Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Atazanavir Krka 150 mg hårda kapslar
Atazanavir Krka 200 mg hårda kapslar
Atazanavir Krka 300 mg hårda kapslar
Hård kapsel (kapsel)
Atazanavir Krka 150 mg hårda kapslar
Hård gelatinkapsel, storlek nr. 1. Kapselkroppen är vit till nästan vit, kapselhuvudet är brunorange. Kapselhuvudet är märkt med svart märkning A150. Innehållet i kapseln är ett ljusgulaktigt till ljusgult pulver.
Atazanavir Krka 200 mg hårda kapslar
Hård gelatinkapsel, storlek nr. 0. Kapselkroppen och kapselhuvudet är brunorangea. Kapselhuvudet är märkt med svart märkning A200. Innehållet i kapseln är ett ljusgulaktigt till ljusgult pulver.
Atazanavir Krka 300 mg hårda kapslar
Hård gelatinkapsel, storlek nr. 00. Kapselkroppen är vit till nästan vit, kapselhuvudet är mörkbrunt. Kapselhuvudet är märkt med vit märkning A300. Innehållet i kapseln är ett ljusgulaktigt till ljusgult pulver.
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien
150 mg hårda kapslar:
60 hårda kapslar: EU/1/19/1353/001
200 mg hårda kapslar:
60 hårda kapslar: EU/1/19/1353/002
300 mg hårda kapslar:
30 hårda kapslar: EU/1/19/1353/003
90 (3 x 30) hårda kapslar: EU/1/19/1353/004
Första godkännandet: 2019-03-25
6/2023
Hjälpämne med känd effekt
Varje hård kapsel innehåller 158,86 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Atazanavir Krka 150 mg hårda kapslar
Varje hård kapsel innehåller 150 mg atazanavir (som sulfat).
Hjälpämne med känd effekt
Varje hård kapsel innehåller 79,43 mg laktosmonohydrat.
Atazanavir Krka 200 mg hårda kapslar
Varje hård kapsel innehåller 200 mg atazanavir (som sulfat).
Hjälpämne med känd effekt
Varje hård kapsel innehåller 105,91 mg laktosmonohydrat.
Atazanavir Krka 300 mg hårda kapslar
Varje hård kapsel innehåller 300 mg atazanavir (som sulfat).
Hjälpämne med känd effekt
Varje hård kapsel innehåller 158,86 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Pediatriska patienter (från 6 år till < 18 år och som väger minst 15 kg)
Dosen atazanavir kapslar för pediatriska patienter baseras på kroppsvikt som visas i tabell 1 och ska inte överstiga den rekommenderade dosen för vuxna. Atazanavir Krka kapslar måste tas tillsammans med ritonavir, och intaget skall ske i anslutning till föda (ej fastande).
Tabell 1. Doser för Atazanavir Krka kapslar med ritonavir för pediatriska patienter (från 6 år till < 18 år och som väger minst 15 kg)
a Ritonavir kapslar, tabletter eller oral lösning.
Pediatriska patienter (minst 3 månader gamla och som väger minst 5 kg): Andra beredningsformer av detta läkemedel kan finnas tillgängligt för pediatriska patienter som är minst 3 månader gamla och som väger minst 5 kg. (Se relevant produktresumé). Byte till kapslar från andra beredningsformer uppmuntras så fort patienter är benägna att svälja kapslar.
Vid byte mellan beredningsformer kan en dosändring behövas. Stäm av med doseringstabellen för den specifika beredningsformen (se relevant produktresumé för beredningsformen).
Speciella populationer
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering behövs. Atazanavir Krka med ritonavir rekommenderas inte till patienter som får hemodialys (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Atazanavir med ritonavir har inte studerats för patienter med nedsatt leverfunktion. Atazanavir Krka med ritonavir skall användas med försiktighet till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Atazanavir Krka med ritonavir får inte användas till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).
Om ritonavir sätts ut från den initialt rekommenderade ritonavir-boostrade behandlingsregimen (se avsnitt 4.4), kan oboostrat Atazanavir Krka ges till patienter med lätt nedsatt leverfunktion vid en dos på 400 mg och till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion med en reducerad dos på 300 mg en gång dagligen tillsammans med föda (se avsnitt 5.2). Oboostrat Atazanavir Krka får inte användas av patienter med svårt nedsatt njurfunktion.
Graviditet och postpartum
Under andra och tredje trimestern av graviditeten:
Atazanavir Krka 300 mg med ritonavir 100 mg kan ge otillräcklig exponering av atazanavir, särskilt när aktiviteten av atazanavir eller hela behandlingen kan äventyras av läkemedelsresistens. Eftersom det finns begränsat med data och då det skiljer mellan patienter under graviditeten kan terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) övervägas för att säkerställa tillräcklig exponering.
Risken för ytterligare nedsättning av atazanavir exponering förväntas när atazanavir ges tillsammans med andra läkemedel som är kända för att minska dess exponering (t ex tenofovirdisoproxil eller H2-receptor antagonister).
Om tenofovirdisoproxil eller en H2-receptor antagonist behövs, bör en dosökning till Atazanavir Krka 400 mg med ritonavir 100 mg med terapeutisk läkemedelsövervakning övervägas (se avsnitt 4.6 och 5.2).
Användning av Atazanavir Krka med ritonavir rekommenderas ej hos gravida patienter som får både tenofovirdisoproxil och en H2-receptor antagonist.
(Se även avsnitt 4.4 Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor).
Under postpartum:
Efter en möjlig minskning av atazanavir exponeringen under andra och tredje trimestern, kan atazanavir exponeringen öka under de två första månaderna efter födseln (se avsnitt 5.2). Därför ska postpartum patienter noga övervakas för biverkningar.
Under denna tid ska postpartum patienter följa samma dosrekommendation som för icke-gravida patienter, inklusive rekommendationerna för samtidig administrering av läkemedel som är kända att påverka atazanavir exponeringen (se avsnitt 4.5).
Pediatriska patienter (yngre än 3 månader)
Atazanavir Krka ska inte användas av barn yngre än 3 månader på grund av säkerhetsskäl framförallt med tanke på den potentiella risken för kärnikterus.
Administreringssätt
För oral användning. Kapslarna skall sväljas hela.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Atazanavir Krka är kontraindicerad hos patienter med svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2). Atazanavir Krka med ritonavir är kontraindicerad hos patienter med måttlig leverinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).
Samtidig administrering med simvastatin eller lovastatin (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering med rifampicin (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering med PDE5-hämmaren sildenafil när den används för behandling av enbart pulmonell arteriell hypertension (PAH) (se avsnitt 4.5). Vid samtidig administrering av sildenafil för behandling av erektil dysfunktion se avsnitt 4.4 och 4.5.
Samtidig administrering med läkemedel som är substrat för CYP3A4-isoformen av cytokrom P450 och som har liten terapeutisk bredd (t ex quetiapin, lurasidon, afluzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, midazolam för oral administrering (försiktighet gällande parenteral administrering av midazolam, se avsnitt 4.5), lomitapid och mjöldrygealkaloider, särskilt ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, metylergonovin) (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning med produkter som innehåller grazoprevir, inklusive fast doskombination av elbasvir och grazoprevir (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning med fast doskombination av glecaprevir och pibrentasvir (se avsnitt 4.5)
Samtidig administrering med produkter innehållande johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av atazanavir med ritonavir i doser större än 100 mg en gång per dag har inte utvärderats kliniskt. Användning av högre ritonavirdoser kan förändra säkerhetsprofilen för atazanavir (effekter på hjärta, hyperbilirubinemi) och rekommenderas därför inte. Endast när atazanavir med ritonavir ges tillsammans med efavirenz, kan en ökad dos av ritonavir till 200 mg en gång dagligen övervägas. I detta fall är noggrann klinisk uppföljning berättigat (se Interaktioner med andra läkemedel nedan).
Patienter med annan samtidig sjukdom
Nedsatt leverfunktion: Atazanavir metaboliseras huvudsakligen i levern och ökade plasmakoncentrationer observerades hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3). Säkerhet och effekt av atazanavir har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leversjukdomar. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsbehandling är utsatta för en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktresumén för dessa läkemedel (se avsnitt 4.8).
Patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormal leverfunktion och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas.
Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion. Atazanavir Krka rekommenderas dock inte till patienter som får hemodialys (se avsnitt 4.2 och 5.2).
QT-prolongering: Dosrelaterade asymptomatiska förlängningar i PR-intervallet har observerats i kliniska studier med atazanavir. Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att inducera PR-förlängningar. Hos patienter med överledningsproblem (av andra gradens eller högre atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör Atazanavir Krka användas med försiktighet och endast om fördelarna överstiger risken (se avsnitt 5.1). Särskild försiktighet bör iakttas när Atazanavir Krka förskrivs tillsammans med läkemedel som har potential att öka QT-intervallet och/eller hos patienter med tidigare existerande riskfaktorer (bradykardi, medfött långt QT, elektrolytobalans (se avsnitt 4.8 och 5.3).
Hemofilipatienter: Det har förekommit rapporter om ökad blödning, inklusive spontana hudblödningar och hemartroser, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Till vissa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes igen om behandlingen hade avbrutits. Ett orsakssamband har föreslagits även om verkningsmekanismen inte har klarlagts. Hemofilipatienter bör därför uppmärksammas på risk för ökad blödningsbenägenhet.
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.
I kliniska studier har atazanavir (med eller utan ritonavir) visat lägre frekvens dyslipidemi än de läkemedel som använts som jämförelsesubstanser.
Hyperbilirubinemi
Reversibel höjning av indirekt (okonjugerat) bilirubin relaterat till hämning av UDP‑glukuronosyltransferas (UGT) har inträffat hos patienter som får atazanavir (se avsnitt 4.8). Levertransaminasförhöjningar som inträffar tillsammans med förhöjt bilirubin hos patienter som får atazanavir bör utvärderas för alternativa orsakssamband. Alternativ antiretroviral behandling till Atazanavir Krka kan övervägas om gulsot eller skleral gulsot är oacceptabelt för patienten. Dosreduktion av atazanavir rekommenderas inte eftersom det kan resultera i förlust av terapeutisk effekt och utveckling av resistens.
Indinavir är också associerat med indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi på grund av hämning av UGT. Kombinationer med atazanavir och indinavir har inte studerats och samtidig administrering av dessa läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor
Den rekommenderade standardbehandlingen är Atazanavir Krka boostrad med ritonavir, vilket garanterar optimala farmakokinetiska parametrar och graden av virologisk suppression.
Utsättandet av ritonavir från den boostrade behandlingsregimen av Atazanavir Krka rekommenderas inte, men kan övervägas hos vuxna patienter med en dos på 400 mg en gång dagligen med föda endast under följande kombinerade restriktiva villkor:
frånvaro av tidigare virologisk svikt
omätbar virusmängd under de senaste 6 månaderna enligt gällande regim
virusstammar som inte innehåller hiv-resistensassocierade mutationer (RAM) mot nuvarande regim.
Atazanavir Krka som ges utan ritonavir ska inte övervägas hos patienter som behandlats med en ryggradsregim innehållande tenofovirdisoproxil och med annan samtidig medicinering som minskar atazanavirs biotillgänglighet (se avsnitt 4.5 Om ritonavir sätts ut från den rekommenderade atazanavir boostrade behandlingsregimen) eller i händelse av märkbart utmanande följsamhet.
Atazanavir Krka som ges utan ritonavir ska inte användas av gravida patienter med tanke på att det kan leda till suboptimal exponering, av särskild risk för infektion hos modern och vertikal överföring.
Kolelitiasis
Kolelitiasis har rapporterats hos patienter som fått atazanavir (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. Om tecken eller symtom på kolelitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.
Kronisk njursjukdom
Kronisk njursjukdom hos hiv-infekterade patienter som behandlats med atazanavir, med eller utan ritonavir, har rapporterats efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden. En stor prospektiv observationsstudie har visat ett samband mellan en ökad förekomst av kronisk njursjukdom och kumulativ exponering för atazanavir/ritonavir-innehållande regimer hos hiv-infekterade patienter med en initialt normal eGFR. Detta samband observerades oberoende av exponering för tenofovirdisoproxil. Regelbunden övervakning av njurfunktionen hos patienter bör bibehållas under hela behandlingsperioden (se avsnitt 4.8).
Nefrolitiasis
Nefrolitiasis har rapporterats hos patienter som fått atazanavir (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. I vissa fall har nefrolitiasis associerats med akut njursvikt eller njurinsufficiens. Om tecken eller symtom på nefrolitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.
Osteonekros
Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.
Hudutslag och relaterade syndrom
Utslagen är vanligtvis milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första veckorna efter att behandling med atazanavir inletts.
Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats hos patienter som får atazanavir. Patienterna skall uppmärksammas på tecken eller symtom på hudreaktioner och följas noggrant för eventuella hudreaktioner. Om allvarliga hudutslag utvecklas skall behandlingen med Atazanavir Krka avbrytas.
Tidig diagnos och omedelbar utsättning av misstänkta läkemedel ger bäst resultat vid hanteringen av dessa reaktioner. Atazanavir Krka skall inte återinsättas om patienten har utvecklat SJS eller DRESS i samband med Atazanavir Krka -behandling.
Interaktioner med andra läkemedel
Kombination av Atazanavir Krka och atorvastatin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av Atazanavir Krka och nevirapin eller efavirenz rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Om samtidig användning av Atazanavir Krka och en NNRTI är nödvändig kan dosökning övervägas för både Atazanavir Krka och ritonavir till 400 mg respektive 200 mg, i kombination med efavirenz tillsammans med noggrann klinisk övervakning.
Atazanavir metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Samtidig administrering av Atazanavir Krka och läkemedel som inducerar CYP3A4 rekommenderas inte (se avsnitt 4.3 och 4.5).
PDE5-hämmare för behandling av erektil dysfunktion: särskild försiktighet ska iakttas vid förskrivning av PDE5-hämmare (sildenafil, tadalafil eller vardenafil) för behandling av erektil dysfunktion hos patienter som får Atazanavir Krka. Samtidig administrering av Atazanavir Krka med dessa läkemedel förväntas väsentligt öka deras koncentrationer och kan resultera i PDE5-associerade biverkningar såsom hypotension, synförändringar och priapism (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av vorikonazol och Atazanavir Krka med ritonavir rekommenderas inte såvida inte en nytta/risk bedömning motiverar användandet av vorikonazol.
Hos majoriteten av patienterna förväntas en minskad exponering av både vorikonazol och atazanavir. Hos en liten andel patienter utan funktionell CYP2C19-allel, förväntas signifikant ökad vorikonazolexponering (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning av Atazanavir Krka/ritonavir och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras via CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna försystemeffekter av kortikosteroider, inklusive Cushing's syndrom och binjurebarksuppression (se avsnitt 4.5)
Samtidig användning av salmeterol och Atazanavir Krka kan resultera i en ökning av kardiovaskulära biverkningar associerade med salmeterol. Samtidig administrering av salmeterol och Atazanavir Krka rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Absorptionen av atazanavir kan minskas i situationer där pH i magsäcken ökas, oavsett orsak.
Samtidig administrering av Atazanavir Krka och protonpumpshämmare rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Om kombinationen av Atazanavir Krka och en protonpumpshämmare bedöms oundviklig, rekommenderas noggrann övervakning i kombination med en ökad dos av Atazanavir Krka till 400 mg med 100 mg ritonavir; doser av protonpumpshämmare jämförbara med 20 mg omeprazol ska inte överskridas.
Samtidig administrering av Atazanavir Krka med andra hormonella preventivmedel eller preventivmedel innehållande progestogener förutom norgestimat eller noretisteron har inte studerats och bör därför undvikas (se avsnitt 4.5).
Pediatrisk population
Säkerhet
Asymtomatisk förlängning av PR-intervallet var mer frekvent hos pediatriska patienter än hos vuxna. Asymtomatisk AV-blockering av första och andra graden har rapporterats hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.8).
Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att inducera PR -förlängningar. Hos pediatriska patienter med överledningsproblem (av andra gradens eller högre atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör Atazanavir Krka användas med försiktighet och endast om fördelarna överstiger riskerna. Övervakning av hjärtat rekommenderas vilket baseras på kliniska fynd (t ex bradykardi).
Effekt
Atazanavir/ritonavir är inte effektivt i virala stammar som bär på multipla resistensmutationer.
Hjälpämnen
Laktos
Patienter med något av följande sällsynt ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist, eller glukos-galaktos-malabsorption.
Vid samtidig administrering av Atazanavir Krka och ritonavir kan läkemedelsinteraktionen för ritonavir dominera vid metabolismen eftersom ritonavir är en mer potent CYP3A4-hämmare än atazanavir. Produktresumé för ritonavir ska läsas innan behandling med Atazanavir Krka och ritonavir inleds.
Atazanavir metaboliseras i levern via CYP3A4. Det hämmar CYP3A4. Atazanavir Krka är därför kontraindicerat i kombination med läkemedel som är substrat för CYP3A4 och har ett smalt terapeutiskt index: quetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, oralt administrerat midazolam, lomitapid och ergotalkaloider, särskilt ergotamin och dihydroergotamin (se avsnitt 4.3).
Samtidig administrering av atazanavir med produkter som innehåller grazoprevir, inklusive fast doskombination av elbasvir och grazoprevir är kontraindicerat på grund av ökade plasmakoncentrationer av grazoprevir och elbasvir samt potentiellt ökad risk för ALAT-stegring i samband med ökade grazoprevirkoncentrationer (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av atazanavir med fast doskombination av glecaprevir och pibrentasvir är kontraindicerad på grund av en potentiellt ökad risk för ALAT stegring i samband med signifikant ökade plasmakoncentrationer av glecaprevir och pibrentasvir (se avsnitt 4.3).
Övriga interaktioner
Interaktioner mellan atazanavir och andra läkemedel är listade i tabellen nedan (ökning indikeras som ”↑”, minskning som ”↓”, ingen ändring som ”↔”). Om tillgängligt, visas 90 % konfidensintervall (CI) inom parenteser. Studierna som presenteras i tabell 2 utfördes på friska frivilliga om inget annat anges. Viktigt att betona är att många studier genomfördes med oboostrat atazanavir som inte är den rekommenderade behandlingsregimen för atazanavir (se avsnitt 4.4).
Om utsättande av ritonavir är medicinskt motiverat under restriktiva villkor (se avsnitt 4.4), bör särskild uppmärksamhet ägnas åt atazanavir interaktioner som kan skilja sig i frånvaro av ritonavir (se information nedan i tabell 2).
Tabell 2: Interaktioner mellan atazanavir och andra läkemedel
Om ritonavir sätts ut från den rekommenderade atazanavir boostrade behandlingsregimen (se avsnitt 4.4)
Samma rekommendationer kring läkemedelsinteraktioner gäller förutom att:
samtidig administrering rekommenderas inte med tenofovir, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, protonpumpshämmare och buprenorfin.
samtidig administrering med famotidin rekommenderas inte, men om så krävs, bör atazanavir utan ritonavir administreras antingen 2 timmar efter famotidin eller 12 timmar före. Ingen enskild dos av famotidin bör överstiga 20 mg, och den totala dagliga dosen av famotidin bör inte överstiga 40 mg.
behovet av att överväga att
samtidig administrering av apixaban, dabigatran eller rivaroxaban tillsammans med atazanavir utan ritonavir kan påverka koncentration av apixaban, dabigatran eller rivaroxaban
samtidig administrering av vorikonazol och atazanavir utan ritonavir kan påverka atazanavirkoncentrationen
samtidig administrering av flutikason och atazanavir utan ritonavir kan öka flutikason- koncentrationerna i förhållande till om flutikason ges ensamt
om ett oralt p-piller administreras med atazanavir utan ritonavir, rekommenderas det att det orala p-pillret innehåller högst 30 mikrogram av etinylestradiol
ingen dosjustering av lamotrigin krävs
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Graviditet
En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300-1000 graviditeter) tyder inte på någon missbildningstoxicitet av atazanavir. Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Användning av Atazanavir Krka med ritonavir kan övervägas under graviditet om de potentiella fördelarna uppväger den potentiella risken.
I kliniska studien AI424-182 administrerades atazanavir/ritonavir (300/100 mg eller 400/100 mg) i kombination med zidovudin/lamivudin till 41 gravida kvinnor i andra eller tredje trimestern. Sex av 20 (30%) kvinnor som fick atazanavir /ritonavir 300/100 mg och 13 av 21 (62%) som fick atazanavir/ritonavir 400/100 mg fick hyperbilirubinemi av grad 3- 4. Det observerades inga fall av laktacidos i kliniska studien AI424-182.
Studien utvärderade 40 spädbarn som fick antiretroviral profylaktisk behandling (som inte inkluderade atazanavir) och var negativa för hiv-1 DNA vid förlossningstillfället och/eller under de första 6 månaderna efter förlossningen. Tre av 20 spädbarn (15%) födda av kvinnor som behandlats med atazanavir /ritonavir 300/100 mg och 4 av 20 (20%) födda av kvinnor som behandlats med atazanavir/ritonavir 400/100 mg fick bilirubin av grad 3- 4). Det sågs inga tecken på patologisk gulsot och 6 av 40 spädbarn i denna studie fick ljusterapi i maximalt 4 dagar. Det förekom inga rapporter av kärnikterus hos spädbarn.
För doseringsrekommendation, se avsnitt 4.2 och för farmakokinetiska data, se avsnitt 5.2.
Det är inte känt om atazanavir med ritonavir administrerat till modern under graviditeten kommer att förvärra fysiologisk hyperbilirubinemi och leda till kärnikterus hos nyfödda och spädbarn. Under perioden före förlossningen bör ytterligare övervakning övervägas.
Amning
Atazanavir har påvisats i bröstmjölk. För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.
Fertilitet
I en preklinisk fertilitets- och tidig embryonal utvecklingsstudie i råtta, förändrades brunstcykleln utan någon effekt på parning eller fertilitet (se avsnitt 5.3).
Patienter bör informeras om att yrsel har rapporterats vid behandling med regimer som innehåller atazanavir (se avsnitt 4.8).
Sammanfattad säkerhetsprofil
Atazanavir har utvärderats beträffande säkerhetsprofilen i kombinationsbehandling med andra antiretrovirala läkemedel i kontrollerade studier på 1806 vuxna patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag (1151 patienter med en medianduration av 52 veckor och en maximalduration av 152 veckor) eller atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag (655 patienter med en medianduration av 96 veckor och en maximalduration av 108 veckor).
Biverkningar överensstämde mellan patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag och patienter som fick atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag, bortsett från att gulsot och förhöjda bilirubinnivåer rapporterades oftare med atazanavir plus ritonavir.
Bland patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag eller atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag rapporterades som mycket vanliga biverkningar med åtminstone ett möjligt samband med kombinationer innehållande atazanavir och en eller fler NRTI:er illamående (20%), diarré (10%) och gulsot (13%). Bland patienter som fick atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg var gulsotsfrekvensen 19%. I majoriteten av fallen rapporterades gulsot inom ett par dagar till några månader efter initiering av behandlingen (se avsnitt 4.4).
Kronisk njursjukdom hos hiv-infekterade patienter som behandlats med atazanavir, med eller utan ritonavir, har rapporterats efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden. En stor prospektiv observationsstudie har visat ett samband mellan en ökad förekomst av kronisk njursjukdom och kumulativ exponering för atazanavir/ritonavir-innehållande regimer hos hiv-infekterade patienter med en initialt normal eGFR. Detta samband observerades oberoende av exponering för tenofovirdisoproxil. Regelbunden övervakning av njurfunktionen hos patienter bör bibehållas under hela behandlingsperioden (se avsnitt 4.4).
Tabulerad lista med biverkningar
Bedömningen av biverkningar för atazanavir är baserad på säkerhetsdata från kliniska studier och erfarenheter efter marknadsföring. Frekvensen definieras med följande grupperingar: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
a Dessa biverkningar identifierades efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden, dock har frekvenserna uppskattats från en statistisk uträkning baserad på totala antalet patienter som behandlats med atazanavir i kontrollerade, randomiserade och andra tillgängliga kliniska prövningar (n= 2321).
b Se beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare upplysningar.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).
Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).
Metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).
Hudutslag och relaterade syndrom
Utslagen är vanligen milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första veckorna efter att behandling med atazanavir inletts.
Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats vid användning av atazanavir (se avsnitt 4.4).
Avvikelser i laboratorievärden
Den vanligaste rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos patienter som gavs kombinationer innehållande atazanavir och en eller fler NRTI:er var förhöjt totalbilirubin huvudsakligen rapporterade som förhöjt indirekt [okonjugerat] bilirubin (87%, grad 1, 2, 3 eller 4). Förhöjning av totalbilirubin av grad 3 eller 4 noterades hos 37% ( 6% grad 4). Bland behandlingserfarna patienter behandlade med atazanavir 300 mg en gång per dag med 100 mg ritonavir en gång per dag, med en medianduration av 95 veckor, hade 53% totalbilirubinstegring av grad 3-4 . Bland behandlingsnaiva patienter behandlade med atazanavir 300 mg en gång per dag och med 100 mg ritonavir en gång per dag med en medianduration av 96 veckor, hade 48% totalbilirubinstegring av grad 3-4 (se avsnitt 4.4).
Andra betydande kliniska avvikelser i laboratorievärden (grad 3 eller 4) som rapporterades för ≥ 2% av de patienter som fick kombinationer innehållande atazanavir och en eller flera NRTI:er inkluderade: förhöjt kreatinkinas (7%), förhöjt ALAT (5%), lågt antal neutrofiler (5%), förhöjt ASAT (3%) och förhöjt lipas (3%).
Två procent av patienterna behandlade med atazanavir uppvisade samtidig ALAT/ASAT-stegring av grad 3-4 och förhöjning av totalbilirubin av grad 3-4 .
Pediatrisk population
I en klinisk studie AI424-020 med pediatriska patienter från 3 månader till < 18 års ålder som fick antingen det orala pulvret eller kapselformuleringen av atazanavir så var den genomsnittliga behandlingstiden 115 veckor. Säkerhetsprofilen i denna studie var totalt sett jämförbar med vad som setts hos vuxna. Asymtomatisk atrioventrikulär blockering av både första (23%) och andra graden (1%) rapporterades för pediatriska patienter. Den mest frekvent rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos pediatriska patienter som fått atazanavir var förhöjda värden total bilirubin (≥ 2,6 gånger ULN, grad 3-4), vilket återfanns hos 45% av patienterna.
I kliniska studierna AI424-397 och AI424-451, med pediatriska patienter mellan 3 månader och < 11 års ålder var den genomsnittliga behandlingstiden med atazanavir oralt pulver 80 veckor. Inga dödsfall rapporterades. Säkerhetsprofilen i dessa studier var sammantaget jämförbar med tidigare pediatriska och vuxenstudier. Den mest frekvent rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos de pediatriska patienter som behandlades med atazanavir oralt pulver var förhöjda värden total bilirubin (≥ 2,6 gånger övre normalgränsen, grad 3-4 ; 16%) och förhöjt amylas (grad 3-4 ; 33%), generellt inte pankreasproducerat. I de här kliniska studierna rapporterades förhöjning av ALAT oftare hos pediatriska patienter än hos vuxna.
Andra speciella populationer
Patienter med samtidig infektion med hepatit B och/eller hepatit C virus
Bland 1151 patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag, hade 177 patienter också samtidig kronisk hepatit B eller C-infektion och bland 655 patienter som fick atazanavir 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag hade 97 patienter också kronisk hepatit B eller C-infektion. Patienter med annan samtidig infektion hade större sannolikhet att få förhöjningar av initiala levertransaminasnivåer än de utan kronisk viral hepatit. Inga skillnader i frekvensen av bilirubinförhöjningar observerades mellan dessa patienter och de utan viral hepatit. Frekvensen hepatit som uppkom under behandlingen eller transaminasförhöjningar hos patienter med annan samtidig infektion var jämförbar mellan atazanavir och jämförelsebehandlingarna (se avsnitt 4.4).
Erfarenhet av akut överdosering med atazanavir hos människa är begränsad. Enstaka doser på upp till 1200 mg har tagits av friska frivilliga utan symtomatiska obehag. Vid höga doser som leder till hög läkemedelsexponering kan gulsot på grund av indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi (utan förändrade värden i leverfunktionstest) eller PR-intervallförlängningar observeras (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Behandling av överdos med Atazanavir Krka bör bestå av allmänt understödjande åtgärder, inklusive övervakning av vitala funktioner och elektrokardiogram (EKG) och observationer av patientens kliniska status. Om befogat bör eliminering av oabsorberad atazanavir uppnås med emes eller magpumpning. Administrering av aktivt kol kan också användas för att hjälpa till att avlägsna oabsorberat läkemedel. Det finns ingen specifik antidot mot överdos av Atazanavir Krka. Eftersom atazanavir huvudsakligen metaboliseras av levern och är höggradigt proteinbundet är det inte troligt att dialys hjälper för att få bort signifikanta mängder av detta läkemedel.
Atazanavir Krka kapslar tillsammans med låg dos ritonavir används för behandling av hiv-1 infekterade vuxna och pediatriska patienter från 6 år och äldre i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 4.2).
Baserat på tillgängliga virologiska och kliniska data från vuxna patienter förväntas ingen nytta av behandlingen hos patienter med virusstammar som är resistenta mot flera proteashämmare (≥ 4 PI mutationer).
Valet av Atazanavir Krka för behandlingserfarna vuxna och pediatriska patienter skall baseras på resistenstestning och behandlingshistorik (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Behandlingen skall initieras av läkare med erfarenhet av hantering av hiv-infektioner.
Dosering
Vuxna
Den rekommenderade dosen av Atazanavir Krka kapslar är 300 mg en gång per dag som tas tillsammans med ritonavir 100 mg en gång per dag och tillsammans med föda. Ritonavir används som förstärkning (booster) av atazanavirs farmakokinetik (se avsnitt 4.5 och 5.1). (Se även avsnitt 4.4 Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor).
Pediatriska patienter (från 6 år till < 18 år och som väger minst 15 kg)
Dosen atazanavir kapslar för pediatriska patienter baseras på kroppsvikt som visas i tabell 1 och ska inte överstiga den rekommenderade dosen för vuxna. Atazanavir Krka kapslar måste tas tillsammans med ritonavir, och intaget skall ske i anslutning till föda (ej fastande).
Tabell 1. Doser för Atazanavir Krka kapslar med ritonavir för pediatriska patienter (från 6 år till < 18 år och som väger minst 15 kg)
a Ritonavir kapslar, tabletter eller oral lösning.
Pediatriska patienter (minst 3 månader gamla och som väger minst 5 kg): Andra beredningsformer av detta läkemedel kan finnas tillgängligt för pediatriska patienter som är minst 3 månader gamla och som väger minst 5 kg. (Se relevant produktresumé). Byte till kapslar från andra beredningsformer uppmuntras så fort patienter är benägna att svälja kapslar.
Vid byte mellan beredningsformer kan en dosändring behövas. Stäm av med doseringstabellen för den specifika beredningsformen (se relevant produktresumé för beredningsformen).
Speciella populationer
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering behövs. Atazanavir Krka med ritonavir rekommenderas inte till patienter som får hemodialys (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Atazanavir med ritonavir har inte studerats för patienter med nedsatt leverfunktion. Atazanavir Krka med ritonavir skall användas med försiktighet till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Atazanavir Krka med ritonavir får inte användas till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).
Om ritonavir sätts ut från den initialt rekommenderade ritonavir-boostrade behandlingsregimen (se avsnitt 4.4), kan oboostrat Atazanavir Krka ges till patienter med lätt nedsatt leverfunktion vid en dos på 400 mg och till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion med en reducerad dos på 300 mg en gång dagligen tillsammans med föda (se avsnitt 5.2). Oboostrat Atazanavir Krka får inte användas av patienter med svårt nedsatt njurfunktion.
Graviditet och postpartum
Under andra och tredje trimestern av graviditeten:
Atazanavir Krka 300 mg med ritonavir 100 mg kan ge otillräcklig exponering av atazanavir, särskilt när aktiviteten av atazanavir eller hela behandlingen kan äventyras av läkemedelsresistens. Eftersom det finns begränsat med data och då det skiljer mellan patienter under graviditeten kan terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) övervägas för att säkerställa tillräcklig exponering.
Risken för ytterligare nedsättning av atazanavir exponering förväntas när atazanavir ges tillsammans med andra läkemedel som är kända för att minska dess exponering (t ex tenofovirdisoproxil eller H2-receptor antagonister).
Om tenofovirdisoproxil eller en H2-receptor antagonist behövs, bör en dosökning till Atazanavir Krka 400 mg med ritonavir 100 mg med terapeutisk läkemedelsövervakning övervägas (se avsnitt 4.6 och 5.2).
Användning av Atazanavir Krka med ritonavir rekommenderas ej hos gravida patienter som får både tenofovirdisoproxil och en H2-receptor antagonist.
(Se även avsnitt 4.4 Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor).
Under postpartum:
Efter en möjlig minskning av atazanavir exponeringen under andra och tredje trimestern, kan atazanavir exponeringen öka under de två första månaderna efter födseln (se avsnitt 5.2). Därför ska postpartum patienter noga övervakas för biverkningar.
Under denna tid ska postpartum patienter följa samma dosrekommendation som för icke-gravida patienter, inklusive rekommendationerna för samtidig administrering av läkemedel som är kända att påverka atazanavir exponeringen (se avsnitt 4.5).
Pediatriska patienter (yngre än 3 månader)
Atazanavir Krka ska inte användas av barn yngre än 3 månader på grund av säkerhetsskäl framförallt med tanke på den potentiella risken för kärnikterus.
Administreringssätt
För oral användning. Kapslarna skall sväljas hela.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Atazanavir Krka är kontraindicerad hos patienter med svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2). Atazanavir Krka med ritonavir är kontraindicerad hos patienter med måttlig leverinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).
Samtidig administrering med simvastatin eller lovastatin (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering med rifampicin (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering med PDE5-hämmaren sildenafil när den används för behandling av enbart pulmonell arteriell hypertension (PAH) (se avsnitt 4.5). Vid samtidig administrering av sildenafil för behandling av erektil dysfunktion se avsnitt 4.4 och 4.5.
Samtidig administrering med läkemedel som är substrat för CYP3A4-isoformen av cytokrom P450 och som har liten terapeutisk bredd (t ex quetiapin, lurasidon, afluzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, midazolam för oral administrering (försiktighet gällande parenteral administrering av midazolam, se avsnitt 4.5), lomitapid och mjöldrygealkaloider, särskilt ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, metylergonovin) (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning med produkter som innehåller grazoprevir, inklusive fast doskombination av elbasvir och grazoprevir (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning med fast doskombination av glecaprevir och pibrentasvir (se avsnitt 4.5)
Samtidig administrering med produkter innehållande johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av atazanavir med ritonavir i doser större än 100 mg en gång per dag har inte utvärderats kliniskt. Användning av högre ritonavirdoser kan förändra säkerhetsprofilen för atazanavir (effekter på hjärta, hyperbilirubinemi) och rekommenderas därför inte. Endast när atazanavir med ritonavir ges tillsammans med efavirenz, kan en ökad dos av ritonavir till 200 mg en gång dagligen övervägas. I detta fall är noggrann klinisk uppföljning berättigat (se Interaktioner med andra läkemedel nedan).
Patienter med annan samtidig sjukdom
Nedsatt leverfunktion: Atazanavir metaboliseras huvudsakligen i levern och ökade plasmakoncentrationer observerades hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3). Säkerhet och effekt av atazanavir har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leversjukdomar. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsbehandling är utsatta för en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktresumén för dessa läkemedel (se avsnitt 4.8).
Patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormal leverfunktion och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas.
Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion. Atazanavir Krka rekommenderas dock inte till patienter som får hemodialys (se avsnitt 4.2 och 5.2).
QT-prolongering: Dosrelaterade asymptomatiska förlängningar i PR-intervallet har observerats i kliniska studier med atazanavir. Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att inducera PR-förlängningar. Hos patienter med överledningsproblem (av andra gradens eller högre atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör Atazanavir Krka användas med försiktighet och endast om fördelarna överstiger risken (se avsnitt 5.1). Särskild försiktighet bör iakttas när Atazanavir Krka förskrivs tillsammans med läkemedel som har potential att öka QT-intervallet och/eller hos patienter med tidigare existerande riskfaktorer (bradykardi, medfött långt QT, elektrolytobalans (se avsnitt 4.8 och 5.3).
Hemofilipatienter: Det har förekommit rapporter om ökad blödning, inklusive spontana hudblödningar och hemartroser, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Till vissa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes igen om behandlingen hade avbrutits. Ett orsakssamband har föreslagits även om verkningsmekanismen inte har klarlagts. Hemofilipatienter bör därför uppmärksammas på risk för ökad blödningsbenägenhet.
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.
I kliniska studier har atazanavir (med eller utan ritonavir) visat lägre frekvens dyslipidemi än de läkemedel som använts som jämförelsesubstanser.
Hyperbilirubinemi
Reversibel höjning av indirekt (okonjugerat) bilirubin relaterat till hämning av UDP‑glukuronosyltransferas (UGT) har inträffat hos patienter som får atazanavir (se avsnitt 4.8). Levertransaminasförhöjningar som inträffar tillsammans med förhöjt bilirubin hos patienter som får atazanavir bör utvärderas för alternativa orsakssamband. Alternativ antiretroviral behandling till Atazanavir Krka kan övervägas om gulsot eller skleral gulsot är oacceptabelt för patienten. Dosreduktion av atazanavir rekommenderas inte eftersom det kan resultera i förlust av terapeutisk effekt och utveckling av resistens.
Indinavir är också associerat med indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi på grund av hämning av UGT. Kombinationer med atazanavir och indinavir har inte studerats och samtidig administrering av dessa läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor
Den rekommenderade standardbehandlingen är Atazanavir Krka boostrad med ritonavir, vilket garanterar optimala farmakokinetiska parametrar och graden av virologisk suppression.
Utsättandet av ritonavir från den boostrade behandlingsregimen av Atazanavir Krka rekommenderas inte, men kan övervägas hos vuxna patienter med en dos på 400 mg en gång dagligen med föda endast under följande kombinerade restriktiva villkor:
frånvaro av tidigare virologisk svikt
omätbar virusmängd under de senaste 6 månaderna enligt gällande regim
virusstammar som inte innehåller hiv-resistensassocierade mutationer (RAM) mot nuvarande regim.
Atazanavir Krka som ges utan ritonavir ska inte övervägas hos patienter som behandlats med en ryggradsregim innehållande tenofovirdisoproxil och med annan samtidig medicinering som minskar atazanavirs biotillgänglighet (se avsnitt 4.5 Om ritonavir sätts ut från den rekommenderade atazanavir boostrade behandlingsregimen) eller i händelse av märkbart utmanande följsamhet.
Atazanavir Krka som ges utan ritonavir ska inte användas av gravida patienter med tanke på att det kan leda till suboptimal exponering, av särskild risk för infektion hos modern och vertikal överföring.
Kolelitiasis
Kolelitiasis har rapporterats hos patienter som fått atazanavir (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. Om tecken eller symtom på kolelitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.
Kronisk njursjukdom
Kronisk njursjukdom hos hiv-infekterade patienter som behandlats med atazanavir, med eller utan ritonavir, har rapporterats efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden. En stor prospektiv observationsstudie har visat ett samband mellan en ökad förekomst av kronisk njursjukdom och kumulativ exponering för atazanavir/ritonavir-innehållande regimer hos hiv-infekterade patienter med en initialt normal eGFR. Detta samband observerades oberoende av exponering för tenofovirdisoproxil. Regelbunden övervakning av njurfunktionen hos patienter bör bibehållas under hela behandlingsperioden (se avsnitt 4.8).
Nefrolitiasis
Nefrolitiasis har rapporterats hos patienter som fått atazanavir (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. I vissa fall har nefrolitiasis associerats med akut njursvikt eller njurinsufficiens. Om tecken eller symtom på nefrolitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.
Osteonekros
Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.
Hudutslag och relaterade syndrom
Utslagen är vanligtvis milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första veckorna efter att behandling med atazanavir inletts.
Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats hos patienter som får atazanavir. Patienterna skall uppmärksammas på tecken eller symtom på hudreaktioner och följas noggrant för eventuella hudreaktioner. Om allvarliga hudutslag utvecklas skall behandlingen med Atazanavir Krka avbrytas.
Tidig diagnos och omedelbar utsättning av misstänkta läkemedel ger bäst resultat vid hanteringen av dessa reaktioner. Atazanavir Krka skall inte återinsättas om patienten har utvecklat SJS eller DRESS i samband med Atazanavir Krka -behandling.
Interaktioner med andra läkemedel
Kombination av Atazanavir Krka och atorvastatin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av Atazanavir Krka och nevirapin eller efavirenz rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Om samtidig användning av Atazanavir Krka och en NNRTI är nödvändig kan dosökning övervägas för både Atazanavir Krka och ritonavir till 400 mg respektive 200 mg, i kombination med efavirenz tillsammans med noggrann klinisk övervakning.
Atazanavir metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Samtidig administrering av Atazanavir Krka och läkemedel som inducerar CYP3A4 rekommenderas inte (se avsnitt 4.3 och 4.5).
PDE5-hämmare för behandling av erektil dysfunktion: särskild försiktighet ska iakttas vid förskrivning av PDE5-hämmare (sildenafil, tadalafil eller vardenafil) för behandling av erektil dysfunktion hos patienter som får Atazanavir Krka. Samtidig administrering av Atazanavir Krka med dessa läkemedel förväntas väsentligt öka deras koncentrationer och kan resultera i PDE5-associerade biverkningar såsom hypotension, synförändringar och priapism (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av vorikonazol och Atazanavir Krka med ritonavir rekommenderas inte såvida inte en nytta/risk bedömning motiverar användandet av vorikonazol.
Hos majoriteten av patienterna förväntas en minskad exponering av både vorikonazol och atazanavir. Hos en liten andel patienter utan funktionell CYP2C19-allel, förväntas signifikant ökad vorikonazolexponering (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning av Atazanavir Krka/ritonavir och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras via CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna försystemeffekter av kortikosteroider, inklusive Cushing's syndrom och binjurebarksuppression (se avsnitt 4.5)
Samtidig användning av salmeterol och Atazanavir Krka kan resultera i en ökning av kardiovaskulära biverkningar associerade med salmeterol. Samtidig administrering av salmeterol och Atazanavir Krka rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Absorptionen av atazanavir kan minskas i situationer där pH i magsäcken ökas, oavsett orsak.
Samtidig administrering av Atazanavir Krka och protonpumpshämmare rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Om kombinationen av Atazanavir Krka och en protonpumpshämmare bedöms oundviklig, rekommenderas noggrann övervakning i kombination med en ökad dos av Atazanavir Krka till 400 mg med 100 mg ritonavir; doser av protonpumpshämmare jämförbara med 20 mg omeprazol ska inte överskridas.
Samtidig administrering av Atazanavir Krka med andra hormonella preventivmedel eller preventivmedel innehållande progestogener förutom norgestimat eller noretisteron har inte studerats och bör därför undvikas (se avsnitt 4.5).
Pediatrisk population
Säkerhet
Asymtomatisk förlängning av PR-intervallet var mer frekvent hos pediatriska patienter än hos vuxna. Asymtomatisk AV-blockering av första och andra graden har rapporterats hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.8).
Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att inducera PR -förlängningar. Hos pediatriska patienter med överledningsproblem (av andra gradens eller högre atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör Atazanavir Krka användas med försiktighet och endast om fördelarna överstiger riskerna. Övervakning av hjärtat rekommenderas vilket baseras på kliniska fynd (t ex bradykardi).
Effekt
Atazanavir/ritonavir är inte effektivt i virala stammar som bär på multipla resistensmutationer.
Hjälpämnen
Laktos
Patienter med något av följande sällsynt ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist, eller glukos-galaktos-malabsorption.
Vid samtidig administrering av Atazanavir Krka och ritonavir kan läkemedelsinteraktionen för ritonavir dominera vid metabolismen eftersom ritonavir är en mer potent CYP3A4-hämmare än atazanavir. Produktresumé för ritonavir ska läsas innan behandling med Atazanavir Krka och ritonavir inleds.
Atazanavir metaboliseras i levern via CYP3A4. Det hämmar CYP3A4. Atazanavir Krka är därför kontraindicerat i kombination med läkemedel som är substrat för CYP3A4 och har ett smalt terapeutiskt index: quetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, oralt administrerat midazolam, lomitapid och ergotalkaloider, särskilt ergotamin och dihydroergotamin (se avsnitt 4.3).
Samtidig administrering av atazanavir med produkter som innehåller grazoprevir, inklusive fast doskombination av elbasvir och grazoprevir är kontraindicerat på grund av ökade plasmakoncentrationer av grazoprevir och elbasvir samt potentiellt ökad risk för ALAT-stegring i samband med ökade grazoprevirkoncentrationer (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av atazanavir med fast doskombination av glecaprevir och pibrentasvir är kontraindicerad på grund av en potentiellt ökad risk för ALAT stegring i samband med signifikant ökade plasmakoncentrationer av glecaprevir och pibrentasvir (se avsnitt 4.3).
Övriga interaktioner
Interaktioner mellan atazanavir och andra läkemedel är listade i tabellen nedan (ökning indikeras som ”↑”, minskning som ”↓”, ingen ändring som ”↔”). Om tillgängligt, visas 90 % konfidensintervall (CI) inom parenteser. Studierna som presenteras i tabell 2 utfördes på friska frivilliga om inget annat anges. Viktigt att betona är att många studier genomfördes med oboostrat atazanavir som inte är den rekommenderade behandlingsregimen för atazanavir (se avsnitt 4.4).
Om utsättande av ritonavir är medicinskt motiverat under restriktiva villkor (se avsnitt 4.4), bör särskild uppmärksamhet ägnas åt atazanavir interaktioner som kan skilja sig i frånvaro av ritonavir (se information nedan i tabell 2).
Tabell 2: Interaktioner mellan atazanavir och andra läkemedel
Om ritonavir sätts ut från den rekommenderade atazanavir boostrade behandlingsregimen (se avsnitt 4.4)
Samma rekommendationer kring läkemedelsinteraktioner gäller förutom att:
samtidig administrering rekommenderas inte med tenofovir, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, protonpumpshämmare och buprenorfin.
samtidig administrering med famotidin rekommenderas inte, men om så krävs, bör atazanavir utan ritonavir administreras antingen 2 timmar efter famotidin eller 12 timmar före. Ingen enskild dos av famotidin bör överstiga 20 mg, och den totala dagliga dosen av famotidin bör inte överstiga 40 mg.
behovet av att överväga att
samtidig administrering av apixaban, dabigatran eller rivaroxaban tillsammans med atazanavir utan ritonavir kan påverka koncentration av apixaban, dabigatran eller rivaroxaban
samtidig administrering av vorikonazol och atazanavir utan ritonavir kan påverka atazanavirkoncentrationen
samtidig administrering av flutikason och atazanavir utan ritonavir kan öka flutikason- koncentrationerna i förhållande till om flutikason ges ensamt
om ett oralt p-piller administreras med atazanavir utan ritonavir, rekommenderas det att det orala p-pillret innehåller högst 30 mikrogram av etinylestradiol
ingen dosjustering av lamotrigin krävs
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Graviditet
En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300-1000 graviditeter) tyder inte på någon missbildningstoxicitet av atazanavir. Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Användning av Atazanavir Krka med ritonavir kan övervägas under graviditet om de potentiella fördelarna uppväger den potentiella risken.
I kliniska studien AI424-182 administrerades atazanavir/ritonavir (300/100 mg eller 400/100 mg) i kombination med zidovudin/lamivudin till 41 gravida kvinnor i andra eller tredje trimestern. Sex av 20 (30%) kvinnor som fick atazanavir /ritonavir 300/100 mg och 13 av 21 (62%) som fick atazanavir/ritonavir 400/100 mg fick hyperbilirubinemi av grad 3- 4. Det observerades inga fall av laktacidos i kliniska studien AI424-182.
Studien utvärderade 40 spädbarn som fick antiretroviral profylaktisk behandling (som inte inkluderade atazanavir) och var negativa för hiv-1 DNA vid förlossningstillfället och/eller under de första 6 månaderna efter förlossningen. Tre av 20 spädbarn (15%) födda av kvinnor som behandlats med atazanavir /ritonavir 300/100 mg och 4 av 20 (20%) födda av kvinnor som behandlats med atazanavir/ritonavir 400/100 mg fick bilirubin av grad 3- 4). Det sågs inga tecken på patologisk gulsot och 6 av 40 spädbarn i denna studie fick ljusterapi i maximalt 4 dagar. Det förekom inga rapporter av kärnikterus hos spädbarn.
För doseringsrekommendation, se avsnitt 4.2 och för farmakokinetiska data, se avsnitt 5.2.
Det är inte känt om atazanavir med ritonavir administrerat till modern under graviditeten kommer att förvärra fysiologisk hyperbilirubinemi och leda till kärnikterus hos nyfödda och spädbarn. Under perioden före förlossningen bör ytterligare övervakning övervägas.
Amning
Atazanavir har påvisats i bröstmjölk. För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.
Fertilitet
I en preklinisk fertilitets- och tidig embryonal utvecklingsstudie i råtta, förändrades brunstcykleln utan någon effekt på parning eller fertilitet (se avsnitt 5.3).
Patienter bör informeras om att yrsel har rapporterats vid behandling med regimer som innehåller atazanavir (se avsnitt 4.8).
Sammanfattad säkerhetsprofil
Atazanavir har utvärderats beträffande säkerhetsprofilen i kombinationsbehandling med andra antiretrovirala läkemedel i kontrollerade studier på 1806 vuxna patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag (1151 patienter med en medianduration av 52 veckor och en maximalduration av 152 veckor) eller atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag (655 patienter med en medianduration av 96 veckor och en maximalduration av 108 veckor).
Biverkningar överensstämde mellan patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag och patienter som fick atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag, bortsett från att gulsot och förhöjda bilirubinnivåer rapporterades oftare med atazanavir plus ritonavir.
Bland patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag eller atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag rapporterades som mycket vanliga biverkningar med åtminstone ett möjligt samband med kombinationer innehållande atazanavir och en eller fler NRTI:er illamående (20%), diarré (10%) och gulsot (13%). Bland patienter som fick atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg var gulsotsfrekvensen 19%. I majoriteten av fallen rapporterades gulsot inom ett par dagar till några månader efter initiering av behandlingen (se avsnitt 4.4).
Kronisk njursjukdom hos hiv-infekterade patienter som behandlats med atazanavir, med eller utan ritonavir, har rapporterats efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden. En stor prospektiv observationsstudie har visat ett samband mellan en ökad förekomst av kronisk njursjukdom och kumulativ exponering för atazanavir/ritonavir-innehållande regimer hos hiv-infekterade patienter med en initialt normal eGFR. Detta samband observerades oberoende av exponering för tenofovirdisoproxil. Regelbunden övervakning av njurfunktionen hos patienter bör bibehållas under hela behandlingsperioden (se avsnitt 4.4).
Tabulerad lista med biverkningar
Bedömningen av biverkningar för atazanavir är baserad på säkerhetsdata från kliniska studier och erfarenheter efter marknadsföring. Frekvensen definieras med följande grupperingar: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
a Dessa biverkningar identifierades efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden, dock har frekvenserna uppskattats från en statistisk uträkning baserad på totala antalet patienter som behandlats med atazanavir i kontrollerade, randomiserade och andra tillgängliga kliniska prövningar (n= 2321).
b Se beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare upplysningar.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).
Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).
Metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).
Hudutslag och relaterade syndrom
Utslagen är vanligen milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första veckorna efter att behandling med atazanavir inletts.
Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats vid användning av atazanavir (se avsnitt 4.4).
Avvikelser i laboratorievärden
Den vanligaste rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos patienter som gavs kombinationer innehållande atazanavir och en eller fler NRTI:er var förhöjt totalbilirubin huvudsakligen rapporterade som förhöjt indirekt [okonjugerat] bilirubin (87%, grad 1, 2, 3 eller 4). Förhöjning av totalbilirubin av grad 3 eller 4 noterades hos 37% ( 6% grad 4). Bland behandlingserfarna patienter behandlade med atazanavir 300 mg en gång per dag med 100 mg ritonavir en gång per dag, med en medianduration av 95 veckor, hade 53% totalbilirubinstegring av grad 3-4 . Bland behandlingsnaiva patienter behandlade med atazanavir 300 mg en gång per dag och med 100 mg ritonavir en gång per dag med en medianduration av 96 veckor, hade 48% totalbilirubinstegring av grad 3-4 (se avsnitt 4.4).
Andra betydande kliniska avvikelser i laboratorievärden (grad 3 eller 4) som rapporterades för ≥ 2% av de patienter som fick kombinationer innehållande atazanavir och en eller flera NRTI:er inkluderade: förhöjt kreatinkinas (7%), förhöjt ALAT (5%), lågt antal neutrofiler (5%), förhöjt ASAT (3%) och förhöjt lipas (3%).
Två procent av patienterna behandlade med atazanavir uppvisade samtidig ALAT/ASAT-stegring av grad 3-4 och förhöjning av totalbilirubin av grad 3-4 .
Pediatrisk population
I en klinisk studie AI424-020 med pediatriska patienter från 3 månader till < 18 års ålder som fick antingen det orala pulvret eller kapselformuleringen av atazanavir så var den genomsnittliga behandlingstiden 115 veckor. Säkerhetsprofilen i denna studie var totalt sett jämförbar med vad som setts hos vuxna. Asymtomatisk atrioventrikulär blockering av både första (23%) och andra graden (1%) rapporterades för pediatriska patienter. Den mest frekvent rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos pediatriska patienter som fått atazanavir var förhöjda värden total bilirubin (≥ 2,6 gånger ULN, grad 3-4), vilket återfanns hos 45% av patienterna.
I kliniska studierna AI424-397 och AI424-451, med pediatriska patienter mellan 3 månader och < 11 års ålder var den genomsnittliga behandlingstiden med atazanavir oralt pulver 80 veckor. Inga dödsfall rapporterades. Säkerhetsprofilen i dessa studier var sammantaget jämförbar med tidigare pediatriska och vuxenstudier. Den mest frekvent rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos de pediatriska patienter som behandlades med atazanavir oralt pulver var förhöjda värden total bilirubin (≥ 2,6 gånger övre normalgränsen, grad 3-4 ; 16%) och förhöjt amylas (grad 3-4 ; 33%), generellt inte pankreasproducerat. I de här kliniska studierna rapporterades förhöjning av ALAT oftare hos pediatriska patienter än hos vuxna.
Andra speciella populationer
Patienter med samtidig infektion med hepatit B och/eller hepatit C virus
Bland 1151 patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag, hade 177 patienter också samtidig kronisk hepatit B eller C-infektion och bland 655 patienter som fick atazanavir 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag hade 97 patienter också kronisk hepatit B eller C-infektion. Patienter med annan samtidig infektion hade större sannolikhet att få förhöjningar av initiala levertransaminasnivåer än de utan kronisk viral hepatit. Inga skillnader i frekvensen av bilirubinförhöjningar observerades mellan dessa patienter och de utan viral hepatit. Frekvensen hepatit som uppkom under behandlingen eller transaminasförhöjningar hos patienter med annan samtidig infektion var jämförbar mellan atazanavir och jämförelsebehandlingarna (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Erfarenhet av akut överdosering med atazanavir hos människa är begränsad. Enstaka doser på upp till 1200 mg har tagits av friska frivilliga utan symtomatiska obehag. Vid höga doser som leder till hög läkemedelsexponering kan gulsot på grund av indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi (utan förändrade värden i leverfunktionstest) eller PR-intervallförlängningar observeras (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Behandling av överdos med Atazanavir Krka bör bestå av allmänt understödjande åtgärder, inklusive övervakning av vitala funktioner och elektrokardiogram (EKG) och observationer av patientens kliniska status. Om befogat bör eliminering av oabsorberad atazanavir uppnås med emes eller magpumpning. Administrering av aktivt kol kan också användas för att hjälpa till att avlägsna oabsorberat läkemedel. Det finns ingen specifik antidot mot överdos av Atazanavir Krka. Eftersom atazanavir huvudsakligen metaboliseras av levern och är höggradigt proteinbundet är det inte troligt att dialys hjälper för att få bort signifikanta mängder av detta läkemedel.
Tabell 3. Nya substitutioner hos behandlingsnaiva patienter med terapisvikt på atazanavir + ritonavir (Studie 138, 96 veckor)
a Antal patienter med parade genotyper som klassificerades som virologisk svikt (hiv RNA ≥ 400 kopior/ml).
M184I/V-substitutionen uppträdde hos 5/26 atazanavir/ritonavir respektive 7/26 lopinavir/ritonavir patienter med virologisk svikt.
Antiretroviralt behandlingserfarna vuxna patienter
100 isolat från antiretroviralt behandlingserfarna patienter i studier 009, 043, och 045, som bedömdes ha virologisk svikt när de behandlades med atazanavir, atazanavir + ritonavir eller atazanavir + saquinavir visade sig ha utvecklat resistens mot atazanavir. Av de 60 isolat från patienter som fick atazanavir eller atazanavir + ritonavir uttryckte 18 (30%) fenotypen I50L, som tidigare beskrivits hos behandlingsnaiva patienter.
Tabell 4. Nya substitutioner hos behandlingserfarna patienter med terapisvikt på atazanavir + ritonavir (Studie 045, 48 veckor)
a Antal patienter med parade genotyper som klassificerades som virologisk svikt (hiv RNA ≥ 400 kopior/ml).
b Tio patienter hade fenotypisk resistens mot atazanavir + ritonavir vid studiestart (foldchange [FC]>5.2-faldig). FC-känslighet i cellodlingar jämfört med vildtypsreferens analyserades med PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA)
Inga av de nya substitutionerna (se Tabell 4) är specifika för atazanavir och detta kan möjligen avspegla återkomsten av arkiverad resistens på atazanavir + ritonavir i den behandlingserfarna patientpopulationen i Studie 045.
Resistens hos antiretroviralt behandlingserfarna patienter uppstår huvudsakligen genom ackumulering av de större och mindre substitutioner som är involverade i proteashämmarresistens enligt tidigare beskrivningar.
Kliniska resultat
Hos antiretroviralt behandlingsnaiva vuxna patienter
Studie 138 är en internationell, randomiserad, öppen, prospektiv, multicenterprövning med behandlingsnaiva patienter, där atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg en gång per dag) jämförs med lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg två gånger dagligen). Var och en av de båda kombinationerna administrerades med en fast dos av tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (300 mg/200 mg tabletter en gång per dag). atazanavir/ritonavirgruppen visade liknande (inte sämre än) antiviral effekt jämfört med lopinavir/ritonavirgruppen bedömt på andelen patienter med hiv RNA < 50 kopior/ ml vid vecka 48 (Tabell 5).
Analyser av data efter 96 veckors behandling visade varaktig antiviral aktivitet. (Tabell 5).
Tabell 5: Effektresultat i studie 138 a
a Utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler var 214 celler/mm3 (intervall 2‑810 celler/mm3) och utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,94 log10 kopior/ml (intervall 2,6 - 5,88 log10 kopior/ml)
b Atazanavir/RTV med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dos 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen),
c Lopinavir/RTV med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dos 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen).
d "Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden..
e ”Per protocol” -analys: här exkluderades patienter som inte genomförde studien samt patienter med större protokollavvikelser.
f Antal utvärderingsbara patienter.
Data kring utsättande av ritonavir från atazanavir boostrad behandlingsregim (se även avsnitt 4.4)
Studie 136 (INDUMA) : I en öppen, randomiserad, jämförande studie efter en 26- till 30-veckors induktionsfas med atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg en gång dagligen och två NRTI, hade oboostrat atazanavir 400 mg en gång dagligen och två NRTI som administrerades under en 48-veckors underhållsfas (n=87) en liknande antiviral effekt jämfört med atazanavir + ritonavir och två NRTI (n=85) hos hiv-infekterade patienter med fullt undertryckt hiv-replikation, enligt bedömning av andelen patienter med hiv-RNA <50 kopior/ml: 78% av patienterna på oboostrat atazanavir och två NRTI jämfört med 75% på atazanavir + ritonavir och två NRTI.
Elva patienter (13%) i den oboostrade atazanavir-gruppen och 6 (7%) i atazanavir + ritonavir-gruppen fick virologiskt återfall. Fyra patienter i den oboostrade atazanavir -gruppen och två i atazanavir + ritonavir-gruppen hade hiv-RNA >500 kopior/ml under underhållsfasen. Ingen patient i någon av grupperna visade framträdande resistensutveckling mot proteashämmare. M184V substitutionen i omvänt transkriptas, som ger resistens mot lamivudin och emtricitabin, upptäcktes hos 2 patienter i den oboostrade atazanavir- och 1 patient i atazanavir + ritonavir-gruppen.
Det var färre behandlingsavbrott i den oboostrade atazanavir gruppen (1 vs 4 patienter i atazanavir + ritonavir-gruppen). Det var mindre hyperbilirubinemi och gulsot i den oboostrade atazanavir-gruppen jämfört med atazanavir + ritonavir-gruppen (18 respektive 28 patienter).
Hos antiretroviralt behandlingserfarna vuxna patienter
Studie 045 är en randomiserad, multicenterprövning där atazanavir /ritonavir (300 mg/100 mg en gång dagligen) och atazanavir/saquinavir (400 mg/1200 mg en gång dagligen) jämförs med lopinavir + ritonavir (400/100 mg fast doskombination två gånger dagligen). Var och en av de tre kombinationerna administreras med tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.5 och 4.8) och en NRTI hos patienter med virologisk svikt efter två eller fler tidigare regimer med minst en PI, NRTI och NNRTI. För randomiserade patienter var medeldurationen för tidigare antiretroviral exponering 138 veckor för PI, 281 veckor för NRTI och 85 veckor för NNRTI. Vid studiestarten behandlades 34% av patienterna redan med en PI och 60% med en NNRTI. Femton av 120 patienter (13%) i behandlingsgruppen som fick atazanavir + ritonavir och 17 av 123 patienter (14%) i gruppen som fick lopinavir + ritonavir hade fyra eller fler av PI-substitutioner L10, M46, I54, V82, I84 och L90. Trettiotvå procent av patienterna i studien hade en virusstam med färre än två NRTI-substitutioner.
Den primära effektparametern var den genomsnittliga förändringen i hiv RNA från utgångsvärdet under 48 veckor (tabell 6).
Tabell 6: Effektresultat vid vecka 48a och vid vecka 96 (Studie 045)
a Genomsnittligt utgångsvärde för antalet CD4-celler var 337 celler/mm3 (intervall: 14‑1543 celler/mm3) och genomsnittligt utgångsvärde för hiv-1 RNA i plasma var 4,4 log10 kopior/ml (intervall: 2,6 - 5,88 log10 kopior/ml).
b ATV/RTV med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dosering 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen).
c LPV/RTV med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dosering 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen).
d Konfidensintervall.
e Antal utvärderingsbara patienter.
f "Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden. Svarande patienter som stod på LPV/RTV som avslutade behandlingen före vecka 96 exkluderades från vecka 96 analysen. Andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml var 53% respektive 43% för ATV/RTV och 54% respektive 46% för LPV/RTV vid vecka 48 respektive vecka 96.
g Utvalda substitutioner inkluderar alla förändringar vid positioner L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, och L90 (0-2, 3, 4 eller fler) vid studiestart.
NA = icke tillämplig.
Efter 48 veckors behandling var medelförändringen från utgångsvärdet i hiv RNA-nivåer för atazanavir + ritonavir och lopinavir + ritonavir likvärdig (inte sämre). Överensstämmande resultat erhölls med metoden "last observation carried forward" ("time-averaged difference" (medelskillnad med tiden) på 0,11, 97,5% konfidensintervall [-0,15, 0,36]). Med ”as treated”-analysen där saknade värden exkluderades var andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml (< 50 kopior/ml) 55% (40%) för atazanavir + ritonavir och 56% (46%) för lopinavir + ritonavir.
Efter 96 veckors behandling mötte medelförändringarna från utgångsvärdet i hiv RNA-nivåer för atazanavir + ritonavir och lopinavir + ritonavir kriteriet för "non-inferiority" (inte sämre) baserat på observerade fall. Överensstämmande resultat erhölls med analysmetoden "last observation carried forward". Med ”as treated”-analysen där saknade värden exkluderades var andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml (< 50 kopior/ml) 84% (72%) för atazanavir + ritonavir och 82% (72%) för lopinavir + ritonavir. Det är viktigt att notera att totalt 48% av patienterna var kvar i studien vid tidpunkten för 96-veckors analysen.
Kombinationen atazanavir + saquinavir visade sig vara underlägsen lopinavir + ritonavir.
Pediatrisk population
Bedömningen av ritonavir farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt baseras på data från den öppna multicenter studien AI424-020 som genomfördes på patienter i åldrarna mellan 3 månader och 21 år. I denna studie fick totalt 182 pediatriska patienter (varav 81 antiretroviralnaiva och 101 antiretroviralerfarna) ritonavir (som kapsel eller oral formulering) en gång per dag, med eller utan ritonavir, i kombination med två NRTI.
Kliniska data som erhölls från denna studie är otillräckliga för att stödja användningen av atazanavir (med eller utan ritonavir) hos barn under 6 år.
Effektresultaten för de 41 pediatriska patienter från 6 år till < 18 år som gavs ritonavir kapslar med ritonavir redovisas i tabell 7. För behandlingsnaiva pediatriska patienter var utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler 344 celler/mm3 (intervall 2-800 celler/mm3) medan utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,67 log10 kopior/ml (intervall 3,70-5,00 log10 kopior/ml). För behandlingserfarna pediatriska patienter var utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler 522 celler/mm3 (intervall 100-1157 celler/mm3) medan utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,09 log10 kopior/ml (intervall 3,28-5,00 log10 kopior/ml).
Tabell 7: Effektresultat (pediatriska patienter från 6 års ålder till < 18 år) vid vecka 48 (studie AI424-020)
a "Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden.
b Antal utvärderingsbara patienter.
c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Inkluderar patienter med resistensdata vid studiestart.
NA = icke tillämplig.
Atazanavirs farmakokinetik utvärderades hos friska frivilliga vuxna och hos hiv-infekterade patienter; signifikanta skillnader observerades mellan de två grupperna. Farmakokinetiken för atazanavir uppvisar en icke-linjär disposition.
Absorption: hos hiv-infekterade patienter (n= 33, kombinerade studier), gav upprepade doser av atazanavir 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag med föda, ett geometriskt genomsnittligt värde (CV%) av atazanavir Cmax på 4466 (42%) ng/ml, tid till Cmax cirka 2,5 timmar. Det geometriskt genomsnittliga värdet (CV%) för atazanavir C min och AUC var 654 (76%) ng/ml respektive 44185 (51%) ng/ml.
Hos hiv-infekterade patienter (n =13), gav upprepad dosering av atazanavir 400 mg (utan ritonavir) en gång dagligen med föda ett geometriskt medelvärde (CV%) för atazanavir Cmax på 2298 (71) ng/ml, med tid till Cmax på cirka 2,0 timmar. Det geometriska medelvärdet (CV%) för atazanavir Cmin och AUC var 120 (109) ng/ml och 14874 (91) ng • h/ml, respektive.
Effekt av föda: samtidig administrering av atazanavir och ritonavir med föda optimerar biotillgängligheten av atazanavir. Samtidig administrering av atazanavir 300 mg och ritonavir 100 mg som engångsdos med en lätt måltid resulterade i en 33% AUC ökning och en 40% ökning av både Cmax och 24-timmars koncentrationen av atazanavir jämfört med fastande tillstånd. Samtidig administrering med en måltid med hög fetthalt påverkade inte atazanavirs AUC jämfört med fastande tillstånd och Cmax var inom 11% av fastevärdena. 24-timmars koncentrationen efter en måltid med hög fetthalt ökade med ungefär 33% på grund av fördröjd absorption; medianen för Tmax ökade från 2,0 till 5,0 timmar. Administreringen av atazanavir med ritonavir med antingen en lätt måltid eller måltid med hög fetthalt minskade variabiliteten hos AUC och Cmax med ungefär 25% jämfört med fastande tillstånd. För att höja biotillgängligheten och minimera variabiliteten skall atazanavir tas med föda.
Distribution: atazanavir var till cirka 86% bundet till humanserumproteiner över ett koncentrationsintervall på 100 till 10000 ng/ml. Atazanavir binds till både alfa-1-syraglykoprotein (AAG) och albumin i liknande omfattning (89% respektive 86% vid 1000 ng/ml). I en studie med upprepad dosering till hiv-infekterade patienter som fick 400 mg atazanavir en gång per dag med en lätt måltid i 12 veckor, kunde atazanavir detekteras i cerebrospinalvätska och semen.
Metabolism: studier på människa och in vitro studier med humanlevermikrosomer har visat att atazanavir huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 isozym till oxygenerade metaboliter. Metaboliterna utsöndras sedan i gallan som antingen fria eller glukuroniderade metaboliter. Andra mindre metabolismvägar består av N-dealkylering och hydrolys. Två atazanavirmetaboliter har karakteriserats i plasma i relativt låga koncentrationer. Ingendera av metaboliterna uppvisade in vitro antiviral aktivitet.
Eliminering: efter en engångsdos på 400 mg av 14C-atazanavir, återfanns 79% respektive 13% av den totala radioaktiviteten i avföring respektive urin. Oförändrat läkemedel bidrog med cirka 20% respektive 7% av den administrerade dosen i avföring respektive urin. Genomsnittlig utsöndring i urin av oförändrat läkemedel var 7% efter 2 veckors dosering med 800 mg en gång per dag. Hos hiv-infekterade vuxna patienter (n= 33, kombinerade studier) var den genomsnittliga halveringstiden inom doseringsintervallet för atazanavir 12 timmar vid steady state efter en dos på 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag intaget samtidigt med en lätt måltid.
Speciella populationer
Nedsatt njurfunktion: hos friska personer var elimination via njurarna av oförändrat atazanavir cirka 7% av den administrerade dosen. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för atazanavir med ritonavir hos patienter med njurinsufficiens. Atazanavir (utan ritonavir) har studerats hos vuxna patienter med svårt nedsatt njurfunktion (n=20), inkluderande de patienter som får hemodialys, vid multipla doser om 400 mg en gång dagligen. Trots att denna prövning har vissa begränsningar (t.ex. har koncentrationer av obundet läkemedel inte studerats), visar resultaten att atazanavirs farmakokinetiska parametrar minskade med 30% till 50% hos patienter som får hemodialys i jämförelse med patienter med normal njurfunktion. Mekanismen för denna nedgång är okänd. (Se avsnitt 4.2 och 4.4).
Nedsatt leverfunktion: atazanavir metaboliseras och elimineras primärt av levern. Atazanavir (utan ritonavir) har studerats hos vuxna patienter med måttlig till svår nedsatt leverfunktion (14 Child-Pugh klass B och 2 Child-Pugh klass C-patienter) efter en engångsdos på 400 mg. Den genomsnittliga AUC (0-∞) var 42% högre hos patienter med nedsatt leverfunktion än hos friska försökspersoner. Den genomsnittliga halveringstiden för atazanavir hos patienter med nedsatt leverfunktion var 12,1 timmar jämfört med 6,4 timmar hos friska försökspersoner. Effekterna av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för atazanavir efter en 300 mg dos med ritonavir har inte studerats. Koncentrationerna av atazanavir med eller utan ritonavir väntas öka hos patienter med måttlig eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).
Ålder/kön: en studie av farmakokinetiken för atazanavir utfördes på 59 friska män och kvinnor (29 unga, 30 äldre). Det fanns inga kliniskt påtagliga farmakokinetiska skillnader baserat på ålder eller kön.
Ras: en populationsfarmakokinetisk analys från Fas II tydde inte på någon skillnad i farmakokinetiken för atazanavir mellan olika raser.
Graviditet
Farmakokinetiska data från hiv-infekterade gravida kvinnor som får atazanavir kapslar med ritonavir presenteras i Tabell 8.
Tabell 8: Steady-state farmakokinetik, atazanavir med ritonavir i hiv-infekterade gravida kvinnor efter födointag
a Toppvärden för koncentration och AUC för atazanavir var ungefär 26-40% högre i perioden efter förlossning (4-12 veckor) jämfört med det som observerats historiskt i hiv-infekterade icke-gravida patienter. Dalkoncentrationen i plasma för atazanavir var ungefär 2 gånger högre i perioden efter förlossning jämfört med det som observerats historiskt i hiv-infekterade icke-gravida patienter.
b Cmin är koncentrationen 24 timmar efter doseringstillfället.
Pediatrisk population
Eliminationen i förhållande till kroppsvikt tenderar att vara högre hos yngre barn. Detta medför att högre ”peak to trough”-ratio observeras, men med rekommenderade doser är den observerade geometriska genomsnittliga exponeringen (Cmin, Cmax och AUC) hos pediatriska patienter liknande de som observerats hos vuxna patienter.
I toxicitetsstudier med upprepade doser, genomförda på mus, råtta och hund var atazanavirrelaterade fynd i allmänhet begränsade till levern och inkluderade vanligen minimal till lätt förhöjning i serumbilirubin och leverenzymer, hepatocellulär vakuolisering och hypertrofi och endast hos mus (honor) noterades singelcellsnekros i lever. Systemisk exponering för atazanavir hos mus (hanar), råtta och hund vid doser associerade med leverförändringar var åtminstone lika med värden observerade hos människor som givits 400 mg en gång per dag. Hos mus (honor) var atazanavirexponeringen vid den dos som gav singelcellsnekros 12 gånger exponeringen hos människor som ges 400 mg en gång per dag. Serumkolesterol och glukos var minimalt till lätt förhöjt hos råtta, men inte hos mus eller hund.
Under in vitro studier, hämmades den klonade humana hjärtkaliumkanalen, hERG, med 15% vid en atazanavirkoncentration (30 μM) motsvarande 30 gånger den fria läkemedelskoncentrationen vid Cmax i människa. Liknande atazanavirkoncentrationer ökade aktionspotentialens duration (APD90) med 13% i en Purkinjetrådsstudie på kanin. Elektrokardiografiska förändringar (sinus brakykardi, förlängning av PR-intervallet, förlängning av QT-intervallet och förlängning av QRS-komplexet) observerades endast i en initial 2-veckors toxicitetsstudie med oral tillförsel utförd på hund. Påföljande 9 månaders orala toxicitetsstudier på hundar visade inga substansrelaterade elektrokardiografiska förändringar. Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är okänd. Potentiella effekter på hjärtat hos människa med denna produkt kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4 och 4.8). Risken för PR-förlängning bör beaktas i händelse av överdosering (se avsnitt 4.9).
I en studie på råtta med avseende på fertilitet och tidig fosterutveckling, påverkade atazanavir östruscykeln utan några effekter på parning eller fertilitet. Inga teratogena effekter observerades hos råtta eller kanin vid doser som var toxiska för moderdjuret. Hos dräktiga kaniner observerades synliga skador i mage och tarmar i döda eller döende honor vid doser, givna till modern, som var 2 till 4 gånger den högsta dosen som administrerades i den definitiva embryoutvecklingsstudien. Vid bedömning av pre- och postnatal utveckling på råtta såg en övergående minskning av kroppsvikten hos avkomman vid en för modern toxisk dos av atazanavir. Systemisk exponering för atazanavir vid doser som resulterade i toxicitet för modern var åtminstone lika med eller en aning högre än den som observerades hos människor som fått 400 mg en gång per dag.
Atazanavir var negativt i en Ames ”reverse-mutation”-test men inducerade kromosomala avvikelser in vitro både i frånvaro och närvaro av metabolisk aktivering. I in vivo studier på råttor inducerade atazanavir inte mikrokärnor i benmärg, DNA-skada i duodenum (”comet”-test), eller ”unscheduledDNA repair” i levern vid plasma- och vävnadskoncentrationer överstigande de som var klastogena in vitro.
I långtids carcinogenicitetsstudier med atazanavir på mus och råtta syntes en ökad förekomst av benigna leveradenom endast hos mus av honkön. Den ökade förekomsten av benigna leveradenom hos mus av honkön var troligen sekundär till cytotoxiska leverförändringar manifesterade som singelcellsnekros och anses inte ha någon relevans för människa vid avsedd terapeutisk exponering. Det förekom inga tumorogena fynd hos mus av hankön eller hos råttor.
Atazanavir ökade grumligheten i bovina hornhinnor i en in vitro okulär irritationsstudie, vilket kan tolkas som att substansen kan vara irriterande vid direktkontakt med ögat.
Farmakoterapeutisk grupp: antivirala medel för systemiskt bruk, proteashämmare, ATC-kod: J05AE08
Verkningsmekanism
Atazanavir är en azapeptid som hämmar hiv-1 proteas (PI). Substansen hämmar selektivt den virusspecifika bearbetningen av virala gag-polproteiner i hiv-1-infekterade celler och hindrar därmed bildande av mogna virioner och infektion av andra celler.
Virushämmande aktivitet in vitro: atazanavir uppvisar hämmande aktivitet mot hiv-1 (inklusive alla testade subtyper) och hiv-2 i cellodlingar.
Resistens
Antiretroviralt behandlingsnaiva vuxna patienter
I kliniska prövningar med antiretroviralt behandlingsnaiva patienter som behandlades med icke- boostrat atazanavir är I50L-substitution, ibland i kombination med förändring av A71V, den kännetecknande resistenssubstitutionen för atazanavir. Resistens mot atazanavir var 3,5- till 29-faldig utan bevis på fenotypisk korsresistens mot andra PI (proteashämmare). I kliniska prövningar med antiretroviralt behandlingsnaiva patienter som behandlades med boostrat atazanavir förekom inga I50L-substitutioner hos någon av de patienter som saknade PI-substitutioner vid studiestart. I sällsynta fall har N88S-substitutionen observerats hos atazanavirbehandlade patienter med virologisk svikt (med eller utan ritonavir). Medan detta kan bidra till minskad känslighet för atazanavir när det inträffar med andra proteassubstitutioner, har N88S i sig själv inte alltid lett till fenotypisk resistens mot atazanavir eller haft någon bestående inverkan på klinisk effekt i kliniska studier.
Tabell 3. Nya substitutioner hos behandlingsnaiva patienter med terapisvikt på atazanavir + ritonavir (Studie 138, 96 veckor)
a Antal patienter med parade genotyper som klassificerades som virologisk svikt (hiv RNA ≥ 400 kopior/ml).
M184I/V-substitutionen uppträdde hos 5/26 atazanavir/ritonavir respektive 7/26 lopinavir/ritonavir patienter med virologisk svikt.
Antiretroviralt behandlingserfarna vuxna patienter
100 isolat från antiretroviralt behandlingserfarna patienter i studier 009, 043, och 045, som bedömdes ha virologisk svikt när de behandlades med atazanavir, atazanavir + ritonavir eller atazanavir + saquinavir visade sig ha utvecklat resistens mot atazanavir. Av de 60 isolat från patienter som fick atazanavir eller atazanavir + ritonavir uttryckte 18 (30%) fenotypen I50L, som tidigare beskrivits hos behandlingsnaiva patienter.
Tabell 4. Nya substitutioner hos behandlingserfarna patienter med terapisvikt på atazanavir + ritonavir (Studie 045, 48 veckor)
a Antal patienter med parade genotyper som klassificerades som virologisk svikt (hiv RNA ≥ 400 kopior/ml).
b Tio patienter hade fenotypisk resistens mot atazanavir + ritonavir vid studiestart (foldchange [FC]>5.2-faldig). FC-känslighet i cellodlingar jämfört med vildtypsreferens analyserades med PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA)
Inga av de nya substitutionerna (se Tabell 4) är specifika för atazanavir och detta kan möjligen avspegla återkomsten av arkiverad resistens på atazanavir + ritonavir i den behandlingserfarna patientpopulationen i Studie 045.
Resistens hos antiretroviralt behandlingserfarna patienter uppstår huvudsakligen genom ackumulering av de större och mindre substitutioner som är involverade i proteashämmarresistens enligt tidigare beskrivningar.
Kliniska resultat
Hos antiretroviralt behandlingsnaiva vuxna patienter
Studie 138 är en internationell, randomiserad, öppen, prospektiv, multicenterprövning med behandlingsnaiva patienter, där atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg en gång per dag) jämförs med lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg två gånger dagligen). Var och en av de båda kombinationerna administrerades med en fast dos av tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (300 mg/200 mg tabletter en gång per dag). atazanavir/ritonavirgruppen visade liknande (inte sämre än) antiviral effekt jämfört med lopinavir/ritonavirgruppen bedömt på andelen patienter med hiv RNA < 50 kopior/ ml vid vecka 48 (Tabell 5).
Analyser av data efter 96 veckors behandling visade varaktig antiviral aktivitet. (Tabell 5).
Tabell 5: Effektresultat i studie 138 a
a Utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler var 214 celler/mm3 (intervall 2‑810 celler/mm3) och utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,94 log10 kopior/ml (intervall 2,6 - 5,88 log10 kopior/ml)
b Atazanavir/RTV med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dos 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen),
c Lopinavir/RTV med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dos 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen).
d "Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden..
e ”Per protocol” -analys: här exkluderades patienter som inte genomförde studien samt patienter med större protokollavvikelser.
f Antal utvärderingsbara patienter.
Data kring utsättande av ritonavir från atazanavir boostrad behandlingsregim (se även avsnitt 4.4)
Studie 136 (INDUMA) : I en öppen, randomiserad, jämförande studie efter en 26- till 30-veckors induktionsfas med atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg en gång dagligen och två NRTI, hade oboostrat atazanavir 400 mg en gång dagligen och två NRTI som administrerades under en 48-veckors underhållsfas (n=87) en liknande antiviral effekt jämfört med atazanavir + ritonavir och två NRTI (n=85) hos hiv-infekterade patienter med fullt undertryckt hiv-replikation, enligt bedömning av andelen patienter med hiv-RNA <50 kopior/ml: 78% av patienterna på oboostrat atazanavir och två NRTI jämfört med 75% på atazanavir + ritonavir och två NRTI.
Elva patienter (13%) i den oboostrade atazanavir-gruppen och 6 (7%) i atazanavir + ritonavir-gruppen fick virologiskt återfall. Fyra patienter i den oboostrade atazanavir -gruppen och två i atazanavir + ritonavir-gruppen hade hiv-RNA >500 kopior/ml under underhållsfasen. Ingen patient i någon av grupperna visade framträdande resistensutveckling mot proteashämmare. M184V substitutionen i omvänt transkriptas, som ger resistens mot lamivudin och emtricitabin, upptäcktes hos 2 patienter i den oboostrade atazanavir- och 1 patient i atazanavir + ritonavir-gruppen.
Det var färre behandlingsavbrott i den oboostrade atazanavir gruppen (1 vs 4 patienter i atazanavir + ritonavir-gruppen). Det var mindre hyperbilirubinemi och gulsot i den oboostrade atazanavir-gruppen jämfört med atazanavir + ritonavir-gruppen (18 respektive 28 patienter).
Hos antiretroviralt behandlingserfarna vuxna patienter
Studie 045 är en randomiserad, multicenterprövning där atazanavir /ritonavir (300 mg/100 mg en gång dagligen) och atazanavir/saquinavir (400 mg/1200 mg en gång dagligen) jämförs med lopinavir + ritonavir (400/100 mg fast doskombination två gånger dagligen). Var och en av de tre kombinationerna administreras med tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.5 och 4.8) och en NRTI hos patienter med virologisk svikt efter två eller fler tidigare regimer med minst en PI, NRTI och NNRTI. För randomiserade patienter var medeldurationen för tidigare antiretroviral exponering 138 veckor för PI, 281 veckor för NRTI och 85 veckor för NNRTI. Vid studiestarten behandlades 34% av patienterna redan med en PI och 60% med en NNRTI. Femton av 120 patienter (13%) i behandlingsgruppen som fick atazanavir + ritonavir och 17 av 123 patienter (14%) i gruppen som fick lopinavir + ritonavir hade fyra eller fler av PI-substitutioner L10, M46, I54, V82, I84 och L90. Trettiotvå procent av patienterna i studien hade en virusstam med färre än två NRTI-substitutioner.
Den primära effektparametern var den genomsnittliga förändringen i hiv RNA från utgångsvärdet under 48 veckor (tabell 6).
Tabell 6: Effektresultat vid vecka 48a och vid vecka 96 (Studie 045)
a Genomsnittligt utgångsvärde för antalet CD4-celler var 337 celler/mm3 (intervall: 14‑1543 celler/mm3) och genomsnittligt utgångsvärde för hiv-1 RNA i plasma var 4,4 log10 kopior/ml (intervall: 2,6 - 5,88 log10 kopior/ml).
b ATV/RTV med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dosering 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen).
c LPV/RTV med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dosering 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen).
d Konfidensintervall.
e Antal utvärderingsbara patienter.
f "Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden. Svarande patienter som stod på LPV/RTV som avslutade behandlingen före vecka 96 exkluderades från vecka 96 analysen. Andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml var 53% respektive 43% för ATV/RTV och 54% respektive 46% för LPV/RTV vid vecka 48 respektive vecka 96.
g Utvalda substitutioner inkluderar alla förändringar vid positioner L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, och L90 (0-2, 3, 4 eller fler) vid studiestart.
NA = icke tillämplig.
Efter 48 veckors behandling var medelförändringen från utgångsvärdet i hiv RNA-nivåer för atazanavir + ritonavir och lopinavir + ritonavir likvärdig (inte sämre). Överensstämmande resultat erhölls med metoden "last observation carried forward" ("time-averaged difference" (medelskillnad med tiden) på 0,11, 97,5% konfidensintervall [-0,15, 0,36]). Med ”as treated”-analysen där saknade värden exkluderades var andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml (< 50 kopior/ml) 55% (40%) för atazanavir + ritonavir och 56% (46%) för lopinavir + ritonavir.
Efter 96 veckors behandling mötte medelförändringarna från utgångsvärdet i hiv RNA-nivåer för atazanavir + ritonavir och lopinavir + ritonavir kriteriet för "non-inferiority" (inte sämre) baserat på observerade fall. Överensstämmande resultat erhölls med analysmetoden "last observation carried forward". Med ”as treated”-analysen där saknade värden exkluderades var andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml (< 50 kopior/ml) 84% (72%) för atazanavir + ritonavir och 82% (72%) för lopinavir + ritonavir. Det är viktigt att notera att totalt 48% av patienterna var kvar i studien vid tidpunkten för 96-veckors analysen.
Kombinationen atazanavir + saquinavir visade sig vara underlägsen lopinavir + ritonavir.
Pediatrisk population
Bedömningen av ritonavir farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt baseras på data från den öppna multicenter studien AI424-020 som genomfördes på patienter i åldrarna mellan 3 månader och 21 år. I denna studie fick totalt 182 pediatriska patienter (varav 81 antiretroviralnaiva och 101 antiretroviralerfarna) ritonavir (som kapsel eller oral formulering) en gång per dag, med eller utan ritonavir, i kombination med två NRTI.
Kliniska data som erhölls från denna studie är otillräckliga för att stödja användningen av atazanavir (med eller utan ritonavir) hos barn under 6 år.
Effektresultaten för de 41 pediatriska patienter från 6 år till < 18 år som gavs ritonavir kapslar med ritonavir redovisas i tabell 7. För behandlingsnaiva pediatriska patienter var utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler 344 celler/mm3 (intervall 2-800 celler/mm3) medan utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,67 log10 kopior/ml (intervall 3,70-5,00 log10 kopior/ml). För behandlingserfarna pediatriska patienter var utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler 522 celler/mm3 (intervall 100-1157 celler/mm3) medan utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,09 log10 kopior/ml (intervall 3,28-5,00 log10 kopior/ml).
Tabell 7: Effektresultat (pediatriska patienter från 6 års ålder till < 18 år) vid vecka 48 (studie AI424-020)
a "Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden.
b Antal utvärderingsbara patienter.
c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Inkluderar patienter med resistensdata vid studiestart.
NA = icke tillämplig.
Atazanavirs farmakokinetik utvärderades hos friska frivilliga vuxna och hos hiv-infekterade patienter; signifikanta skillnader observerades mellan de två grupperna. Farmakokinetiken för atazanavir uppvisar en icke-linjär disposition.
Absorption: hos hiv-infekterade patienter (n= 33, kombinerade studier), gav upprepade doser av atazanavir 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag med föda, ett geometriskt genomsnittligt värde (CV%) av atazanavir Cmax på 4466 (42%) ng/ml, tid till Cmax cirka 2,5 timmar. Det geometriskt genomsnittliga värdet (CV%) för atazanavir C min och AUC var 654 (76%) ng/ml respektive 44185 (51%) ng/ml.
Hos hiv-infekterade patienter (n =13), gav upprepad dosering av atazanavir 400 mg (utan ritonavir) en gång dagligen med föda ett geometriskt medelvärde (CV%) för atazanavir Cmax på 2298 (71) ng/ml, med tid till Cmax på cirka 2,0 timmar. Det geometriska medelvärdet (CV%) för atazanavir Cmin och AUC var 120 (109) ng/ml och 14874 (91) ng • h/ml, respektive.
Effekt av föda: samtidig administrering av atazanavir och ritonavir med föda optimerar biotillgängligheten av atazanavir. Samtidig administrering av atazanavir 300 mg och ritonavir 100 mg som engångsdos med en lätt måltid resulterade i en 33% AUC ökning och en 40% ökning av både Cmax och 24-timmars koncentrationen av atazanavir jämfört med fastande tillstånd. Samtidig administrering med en måltid med hög fetthalt påverkade inte atazanavirs AUC jämfört med fastande tillstånd och Cmax var inom 11% av fastevärdena. 24-timmars koncentrationen efter en måltid med hög fetthalt ökade med ungefär 33% på grund av fördröjd absorption; medianen för Tmax ökade från 2,0 till 5,0 timmar. Administreringen av atazanavir med ritonavir med antingen en lätt måltid eller måltid med hög fetthalt minskade variabiliteten hos AUC och Cmax med ungefär 25% jämfört med fastande tillstånd. För att höja biotillgängligheten och minimera variabiliteten skall atazanavir tas med föda.
Distribution: atazanavir var till cirka 86% bundet till humanserumproteiner över ett koncentrationsintervall på 100 till 10000 ng/ml. Atazanavir binds till både alfa-1-syraglykoprotein (AAG) och albumin i liknande omfattning (89% respektive 86% vid 1000 ng/ml). I en studie med upprepad dosering till hiv-infekterade patienter som fick 400 mg atazanavir en gång per dag med en lätt måltid i 12 veckor, kunde atazanavir detekteras i cerebrospinalvätska och semen.
Metabolism: studier på människa och in vitro studier med humanlevermikrosomer har visat att atazanavir huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 isozym till oxygenerade metaboliter. Metaboliterna utsöndras sedan i gallan som antingen fria eller glukuroniderade metaboliter. Andra mindre metabolismvägar består av N-dealkylering och hydrolys. Två atazanavirmetaboliter har karakteriserats i plasma i relativt låga koncentrationer. Ingendera av metaboliterna uppvisade in vitro antiviral aktivitet.
Eliminering: efter en engångsdos på 400 mg av 14C-atazanavir, återfanns 79% respektive 13% av den totala radioaktiviteten i avföring respektive urin. Oförändrat läkemedel bidrog med cirka 20% respektive 7% av den administrerade dosen i avföring respektive urin. Genomsnittlig utsöndring i urin av oförändrat läkemedel var 7% efter 2 veckors dosering med 800 mg en gång per dag. Hos hiv-infekterade vuxna patienter (n= 33, kombinerade studier) var den genomsnittliga halveringstiden inom doseringsintervallet för atazanavir 12 timmar vid steady state efter en dos på 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag intaget samtidigt med en lätt måltid.
Speciella populationer
Nedsatt njurfunktion: hos friska personer var elimination via njurarna av oförändrat atazanavir cirka 7% av den administrerade dosen. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för atazanavir med ritonavir hos patienter med njurinsufficiens. Atazanavir (utan ritonavir) har studerats hos vuxna patienter med svårt nedsatt njurfunktion (n=20), inkluderande de patienter som får hemodialys, vid multipla doser om 400 mg en gång dagligen. Trots att denna prövning har vissa begränsningar (t.ex. har koncentrationer av obundet läkemedel inte studerats), visar resultaten att atazanavirs farmakokinetiska parametrar minskade med 30% till 50% hos patienter som får hemodialys i jämförelse med patienter med normal njurfunktion. Mekanismen för denna nedgång är okänd. (Se avsnitt 4.2 och 4.4).
Nedsatt leverfunktion: atazanavir metaboliseras och elimineras primärt av levern. Atazanavir (utan ritonavir) har studerats hos vuxna patienter med måttlig till svår nedsatt leverfunktion (14 Child-Pugh klass B och 2 Child-Pugh klass C-patienter) efter en engångsdos på 400 mg. Den genomsnittliga AUC (0-∞) var 42% högre hos patienter med nedsatt leverfunktion än hos friska försökspersoner. Den genomsnittliga halveringstiden för atazanavir hos patienter med nedsatt leverfunktion var 12,1 timmar jämfört med 6,4 timmar hos friska försökspersoner. Effekterna av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för atazanavir efter en 300 mg dos med ritonavir har inte studerats. Koncentrationerna av atazanavir med eller utan ritonavir väntas öka hos patienter med måttlig eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).
Ålder/kön: en studie av farmakokinetiken för atazanavir utfördes på 59 friska män och kvinnor (29 unga, 30 äldre). Det fanns inga kliniskt påtagliga farmakokinetiska skillnader baserat på ålder eller kön.
Ras: en populationsfarmakokinetisk analys från Fas II tydde inte på någon skillnad i farmakokinetiken för atazanavir mellan olika raser.
Graviditet
Farmakokinetiska data från hiv-infekterade gravida kvinnor som får atazanavir kapslar med ritonavir presenteras i Tabell 8.
Tabell 8: Steady-state farmakokinetik, atazanavir med ritonavir i hiv-infekterade gravida kvinnor efter födointag
a Toppvärden för koncentration och AUC för atazanavir var ungefär 26-40% högre i perioden efter förlossning (4-12 veckor) jämfört med det som observerats historiskt i hiv-infekterade icke-gravida patienter. Dalkoncentrationen i plasma för atazanavir var ungefär 2 gånger högre i perioden efter förlossning jämfört med det som observerats historiskt i hiv-infekterade icke-gravida patienter.
b Cmin är koncentrationen 24 timmar efter doseringstillfället.
Pediatrisk population
Eliminationen i förhållande till kroppsvikt tenderar att vara högre hos yngre barn. Detta medför att högre ”peak to trough”-ratio observeras, men med rekommenderade doser är den observerade geometriska genomsnittliga exponeringen (Cmin, Cmax och AUC) hos pediatriska patienter liknande de som observerats hos vuxna patienter.
I toxicitetsstudier med upprepade doser, genomförda på mus, råtta och hund var atazanavirrelaterade fynd i allmänhet begränsade till levern och inkluderade vanligen minimal till lätt förhöjning i serumbilirubin och leverenzymer, hepatocellulär vakuolisering och hypertrofi och endast hos mus (honor) noterades singelcellsnekros i lever. Systemisk exponering för atazanavir hos mus (hanar), råtta och hund vid doser associerade med leverförändringar var åtminstone lika med värden observerade hos människor som givits 400 mg en gång per dag. Hos mus (honor) var atazanavirexponeringen vid den dos som gav singelcellsnekros 12 gånger exponeringen hos människor som ges 400 mg en gång per dag. Serumkolesterol och glukos var minimalt till lätt förhöjt hos råtta, men inte hos mus eller hund.
Under in vitro studier, hämmades den klonade humana hjärtkaliumkanalen, hERG, med 15% vid en atazanavirkoncentration (30 μM) motsvarande 30 gånger den fria läkemedelskoncentrationen vid Cmax i människa. Liknande atazanavirkoncentrationer ökade aktionspotentialens duration (APD90) med 13% i en Purkinjetrådsstudie på kanin. Elektrokardiografiska förändringar (sinus brakykardi, förlängning av PR-intervallet, förlängning av QT-intervallet och förlängning av QRS-komplexet) observerades endast i en initial 2-veckors toxicitetsstudie med oral tillförsel utförd på hund. Påföljande 9 månaders orala toxicitetsstudier på hundar visade inga substansrelaterade elektrokardiografiska förändringar. Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är okänd. Potentiella effekter på hjärtat hos människa med denna produkt kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4 och 4.8). Risken för PR-förlängning bör beaktas i händelse av överdosering (se avsnitt 4.9).
I en studie på råtta med avseende på fertilitet och tidig fosterutveckling, påverkade atazanavir östruscykeln utan några effekter på parning eller fertilitet. Inga teratogena effekter observerades hos råtta eller kanin vid doser som var toxiska för moderdjuret. Hos dräktiga kaniner observerades synliga skador i mage och tarmar i döda eller döende honor vid doser, givna till modern, som var 2 till 4 gånger den högsta dosen som administrerades i den definitiva embryoutvecklingsstudien. Vid bedömning av pre- och postnatal utveckling på råtta såg en övergående minskning av kroppsvikten hos avkomman vid en för modern toxisk dos av atazanavir. Systemisk exponering för atazanavir vid doser som resulterade i toxicitet för modern var åtminstone lika med eller en aning högre än den som observerades hos människor som fått 400 mg en gång per dag.
Atazanavir var negativt i en Ames ”reverse-mutation”-test men inducerade kromosomala avvikelser in vitro både i frånvaro och närvaro av metabolisk aktivering. I in vivo studier på råttor inducerade atazanavir inte mikrokärnor i benmärg, DNA-skada i duodenum (”comet”-test), eller ”unscheduledDNA repair” i levern vid plasma- och vävnadskoncentrationer överstigande de som var klastogena in vitro.
I långtids carcinogenicitetsstudier med atazanavir på mus och råtta syntes en ökad förekomst av benigna leveradenom endast hos mus av honkön. Den ökade förekomsten av benigna leveradenom hos mus av honkön var troligen sekundär till cytotoxiska leverförändringar manifesterade som singelcellsnekros och anses inte ha någon relevans för människa vid avsedd terapeutisk exponering. Det förekom inga tumorogena fynd hos mus av hankön eller hos råttor.
Atazanavir ökade grumligheten i bovina hornhinnor i en in vitro okulär irritationsstudie, vilket kan tolkas som att substansen kan vara irriterande vid direktkontakt med ögat.
gelatin
bläck:
shellack
svart järnoxid (E172)
kaliumhydroxid
Kapselskal Atazanavir Krka 200 mg hårda kapslar
Kapselkropp:
titandioxid (E171)
gul järnoxid (E172)
röd järnoxid (E172)
gelatin
Kapselhuvud:
titandioxid (E171)
gul järnoxid (E172)
röd järnoxid (E172)
gelatin
bläck:
shellack
svart järnoxid (E172)
kaliumhydroxid
Kapselskal Atazanavir Krka 300 mg hårda kapslar
Kapselkropp:
titandioxid (E171)
gelatin
Kapselhuvud:
titandioxid (E171)
gul järnoxid (E172)
röd järnoxid (E172)
svart järnoxid (E172)
gelatin
bläck:
shellack
titandioxid (E171)
kaliumhydroxid
Ej relevant.
2 år.
Hållbarhet efter öppnande: 2 månader vid förvaring vid högst 25°C.
Förvaras vid högst 30°C.
Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.
Atazanavir Krka 150 mg och 200 mg hårda kapslar
HDPE-burk med barnskyddande säkerhetsförseglad polypropen(PP)-förslutning med integrerat torkmedel: 60 hårda kapslar, i en kartong.
Atazanavir Krka 300 mg hårda kapslar
HDPE-burk med barnskyddande säkerhetsförseglad polypropen(PP)-förslutning med integrerat torkmedel: 30 hårda kapslar och 90 (3 x 30) hårda kapslar, i en kartong.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Kapselinnehåll
laktosmonohydrat
krospovidon (typ A)
magnesiumstearat
Kapselskal Atazanavir Krka 150 mg hårda kapslar
Kapselkropp:
titandioxid (E171)
gelatin
Kapselhuvud:
titandioxid (E171)
gul järnoxid (E172)
röd järnoxid (E172)
gelatin
bläck:
shellack
svart järnoxid (E172)
kaliumhydroxid
Kapselskal Atazanavir Krka 200 mg hårda kapslar
Kapselkropp:
titandioxid (E171)
gul järnoxid (E172)
röd järnoxid (E172)
gelatin
Kapselhuvud:
titandioxid (E171)
gul järnoxid (E172)
röd järnoxid (E172)
gelatin
bläck:
shellack
svart järnoxid (E172)
kaliumhydroxid
Kapselskal Atazanavir Krka 300 mg hårda kapslar
Kapselkropp:
titandioxid (E171)
gelatin
Kapselhuvud:
titandioxid (E171)
gul järnoxid (E172)
röd järnoxid (E172)
svart järnoxid (E172)
gelatin
bläck:
shellack
titandioxid (E171)
kaliumhydroxid
Ej relevant.
2 år.
Hållbarhet efter öppnande: 2 månader vid förvaring vid högst 25°C.
Förvaras vid högst 30°C.
Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.
Atazanavir Krka 150 mg och 200 mg hårda kapslar
HDPE-burk med barnskyddande säkerhetsförseglad polypropen(PP)-förslutning med integrerat torkmedel: 60 hårda kapslar, i en kartong.
Atazanavir Krka 300 mg hårda kapslar
HDPE-burk med barnskyddande säkerhetsförseglad polypropen(PP)-förslutning med integrerat torkmedel: 30 hårda kapslar och 90 (3 x 30) hårda kapslar, i en kartong.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
