Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Vizimpro 15 mg filmdragerade tabletter
Vizimpro 30 mg filmdragerade tabletter
Vizimpro 45 mg filmdragerade tabletter
Filmdragerad tablett (tablett).
Vizimpro 15 mg filmdragerade tabletter
Blå, filmdragerad, rund, bikonvex tablett, diameter 6,35 mm, med ”Pfizer” präglat på ena sidan och ”DCB15” på andra sidan.
Vizimpro 30 mg filmdragerade tabletter
Blå, filmdragerad, rund, bikonvex tablett, diameter 7,5 mm, med ”Pfizer” präglat på ena sidan och ”DCB30” på andra sidan.
Vizimpro 45 mg filmdragerade tabletter
Blå, filmdragerad, rund, bikonvex tablett, diameter 9,0 mm, med ”Pfizer” präglat på ena sidan och ”DCB45” på andra sidan.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgien
EU/1/19/1354/001
EU/1/19/1354/002
EU/1/19/1354/003
Första godkännandet: 2 april 2019
Förnyat godkännande: 7 december 2023
12/2023.
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Hjälpämnen med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller 121 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Vizimpro 15 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller dakomitinibmonohydrat motsvarande 15 mg dakomitinib.
Hjälpämnen med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller 40 mg laktosmonohydrat.
Vizimpro 30 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller dakomitinibmonohydrat motsvarande 30 mg dakomitinib.
Hjälpämnen med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller 81 mg laktosmonohydrat.
Vizimpro 45 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller dakomitinibmonohydrat motsvarande 45 mg dakomitinib.
Hjälpämnen med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller 121 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Tabell 1. Rekommenderade dosjusteringar vid biverkningar av Vizimpro
Tabell 2. Dosjusteringar och hantering av biverkningar av Vizimpro
Särskilda patientgrupper
Nedsatt leverfunktion
Ingen justering av startdosen behövs när Vizimpro ges till patienter med lindrig (Child–Pugh klass A) eller måttlig (Child–Pugh klass B) leverfunktionsnedsättning. Startdosen av Vizimpro ska justeras till 30 mg en gång dagligen för patienter med grav (Child-Pugh klass C) leverfunktionsnedsättning. Dosen kan ökas till 45 mg en gång dagligen beroende på individuell säkerhet och tolerabilitet efter minst 4 veckors behandling (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen justering av startdosen behövs när Vizimpro ges till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] ≥ 30 ml/min). Data är begränsade när det gäller patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min). Data saknas för patienter som kräver hemodialys. För dessa patientpopulationer kan därför inga dosrekommendationer ges (se avsnitt 5.2).
Äldre population
Ingen justering av startdosen av Vizimpro krävs för äldre patienter (≥ 65 år) (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Vizimpro för den pediatriska populationen (< 18 år) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Vizimpro är avsett för oral användning. Tabletterna ska sväljas med vatten och kan tas med eller utan mat.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Analys av EGFR-mutationsstatus
För analys av patientens EGFR-mutationsstatus är det viktigt att välja en väl validerad och robust metod för att undvika falskt negativa eller falskt positiva resultat.
Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit
ILD/pneumonit, som kan vara dödlig, har rapporterats hos patienter som fått Vizimpro (se avsnitt 4.8).
Patienter med ILD i anamnesen har inte studerats.
En noggrann utredning av alla patienter med akut debut av eller oförklarligt försämrade lungsymtom (t.ex. dyspné, hosta, feber) ska utföras för att utesluta ILD/pneumonit. Behandlingen med dakomitinib ska avbrytas tills symtomen har utretts. Om ILD/pneumonit fastställs ska dakomitinib sättas ut permanent och lämplig behandling inledas efter behov (se avsnitt 4.2).
Diarré
Diarré, även allvarlig diarré, har rapporterats som en mycket vanlig biverkning under behandling med Vizimpro (se avsnitt 4.8). Diarré kan leda till uttorkning med eller utan nedsatt njurfunktion, vilket utan adekvat behandling kan få dödlig utgång.
Proaktiva åtgärder mot diarré ska inledas vid första tecknet på diarré, särskilt under de två första veckorna med dakomitinib, bestående av adekvat vätskeintag och läkemedel mot diarré tills patienten varit fri från diarré i 12 timmar. Läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid) ska användas och vid behov ökas till högsta rekommenderade godkända dos. Det kan bli nödvändigt att avbryta behandlingen med dakomitinib och/eller minska dosen. Patienterna ska dricka ordentligt och patienter som blir uttorkade kan behöva intravenös tillförsel av vätska och elektrolyter (se avsnitt 4.2).
Hudrelaterade biverkningar
Hudutslag, erytem och exfoliativa hudförändringar har rapporterats hos patienter som behandlas med Vizimpro (se avsnitt 4.8).
För att förhindra torr hud, sätt in behandling med återfuktande produkter. Vid hudutslag ska behandling med topikala antibiotika, mjukgörande produkter och topikala steroider sättas in. Inled behandling med orala antibiotika och topikala steroider till patienter som får exfoliativa hudförändringar. Överväg att lägga till orala eller intravenösa bredspektrumantibiotika om något av dessa tillstånd förvärras till grad 2 eller allvarligare. Hudutslag, erytematösa och exfoliativa hudförändringar kan uppträda eller förvärras på områden som exponeras för sol. Rekommendera patienterna att använda skyddande klädsel och solskyddspreparat före solexponering. Det kan bli nödvändigt att avbryta behandlingen med dakomitinib och/eller minska dosen (se avsnitt 4.2).
Hepatotoxicitet och förhöjda transaminaser
Förhöjda transaminaser (förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjda transaminaser) har rapporterats under behandling med Vizimpro (se avsnitt 4.8). Bland NSCLC-patienter som behandlats med dakomitinib 45 mg dagligen har det kommit enstaka rapporter om hepatotoxicitet hos 4 (1,6 %) patienter. Under hela dakomitinibprogrammet avled en patient av leversvikt. Därför rekommenderas regelbundna kontroller av levervärdena. För patienter som får kraftigt förhöjda transaminaser medan de tar dakomitinib ska behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.2).
Läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP)2D6
Vizimpro kan öka plasmanivåer (eller minska plasmanivåer av aktiva metaboliter) av andra läkemedel som metaboliseras av CYP2D6. Samtidig användning av läkemedel som främst metaboliseras av CYP2D6 ska undvikas om inte användningen anses nödvändig (se avsnitt 4.5).
Andra former av interaktioner
Samtidig användning av protonpumpshämmare (PPI) och dakomitinib ska undvikas (se avsnitt 4.5).
Laktos
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Samtidig administrering av dakomitinib och medel som höjer gastriskt pH
Dakomitinibs löslighet i vatten är pH-beroende. Lågt (surt) pH leder till högre löslighet. Data från en studie på 24 friska försökspersoner visade att samtidig administrering av en engångsdos om 45 mg dakomitinib och protonpumpshämmaren rabeprazol 40 mg en gång dagligen i 7 dagar, minskade Cmax, AUC0-96h (area under kurvan koncentration–tid från 0 till 96 timmar) och AUCinf (AUC från 0 till oändlighet) (n=14) för dakomitinib med cirka 51 %, 39 % och 29 %, jämfört med vid administrering av enbart en engångsdos om 45 mg dakomitinib. PPI ska undvikas medan patienten behandlas med dakomitinib (se avsnitt 4.4).
Baserat på data från observationer av 8 patienter från studie A7471001 hade administrering av lokala antacida ingen uppenbar effekt på Cmax och AUCinf för dakomitinib. Baserat på sammanslagna patientdata hade histamin-2 (H2)-receptorantagonister ingen uppenbar effekt på dalkoncentrationen av dakomitinib vid steady state (geometrisk medelkvot 86 % (90 % KI: 73; 101). Lokala antacida och H2-receptorantagonister kan användas vid behov. Dakomitinib ska administreras 2 timmar före eller minst 10 timmar efter intag av H2-receptorantagonister.
Samtidig administrering av dakomitinib och CYP2D6-substrat
Samtidig administrering av en peroral engångsdos om 45 mg dakomitinib ökade den genomsnittliga exponeringen (AUClast och Cmax) för dextrometorfan, ett CYP2D6-probsubstrat, med 855 % respektive 874 % jämfört med vid administrering av enbart dextrometorfan. Dessa resultat tyder på att dakomitinib kan öka exponeringen för andra läkemedel (eller minska exponeringen för aktiva metaboliter) som främst metaboliseras av CYP2D6. Samtidig användning av läkemedel som främst metaboliseras av CYP2D6 ska undvikas (se avsnitt 4.4). Om samtidig användning av sådana läkemedel anses nödvändiga ska anvisningar för dosrekommendationer för respektive läkemedel vad gäller administrering samtidigt med starka CYP2D6-hämmare följas.
Effekt av dakomitinib på läkemedelstransportörer
Baserat på in vitro data kan dakomitinib eventuellt hämma aktiviteten hos P-glykoprotein (P‑gp) (i magtarmkanalen), bröstcancerresistensprotein (BCRP) (systemiskt och i magtarmkanalen) och organisk katjontransportör (OCT)1 vid kliniskt relevanta koncentrationer (se avsnitt 5.2).
Fertila kvinnor/preventivmedel
Fertila kvinnor ska informeras om att graviditet ska undvikas under tiden de behandlas med Vizimpro. Fertila kvinnor som får detta läkemedel ska använda adekvata preventivmetoder under behandlingen och i minst 17 dagar (fem halveringstider) efter avslutad behandling.
Graviditet
Det finns inga data från användningen av dakomitinib till gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat begränsade reproduktionstoxikologiska effekter (lägre viktökning och födointag hos moderdjuret hos råtta och kanin, och lägre fostervikt och högre incidens av bristande benbildning i metatarsaler hos råtta enbart) (se avsnitt 5.3). Baserat på läkemedlets verkningsmekanism kan dakomitinib orsaka fosterskador om det ges till en gravid kvinna. Dakomitinib ska inte användas under graviditet. Kvinnliga patienter som tar dakomitinib under graviditeten eller blir gravida medan de tar dakomitinib ska informeras om de potentiella riskerna för fostret.
Amning
Det är okänt om dakomitinib och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk och eftersom exponering för dakomitinib medför en potentiell risk för allvarliga biverkningar hos spädbarn som ammas, ska mödrar rekommenderas att inte amma medan de tar detta läkemedel.
Fertilitet
Inga fertilitetsstudier av dakomitinib har utförts. Icke-kliniska säkerhetsstudier visade reversibel epitelatrofi i cervix och vagina hos råtta (se avsnitt 5.3).
Vizimpro har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som drabbas av trötthet eller får synbiverkningar medan de tar dakomitinib ska iaktta försiktighet vid framförande av fordon och användning av maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I det sammanslagna datasetet fastställdes mediandurationen för Vizimpro-behandling till 66,7 veckor.
De vanligaste (> 20 %) biverkningarna hos patienter som fick dakomitinib var diarré (88,6 %), hudutslag (79,2 %), stomatit (71,8 %), nagelförändringar (65,5 %), torr hud (33,3 %), minskad aptit (31,8 %), konjunktivit (24,7 %), viktnedgång (24,3 %), håravfall (23,1 %), klåda (22,4 %), förhöjda transaminaser (22,0 %) och illamående (20,4 %).
Allvarliga biverkningar rapporterades hos 6,7 % av patienterna som behandlades med dakomitinib. De allvarliga biverkningar som oftast rapporterades (≥ 1 %) hos patienter som fick dakomitinib var diarré (2,0 %), interstitiell lungsjukdom (1,2 %), hudutslag (1,2 %) och minskad aptit (1,2 %).
Allvarliga biverkningar som ledde till dosminskning rapporterades hos 52,2 % av patienterna som behandlades med dakomitinib. De oftast rapporterade (> 5 %) skälen till dosminskning på grund av biverkningar hos patienter som fick dakomitinib var hudutslag (32,2 %), nagelförändringar (16,5 %) och diarré (7,5 %).
Allvarliga biverkningar som ledde till permanent behandlingsavbrott rapporterades hos 6,7 % av patienterna som behandlades med dakomitinib. De oftast rapporterade (> 0,5 %) skälen till permanent behandlingsavbrott i samband med biverkningar hos patienter som fick dakomitinib var hudutslag (2,4 %), interstitiell lungsjukdom (2,0 %) och diarré (0,8 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningar av Vizimpro redovisas i tabell 3. Biverkningarna redovisas per organsystem. Inom varje organsystem redovisas biverkningarna efter frekvens med de vanligaste först, enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) och sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.
Beskrivning av valda biverkningar
Mycket vanliga biverkningar som inträffade hos minst 10 % av patienterna i studien ARCHER 1050 sammanfattas i tabell 4 indelade efter svårighetsgrad enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI‑CTC-kriterier).
Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit
Biverkningar i form av ILD/pneumonit rapporterades hos 2,7 % av patienterna som fick Vizimpro. ILD/pneumonit av grad ≥ 3 rapporterades hos 0,8 % varav en händelse fick dödlig utgång (0,4 %) (se avsnitt 4.4).
Mediantiden till den första episoden av ILD/pneumonit, oavsett grad, var 16 veckor och mediantiden till den svåraste episoden av ILD/pneumonit var 16 veckor hos patienter som fick dakomitinib. Mediandurationen för ILD/pneumonit oavsett grad var 13 veckor och för grad ≥ 3 var den 1,5 veckor (se avsnitt 4.4).
Diarré
Diarré var den oftast rapporterade biverkningen hos patienter som fick Vizimpro (88,6 %) och diarré av grad ≥ 3 rapporterades hos 9,4 % av patienterna. I en klinisk studie inträffade ett fall (0,4 %) med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).
Mediantiden till den första episoden av diarré, oavsett grad, var 1 vecka och mediantiden till den svåraste episoden av diarré var 2 veckor hos patienter som fick dakomitinib. Mediandurationen för diarré oavsett grad var 20 veckor och för grad ≥ 3 var den 1 vecka (se avsnitt 4.4).
Hudrelaterade biverkningar
Hudutslag, erytematösa och exfoliativa hudförändringar rapporterades hos 79,2 % respektive 5,5 % av patienterna som fick Vizimpro. Hudrelaterade biverkningar var av grad 1–3. Hudutslag och erytematösa hudbiverkningar var de vanligaste grad 3-biverkningarna (25,5 %). Exfoliativa hudförändringar av grad 3 rapporterades hos 0,8 % av patienterna (se avsnitt 4.4).
Mediantiden till den första episoden av hudutslag och erytematösa hudförändringar, oavsett grad, var 2 veckor och mediantiden till den svåraste episoden av hudutslag och erytematösa hudförändringar var 7 veckor hos patienter som fick dakomitinib. Mediandurationen för hudutslag och erytematösa hudförändringar oavsett grad var 53 veckor och för grad ≥ 3 var den 2 veckor. Mediantiden till den första episoden av exfoliativa hudförändringar, oavsett grad, var 6 veckor och mediantiden till den svåraste episoden av exfoliativa hudförändringar var 6 veckor. Mediandurationen för exfoliativa hudförändringar oavsett grad var 10 veckor och för grad ≥ 3 var den 2 veckor.
Förhöjda transaminaser
Förhöjda transaminaser (förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjda transaminaser) rapporterades hos 22,0 % av patienterna som fick Vizimpro och var av grad 1–3, de flesta av grad 1 (18,4 %) (se avsnitt 4.4).
Mediantiden till den första episoden av förhöjda transaminaser, oavsett grad, var cirka 12 veckor och mediantiden till den svåraste episoden av förhöjda transaminaser var 12 veckor hos patienter som fick dakomitinib. Mediandurationen för förhöjda transaminaser oavsett grad var 11 veckor och för grad ≥ 3 var den 1 vecka.
De biverkningar som observerades vid doser överstigande 45 mg en gång dagligen var främst gastrointestinala, dermatologiska och konstitutionella (t.ex. trötthet, sjukdomskänsla och viktnedgång).
Det finns ingen känd antidot mot dakomitinib. Behandling av överdosering av dakomitinib ska bestå av symtomatisk behandling och allmänna understödjande insatser.
Vizimpro, som monoterapi, är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke‑småcellig lungcancer (NSCLC) med epidermal tillväxtfaktorreceptoraktiverande (EGFR-aktiverande) mutationer.
Behandling med Vizimpro ska sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.
EGFR-mutationsstatus ska fastställas innan behandling med dakomitinib sätts in (se avsnitt 4.4).
Dosering
Rekommenderad dos Vizimpro är 45 mg peroralt en gång dagligen fram till sjukdomsprogression eller ej acceptabel toxicitet.
Patienterna ska uppmanas att ta dosen vid ungefär samma tid varje dag. Om patienten kräks eller missar en dos ska ingen extra dos tas. Nästa ordinerade dos ska tas vid vanlig tid nästa dag.
Dosjusteringar
Dosjusteringar kan behövas beroende på individuell säkerhet och tolerabilitet. Om dosminskning är nödvändig ska Vizimpro-dosen minskas enligt beskrivning i tabell 1. Riktlinjer för dosjustering och hantering av specifika biverkningar finns i tabell 2 (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Tabell 1. Rekommenderade dosjusteringar vid biverkningar av Vizimpro
Tabell 2. Dosjusteringar och hantering av biverkningar av Vizimpro
Särskilda patientgrupper
Nedsatt leverfunktion
Ingen justering av startdosen behövs när Vizimpro ges till patienter med lindrig (Child–Pugh klass A) eller måttlig (Child–Pugh klass B) leverfunktionsnedsättning. Startdosen av Vizimpro ska justeras till 30 mg en gång dagligen för patienter med grav (Child-Pugh klass C) leverfunktionsnedsättning. Dosen kan ökas till 45 mg en gång dagligen beroende på individuell säkerhet och tolerabilitet efter minst 4 veckors behandling (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen justering av startdosen behövs när Vizimpro ges till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] ≥ 30 ml/min). Data är begränsade när det gäller patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min). Data saknas för patienter som kräver hemodialys. För dessa patientpopulationer kan därför inga dosrekommendationer ges (se avsnitt 5.2).
Äldre population
Ingen justering av startdosen av Vizimpro krävs för äldre patienter (≥ 65 år) (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Vizimpro för den pediatriska populationen (< 18 år) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Vizimpro är avsett för oral användning. Tabletterna ska sväljas med vatten och kan tas med eller utan mat.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Analys av EGFR-mutationsstatus
För analys av patientens EGFR-mutationsstatus är det viktigt att välja en väl validerad och robust metod för att undvika falskt negativa eller falskt positiva resultat.
Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit
ILD/pneumonit, som kan vara dödlig, har rapporterats hos patienter som fått Vizimpro (se avsnitt 4.8).
Patienter med ILD i anamnesen har inte studerats.
En noggrann utredning av alla patienter med akut debut av eller oförklarligt försämrade lungsymtom (t.ex. dyspné, hosta, feber) ska utföras för att utesluta ILD/pneumonit. Behandlingen med dakomitinib ska avbrytas tills symtomen har utretts. Om ILD/pneumonit fastställs ska dakomitinib sättas ut permanent och lämplig behandling inledas efter behov (se avsnitt 4.2).
Diarré
Diarré, även allvarlig diarré, har rapporterats som en mycket vanlig biverkning under behandling med Vizimpro (se avsnitt 4.8). Diarré kan leda till uttorkning med eller utan nedsatt njurfunktion, vilket utan adekvat behandling kan få dödlig utgång.
Proaktiva åtgärder mot diarré ska inledas vid första tecknet på diarré, särskilt under de två första veckorna med dakomitinib, bestående av adekvat vätskeintag och läkemedel mot diarré tills patienten varit fri från diarré i 12 timmar. Läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid) ska användas och vid behov ökas till högsta rekommenderade godkända dos. Det kan bli nödvändigt att avbryta behandlingen med dakomitinib och/eller minska dosen. Patienterna ska dricka ordentligt och patienter som blir uttorkade kan behöva intravenös tillförsel av vätska och elektrolyter (se avsnitt 4.2).
Hudrelaterade biverkningar
Hudutslag, erytem och exfoliativa hudförändringar har rapporterats hos patienter som behandlas med Vizimpro (se avsnitt 4.8).
För att förhindra torr hud, sätt in behandling med återfuktande produkter. Vid hudutslag ska behandling med topikala antibiotika, mjukgörande produkter och topikala steroider sättas in. Inled behandling med orala antibiotika och topikala steroider till patienter som får exfoliativa hudförändringar. Överväg att lägga till orala eller intravenösa bredspektrumantibiotika om något av dessa tillstånd förvärras till grad 2 eller allvarligare. Hudutslag, erytematösa och exfoliativa hudförändringar kan uppträda eller förvärras på områden som exponeras för sol. Rekommendera patienterna att använda skyddande klädsel och solskyddspreparat före solexponering. Det kan bli nödvändigt att avbryta behandlingen med dakomitinib och/eller minska dosen (se avsnitt 4.2).
Hepatotoxicitet och förhöjda transaminaser
Förhöjda transaminaser (förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjda transaminaser) har rapporterats under behandling med Vizimpro (se avsnitt 4.8). Bland NSCLC-patienter som behandlats med dakomitinib 45 mg dagligen har det kommit enstaka rapporter om hepatotoxicitet hos 4 (1,6 %) patienter. Under hela dakomitinibprogrammet avled en patient av leversvikt. Därför rekommenderas regelbundna kontroller av levervärdena. För patienter som får kraftigt förhöjda transaminaser medan de tar dakomitinib ska behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.2).
Läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP)2D6
Vizimpro kan öka plasmanivåer (eller minska plasmanivåer av aktiva metaboliter) av andra läkemedel som metaboliseras av CYP2D6. Samtidig användning av läkemedel som främst metaboliseras av CYP2D6 ska undvikas om inte användningen anses nödvändig (se avsnitt 4.5).
Andra former av interaktioner
Samtidig användning av protonpumpshämmare (PPI) och dakomitinib ska undvikas (se avsnitt 4.5).
Laktos
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Samtidig administrering av dakomitinib och medel som höjer gastriskt pH
Dakomitinibs löslighet i vatten är pH-beroende. Lågt (surt) pH leder till högre löslighet. Data från en studie på 24 friska försökspersoner visade att samtidig administrering av en engångsdos om 45 mg dakomitinib och protonpumpshämmaren rabeprazol 40 mg en gång dagligen i 7 dagar, minskade Cmax, AUC0-96h (area under kurvan koncentration–tid från 0 till 96 timmar) och AUCinf (AUC från 0 till oändlighet) (n=14) för dakomitinib med cirka 51 %, 39 % och 29 %, jämfört med vid administrering av enbart en engångsdos om 45 mg dakomitinib. PPI ska undvikas medan patienten behandlas med dakomitinib (se avsnitt 4.4).
Baserat på data från observationer av 8 patienter från studie A7471001 hade administrering av lokala antacida ingen uppenbar effekt på Cmax och AUCinf för dakomitinib. Baserat på sammanslagna patientdata hade histamin-2 (H2)-receptorantagonister ingen uppenbar effekt på dalkoncentrationen av dakomitinib vid steady state (geometrisk medelkvot 86 % (90 % KI: 73; 101). Lokala antacida och H2-receptorantagonister kan användas vid behov. Dakomitinib ska administreras 2 timmar före eller minst 10 timmar efter intag av H2-receptorantagonister.
Samtidig administrering av dakomitinib och CYP2D6-substrat
Samtidig administrering av en peroral engångsdos om 45 mg dakomitinib ökade den genomsnittliga exponeringen (AUClast och Cmax) för dextrometorfan, ett CYP2D6-probsubstrat, med 855 % respektive 874 % jämfört med vid administrering av enbart dextrometorfan. Dessa resultat tyder på att dakomitinib kan öka exponeringen för andra läkemedel (eller minska exponeringen för aktiva metaboliter) som främst metaboliseras av CYP2D6. Samtidig användning av läkemedel som främst metaboliseras av CYP2D6 ska undvikas (se avsnitt 4.4). Om samtidig användning av sådana läkemedel anses nödvändiga ska anvisningar för dosrekommendationer för respektive läkemedel vad gäller administrering samtidigt med starka CYP2D6-hämmare följas.
Effekt av dakomitinib på läkemedelstransportörer
Baserat på in vitro data kan dakomitinib eventuellt hämma aktiviteten hos P-glykoprotein (P‑gp) (i magtarmkanalen), bröstcancerresistensprotein (BCRP) (systemiskt och i magtarmkanalen) och organisk katjontransportör (OCT)1 vid kliniskt relevanta koncentrationer (se avsnitt 5.2).
Fertila kvinnor/preventivmedel
Fertila kvinnor ska informeras om att graviditet ska undvikas under tiden de behandlas med Vizimpro. Fertila kvinnor som får detta läkemedel ska använda adekvata preventivmetoder under behandlingen och i minst 17 dagar (fem halveringstider) efter avslutad behandling.
Graviditet
Det finns inga data från användningen av dakomitinib till gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat begränsade reproduktionstoxikologiska effekter (lägre viktökning och födointag hos moderdjuret hos råtta och kanin, och lägre fostervikt och högre incidens av bristande benbildning i metatarsaler hos råtta enbart) (se avsnitt 5.3). Baserat på läkemedlets verkningsmekanism kan dakomitinib orsaka fosterskador om det ges till en gravid kvinna. Dakomitinib ska inte användas under graviditet. Kvinnliga patienter som tar dakomitinib under graviditeten eller blir gravida medan de tar dakomitinib ska informeras om de potentiella riskerna för fostret.
Amning
Det är okänt om dakomitinib och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk och eftersom exponering för dakomitinib medför en potentiell risk för allvarliga biverkningar hos spädbarn som ammas, ska mödrar rekommenderas att inte amma medan de tar detta läkemedel.
Fertilitet
Inga fertilitetsstudier av dakomitinib har utförts. Icke-kliniska säkerhetsstudier visade reversibel epitelatrofi i cervix och vagina hos råtta (se avsnitt 5.3).
Vizimpro har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som drabbas av trötthet eller får synbiverkningar medan de tar dakomitinib ska iaktta försiktighet vid framförande av fordon och användning av maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I det sammanslagna datasetet fastställdes mediandurationen för Vizimpro-behandling till 66,7 veckor.
De vanligaste (> 20 %) biverkningarna hos patienter som fick dakomitinib var diarré (88,6 %), hudutslag (79,2 %), stomatit (71,8 %), nagelförändringar (65,5 %), torr hud (33,3 %), minskad aptit (31,8 %), konjunktivit (24,7 %), viktnedgång (24,3 %), håravfall (23,1 %), klåda (22,4 %), förhöjda transaminaser (22,0 %) och illamående (20,4 %).
Allvarliga biverkningar rapporterades hos 6,7 % av patienterna som behandlades med dakomitinib. De allvarliga biverkningar som oftast rapporterades (≥ 1 %) hos patienter som fick dakomitinib var diarré (2,0 %), interstitiell lungsjukdom (1,2 %), hudutslag (1,2 %) och minskad aptit (1,2 %).
Allvarliga biverkningar som ledde till dosminskning rapporterades hos 52,2 % av patienterna som behandlades med dakomitinib. De oftast rapporterade (> 5 %) skälen till dosminskning på grund av biverkningar hos patienter som fick dakomitinib var hudutslag (32,2 %), nagelförändringar (16,5 %) och diarré (7,5 %).
Allvarliga biverkningar som ledde till permanent behandlingsavbrott rapporterades hos 6,7 % av patienterna som behandlades med dakomitinib. De oftast rapporterade (> 0,5 %) skälen till permanent behandlingsavbrott i samband med biverkningar hos patienter som fick dakomitinib var hudutslag (2,4 %), interstitiell lungsjukdom (2,0 %) och diarré (0,8 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningar av Vizimpro redovisas i tabell 3. Biverkningarna redovisas per organsystem. Inom varje organsystem redovisas biverkningarna efter frekvens med de vanligaste först, enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) och sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.
Beskrivning av valda biverkningar
Mycket vanliga biverkningar som inträffade hos minst 10 % av patienterna i studien ARCHER 1050 sammanfattas i tabell 4 indelade efter svårighetsgrad enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI‑CTC-kriterier).
Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit
Biverkningar i form av ILD/pneumonit rapporterades hos 2,7 % av patienterna som fick Vizimpro. ILD/pneumonit av grad ≥ 3 rapporterades hos 0,8 % varav en händelse fick dödlig utgång (0,4 %) (se avsnitt 4.4).
Mediantiden till den första episoden av ILD/pneumonit, oavsett grad, var 16 veckor och mediantiden till den svåraste episoden av ILD/pneumonit var 16 veckor hos patienter som fick dakomitinib. Mediandurationen för ILD/pneumonit oavsett grad var 13 veckor och för grad ≥ 3 var den 1,5 veckor (se avsnitt 4.4).
Diarré
Diarré var den oftast rapporterade biverkningen hos patienter som fick Vizimpro (88,6 %) och diarré av grad ≥ 3 rapporterades hos 9,4 % av patienterna. I en klinisk studie inträffade ett fall (0,4 %) med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).
Mediantiden till den första episoden av diarré, oavsett grad, var 1 vecka och mediantiden till den svåraste episoden av diarré var 2 veckor hos patienter som fick dakomitinib. Mediandurationen för diarré oavsett grad var 20 veckor och för grad ≥ 3 var den 1 vecka (se avsnitt 4.4).
Hudrelaterade biverkningar
Hudutslag, erytematösa och exfoliativa hudförändringar rapporterades hos 79,2 % respektive 5,5 % av patienterna som fick Vizimpro. Hudrelaterade biverkningar var av grad 1–3. Hudutslag och erytematösa hudbiverkningar var de vanligaste grad 3-biverkningarna (25,5 %). Exfoliativa hudförändringar av grad 3 rapporterades hos 0,8 % av patienterna (se avsnitt 4.4).
Mediantiden till den första episoden av hudutslag och erytematösa hudförändringar, oavsett grad, var 2 veckor och mediantiden till den svåraste episoden av hudutslag och erytematösa hudförändringar var 7 veckor hos patienter som fick dakomitinib. Mediandurationen för hudutslag och erytematösa hudförändringar oavsett grad var 53 veckor och för grad ≥ 3 var den 2 veckor. Mediantiden till den första episoden av exfoliativa hudförändringar, oavsett grad, var 6 veckor och mediantiden till den svåraste episoden av exfoliativa hudförändringar var 6 veckor. Mediandurationen för exfoliativa hudförändringar oavsett grad var 10 veckor och för grad ≥ 3 var den 2 veckor.
Förhöjda transaminaser
Förhöjda transaminaser (förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjda transaminaser) rapporterades hos 22,0 % av patienterna som fick Vizimpro och var av grad 1–3, de flesta av grad 1 (18,4 %) (se avsnitt 4.4).
Mediantiden till den första episoden av förhöjda transaminaser, oavsett grad, var cirka 12 veckor och mediantiden till den svåraste episoden av förhöjda transaminaser var 12 veckor hos patienter som fick dakomitinib. Mediandurationen för förhöjda transaminaser oavsett grad var 11 veckor och för grad ≥ 3 var den 1 vecka.
Rapportering av misstänkta biverkningar
De biverkningar som observerades vid doser överstigande 45 mg en gång dagligen var främst gastrointestinala, dermatologiska och konstitutionella (t.ex. trötthet, sjukdomskänsla och viktnedgång).
Det finns ingen känd antidot mot dakomitinib. Behandling av överdosering av dakomitinib ska bestå av symtomatisk behandling och allmänna understödjande insatser.
Behandlingen gavs peroralt dagligen fram till sjukdomsprogression, insättning av ny cancerbehandling, intolerabel toxicitet, patienten tog tillbaka sitt samtycke, dödsfall, eller enligt prövarens beslut med syftet att följa studieprotokollet, beroende på vilket som inträffade först. Stratifieringsfaktorer vid randomiseringen var etniskt ursprung (japansk resp. från kinesiska fastlandet resp. östasiatisk resp. icke-östasiatisk, enligt uppgift från patienterna) och EGFR-mutationsstatus (exon 19-deletion resp. L858R-mutation i exon 21). EGFR-mutationsstatus fastställdes med ett standardiserat och kommersiellt tillgängligt test.
Primärt effektmått i studien var progressionsfri överlevnad (PFS) fastställd vid en blindad granskning av oberoende strålningscentrum (IRC). Sekundära huvudeffektmått var objektiv tumörrespons (ORR), responsens varaktighet (DoR) och totalöverlevnad (OS).
Demografiska karaktäristika för hela studiepopulationen var 60 % kvinnor, medianålder vid rekrytering var 62 år varav 10,8 % var ≥ 75 år. Vid baslinjen hade 30 % av patienterna ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) funktionsstatus (PS) 0 och 70 % hade ett ECOG-PS på 1. Exon 19-deletion förekom hos 59 % och L858R-mutation i exon 21 hos 41 %. Etniskt ursprung var 23 % kaukasier, 77 % asiater och 1 % svarta. Patienter med hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom eller ECOG-PS på ≥ 2 exkluderades från studien.
En statistiskt signifikant förbättring av PFS enligt IRC:s bedömning sågs hos patienter som randomiserats till dakomitinib vid jämförelse med hos patienterna som randomiserats till gefitinib, se tabell 5 och figur 1. Subgruppsanalyser av PFS enligt IRC-granskning baserat på baslinjekaraktäristika överensstämde med resultaten från den primära analysen av PFS. Riskkvot (HR) för PFS enligt IRC-granskning för asiatiska och icke-asiatiska patienter var 0,509 (95 % KI: 0,391; 0,662) och 0,889 (95 % KI: 0,568; 1,391). Hos asiatiska patienter var median PFS 16,5 månader för dakomitinibarmen och 9,3 månader för gefitinibarmen. Hos icke-asiatiska patienter var median PFS 9,3 månader för dakomitinibarmen och 9,2 månader för gefitinibarmen.
Resultat avseende OS i den slutliga analysen (brytdatum för datainsamling 17 februari 2017) när 48,7 % av dödsfall hade inträffat visade en riskkvot HR på 0,760 (95 % KI: 0,582; 0,993) och en median OS förlängd med 7,3 månader (median OS: 34,1 månader [95 % KI: 29,5; 37,7] respektive 26,8 månader [95 % KI: 23,7; 32,1] i dakomitinib- respektive gefitinibarmen). Dock avbröts analysen vid testning av ORR i enlighet med den hierarkiska testningsmetod som användes eftersom den statistiska signifikansen för totalöverlevnad inte uppnåddes. Därför kunde den statistiska signifikansen för förbättring av OS inte bedömas formellt.
Figur 1. ARCHER 1050 - Kaplan-Meier-kurva över PFS enligt IRC-granskning – ITT-population
Förkortningar: KI=konfidensintervall, HR=riskkvot, IRC=oberoende strålningscentrum, ITT=intent-to-treat, N=totalt antal, PFS=progressionsfri överlevnad.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för dakomitinib för alla grupper av den pediatriska populationen för NSCLC (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Absorption
Efter administrering av en engångsdos om 45 mg dakomitinibtabletter är den genomsnittliga orala biotillgängligheten för dakomitinib 80 % (räckvidd: 65 % till 100 %) jämfört med intravenös administrering, med uppnådd Cmax 5 till 6 timmar efter den perorala dosen. Efter daglig administrering av 45 mg dakomitinib uppnåddes steady state inom 14 dagar. Föda förändrar inte biotillgängligheten i någon kliniskt betydelsefull omfattning. Dakomitinib är substrat till membrantransportproteinerna P-gp och BCRP. Baserat på den orala biotillgängligheten på 80 % har dessa membrantransportproteiner sannolikt inte någon inverkan på absorptionen av dakomitinib.
Distribution
Dakomitinib distribueras i stor utsträckning i kroppen och har en genomsnittlig distributionsvolym vid steady state på 27 l/kg (hos en patient på 70 kg) [variationskoefficient (CV): 18 %] efter intravenös administrering. I plasma binder dakomitinib till albumin och surt α1-glykoprotein. Den obundna fraktionen utgör cirka 2 % in vitro och ex vivo hos friska försökspersoner.
Metabolism
Hos människa är de viktigaste metabola nedbrytningsvägarna för dakomitinib oxidering och glutationkonjugering. Efter peroral administrering av en engångsdos om 45 mg [14C]-dakomitinib, var den främsta metaboliten O-desmetyldakomitinib. Denna metabolit uppvisade farmakologisk aktivitet in vitro som var jämförbar med dakomitinibs aktivitet in vitro i biokemiska analyser. I faeces var de viktigaste läkemedelsrelaterade komponenterna dakomitinib, O-desmetyldakomitinib, ett cysteinkonjugat av dakomitinib och en mono‑oxygenerad metabolit av dakomitinib. In vitro-studier visade att CYP2D6 var den viktigaste CYP-isozymen som medverkade i bildandet av O-desmetyldakomitinib, medan CYP3A4 bidrog till bildandet av andra mindre oxidativa metaboliter. O‑desmetyldakomitinib stod för 16 % av radioaktiviteten i human plasma och bildas främst av CYP2D6 och i mindre utsträckning av CYP2C9. Hämning av CYP2D6 medförde omkring 90 % lägre exponering för metaboliter och omkring 37 % högre exponering för dakomitinib.
Övrig information om läkemedelsinteraktioner
Effekt av dakomitinib och O-desmetyldakomitinib på CYP-enzymer
In vitro har dakomitinib och dess metabolit O-desmetyldakomitinib låg potential att hämma aktiviteten hos CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4/5 vid kliniskt relevanta koncentrationer. In vitro har dakomitinib låg potential att inducera CYP1A2, CYP2B6 och CYP3A4 vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Effekt av dakomitinib på läkemedelstransportörer
In vitro har dakomitinib låg potential att hämma aktiviteten hos P-gp-transportproteiner (systemiskt), organiska anjontransportörer (OAT)1 och OAT3, OCT2, organisk anjontransporterande polypeptid (OATP)1B1, samt OATP1B3, men kan hämma aktiviteten hos P‑gp (i magtarmkanalen), BCRP (systemiskt och i magtarmkanalen) och OCT1 vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Effekt av dakomitinib på UGT-enzymer
In vitro har dakomitinib låg potential att hämma uridin‑difosfatglukuronosyltransferas (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 och UGT2B15.
Eliminering
Halveringstiden i plasma för dakomitinib varierar mellan 54 och 80 timmar. Clearance av dakomitinib var 20,0 l/h med en variabilitet mellan individer på 32 % (CV %). Hos 6 friska manliga försökspersoner som fick en peroral engångsdos av radiomärkt [14C]-dakomitinib återfanns i median 82 % av den totala administrerade radioaktiva dosen inom 552 timmar. Den främsta utsöndringsvägen var via faeces (79 % av dosen), medan 3 % av dosen återfanns i urinen varav < 1 % av den administrerade dosen var oförändrat dakomitinib.
Särskilda patientgrupper
Ålder, etniskt ursprung, kön och kroppsvikt
Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser har inte patientens ålder, etniska ursprung (asiatiskt eller icke-asiatiskt), kön eller kroppsvikt någon kliniskt relevant effekt på förutsedd exponering för dakomitinib vid steady state.
Cirka 90 % av patienterna som ingår i denna analys var asiatiska eller kaukasier.
Nedsatt leverfunktion
I en studie särskilt inriktad på nedsatt leverfunktion var exponeringen för dakomitinib (AUCinf och Cmax) efter en peroral engångsdos om 30 mg Vizimpro oförändrad hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass A; N=8) och reducerad med 15 % respektive 20 % hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass B; N=9) vid jämförelse med försökspersoner med normal leverfunktion (N=8). I en andra studie särskilt inriktad på nedsatt leverfunktion var exponeringen för dakomitinib efter en peroral engångsdos om 30 mg Vizimpro oförändrad för AUCinf och ökad med 31 % för Cmax hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass C; N=8) vid jämförelse med försökspersoner med normal leverfunktion (N=8). Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys med data från 1 381 patienter, varav 158 patienter hade lätt nedsatt leverfunktion enligt kriterier från National Cancer Institute (NCI) [totalt bilirubin ≤ övre normalgränsen (ULN) och aspartataminotransferas (ASAT) > ULN, eller totalt bilirubin > 1,0 till 1,5 × ULN oavsett ASAT; N=158], hade lätt nedsatt leverfunktion ingen effekt på dakomitinibs farmakokinetik. Antalet patienter i gruppen med måttlig nedsättning [totalt bilirubin > 1,5 till 3 × ULN oavsett ASAT; N=5] var litet och det finns därför inga belägg för en förändring av dakomitinibs farmakokinetik.
Nedsatt njurfunktion
Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser förändrade inte en lätt (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min; N=590) eller måttligt (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min; N=218) nedsatt njurfunktion dakomitinibs farmakokinetik jämfört med hos försökspersoner med normal njurfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min; N=567). Begränsad farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min) (N = 4).
Farmakokinetiken hos patienter som behöver hemodialys har inte studerats.
Samband mellan exponering och respons
Inget tydligt samband mellan exponering för och effekt av dakomitinib kunde beskrivas över det exponeringsintervall som studerats. Signifikanta samband mellan exponering och säkerhet har fastställts för hudutslag/akneiform dermatit, övriga hudtoxiciteter och diarré av grad ≥ 3, samt för stomatit av grad ≥ 1.
Allmäntoxicitet
I studier av allmäntoxicitet vid peroral administrering i upp till 6 månader till råtta och 9 månader till hund, sågs de primära toxiciteterna i hud/hår (hudförändringar hos råtta och hund, atrofi/dysplasi av hårfolliklar hos råtta), njurar (papillär nekros ofta åtföljd av degeneration av tubuli, regeneration, dilatation och/eller atrofi och förändringar av urinmarkörer som tyder på njurskada hos råtta, erosion eller ulceration av njurbäckenepitel med associerad inflammation utan förändringar som tyder på nedsatt njurfunktion hos hund), ögon (atrofi av hornhinneepitel hos råtta och hund, hornhinnesår/-erosioner med röd/svullen bindhinna, synligt tredje ögonlock, ökad skelning, delvis slutna ögon, tårproduktion och/eller rinnande ögon hos hund), matsmältningssystemet (enteropati hos råtta och hund, erosioner/sår i munnen med rodnade slemhinnor hos hund), samt atrofi av epitelceller i andra organ hos råtta. Dessutom sågs hepatocellulär nekros med förhöjda transaminaser och hepatocellulär vakuolisering hos råtta enbart. Dessa effekter var reversibla, med undantag av förändringar av hårfolliklar och njurar. Alla effekter inträffade vid en systemisk exponering som understeg exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 45 mg en gång dagligen.
Gentoxicitet
Dakomitinib har testats med en serie av genetiska toxikologianalyser. Dakomitinib var inte mutagent i en bakterieanalys av omvänd mutation (Ames test) och inte klastogent eller aneugent i en in vivo-analys av mikronuklei i benmärg hos han- och honråttor. Dakomitinib var klastogent i en in vitro-analys av kromosomavvikelser i humana lymfocyter vid cytotoxiska koncentrationer. Dakomitinib är inte direkt reaktivt gentemot DNA vilket visas genom den negativa responsen i bakterieanalysen av omvänd mutation. Det inducerar inte heller kromosomskador i analyser av mikronuklei i benmärgen vid koncentrationer på upp till 60–70 gånger obundet AUC eller Cmax vid den rekommenderade dosen till människa. Dakomitinib förväntas därför inte vara gentoxiskt vid kliniskt relevant exponering.
Karcinogenicitet
Inga karcinogenicitetsstudier av dakomitinib har utförts.
Nedsatt fertilitet
Inga fertilitetsstudier av dakomitinib har utförts. I studier av allmäntoxicitet av dakomitinib observerades effekter på fortplantningsorganen hos honråttor som fick doser ungefär motsvarande 0,3 gånger obundet AUC vid den rekommenderade dosen till människa (i 6 månader). Effekterna var begränsade till reversibel epitelatrofi i cervix och vagina. Man såg inga effekter på fortplantningsorganen hos hanråttor som fick ≤ 2 mg/kg/dag i 6 månader (cirka 1,1 gång obundet AUC vid den rekommenderade dosen till människa), eller hos hundar som fick ≤ 1 mg/kg/dag i 9 månader (cirka 0,3 gånger obundet AUC vid den rekommenderade dosen till människa).
Utvecklingstoxiska effekter
I studier av embryofetal utveckling hos råtta och kanin fick dräktiga djur under organogenesen perorala doser på upp till cirka 2,4 respektive 0,3 gånger obundet AUC vid den rekommenderade dosen till människa. Viktökning och foderintag hos moderdjuren var lägre hos dräktiga råttor och kaniner. Den för moderdjuret toxiska dosen var även fetotoxisk hos råtta och resulterade i lägre fostervikt och högre incidens av ofullständig metatarsal benbildning.
Fototoxicitet
En fototoxicitetsstudie med dakomitinib utförd på pigmenterade råttor visade inte på
någon fototoxisk potential.
Miljöriskbedömning
Studier för miljöriskbedömning har visat att dakomitinib har potential att vara mycket långlivat, bioackumulerande och toxiskt för miljön (se avsnitt 6.6).
Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EB07
Verkningsmekanism
Dakomitinib är en pan-human epidermal tillväxtfaktorreceptor (HER) (EGFR/HER1, HER2 och HER4) - hämmare, med aktivitet mot muterat EGFR med deletioner i exon 19 eller L858R-substitution i exon 21. Dakomitinib binder selektivt och irreversibelt till målen inom HER-familjen och ger därmed en förlängd hämningseffekt.
Klinisk effekt
Vizimpro som första linjens behandling av NSCLC-patienter med EGFR-aktiverande
mutationer (ARCHER 1050)
Effekten och säkerheten för Vizimpro studerades i en fas 3-studie (ARCHER 1050) på patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC med aktiverande EGFR-mutationer, som inte var lämplig för kurativ kirurgi eller strålbehandling, för att demonstrera att dakomitinib var överlägset gefitinib. Totalt randomiserades 452 patienter i förhållandet 1:1 till dakomitinib eller gefitinib i en multinationell, randomiserad öppen fas 3-studie på flera studiecentra.
Behandlingen gavs peroralt dagligen fram till sjukdomsprogression, insättning av ny cancerbehandling, intolerabel toxicitet, patienten tog tillbaka sitt samtycke, dödsfall, eller enligt prövarens beslut med syftet att följa studieprotokollet, beroende på vilket som inträffade först. Stratifieringsfaktorer vid randomiseringen var etniskt ursprung (japansk resp. från kinesiska fastlandet resp. östasiatisk resp. icke-östasiatisk, enligt uppgift från patienterna) och EGFR-mutationsstatus (exon 19-deletion resp. L858R-mutation i exon 21). EGFR-mutationsstatus fastställdes med ett standardiserat och kommersiellt tillgängligt test.
Primärt effektmått i studien var progressionsfri överlevnad (PFS) fastställd vid en blindad granskning av oberoende strålningscentrum (IRC). Sekundära huvudeffektmått var objektiv tumörrespons (ORR), responsens varaktighet (DoR) och totalöverlevnad (OS).
Demografiska karaktäristika för hela studiepopulationen var 60 % kvinnor, medianålder vid rekrytering var 62 år varav 10,8 % var ≥ 75 år. Vid baslinjen hade 30 % av patienterna ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) funktionsstatus (PS) 0 och 70 % hade ett ECOG-PS på 1. Exon 19-deletion förekom hos 59 % och L858R-mutation i exon 21 hos 41 %. Etniskt ursprung var 23 % kaukasier, 77 % asiater och 1 % svarta. Patienter med hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom eller ECOG-PS på ≥ 2 exkluderades från studien.
En statistiskt signifikant förbättring av PFS enligt IRC:s bedömning sågs hos patienter som randomiserats till dakomitinib vid jämförelse med hos patienterna som randomiserats till gefitinib, se tabell 5 och figur 1. Subgruppsanalyser av PFS enligt IRC-granskning baserat på baslinjekaraktäristika överensstämde med resultaten från den primära analysen av PFS. Riskkvot (HR) för PFS enligt IRC-granskning för asiatiska och icke-asiatiska patienter var 0,509 (95 % KI: 0,391; 0,662) och 0,889 (95 % KI: 0,568; 1,391). Hos asiatiska patienter var median PFS 16,5 månader för dakomitinibarmen och 9,3 månader för gefitinibarmen. Hos icke-asiatiska patienter var median PFS 9,3 månader för dakomitinibarmen och 9,2 månader för gefitinibarmen.
Resultat avseende OS i den slutliga analysen (brytdatum för datainsamling 17 februari 2017) när 48,7 % av dödsfall hade inträffat visade en riskkvot HR på 0,760 (95 % KI: 0,582; 0,993) och en median OS förlängd med 7,3 månader (median OS: 34,1 månader [95 % KI: 29,5; 37,7] respektive 26,8 månader [95 % KI: 23,7; 32,1] i dakomitinib- respektive gefitinibarmen). Dock avbröts analysen vid testning av ORR i enlighet med den hierarkiska testningsmetod som användes eftersom den statistiska signifikansen för totalöverlevnad inte uppnåddes. Därför kunde den statistiska signifikansen för förbättring av OS inte bedömas formellt.
Figur 1. ARCHER 1050 - Kaplan-Meier-kurva över PFS enligt IRC-granskning – ITT-population
Förkortningar: KI=konfidensintervall, HR=riskkvot, IRC=oberoende strålningscentrum, ITT=intent-to-treat, N=totalt antal, PFS=progressionsfri överlevnad.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för dakomitinib för alla grupper av den pediatriska populationen för NSCLC (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Absorption
Efter administrering av en engångsdos om 45 mg dakomitinibtabletter är den genomsnittliga orala biotillgängligheten för dakomitinib 80 % (räckvidd: 65 % till 100 %) jämfört med intravenös administrering, med uppnådd Cmax 5 till 6 timmar efter den perorala dosen. Efter daglig administrering av 45 mg dakomitinib uppnåddes steady state inom 14 dagar. Föda förändrar inte biotillgängligheten i någon kliniskt betydelsefull omfattning. Dakomitinib är substrat till membrantransportproteinerna P-gp och BCRP. Baserat på den orala biotillgängligheten på 80 % har dessa membrantransportproteiner sannolikt inte någon inverkan på absorptionen av dakomitinib.
Distribution
Dakomitinib distribueras i stor utsträckning i kroppen och har en genomsnittlig distributionsvolym vid steady state på 27 l/kg (hos en patient på 70 kg) [variationskoefficient (CV): 18 %] efter intravenös administrering. I plasma binder dakomitinib till albumin och surt α1-glykoprotein. Den obundna fraktionen utgör cirka 2 % in vitro och ex vivo hos friska försökspersoner.
Metabolism
Hos människa är de viktigaste metabola nedbrytningsvägarna för dakomitinib oxidering och glutationkonjugering. Efter peroral administrering av en engångsdos om 45 mg [14C]-dakomitinib, var den främsta metaboliten O-desmetyldakomitinib. Denna metabolit uppvisade farmakologisk aktivitet in vitro som var jämförbar med dakomitinibs aktivitet in vitro i biokemiska analyser. I faeces var de viktigaste läkemedelsrelaterade komponenterna dakomitinib, O-desmetyldakomitinib, ett cysteinkonjugat av dakomitinib och en mono‑oxygenerad metabolit av dakomitinib. In vitro-studier visade att CYP2D6 var den viktigaste CYP-isozymen som medverkade i bildandet av O-desmetyldakomitinib, medan CYP3A4 bidrog till bildandet av andra mindre oxidativa metaboliter. O‑desmetyldakomitinib stod för 16 % av radioaktiviteten i human plasma och bildas främst av CYP2D6 och i mindre utsträckning av CYP2C9. Hämning av CYP2D6 medförde omkring 90 % lägre exponering för metaboliter och omkring 37 % högre exponering för dakomitinib.
Övrig information om läkemedelsinteraktioner
Effekt av dakomitinib och O-desmetyldakomitinib på CYP-enzymer
In vitro har dakomitinib och dess metabolit O-desmetyldakomitinib låg potential att hämma aktiviteten hos CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4/5 vid kliniskt relevanta koncentrationer. In vitro har dakomitinib låg potential att inducera CYP1A2, CYP2B6 och CYP3A4 vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Effekt av dakomitinib på läkemedelstransportörer
In vitro har dakomitinib låg potential att hämma aktiviteten hos P-gp-transportproteiner (systemiskt), organiska anjontransportörer (OAT)1 och OAT3, OCT2, organisk anjontransporterande polypeptid (OATP)1B1, samt OATP1B3, men kan hämma aktiviteten hos P‑gp (i magtarmkanalen), BCRP (systemiskt och i magtarmkanalen) och OCT1 vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Effekt av dakomitinib på UGT-enzymer
In vitro har dakomitinib låg potential att hämma uridin‑difosfatglukuronosyltransferas (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 och UGT2B15.
Eliminering
Halveringstiden i plasma för dakomitinib varierar mellan 54 och 80 timmar. Clearance av dakomitinib var 20,0 l/h med en variabilitet mellan individer på 32 % (CV %). Hos 6 friska manliga försökspersoner som fick en peroral engångsdos av radiomärkt [14C]-dakomitinib återfanns i median 82 % av den totala administrerade radioaktiva dosen inom 552 timmar. Den främsta utsöndringsvägen var via faeces (79 % av dosen), medan 3 % av dosen återfanns i urinen varav < 1 % av den administrerade dosen var oförändrat dakomitinib.
Särskilda patientgrupper
Ålder, etniskt ursprung, kön och kroppsvikt
Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser har inte patientens ålder, etniska ursprung (asiatiskt eller icke-asiatiskt), kön eller kroppsvikt någon kliniskt relevant effekt på förutsedd exponering för dakomitinib vid steady state.
Cirka 90 % av patienterna som ingår i denna analys var asiatiska eller kaukasier.
Nedsatt leverfunktion
I en studie särskilt inriktad på nedsatt leverfunktion var exponeringen för dakomitinib (AUCinf och Cmax) efter en peroral engångsdos om 30 mg Vizimpro oförändrad hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass A; N=8) och reducerad med 15 % respektive 20 % hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass B; N=9) vid jämförelse med försökspersoner med normal leverfunktion (N=8). I en andra studie särskilt inriktad på nedsatt leverfunktion var exponeringen för dakomitinib efter en peroral engångsdos om 30 mg Vizimpro oförändrad för AUCinf och ökad med 31 % för Cmax hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass C; N=8) vid jämförelse med försökspersoner med normal leverfunktion (N=8). Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys med data från 1 381 patienter, varav 158 patienter hade lätt nedsatt leverfunktion enligt kriterier från National Cancer Institute (NCI) [totalt bilirubin ≤ övre normalgränsen (ULN) och aspartataminotransferas (ASAT) > ULN, eller totalt bilirubin > 1,0 till 1,5 × ULN oavsett ASAT; N=158], hade lätt nedsatt leverfunktion ingen effekt på dakomitinibs farmakokinetik. Antalet patienter i gruppen med måttlig nedsättning [totalt bilirubin > 1,5 till 3 × ULN oavsett ASAT; N=5] var litet och det finns därför inga belägg för en förändring av dakomitinibs farmakokinetik.
Nedsatt njurfunktion
Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser förändrade inte en lätt (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min; N=590) eller måttligt (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min; N=218) nedsatt njurfunktion dakomitinibs farmakokinetik jämfört med hos försökspersoner med normal njurfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min; N=567). Begränsad farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min) (N = 4).
Farmakokinetiken hos patienter som behöver hemodialys har inte studerats.
Samband mellan exponering och respons
Inget tydligt samband mellan exponering för och effekt av dakomitinib kunde beskrivas över det exponeringsintervall som studerats. Signifikanta samband mellan exponering och säkerhet har fastställts för hudutslag/akneiform dermatit, övriga hudtoxiciteter och diarré av grad ≥ 3, samt för stomatit av grad ≥ 1.
Allmäntoxicitet
I studier av allmäntoxicitet vid peroral administrering i upp till 6 månader till råtta och 9 månader till hund, sågs de primära toxiciteterna i hud/hår (hudförändringar hos råtta och hund, atrofi/dysplasi av hårfolliklar hos råtta), njurar (papillär nekros ofta åtföljd av degeneration av tubuli, regeneration, dilatation och/eller atrofi och förändringar av urinmarkörer som tyder på njurskada hos råtta, erosion eller ulceration av njurbäckenepitel med associerad inflammation utan förändringar som tyder på nedsatt njurfunktion hos hund), ögon (atrofi av hornhinneepitel hos råtta och hund, hornhinnesår/-erosioner med röd/svullen bindhinna, synligt tredje ögonlock, ökad skelning, delvis slutna ögon, tårproduktion och/eller rinnande ögon hos hund), matsmältningssystemet (enteropati hos råtta och hund, erosioner/sår i munnen med rodnade slemhinnor hos hund), samt atrofi av epitelceller i andra organ hos råtta. Dessutom sågs hepatocellulär nekros med förhöjda transaminaser och hepatocellulär vakuolisering hos råtta enbart. Dessa effekter var reversibla, med undantag av förändringar av hårfolliklar och njurar. Alla effekter inträffade vid en systemisk exponering som understeg exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 45 mg en gång dagligen.
Gentoxicitet
Dakomitinib har testats med en serie av genetiska toxikologianalyser. Dakomitinib var inte mutagent i en bakterieanalys av omvänd mutation (Ames test) och inte klastogent eller aneugent i en in vivo-analys av mikronuklei i benmärg hos han- och honråttor. Dakomitinib var klastogent i en in vitro-analys av kromosomavvikelser i humana lymfocyter vid cytotoxiska koncentrationer. Dakomitinib är inte direkt reaktivt gentemot DNA vilket visas genom den negativa responsen i bakterieanalysen av omvänd mutation. Det inducerar inte heller kromosomskador i analyser av mikronuklei i benmärgen vid koncentrationer på upp till 60–70 gånger obundet AUC eller Cmax vid den rekommenderade dosen till människa. Dakomitinib förväntas därför inte vara gentoxiskt vid kliniskt relevant exponering.
Karcinogenicitet
Inga karcinogenicitetsstudier av dakomitinib har utförts.
Nedsatt fertilitet
Inga fertilitetsstudier av dakomitinib har utförts. I studier av allmäntoxicitet av dakomitinib observerades effekter på fortplantningsorganen hos honråttor som fick doser ungefär motsvarande 0,3 gånger obundet AUC vid den rekommenderade dosen till människa (i 6 månader). Effekterna var begränsade till reversibel epitelatrofi i cervix och vagina. Man såg inga effekter på fortplantningsorganen hos hanråttor som fick ≤ 2 mg/kg/dag i 6 månader (cirka 1,1 gång obundet AUC vid den rekommenderade dosen till människa), eller hos hundar som fick ≤ 1 mg/kg/dag i 9 månader (cirka 0,3 gånger obundet AUC vid den rekommenderade dosen till människa).
Utvecklingstoxiska effekter
I studier av embryofetal utveckling hos råtta och kanin fick dräktiga djur under organogenesen perorala doser på upp till cirka 2,4 respektive 0,3 gånger obundet AUC vid den rekommenderade dosen till människa. Viktökning och foderintag hos moderdjuren var lägre hos dräktiga råttor och kaniner. Den för moderdjuret toxiska dosen var även fetotoxisk hos råtta och resulterade i lägre fostervikt och högre incidens av ofullständig metatarsal benbildning.
Fototoxicitet
En fototoxicitetsstudie med dakomitinib utförd på pigmenterade råttor visade inte på
någon fototoxisk potential.
Miljöriskbedömning
Studier för miljöriskbedömning har visat att dakomitinib har potential att vara mycket långlivat, bioackumulerande och toxiskt för miljön (se avsnitt 6.6).
Ej relevant
5 år.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Aluminium/aluminiumblister innehållande 10 filmdragerade tabletter. Varje förpackning innehåller 30 filmdragerade tabletter.
Dakomitinib har potential att vara en mycket långlivad, bioackumulerande och giftig substans (se avsnitt 5.3).
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Tablettkärna
Laktosmonohydrat
Mikrokristallin cellulosa
Natriumstärkelseglykolat
Magnesiumstearat
Filmdragering
Opadry II blå 85F30716 innehållande:
Polyvinylalkohol – partiellt hydrolyserad (E1203)
Talk (E553b)
Titandioxid (E171)
Makrogol (E1521)
Indigokarmin aluminiumlack (E132)
Ej relevant
5 år.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Aluminium/aluminiumblister innehållande 10 filmdragerade tabletter. Varje förpackning innehåller 30 filmdragerade tabletter.
Dakomitinib har potential att vara en mycket långlivad, bioackumulerande och giftig substans (se avsnitt 5.3).
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
