustering av avatrombopag för patienter med primär kronisk immunologisk trombocytopeni
Tabell 3: Dosnivåer för titrering av avatrombopag hos patienter med primär kronisk immunologisk trombocytopeni
* Initial dosregim för alla patienter utom de som tar måttliga eller starka inducerare eller måttliga eller starkare hämmare av både CYP2C9 och CYP3A4/5, eller av enbart CYP2C9.
±Patienter som tar avatrombopag med längre mellanrum än en gång dagligen ska ta läkemedlet på samma sätt från vecka till vecka.
Dosnivå 3: Tre dagar i veckan som inte följer på varandra, t.ex. måndag, onsdag och fredag.
Dosnivå 2: Två dagar i veckan som inte följer på varandra, t.ex. måndag och fredag.
Dosnivå 1: Samma dag varje vecka, t.ex. måndag.
Om patienten missar en dos, ska den missade dosen avatrombopag tas så snart patienten kommer ihåg det. Patienten ska inte ta två doser samtidigt för att kompensera för en glömd dos. Nästa dos ska tas enligt den gällande regimen.
Avatrombopag kan administreras som tillägg till andra ITP-läkemedel. Trombocytvärdet ska kontrolleras när avatrombopag kombineras med andra läkemedel för behandling av primär ITP för att undvika trombocytvärden utanför det rekommenderade intervallet och för att fastställa om dosen av något av läkemedlen behöver sänkas.
Utsättning
Sätt ut avatrombopag om trombocytvärdet inte har stigit till ≥ 50 x 109/l efter 4 veckors behandling med den högsta dosen på 40 mg en gång dagligen. Sätt ut Doptelet om trombocytvärdet överstiger 250 x 109/l efter 2 veckors behandling med 20 mg en gång i veckan.
Rekommenderad dos med samtidiga måttliga eller starka inducerare eller hämmare av både CYP2C9 och CYP3A4/5, eller av enbart CYP2C9 hos patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni
Rekommenderad startdos av avatrombopag hos patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni som får samtidiga läkemedel sammanfattas i tabell 4.
Tabell 4: Rekommenderad startdos av avatrombopag för patienter med primär kronisk immunologisk trombocytopeni baserad på samtidiga läkemedel
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering krävs för patienter 65 år eller äldre (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Avatrombopag utsöndras inte via njurarna, varför ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Avatrombopag har inte studerats hos patienter med grav njurfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt (Child‑Pugh klass A) eller måttligt (Child‑Pugh klass B) nedsatt leverfunktion.
På grund av den begränsade mängden information har säkerheten och effekten för avatrombopag för patienter med grav leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh klass C, MELD‑poäng > 24) inte fastställts (se avsnitt 4.4). Dosjustering förväntas inte för dessa patienter. Behandling med avatrombopag ska endast sättas in till patienter med gravt nedsatt leverfunktion om den förväntade nyttan överstiger de förväntade riskerna (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Samtidiga medicinska tillstånd
Eftersom tillgänglig information är begränsad eller obefintlig har säkerhet och effekt för avatrombopag hos vuxna patienter med kronisk ITP och humant immunbristvirus [hiv], hepatit C-virus [HCV] eller patienter med känd systemisk lupus erythematosus, akut hepatit, aktiv kronisk hepatit, cirros, lymfoproliferativ sjukdom, myeloproliferativa rubbningar, leukemi, myelodysplasi (MDS), samtidig malign sjukdom eller signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. kongestiv hjärtsvikt av grad III/IV, förmaksflimmer, genomgången kranskärlsbypass eller kranskärlsstentning) inte fastställts.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för avatrombopag för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Tillgänglig information för pediatriska patienter i åldern 1 år till 18 år finns i avsnitt 4.8 och 5.1.
CYP2C9-”loss-of-function”-polymorfismer
Avatrombopagexponering kan öka hos patienter med CYP2C9*2- och CYP2C9*3-”loss-of-function”-polymorfismer. Friska deltagare (n = 2) som var homozygota för dessa mutationer (långsamma metaboliserare) hade cirka 2 gånger högre exponering jämfört med deltagare med CYP2C9 av vildtyp.
Administreringssätt
Doptelet är avsett för oral användning. Tabletterna ska tas tillsammans med föda (se avsnitt 5.2).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Trombotiska/tromboemboliska händelser
Patienter med kronisk leversjukdom har en känd risk för tromboemboliska händelser. Portavenstrombos har rapporterats med högre frekvens hos patienter med kronisk leversjukdom vars trombocyttal var > 200 × 109/l och som behandlades med en trombopoietinreceptoragonist (se avsnitt 4.8). Hos patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni förekom tromboemboliska händelser (arteriella eller venösa) hos 7 % (9/128) av patienterna som fick avatrombopag (se avsnitt 4.8).
Doptelet har inte studerats hos patienter med tidigare tromboemboliska händelser. Den potentiella risken för trombos ska beaktas vid administrering av Doptelet till patienter med kända riskfaktorer för tromboemboli, inklusive men inte begränsat till genetiska protrombotiska tillstånd (t.ex. faktor V Leiden, protrombin 20210A, antitrombinbrist eller protein C‑ eller S‑brist), förvärvade riskfaktorer (t.ex. antifosfolipidsyndrom), hög ålder, patienter som är immobiliserade under långa perioder, maligniteter, antikonceptiva medel och hormonersättningsterapi, kirurgi/trauma, fetma och rökning. Doptelet ska inte ges till patienter med kronisk leversjukdom eller kronisk immunologisk trombocytopeni i ett försök att normalisera antalet trombocyter.
QTc-förlängning med samtidiga läkemedel
Vid samma exponeringar som uppnås med 40 mg- och 60 mg-dosen förlängde Doptelet inte QT-intervallet i någon kliniskt betydelsefull grad. Genomsnittliga QTc-förlängningseffekter > 20 ms förväntas inte vid den högsta rekommenderade terapeutiska doseringsregimen baserat på analys av data från de sammanslagna kliniska prövningarna på patienter med kronisk leversjukdom. Försiktighet måste dock iakttas när Doptelet administreras samtidigt med måttliga eller starka hämmare av både CYP3A4/5 och CYP2C9, eller måttliga eller starka CYP2C9-hämmare, eftersom dessa läkemedel kan öka exponeringen av avatrombopag. Försiktighet ska också iakttas hos patienter med ”loss-of-function”-polymofism för CYP2C9 eftersom dessa kan öka avatrombopagexponering.
Återkomst av trombocytopeni och blödning efter utsättning av behandling hos patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni.
Trombocytopeni återkommer troligen hos ITP-patienter vid utsättning av avatrombopagbehandling. Efter utsättning av avatrombopag återgår trombocytvärdet till utgångsnivån inom 2 veckor hos flertalet patienter, varvid risken för blödning ökar och ibland med blödning som följd. Blödningsrisken är förhöjd om avatrombopagbehandling sätts ut i närvaro av antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmande substanser. Patienten ska övervakas noga avseende sänkt trombocytvärde och ges medicinsk vård för att undvika blödning vid utsättning av behandling med avatrombopag. Om behandling med avatrombopag sätts ut, rekommenderas att ITP-behandling återinsätts enligt gällande behandlingsriktlinjer. Ytterligare medicinska åtgärder kan inkludera utsättning av antikoagulantia och/eller trombocytaggregationshämmande läkemedel, reversering av antikoagulation eller trombocytstöd.
Ökat benmärgsretikulin
Ökat benmärgsretikulin anses vara ett resultat av trombopoietin‑(TPO)-receptorstimulering, som leder till ökat antal megakaryocyter i benmärgen, vilket i sin tur kan frisätta cytokiner. Morfologiska förändringar i perifera blodkroppar kan tyda på ökat retikulin, som kan påvisas genom benmärgsbiopsi. Av denna anledning rekommenderas undersökningar avseende cellulära morfologiska abnormiteter med användning av perifert blodutstryk och fullständig blodstatus (CBC) före och under behandling med avatrombopag.
Om minskad effekt och abnormt perifert blodutstryk observeras, ska administreringen av avatrombopag avbrytas, kroppsundersökning utföras och en benmärgsbiopsi med lämplig färgning avseende retikulin ska övervägas. Om möjligt ska en jämförelse med tidigare benmärgsbiopsi göras. Om effekten kvarstår och abnormt perifert blodutstryk observeras, ska läkaren använda kliniskt omdöme för att besluta om åtgärd, däribland benmärgsbiopsi, och ompröva riskerna och nyttan med avatrombopag och alternativ ITP-behandling.
Progression av befintligt myelodysplastiskt syndrom (MDS)
Effekt och säkerhet för Doptelet har inte fastställts för behandling av trombocytopeni orsakad av MDS. Doptelet ska inte användas utanför kliniska prövningar för behandling av trombocytopeni orsakad av MDS.
Det finns en teoretisk risk att trombopoietinreceptor (TPO-RA)-agonister kan stimulera progression av befintliga hematologiska maligniteter, t.ex. MDS. TPO-RA är tillväxtfaktorer som leder till trombopoetisk stamcellsexpansion, differentiering och trombocytproduktion. TPO-R uttrycks huvudsakligen på ytan av myeloida celler.
Hos vuxna och äldre patienter ska diagnosen ITP bekräftas genom uteslutning av andra kliniska diagnoser med förekomst av trombocytopeni, och i synnerhet måste diagnosen MDS uteslutas. Benmärgsaspiration och benmärgsbiopsi ska övervägas under sjukdomens förlopp och behandling, särskilt hos patienter över 60 år, patienter med systemiska symtom eller abnorma fynd, såsom ökat antal perifera blastceller.
Grav leverfunktionsnedsättning
Det finns begränsad information om användning av avatrombopag till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C, MELD‑poäng > 24). Avatrombopag ska endast användas till dessa patienter om den förväntade nyttan överstiger de förväntade riskerna (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Patienter med gravt nedsatt leverfunktion ska i enlighet med klinisk praxis understödjas med noggrann övervakning avseende tidiga tecken på försämrad eller nydebuterad hepatisk encefalopati, ascites och tendens till trombos eller blödning genom monitorering med leverfunktionstester, tester för bedömning av koagulationsstatus och genom bilddiagnostik av portakärlen efter behov.
Patienter med leversjukdom Child‑Pugh klass C som tar avatrombopag före ett invasivt ingrepp ska testas på dagen för ingreppet avseende oväntat stor ökning av antalet trombocyter.
Användning till patienter med kronisk leversjukdom som genomgår invasiva ingrepp
Målet med Doptelet‑behandlingen är att öka antalet trombocyter. Även om nytta‑riskprofilen för ingrepp som inte specifikt ingick i de kliniska prövningarna troligen är jämförbar, har effekt och säkerhet för avatrombopag inte fastställts vid större ingrepp såsom laparotomi, torakotomi, öppen hjärtkirurgi, kraniotomi eller organexcision.
Upprepad behandling för patienter med kronisk leversjukdom som genomgår invasiva ingrepp
Det finns endast begränsad information om användning av avatrombopag till patienter som tidigare behandlats med avatrombopag.
Administrering samtidigt med interferonpreparat
Interferonpreparat har visat sig minska antalet trombocyter. Detta ska beaktas när avatrombopag administreras samtidigt med interferonpreparat.
Laktos
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.
P‑gp‑hämmare
Samtidig användning av avatrombopag och P‑gp‑hämmare resulterade i förändrad exponering, som dock inte var kliniskt signifikant. Ingen dosjustering rekommenderas (se avsnitt 5.2).
CYP3A4/5‑ och CYP2C9‑hämmare
Samtidig användning av avatrombopag och måttliga eller starka hämmare av både CYP3A4/5 och CYP2C9 (t.ex. flukonazol) ökar exponeringen för avatrombopag. Samtidig användning av avatrombopag med måttliga eller starka CYP2C9-hämmare förväntas öka exponeringen för avatrombopag.
Kronisk leversjukdom
Denna ökning av avatrombopagexponeringen förväntas inte ha någon kliniskt betydelsefull effekt på trombocyttalet tack vare behandlingstiden på 5 dagar. Ingen dosjustering rekommenderas. Patienterna ska dock testas på dagen för ingreppet avseende en oväntat stor ökning av trombocyttalet (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Kronisk immunologisk trombocytopeni
Vid samtidig användning av en måttlig eller stark hämmare av både CYP2C9 och CYP3A4/5 ska dosen av avatrombopag sänkas (se tabell 4 och avsnitt 4.2). En sänkning av startdosen ska också övervägas för patienter som får måttlig eller stark CYP2C9-hämning.
Hos patienter som påbörjar behandling med måttliga eller starka hämmare av både CYP2C9 och CYP3A4/5, eller måttliga eller starta hämmare CYP2C9-hämmare, medan de tar avatrombopag ska trombocytvärdet kontrolleras och dosen av avatrombopag justeras efter behov (se tabell 2, tabell 3 och avsnitt 4.2).
CYP3A4/5‑ och CYP2C9‑inducerare
Samtidig användning av måttliga eller starka inducerare av både CYP3A4/5 och CYP2C9 (t.ex. rifampicin, enzalutamid) minskar exponeringen för avatrombopag och kan leda till sämre effekt på trombocytvärdet. Samtidig användning av avatrombopag med måttliga eller starka CYP2C9-inducerare förväntas minska exponeringen för avatrombopag.
Kronisk leversjukdom
Minskningen av avatrombopagexponering förväntas inte ha någon kliniskt viktig effekt på trombocytvärdet på grund av den 5 dagar långa behandlingstiden. Ingen dosjustering rekommenderas (se avsnitt 5.2).
Kronisk immunologisk trombocytopeni
Rekommenderad startdos av Doptelet ska höjas vid samtidig användning med en måttlig eller stark inducerare av både CYP2C9 och CYP3A4/5 (se tabell 4 och avsnitt 4.2). En höjning av startdosen ska också övervägas för patienter som får måttliga till starka CYP2C9-inducerare.
Hos patienter som påbörjar behandling med måttliga eller starka inducerare av både CYP2C9 och CYP3A4/5, eller måttliga eller starka CYP2C9-inducerare, medan de tar avatrombopag ska trombocytvärdet kontrolleras och dosen av avatrombopag justeras efter behov (se tabell 2, tabell 3 och avsnitt 4.2).
Läkemedel för behandling av ITP
Läkemedel som i kliniska prövningar har använts i behandlingen av ITP i kombination med avatrombopag inkluderar kortikosteroider, danazol, dapson och intravenöst immunglobulin (IVIg). Trombocytvärdet ska övervakas när avatrombopag kombineras med andra läkemedel för behandling av ITP för att undvika trombocytvärden utanför det rekommenderade intervallet.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av avatrombopag till gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Doptelet rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Amning
Det finns inga data om huruvida avatrombopag utsöndras i bröstmjölk, om effekterna på ett barn som ammas eller om effekterna på mjölkproduktionen. Det är okänt om avatrombopag eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Avatrombopag återfanns i mjölken hos lakterande råttor, se avsnitt 5.3. En risk för barnet som ammas kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Doptelet efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Effekten av avatrombopag på människans fertilitet har inte fastställts och en risk kan inte uteslutas. I djurstudier hade avatrombopag ingen effekt på han‑ eller hondjurens fertilitet eller på den tidiga embryogenesen hos råtta (se avsnitt 5.3).
Doptelet har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Kronisk leversjukdom
Avatrombopags säkerhet har undersökts i två randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade prövningar, ADAPT-1 och ADAPT-2, där 430 patienter med kronisk leversjukdom och trombocytopeni fick antingen avatrombopag (n = 274) eller placebo (n = 156) och genomgick en säkerhetsbedömning efter behandlingen.
Kronisk immunologisk trombocytopeni
Avatrombopags säkerhet hos vuxna patienter har undersökts i tre kontrollerade prövningar och en prövning utan kontroll som inkluderade 161 patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni. Sammanslagna säkerhetsdata från dessa fyra prövningar inkluderar 128 patienter som exponerades för avatrombopag under en mediantid på 29 veckor.
Avatrombopags säkerhet hos pediatriska patienter i åldern ≥ 1 till < 18 år med ihållande eller kronisk trombocytopeni undersöktes i en randomiserad, placebokontrollerad prövning med en 12-veckors dubbelblind huvudfas följt av en valfri öppen förlängningsfas i vilken patienterna kunde få avatrombopag i upp till 2 år. Säkerhetsdata från huvudfasen inkluderar 54 patienter som exponerades för avatrombopag under en mediantid på 12 veckor. Den övergripande säkerhetsprofilen för pediatriska patienter behandlade med avatrombopag är jämförbar med den för vuxna patienter.
Biverkningstabell
Biverkningar delas in efter rekommenderad term och organsystem, samt efter frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Studiepopulation med kronisk leversjukdom
* Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 19.1.
Studiepopulation med kronisk immunologisk trombocytopeni
* Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 19.1.
** I den kliniska prövningen på pediatriska patienter rapporterades trombocytos hos en patient under studiens huvudfas och hos en patient under den öppna förlängningsfasen.
Beskrivning av ett urval biverkningar
Tromboemboliska händelser
I de kliniska prövningarna ADAPT‑1 och ADAPT‑2 på patienter med trombocytopeni och kronisk leversjukdom inträffade 1 fall av portavenstrombos hos en patient (n = 1/274 av patienterna som fick avatrombopag) som rapporterades 14 dagar efter avslutad behandling med Doptelet. Denna biverkning bedömdes som icke allvarlig.
I de fyra sammanslagna kliniska prövningarna på vuxna patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni observerades tromboemboliska händelser hos 7 % (9/128) av patienterna. Den enda tromboemboliska händelse som inträffade hos mer än 1 enskild patient var cerebrovaskulär incident, som förekom hos 1,6 % (2/128).
Hos pediatriska patienter med ihållande eller kronisk immunologisk trombocytopeni förekom tromboemboliska händelser hos 1,4 % (1/73) av patienterna som fick avatrombopag.
Trombocytopeni efter utsättning av behandling hos patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni
I de fyra sammanslagna kliniska prövningarna på patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni observerades övergående sänkningar av trombocytvärdet till lägre nivåer än utgångsvärdet efter utsättning av behandling hos 8,6 % (11/128) av patienterna som behandlades med avatrombopag.
Överkänslighetsreaktioner
Överkänslighetsreaktioner inklusive klåda, hudutslag, ansiktssvullnad och svullen tunga.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av avatrombopag. I händelse av en överdos eller misstänkt överdos ska patienten sluta ta Doptelet och trombocyttalet ska noga övervakas eftersom avatrombopag ökar trombocyttalet på ett dosberoende sätt.
Patienterna i kohorten med lågt trombocyttal vid baslinjen fick 60 mg avatrombopag eller matchande placebo en gång dagligen i 5 dagar. Patienterna i kohorten med högt trombocyttal vid baslinjen fick 40 mg avatrombopag eller matchande placebo en gång dagligen i 5 dagar. Lämpliga deltagare i studien var patienter som skulle genomgå ett planerat kirurgiskt ingrepp 5 till 8 dagar efter den sista dosen (ingrepp med låg blödningsrisk t.ex. endoskopi eller koloskopi (60,8 %); med måttlig blödningsrisk t.ex. leverbiopsi och kemoembolisering för HCC (17,2 %); eller med hög blödningsrisk t.ex. dentala ingrepp och radiofrekvensablation (22,1 %)). Patientpopulationerna var likartade i grupperna med lågt respektive högt trombocyttal vid baslinjen och utgjordes av 66 % män och 35 % kvinnor, medianåldern var 58 år, 61 % var kaukasier, 34 % asiater och 3 % mörkhyade. Totalt var 24,8 % av patienterna ≥ 65 år, 4,6 % var ≥ 75 år och endast 1 (0,2 %) var ≥ 85 år. Patienternas MELD‑poäng varierade mellan < 10 (37,5 %), 10 till 14 (46,3 %) och från > 14 till < 24 (16,2 %), och inkluderade patienter med CTP‑klass A (56,4 %), klass B (38,1 %) och klass C (5,6 %).
I ADAPT- 1 randomiserades totalt 231 patienter; 149 patienter till avatrombopag och 82 patienter till placebo. I kohorten med lågt trombocyttal vid baslinjen var det genomsnittliga baslinjevärdet för gruppen som fick avatrombopag 31,1 x 109/l och för gruppen som fick placebo 30,7 x 109/l. I kohorten med högt trombocyttal vid baslinjen var det genomsnittliga baslinjevärdet för gruppen som fick avatrombopag 44,3 x 109/l och för gruppen som fick placebo 44,9 x 109/l.
I ADAPT- 2 randomiserades totalt 204 patienter; 128 patienter till avatrombopag och 76 patienter till placebo. I kohorten med lågt trombocyttal vid baslinjen var det genomsnittliga baslinjevärdet för gruppen som fick avatrombopag 32,7 x 109/l och för gruppen som fick placebo 32,5 x 109/l. I kohorten med högt trombocyttal vid baslinjen var det genomsnittliga baslinjevärdet för gruppen som fick avatrombopag 44,3 x 109/l och för gruppen som fick placebo 44,5 x 109/l.
Responders definierades som patienter som inte behövde trombocyttransfusion eller annan åtgärd mot blödning efter randomiseringen och upp till 7 dagar efter ett planerat ingrepp. Resultaten visas i tabell 5:
Tabell 5: Effektresultat indelat efter trombocytvärde vid baslinjen och behandlingsgrupp – ADAPT-1 och ADAPT-2
Ökning av trombocytvärdet uppmättes i båda grupperna som behandlades med avatrombopag, med början dag 4 efter dosen och med ett max‑värde dag 10‑13, därefter sjönk värdet och låg dag 35 åter nära baslinjevärdet (figur 1). Genomsnittligt trombocytvärde var fortfarande minst 50 x 109/l dag 17 (besök 5).
Figur 1: Genomsnittligt trombocytvärde (+/‑ standardfel) per dag från behandlingsstarten, indelat efter trombocytvärde vid baslinjen samt behandlingsgrupp – sammanslagning av ADAPT-1 och ADAPT-2.
Effekten av avatrombopag var likartad i de olika undergrupperna i den sammanslagna fas 3‑studiepopulationen (ADAPT-1 och ADAPT-2). Andelen deltagare som inte behövde trombocyttransfusion eller någon åtgärd mot blödning var generellt likartad i de olika undergrupperna.
Studier på kronisk immunologisk trombocytopeni
Doptelets effekt hos vuxna patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas 3 (Studie 302). Patienterna hade tidigare fått en eller flera behandlingar för kronisk immunologisk trombocytopeni och hade ett genomsnittligt trombocytvärde vid screening och baslinjen på < 30 x 109/l. Patienterna stratifierades centralt efter splenektomistatus, trombocytvärde vid baslinjen (≤ 15 eller > 15 x 109/l) samt användning av samtidig medicinering för kronisk immunologisk trombocytopeni, och randomiserades sedan (2:1) till att få antingen avatrombopag eller placebo i 6 månader. Patienterna fick en startdos på 20 mg en gång dagligen och doserna titrerades därefter på basis av trombocytsvaret.
Patienterna kunde dessutom trappa ned samtidiga ITP-läkemedel och få rescue-behandling enligt lokal standardvård. Mer än hälften av alla patienter i vardera behandlingsgrupp hade ≥ 3 tidigare ITP-terapier och 29 % av patienterna i placebogruppen och 34 % av patienterna i avatrombopaggruppen hade genomgått splenektomi.
Fyrtionio patienter randomiserades, 32 till avatrombopag och 17 till placebo. Vid baslinjen var trombocytvärdena [SD] likartade i de 2 behandlingsgrupperna (14,1 [8,6] x 109/l respektive 12,7 [7,8] x 109/l). Medianåldern var 44 år, 63 % var kvinnor, 94 % var kaukasier, 4 % var asiater och 2 % var svarta. Totalt 8,2 % av patienterna var ≥ 65 år och ingen patient var ≥ 75 år. Medianduration av exponering var 26 veckor för avatrombopagbehandlade patienter och 6 veckor för placebobehandlande patienter. Primärt effektmått i denna prövning var kumulativt antal veckor under vilka trombocytvärdet var ≥ 50 x 109/l under den 6 månader långa behandlingsperioden utan rescue-behandling. Durationen av trombocytvärden ≥ 50 x 109/l utan rescue-behandling var längre för de patienter som fick avatrombopagbehandlade patienter än för dem som fick placebo (median 12,4 [0; 25] respektive 0 [0; 2] veckor, p < 0,0001) (se tabell 6).
Tabell 6: Kumulativt antal veckor med trombocytsvar – Studie 302
* Kumulativt antal veckor med trombocytsvar definieras som det totala antalet veckor under vilka trombocytvärdet var ≥ 50 x 109/l under 6 månaders behandling utan rescue-behandling.
Dessutom hade en större andel patienter i avatrombopaggruppen trombocytvärden ≥ 50 x 109/l dag 8 jämfört med placebo (21/32; 66 % respektive 0/17; 0,0 %; 95 % CI (47, 86); p < 0,0001). Även om få patienter fick samtidiga ITP-läkemedel vid baslinjen, hade en större andel av patienterna i avatrombopaggruppen en minskning av användningen av samtidiga ITP-läkemedel från baslinjen jämfört med placebo (5/15; 33 % respektive 0/7; 0,0 %; 95 % CI (12, 62); p = 0,1348).
Studie på ihållande eller kronisk immunologisk trombocytopeni hos pediatriska patienter
Effekten av Doptelet undersöktes hos pediatriska patienter i åldern ≥1 till <18 år med ihållande eller kronisk immunologisk trombocytopeni i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad prövning. En 12-veckors randomiserad behandlingsfas (huvudfas) följdes av en valfri förlängningsfas i vilken alla patienter fick avatrombopag.Patienterna måste ha haft en diagnos på primär ITP i ≥6månader och ett otillräckligt svar på minst en tidigare behandling. Studien rekryterade 75 patienter som randomiserades 3:1 till avatrombopag: placebo i 3 ålderskohorter: ≥12 till <18 års ålder (n=29); ≥6 till <12 års ålder (n=28); och ≥1 till <6 års ålder (n=18).Det primära effektmåttet var varaktigt trombocytsvar, definierat som andelen patienter som uppnådde minst 6 av 8 veckovisa trombocytvärden ≥50×109/l under de sista 8 veckorna av den 12 veckor långa behandlingsperioden i huvudfasen utan rescue-behandling.Det alternativa primära effektmåttet (analyserat som ett sekundärt effektmått) var trombocytsvaret, definierat som andelen deltagare som uppnådde minst 2 trombocytmätningar i följd på ≥50×109/l i huvudfasen utan rescue-behandling.
Tabell 7: Varaktigt trombocytsvar och trombocytsvar - Fas 3-prövning på pediatriska patienter med ihållande eller kronisk ITP
Andelen deltagare som behövde rescue-behandling var signifikant mindre (p=0,0008) i avatrombopaggruppen (7,4 %) än i placebogruppen (42,9 %).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Doptelet för alla grupper av den pediatriska populationen för trombocytopeni sekundärt till leversjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Absorption
Profilerna för plasmakoncentration mot tid efter peroral administrering av avatrombopag hade en kort fördröjning (0,5 0,75 timmar) med ett toppvärde för exponeringen 6 8 timmar efter dosen. I en farmakokinetisk studie där flera doser gavs till friska frivilliga personer uppnåddes steady state efter 5 dagars behandling. Öppna, randomiserade replikatstudier med överkorsning utfördes på friska försökspersoner för att analysera effekterna av föda med hög respektive låg fetthalt på avatrombopags biotillgänglighet och farmakokinetiska variabilitet. Ingendera typen av föda hade någon kliniskt betydelsefull effekt på hastigheten (tid till Cmax) eller omfattningen (AUC) av avatrombopagexponeringen. Dock sågs en signifikant minskning (med cirka 50 %) av variabiliteten för AUC och Cmax mellan deltagarna och även för varje enskild deltagare när avatrombopag administrerades tillsammans med föda (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Interaktion med livsmedel
Administrering av avatrombopag samtidigt med en måltid med hög eller låg fetthalt ledde inte till några kliniskt betydelsefulla förändringar av absorptionshastighet eller ‑omfattning för avatrombopag. Dock ledde administrering av avatrombopag med föda med såväl hög som låg fetthalt till ca 50 % lägre farmakokinetisk variabilitet för avatrombopag mellan olika deltagare och även hos varje enskild deltagare. Avatrombopag bör därför tas tillsammans med föda (se avsnitt 4.2).
Distribution
In vitro‑studier tyder på att avatrombopag i hög grad är bundet till humana plasmaproteiner (> 96 %). Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys är skenbar distributionsvolym för avatrombopag hos patienter med trombocytopeni och kronisk leversjukdom cirka 180 l och skenbar distributionsvolym hos patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni är cirka 235 l, vilket tyder på att avatrombopag har en omfattande distribution.
Metabolism
Oxidativ metabolism av avatrombopag medieras främst av CYP2C9 och CYP3A4. Avatrombopag är substrat för p‑glykoprotein‑ (P‑gp‑)medierad transport, även om inga kliniskt viktiga skillnader i ökningen av trombocytvärdet förväntas när avatrombopag ges samtidigt med en stark P‑gp‑hämmare. Baserat på in vitro‑studier förväntas inte några andra transportproteiner (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 eller OAT3) spela någon viktigare roll i metabolismen av avatrombopag.
Tabell 8: Läkemedelsinteraktioner: Förändrad farmakokinetik för avatrombopag i närvaro av ett samtidigt administrerat läkemedel
*vid steady state, utom för ciklosporin som gavs som engångsdos
Effekt av avatrombopag
Avatrombopag hämmar inte CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A, inducerar inte CYP1A, CYP2B6, CYP2C, eller CYP3A, och är en svag inducerare av CYP2C8 och CYP2C9 in vitro.
Avatrombopag hämmar organisk anjontransportör (OAT) 1 och 3 samt bröstcancerresistensprotein (BCRP), men inte organisk anjontransportpolypeptid (OATP) 1B1 eller 1B3, eller organisk katjontransportör (OCT) 2 in vitro.
Effekt av transportproteiner
Avatrombopag är substrat för P‑glykoprotein‑ (P‑gp‑)medierad transport (se tabell 8). Avatrombopag är inte substrat för OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 eller OAT3.
Eliminering
Den viktigaste elimineringsvägen för avatrombopag är via feces. Efter administrering av en engångsdos 20 mg 14C‑avatrombopag till friska manliga försökspersoner återfanns 88 % av dosen i feces och 6 % i urinen. Av dessa 88 % läkemedelsrelaterat material i feces kunde 77 % identifieras som modersubstans (34 %) respektive 4‑hydroximetabolit (44 %). Inga metaboliter av avatrombopag detekterades i plasma.
Genomsnittlig elimineringstid i plasma (%CV) för avatrombopag är cirka 19 timmar (19 %). Genomsnittlig (%CV) avatrombopagclearance beräknas till 6,9 l/timme (29 %).
Linjäritet
Avatrombopag uppvisade en dosproportionell farmakokinetik efter engångsdoser från 10 mg (0,5 gånger lägsta godkända dos) till 80 mg (1,3 gånger högsta rekommenderade dos).
Särskilda populationer
Äldre
Populationsfarmakokinetiska analyser av avatrombopagkoncentrationen i plasma i kliniska prövningar med friska försökspersoner, patienter med trombocytopeni på grund av kronisk leversjukdom eller friska försökspersoner och patienter med ITP, vilka utgjorde 11 % (84/787) respektive 4 % (24/577) av studiepopulationen ≥ 65 år, tyder på att avatrombopagexponeringen inte påverkas av åldern (se avsnitt 4.2).
Etnisk tillhörighet
Populationsfarmakokinetiska analyser av avatrombopagkoncentrationen i plasma i de kliniska prövningarna med friska försökspersoner, patienter med trombocytopeni på grund av kronisk leversjukdom och patienter med ITP visade att avatrombopagexponeringen var likartad i de olika etniska grupper som studerades.
Nedsatt njurfunktion
Studier på människa visade att eliminering via njurarna inte är en viktig elimineringsväg för varken oförändrat avatrombopag eller dess metabolit. Baserat på den kända metabola profilen för avatrombopag och det faktum att endast 6 % av dosen utsöndras i urinen, bedöms sannolikheten för att nedsatt njurfunktion skulle försämra avatrombopags farmakokinetik som mycket låg (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Den populationsfarmakokinetiska analysen av avatrombopag hos friska försökspersoner och försökspersoner med trombocytopeni på grund av kronisk leversjukdom visade likartad exponering hos friska försökspersoner och försökspersoner med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL ≥ 30 ml/min, Cockcroft‑Gault).
Avatrombopags farmakokinetik och farmakodynamik har inte undersökts hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCL≥ 30 ml/min, Cockcroft‑Gault), vilket även innefattar patienter som behöver hemodialys.
Nedsatt leverfunktion
En populationsfarmakokinetisk analys har utförts där man undersökte avatrombopagkoncentrationen i plasma hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion baserat på MELD‑poäng (Model for End‑Stage Liver Disease) och Child‑Turcotte‑Pugh‑poäng. Ingen kliniskt betydelsefull skillnad i avatrombopagexponeringen observerades mellan patienter med Child‑Turcotte‑Pugh‑poäng (intervall = 5 till 12) eller MELD‑poäng (intervall = 4 till 23) och friska försökspersoner. Avatrombopag i plasma var jämförbar hos patienter med kronisk leversjukdom sekundär till virushepatit (n = 242), icke‑alkoholbetingad steatohepatit (n = 45) och alkoholbetingad leversjukdom (n = 49) i de pivotala fas 3‑studierna, och även jämförbar med värdena hos friska försökspersoner (n = 391). Eftersom den tillgängliga informationen är begränsad ska avatrombopag endast användas till patienter med Child‑Pugh klass C när den förväntade nyttan överstiger riskerna.
Avatrombopag stimulerar inte trombocytproduktionen hos mus, råtta, apa eller hund på grund av den unika specificiteten hos TPO‑receptorn. Därför visar data från dessa djurstudier inte helt de potentiella biverkningarna hos människa vid ökade trombocytvärden på grund av avatrombopag.
I toxikologiska prövningar sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Den viktigaste biverkningen av avatrombopag i pivotala studier med upprepad dosering drabbade magsäcken vid höga doser med tillräckliga säkerhetsmarginaler jämfört med exponeringen vid maximal rekommenderad dos till människa. Dessa effekter var reversibla även i studier av långtidstoxicitet.
Karcinogenes
I tvååriga karcinogenicitetsstudier på mus och råtta sågs gastriska tumörer (karcinoider) av neuroendokrina celler (enterokromaffin‑liknande celler, ECL‑celler) i magsäcken vid höga doser. De gastriska karcinoiderna ansågs sannolikt vara orsakade av den långvariga hypergastrinemi som observerats i toxicitetsstudier. Hypergastrinemirelaterade gastriska karcinoider hos gnagare anses generellt innebära låg risk eller relevans för människa.
Avatrombopag var inte mutagent i en in vitro‑analys av bakteriell omvänd mutation (AMES), eller klastogent i en in vitro‑analys av kromosomavvikelser i humana lymfocyter eller i en in vivo‑analys av mikronuklei i benmärgen hos råtta.
Toxikologi och/eller farmakologi hos djur
I toxicitetsstudier med upprepad dosering i 4 veckor eller mer sågs behandlingsrelaterade gastriska lesioner hos mus, råtta och cynomolgusapor. Hos dessa arter hade avatrombopag samband med histopatologiska förändringar i magsäckens körtelslemhinna i fundus, med degeneration av körtelepitelet och färre mogna parietalceller. Det fanns inget samband med någon inflammatorisk respons eller några tecken på erosion eller sårbildning. De gastriska lesionernas svårighetsgrad var beroende av avatrombopagdosen och behandlingens längd och visade en klar tendens att gå tillbaka under återhämtningsperioden. Exponeringen (AUC) vid doser där inga gastriska lesioner förekom hos de olika arterna var 3 till 33 gånger högre än exponeringen hos människa vid den högsta rekommenderade dosen.
Reproduktions‑ och utvecklingstoxicitet
Avatrombopag påverkade inte fertiliteten eller den tidiga embryonala utvecklingen hos hanråttor vid exponeringar som var 22 gånger högre, och hos honråttor 114 gånger högre, än AUC hos patienter som fick den rekommenderade dosen 60 mg en gång dagligen.
Utsöndring i mjölk
Avatrombopag återfanns i mjölken hos lakterande råttor efter peroral administrering av radioaktivt märkt avatrombopag. De farmakokinetiska parametrarna för avatrombopag i mjölk var likartade de i plasma, med en exponeringskvot för avatrombopagrelaterad radioaktivitet (mjölk mot plasma) på 0,94.
Studier på juvenila djur
I en 10‑veckors toxikologisk studie på juvenila råttor administrerades avatrombopag vid doser från 20 till 300 mg/kg/dag. Det fanns ingen mortalitet eller kliniska tecken relaterade till testprodukten vid doser upp till 300 mg/kg/dag. I magsäcken förekom dosberoende degenerering, regenerativ hyperplasi och atrofi i körtelepitel vid 100 och 300 mg/kg/dag; exponeringar vid 100 mg/kg/dag hos hanråttor var 14 gånger högre än AUC hos patienter vid den högsta rekommenderade dosen på 60 mg en gång dagligen. Avatrombopag orsakade inte gastriska förändringar hos juvenila hanråttor vid exponeringar 7 gånger den AUC som observeras hos patienter vid den högsta rekommenderade dosen på 60 mg en gång dagligen. En ökad incidens av fokal mineralisering observerades också i njurarna hos honor vid 300 mg/kg/dag (exponeringen hos honråttor var 50 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid den dagliga dosen 60 mg).
Farmakoterapeutisk grupp: Hemostatika, övriga hemostatika för systemiskt bruk, ATC‑kod: B02BX08
Verkningsmekanism
Avatrombopag är en oralt aktiv, småmolekylär trombopoietin‑ (TPO‑)receptoragonist som stimulerar proliferation och differentiering av megakaryocyter från benmärgens stamceller, vilket leder till ökad produktion av trombocyter. Avatrombopag konkurrerar inte med TPO om bindning till TPO‑receptorn och har en additiv effekt till TPO på trombocytproduktionen.
Klinisk effekt och säkerhet
Kronisk leversjukdom
Effekten och säkerheten för avatrombopag för behandling av vuxna patienter med kronisk leversjukdom och ett trombocyttal på < 50 x 109/l, och med planerat kirurgiskt ingrepp, studerades i två identiskt utformade randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier i fas 3 (ADAPT-1 och ADAPT-2). Baserat på trombocyttalet vid baslinjen placerades patienterna i båda studierna i antingen kohorten med lågt trombocyttal vid baslinjen (< 40 x 109/l) eller i kohorten med högt trombocyttal vid baslinjen (≥ 40 till < 50 x 109/l). Därefter randomiserades patienterna 2:1 till att få antingen avatrombopag eller placebo.
Patienterna i kohorten med lågt trombocyttal vid baslinjen fick 60 mg avatrombopag eller matchande placebo en gång dagligen i 5 dagar. Patienterna i kohorten med högt trombocyttal vid baslinjen fick 40 mg avatrombopag eller matchande placebo en gång dagligen i 5 dagar. Lämpliga deltagare i studien var patienter som skulle genomgå ett planerat kirurgiskt ingrepp 5 till 8 dagar efter den sista dosen (ingrepp med låg blödningsrisk t.ex. endoskopi eller koloskopi (60,8 %); med måttlig blödningsrisk t.ex. leverbiopsi och kemoembolisering för HCC (17,2 %); eller med hög blödningsrisk t.ex. dentala ingrepp och radiofrekvensablation (22,1 %)). Patientpopulationerna var likartade i grupperna med lågt respektive högt trombocyttal vid baslinjen och utgjordes av 66 % män och 35 % kvinnor, medianåldern var 58 år, 61 % var kaukasier, 34 % asiater och 3 % mörkhyade. Totalt var 24,8 % av patienterna ≥ 65 år, 4,6 % var ≥ 75 år och endast 1 (0,2 %) var ≥ 85 år. Patienternas MELD‑poäng varierade mellan < 10 (37,5 %), 10 till 14 (46,3 %) och från > 14 till < 24 (16,2 %), och inkluderade patienter med CTP‑klass A (56,4 %), klass B (38,1 %) och klass C (5,6 %).
I ADAPT- 1 randomiserades totalt 231 patienter; 149 patienter till avatrombopag och 82 patienter till placebo. I kohorten med lågt trombocyttal vid baslinjen var det genomsnittliga baslinjevärdet för gruppen som fick avatrombopag 31,1 x 109/l och för gruppen som fick placebo 30,7 x 109/l. I kohorten med högt trombocyttal vid baslinjen var det genomsnittliga baslinjevärdet för gruppen som fick avatrombopag 44,3 x 109/l och för gruppen som fick placebo 44,9 x 109/l.
I ADAPT- 2 randomiserades totalt 204 patienter; 128 patienter till avatrombopag och 76 patienter till placebo. I kohorten med lågt trombocyttal vid baslinjen var det genomsnittliga baslinjevärdet för gruppen som fick avatrombopag 32,7 x 109/l och för gruppen som fick placebo 32,5 x 109/l. I kohorten med högt trombocyttal vid baslinjen var det genomsnittliga baslinjevärdet för gruppen som fick avatrombopag 44,3 x 109/l och för gruppen som fick placebo 44,5 x 109/l.
Responders definierades som patienter som inte behövde trombocyttransfusion eller annan åtgärd mot blödning efter randomiseringen och upp till 7 dagar efter ett planerat ingrepp. Resultaten visas i tabell 5:
Tabell 5: Effektresultat indelat efter trombocytvärde vid baslinjen och behandlingsgrupp – ADAPT-1 och ADAPT-2
Ökning av trombocytvärdet uppmättes i båda grupperna som behandlades med avatrombopag, med början dag 4 efter dosen och med ett max‑värde dag 10‑13, därefter sjönk värdet och låg dag 35 åter nära baslinjevärdet (figur 1). Genomsnittligt trombocytvärde var fortfarande minst 50 x 109/l dag 17 (besök 5).
Figur 1: Genomsnittligt trombocytvärde (+/‑ standardfel) per dag från behandlingsstarten, indelat efter trombocytvärde vid baslinjen samt behandlingsgrupp – sammanslagning av ADAPT-1 och ADAPT-2.
Effekten av avatrombopag var likartad i de olika undergrupperna i den sammanslagna fas 3‑studiepopulationen (ADAPT-1 och ADAPT-2). Andelen deltagare som inte behövde trombocyttransfusion eller någon åtgärd mot blödning var generellt likartad i de olika undergrupperna.
Studier på kronisk immunologisk trombocytopeni
Doptelets effekt hos vuxna patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas 3 (Studie 302). Patienterna hade tidigare fått en eller flera behandlingar för kronisk immunologisk trombocytopeni och hade ett genomsnittligt trombocytvärde vid screening och baslinjen på < 30 x 109/l. Patienterna stratifierades centralt efter splenektomistatus, trombocytvärde vid baslinjen (≤ 15 eller > 15 x 109/l) samt användning av samtidig medicinering för kronisk immunologisk trombocytopeni, och randomiserades sedan (2:1) till att få antingen avatrombopag eller placebo i 6 månader. Patienterna fick en startdos på 20 mg en gång dagligen och doserna titrerades därefter på basis av trombocytsvaret.
Patienterna kunde dessutom trappa ned samtidiga ITP-läkemedel och få rescue-behandling enligt lokal standardvård. Mer än hälften av alla patienter i vardera behandlingsgrupp hade ≥ 3 tidigare ITP-terapier och 29 % av patienterna i placebogruppen och 34 % av patienterna i avatrombopaggruppen hade genomgått splenektomi.
Fyrtionio patienter randomiserades, 32 till avatrombopag och 17 till placebo. Vid baslinjen var trombocytvärdena [SD] likartade i de 2 behandlingsgrupperna (14,1 [8,6] x 109/l respektive 12,7 [7,8] x 109/l). Medianåldern var 44 år, 63 % var kvinnor, 94 % var kaukasier, 4 % var asiater och 2 % var svarta. Totalt 8,2 % av patienterna var ≥ 65 år och ingen patient var ≥ 75 år. Medianduration av exponering var 26 veckor för avatrombopagbehandlade patienter och 6 veckor för placebobehandlande patienter. Primärt effektmått i denna prövning var kumulativt antal veckor under vilka trombocytvärdet var ≥ 50 x 109/l under den 6 månader långa behandlingsperioden utan rescue-behandling. Durationen av trombocytvärden ≥ 50 x 109/l utan rescue-behandling var längre för de patienter som fick avatrombopagbehandlade patienter än för dem som fick placebo (median 12,4 [0; 25] respektive 0 [0; 2] veckor, p < 0,0001) (se tabell 6).
Tabell 6: Kumulativt antal veckor med trombocytsvar – Studie 302
* Kumulativt antal veckor med trombocytsvar definieras som det totala antalet veckor under vilka trombocytvärdet var ≥ 50 x 109/l under 6 månaders behandling utan rescue-behandling.
Dessutom hade en större andel patienter i avatrombopaggruppen trombocytvärden ≥ 50 x 109/l dag 8 jämfört med placebo (21/32; 66 % respektive 0/17; 0,0 %; 95 % CI (47, 86); p < 0,0001). Även om få patienter fick samtidiga ITP-läkemedel vid baslinjen, hade en större andel av patienterna i avatrombopaggruppen en minskning av användningen av samtidiga ITP-läkemedel från baslinjen jämfört med placebo (5/15; 33 % respektive 0/7; 0,0 %; 95 % CI (12, 62); p = 0,1348).
Studie på ihållande eller kronisk immunologisk trombocytopeni hos pediatriska patienter
Effekten av Doptelet undersöktes hos pediatriska patienter i åldern ≥1 till <18 år med ihållande eller kronisk immunologisk trombocytopeni i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad prövning. En 12-veckors randomiserad behandlingsfas (huvudfas) följdes av en valfri förlängningsfas i vilken alla patienter fick avatrombopag.Patienterna måste ha haft en diagnos på primär ITP i ≥6månader och ett otillräckligt svar på minst en tidigare behandling. Studien rekryterade 75 patienter som randomiserades 3:1 till avatrombopag: placebo i 3 ålderskohorter: ≥12 till <18 års ålder (n=29); ≥6 till <12 års ålder (n=28); och ≥1 till <6 års ålder (n=18).Det primära effektmåttet var varaktigt trombocytsvar, definierat som andelen patienter som uppnådde minst 6 av 8 veckovisa trombocytvärden ≥50×109/l under de sista 8 veckorna av den 12 veckor långa behandlingsperioden i huvudfasen utan rescue-behandling.Det alternativa primära effektmåttet (analyserat som ett sekundärt effektmått) var trombocytsvaret, definierat som andelen deltagare som uppnådde minst 2 trombocytmätningar i följd på ≥50×109/l i huvudfasen utan rescue-behandling.
Tabell 7: Varaktigt trombocytsvar och trombocytsvar - Fas 3-prövning på pediatriska patienter med ihållande eller kronisk ITP
Andelen deltagare som behövde rescue-behandling var signifikant mindre (p=0,0008) i avatrombopaggruppen (7,4 %) än i placebogruppen (42,9 %).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Doptelet för alla grupper av den pediatriska populationen för trombocytopeni sekundärt till leversjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Absorption
Profilerna för plasmakoncentration mot tid efter peroral administrering av avatrombopag hade en kort fördröjning (0,5 0,75 timmar) med ett toppvärde för exponeringen 6 8 timmar efter dosen. I en farmakokinetisk studie där flera doser gavs till friska frivilliga personer uppnåddes steady state efter 5 dagars behandling. Öppna, randomiserade replikatstudier med överkorsning utfördes på friska försökspersoner för att analysera effekterna av föda med hög respektive låg fetthalt på avatrombopags biotillgänglighet och farmakokinetiska variabilitet. Ingendera typen av föda hade någon kliniskt betydelsefull effekt på hastigheten (tid till Cmax) eller omfattningen (AUC) av avatrombopagexponeringen. Dock sågs en signifikant minskning (med cirka 50 %) av variabiliteten för AUC och Cmax mellan deltagarna och även för varje enskild deltagare när avatrombopag administrerades tillsammans med föda (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Interaktion med livsmedel
Administrering av avatrombopag samtidigt med en måltid med hög eller låg fetthalt ledde inte till några kliniskt betydelsefulla förändringar av absorptionshastighet eller ‑omfattning för avatrombopag. Dock ledde administrering av avatrombopag med föda med såväl hög som låg fetthalt till ca 50 % lägre farmakokinetisk variabilitet för avatrombopag mellan olika deltagare och även hos varje enskild deltagare. Avatrombopag bör därför tas tillsammans med föda (se avsnitt 4.2).
Distribution
In vitro‑studier tyder på att avatrombopag i hög grad är bundet till humana plasmaproteiner (> 96 %). Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys är skenbar distributionsvolym för avatrombopag hos patienter med trombocytopeni och kronisk leversjukdom cirka 180 l och skenbar distributionsvolym hos patienter med kronisk immunologisk trombocytopeni är cirka 235 l, vilket tyder på att avatrombopag har en omfattande distribution.
Metabolism
Oxidativ metabolism av avatrombopag medieras främst av CYP2C9 och CYP3A4. Avatrombopag är substrat för p‑glykoprotein‑ (P‑gp‑)medierad transport, även om inga kliniskt viktiga skillnader i ökningen av trombocytvärdet förväntas när avatrombopag ges samtidigt med en stark P‑gp‑hämmare. Baserat på in vitro‑studier förväntas inte några andra transportproteiner (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 eller OAT3) spela någon viktigare roll i metabolismen av avatrombopag.
Tabell 8: Läkemedelsinteraktioner: Förändrad farmakokinetik för avatrombopag i närvaro av ett samtidigt administrerat läkemedel
*vid steady state, utom för ciklosporin som gavs som engångsdos
Effekt av avatrombopag
Avatrombopag hämmar inte CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A, inducerar inte CYP1A, CYP2B6, CYP2C, eller CYP3A, och är en svag inducerare av CYP2C8 och CYP2C9 in vitro.
Avatrombopag hämmar organisk anjontransportör (OAT) 1 och 3 samt bröstcancerresistensprotein (BCRP), men inte organisk anjontransportpolypeptid (OATP) 1B1 eller 1B3, eller organisk katjontransportör (OCT) 2 in vitro.
Effekt av transportproteiner
Avatrombopag är substrat för P‑glykoprotein‑ (P‑gp‑)medierad transport (se tabell 8). Avatrombopag är inte substrat för OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 eller OAT3.
Eliminering
Den viktigaste elimineringsvägen för avatrombopag är via feces. Efter administrering av en engångsdos 20 mg 14C‑avatrombopag till friska manliga försökspersoner återfanns 88 % av dosen i feces och 6 % i urinen. Av dessa 88 % läkemedelsrelaterat material i feces kunde 77 % identifieras som modersubstans (34 %) respektive 4‑hydroximetabolit (44 %). Inga metaboliter av avatrombopag detekterades i plasma.
Genomsnittlig elimineringstid i plasma (%CV) för avatrombopag är cirka 19 timmar (19 %). Genomsnittlig (%CV) avatrombopagclearance beräknas till 6,9 l/timme (29 %).
Linjäritet
Avatrombopag uppvisade en dosproportionell farmakokinetik efter engångsdoser från 10 mg (0,5 gånger lägsta godkända dos) till 80 mg (1,3 gånger högsta rekommenderade dos).
Särskilda populationer
Äldre
Populationsfarmakokinetiska analyser av avatrombopagkoncentrationen i plasma i kliniska prövningar med friska försökspersoner, patienter med trombocytopeni på grund av kronisk leversjukdom eller friska försökspersoner och patienter med ITP, vilka utgjorde 11 % (84/787) respektive 4 % (24/577) av studiepopulationen ≥ 65 år, tyder på att avatrombopagexponeringen inte påverkas av åldern (se avsnitt 4.2).
Etnisk tillhörighet
Populationsfarmakokinetiska analyser av avatrombopagkoncentrationen i plasma i de kliniska prövningarna med friska försökspersoner, patienter med trombocytopeni på grund av kronisk leversjukdom och patienter med ITP visade att avatrombopagexponeringen var likartad i de olika etniska grupper som studerades.
Nedsatt njurfunktion
Studier på människa visade att eliminering via njurarna inte är en viktig elimineringsväg för varken oförändrat avatrombopag eller dess metabolit. Baserat på den kända metabola profilen för avatrombopag och det faktum att endast 6 % av dosen utsöndras i urinen, bedöms sannolikheten för att nedsatt njurfunktion skulle försämra avatrombopags farmakokinetik som mycket låg (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Den populationsfarmakokinetiska analysen av avatrombopag hos friska försökspersoner och försökspersoner med trombocytopeni på grund av kronisk leversjukdom visade likartad exponering hos friska försökspersoner och försökspersoner med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL ≥ 30 ml/min, Cockcroft‑Gault).
Avatrombopags farmakokinetik och farmakodynamik har inte undersökts hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCL≥ 30 ml/min, Cockcroft‑Gault), vilket även innefattar patienter som behöver hemodialys.
Nedsatt leverfunktion
En populationsfarmakokinetisk analys har utförts där man undersökte avatrombopagkoncentrationen i plasma hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion baserat på MELD‑poäng (Model for End‑Stage Liver Disease) och Child‑Turcotte‑Pugh‑poäng. Ingen kliniskt betydelsefull skillnad i avatrombopagexponeringen observerades mellan patienter med Child‑Turcotte‑Pugh‑poäng (intervall = 5 till 12) eller MELD‑poäng (intervall = 4 till 23) och friska försökspersoner. Avatrombopag i plasma var jämförbar hos patienter med kronisk leversjukdom sekundär till virushepatit (n = 242), icke‑alkoholbetingad steatohepatit (n = 45) och alkoholbetingad leversjukdom (n = 49) i de pivotala fas 3‑studierna, och även jämförbar med värdena hos friska försökspersoner (n = 391). Eftersom den tillgängliga informationen är begränsad ska avatrombopag endast användas till patienter med Child‑Pugh klass C när den förväntade nyttan överstiger riskerna.
Avatrombopag stimulerar inte trombocytproduktionen hos mus, råtta, apa eller hund på grund av den unika specificiteten hos TPO‑receptorn. Därför visar data från dessa djurstudier inte helt de potentiella biverkningarna hos människa vid ökade trombocytvärden på grund av avatrombopag.
I toxikologiska prövningar sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Den viktigaste biverkningen av avatrombopag i pivotala studier med upprepad dosering drabbade magsäcken vid höga doser med tillräckliga säkerhetsmarginaler jämfört med exponeringen vid maximal rekommenderad dos till människa. Dessa effekter var reversibla även i studier av långtidstoxicitet.
Karcinogenes
I tvååriga karcinogenicitetsstudier på mus och råtta sågs gastriska tumörer (karcinoider) av neuroendokrina celler (enterokromaffin‑liknande celler, ECL‑celler) i magsäcken vid höga doser. De gastriska karcinoiderna ansågs sannolikt vara orsakade av den långvariga hypergastrinemi som observerats i toxicitetsstudier. Hypergastrinemirelaterade gastriska karcinoider hos gnagare anses generellt innebära låg risk eller relevans för människa.
Avatrombopag var inte mutagent i en in vitro‑analys av bakteriell omvänd mutation (AMES), eller klastogent i en in vitro‑analys av kromosomavvikelser i humana lymfocyter eller i en in vivo‑analys av mikronuklei i benmärgen hos råtta.
Toxikologi och/eller farmakologi hos djur
I toxicitetsstudier med upprepad dosering i 4 veckor eller mer sågs behandlingsrelaterade gastriska lesioner hos mus, råtta och cynomolgusapor. Hos dessa arter hade avatrombopag samband med histopatologiska förändringar i magsäckens körtelslemhinna i fundus, med degeneration av körtelepitelet och färre mogna parietalceller. Det fanns inget samband med någon inflammatorisk respons eller några tecken på erosion eller sårbildning. De gastriska lesionernas svårighetsgrad var beroende av avatrombopagdosen och behandlingens längd och visade en klar tendens att gå tillbaka under återhämtningsperioden. Exponeringen (AUC) vid doser där inga gastriska lesioner förekom hos de olika arterna var 3 till 33 gånger högre än exponeringen hos människa vid den högsta rekommenderade dosen.
Reproduktions‑ och utvecklingstoxicitet
Avatrombopag påverkade inte fertiliteten eller den tidiga embryonala utvecklingen hos hanråttor vid exponeringar som var 22 gånger högre, och hos honråttor 114 gånger högre, än AUC hos patienter som fick den rekommenderade dosen 60 mg en gång dagligen.
Utsöndring i mjölk
Avatrombopag återfanns i mjölken hos lakterande råttor efter peroral administrering av radioaktivt märkt avatrombopag. De farmakokinetiska parametrarna för avatrombopag i mjölk var likartade de i plasma, med en exponeringskvot för avatrombopagrelaterad radioaktivitet (mjölk mot plasma) på 0,94.
Studier på juvenila djur
I en 10‑veckors toxikologisk studie på juvenila råttor administrerades avatrombopag vid doser från 20 till 300 mg/kg/dag. Det fanns ingen mortalitet eller kliniska tecken relaterade till testprodukten vid doser upp till 300 mg/kg/dag. I magsäcken förekom dosberoende degenerering, regenerativ hyperplasi och atrofi i körtelepitel vid 100 och 300 mg/kg/dag; exponeringar vid 100 mg/kg/dag hos hanråttor var 14 gånger högre än AUC hos patienter vid den högsta rekommenderade dosen på 60 mg en gång dagligen. Avatrombopag orsakade inte gastriska förändringar hos juvenila hanråttor vid exponeringar 7 gånger den AUC som observeras hos patienter vid den högsta rekommenderade dosen på 60 mg en gång dagligen. En ökad incidens av fokal mineralisering observerades också i njurarna hos honor vid 300 mg/kg/dag (exponeringen hos honråttor var 50 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid den dagliga dosen 60 mg).
Ej relevant.
5 år.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Blister (polyamid‑ och polyvinylkloridlaminerad aluminiumfilm med genomtrycksfolie av aluminium och polyetylenterftalat) innehållande antingen 10 eller 15 filmdragerade tabletter. Varje kartong innehåller en blisterkarta med 10 eller 15 filmdragerade tabletter eller två blisterkartor med 15 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Tablettkärna
Laktosmonohydrat
Mikrokristallin cellulosa (E460(i))
Krospovidon typ B (E1202)
Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)
Magnesiumstearat (E470b)
Filmdragering
Polyvinylalkohol (E1203)
Talk (E553b)
Makrogol 3350 (E1521)
Titandioxid (E171)
Gul järnoxid (E172)
Ej relevant.
5 år.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Blister (polyamid‑ och polyvinylkloridlaminerad aluminiumfilm med genomtrycksfolie av aluminium och polyetylenterftalat) innehållande antingen 10 eller 15 filmdragerade tabletter. Varje kartong innehåller en blisterkarta med 10 eller 15 filmdragerade tabletter eller två blisterkartor med 15 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkänt av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.