Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Pharmanovia omfattas av Läkemedelsförsäkringen
GHRYVELIN 60 mg granulat för oral suspension i dospåse
Varje dospåse innehåller 60 mg macimorelin (som acetat). 1 ml av den beredda suspensionen innehåller 500 mikrogram macimorelin.
Hjälpämne(n) med känd effekt
Innehåller laktosmonohydrat 1 691,8 mg per dospåse.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Granulat för oral suspension i dospåse.
Vita till benvita granulat.
Atnahs Pharma Netherlands B. V.
Copenhagen Towers
Ørestads Boulevard 108, 5.tv
DK-2300 København S
Danmark
EU/1/18/1337/001
Första godkännandet:
11 januari 2019
Förnyat godkännande:
2023-19-18 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Patienter som får substitutionsbehandling med tillväxthormon (GH, somatotropin) eller läkemedel som direkt påverkar hypofysens utsöndring av somatotropin (t.ex. somatostatinanaloger, klonidin, levodopa och dopaminagonister) bör få rådet att avbryta sådan behandling minst 1 månad innan de får macimorelin. Dessa substanser kan leda till otillförlitliga resultat av GH-stimulering (se även avsnitt 4.4 och 4.5).
Njur- och/eller leverinsufficiens
Säkerhet och effekt för macimorelin hos patienter med njur- och/eller leverinsufficiens har inte fastställts (se även avsnitt 5.2). Inga data finns tillgängliga. Om macimorelin administreras till patienter med njur- och/eller leverinsufficiens kan det inte uteslutas att en ökad plasmakoncentration av macimorelin uppnås. Det är okänt om detta kan påverka QTc. EKG-kontroller kan vara indicerade innan macimorelin administreras och 1 timme, 2 timmar, 4 timmar och 6 timmar efter administrering av macimorelin (se även avsnitt 4.4). Baserat på nuvarande kunskap är det inte troligt att denna potential minskar testets specificitet.
Äldre
Utsöndringen av tillväxthormon minskar normalt med åldern. Macimorelins effekt för patienter som är äldre än 65 år har inte fastställts. Hos patienter i åldrarna upp till 60 år hade MAC och ITT jämförbara diagnostiska prestanda. I åldersgruppen mellan 60 och 65 år krävs inget separat cut off-värde enligt de få tillgängliga uppgifterna.
Pediatrisk population
Macimorelins säkerhet och effekt för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts (se även avsnitt 5.2). Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Oral användning
GHRYVELIN granulat ska beredas med vatten och måste användas inom 30 minuter efter beredningen. Den beredda suspensionen ska administreras via munnen till patienter som ska vara fastande i minst 8 timmar och som inte har utövat hård fysisk aktivitet 24 timmar före testet, eftersom både mat och fysisk aktivitet kan påverka halterna av tillväxthormon.
Antalet testdospåsar som behövs beror på kroppsvikten. En dospåse behövs för en patient ≤ 120 kg, två dospåsar behövs om patienten väger mer än 120 kg. Hela innehållet i en dospåse ska lösas upp i 120 ml, eller i tillämpliga fall två dospåsar som upplöses i 240 ml.
Den volym suspension i ml som behövs för den rekommenderade dosen av macimorelin på 0,5 mg/kg motsvarar patientens kroppsvikt i kg. Som exempel behöver en patient på 70 kg 70 ml suspension av macimorelin.
Bedömning av fasta och avsaknad av föregående hård fysisk aktivitet
Innan GHRYVELIN används är det viktigt att se till att patienten har fastat i minst 8 timmar och inte har utövat hård fysisk aktivitet 24 timmar före testet, eftersom både mat och fysisk aktivitet kan påverka halterna av tillväxthormon. Om något av dessa villkor inte är uppfyllt måste det tillväxthormonstimulerande testet planeras om till en ny testdag.
Patienten måste fortsätta fasta under testet ända till blodprovstagningens slut. Ett vätskeintag på högst 100 ml icke kolsyrat vatten tillåts både inom 1 timme före dosen och inom 1 timme efter dosen (se avsnitt 4.4).
Långvarig användning
Macimorelin är indicerat som ett diagnostiskt engångstest. Det finns ingen tillgänglig information om macimorelins säkerhet och effekter under långvarig användning.
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Endast avsett för diagnostik.
GHRYVELIN är indicerat för att diagnostisera av tillväxthormonbrist (GHD) hos vuxna (se avsnitt 5.1).
Användningen av GHRYVELIN måste övervakas av läkare eller hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av att diagnostisera tillväxthormonbrist.
Dosering
Vuxen population
Dosen beräknas efter patientens kroppsvikt. Den rekommenderade dosen är 500 mikrogram macimorelin per kg kroppsvikt av den beredda suspensionen, givet som en enstaka dos.
Frisättningen av tillväxthormon ska utvärderas genom tre blodprov som tas 45, 60 och 90 minuter efter att läkemedlet administrerats.
Utsättning av behandling med tillväxthormon (GH) eller läkemedel som direkt påverkar hypofysens utsöndring av somatotropin
Patienter som får substitutionsbehandling med tillväxthormon (GH, somatotropin) eller läkemedel som direkt påverkar hypofysens utsöndring av somatotropin (t.ex. somatostatinanaloger, klonidin, levodopa och dopaminagonister) bör få rådet att avbryta sådan behandling minst 1 månad innan de får macimorelin. Dessa substanser kan leda till otillförlitliga resultat av GH-stimulering (se även avsnitt 4.4 och 4.5).
Njur- och/eller leverinsufficiens
Säkerhet och effekt för macimorelin hos patienter med njur- och/eller leverinsufficiens har inte fastställts (se även avsnitt 5.2). Inga data finns tillgängliga. Om macimorelin administreras till patienter med njur- och/eller leverinsufficiens kan det inte uteslutas att en ökad plasmakoncentration av macimorelin uppnås. Det är okänt om detta kan påverka QTc. EKG-kontroller kan vara indicerade innan macimorelin administreras och 1 timme, 2 timmar, 4 timmar och 6 timmar efter administrering av macimorelin (se även avsnitt 4.4). Baserat på nuvarande kunskap är det inte troligt att denna potential minskar testets specificitet.
Äldre
Utsöndringen av tillväxthormon minskar normalt med åldern. Macimorelins effekt för patienter som är äldre än 65 år har inte fastställts. Hos patienter i åldrarna upp till 60 år hade MAC och ITT jämförbara diagnostiska prestanda. I åldersgruppen mellan 60 och 65 år krävs inget separat cut off-värde enligt de få tillgängliga uppgifterna.
Pediatrisk population
Macimorelins säkerhet och effekt för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts (se även avsnitt 5.2). Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Oral användning
GHRYVELIN granulat ska beredas med vatten och måste användas inom 30 minuter efter beredningen. Den beredda suspensionen ska administreras via munnen till patienter som ska vara fastande i minst 8 timmar och som inte har utövat hård fysisk aktivitet 24 timmar före testet, eftersom både mat och fysisk aktivitet kan påverka halterna av tillväxthormon.
Antalet testdospåsar som behövs beror på kroppsvikten. En dospåse behövs för en patient ≤ 120 kg, två dospåsar behövs om patienten väger mer än 120 kg. Hela innehållet i en dospåse ska lösas upp i 120 ml, eller i tillämpliga fall två dospåsar som upplöses i 240 ml.
Den volym suspension i ml som behövs för den rekommenderade dosen av macimorelin på 0,5 mg/kg motsvarar patientens kroppsvikt i kg. Som exempel behöver en patient på 70 kg 70 ml suspension av macimorelin.
Bedömning av fasta och avsaknad av föregående hård fysisk aktivitet
Innan GHRYVELIN används är det viktigt att se till att patienten har fastat i minst 8 timmar och inte har utövat hård fysisk aktivitet 24 timmar före testet, eftersom både mat och fysisk aktivitet kan påverka halterna av tillväxthormon. Om något av dessa villkor inte är uppfyllt måste det tillväxthormonstimulerande testet planeras om till en ny testdag.
Patienten måste fortsätta fasta under testet ända till blodprovstagningens slut. Ett vätskeintag på högst 100 ml icke kolsyrat vatten tillåts både inom 1 timme före dosen och inom 1 timme efter dosen (se avsnitt 4.4).
Långvarig användning
Macimorelin är indicerat som ett diagnostiskt engångstest. Det finns ingen tillgänglig information om macimorelins säkerhet och effekter under långvarig användning.
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Tolkning av testresultaten för macimorelin
Kliniska studier har visat att en maximalt stimulerad GH-halt i serum på mindre än 2,8 ng/ml (vid tidpunkterna 45, 60 och 90 minuter) efter administrering av macimorelin ger en bekräftelse på en diagnos av tillväxthormonbrist hos vuxna. Liksom för alla GH-stimuleringstester ska också testresultaten med macimorelin alltid tolkas utifrån resultatet av alla undersökningar inom det diagnostiska utvecklingsarbetet för en patient.
Macimorelins säkerhet och diagnostiska prestanda har inte fastställts för patienter med BMI > 40 kg/m2. Macimorelin-inducerad GH-frisättning var lägre hos patienter med högre BMI. Hos patienter med ett högt BMI på upp till 40 kg/m2 hade MAC och ITT jämförbara diagnostiska prestanda.
Cut off-värdet för macimorelin har inte fastställts i övergångsperioden från sen pubertet till fullvuxen mognad. Hos patienter i åldern mellan 18 och 25 år hade MAC och ITT jämförbara diagnostiska prestanda.
QTc-förlängning
Under den kliniska utvecklingen sågs två övergående EKG-avvikelser hos en försöksperson, vilket rapporterades som möjliga svåra biverkningar. Dessa EKG-avvikelser bestod av T-vågsavvikelser och QT-förlängning.
Macimorelin metaboliseras främst av CYP3A4 in vitro.
Samtidig administrering av en CYP3A4-hämmare kan öka koncentrationen av macimorelin i plasma, och detta kan i sin tur ge högre GH-halter i plasma. Baserat på nuvarande förståelse är det inte troligt att detta minskar testets specificitet.
Administrering av en CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin, dabrafenib, efavirenz, enzalutamid, eslikarbazepin, fosfenytoin, lumakaftor, modafinil, nevirapin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, pioglitazon, pitolisant, primidon, rifabutin, rifampicin och johannesört (Hypericum perforatum)) kan minska plasmakoncentrationerna av macimorelin och påverka testets diagnostiska prestanda och ska därför undvikas. En tillräcklig utsättningstid på fem halveringstider för eliminering av CYP3A4-induceraren före testets administrering rekommenderas (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4).
Inga studier av läkemedelsinteraktioner har utförts på människa.
Läkemedel som påverkar frisättningen av tillväxthormon
Följande läkemedel kan påverka riktigheten av det diagnostiska testet. Samtidig användning ska undvikas med (se även avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4)
Kvinnor i fertil ålder
Kvinnor i fertil ålder måste använda lämpliga preventivmedel vid tiden för administreringen av macimorelin.
Graviditet
Det finns inga data för användningen av macimorelin hos gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Macimorelin rekommenderas inte under graviditeten.
Amning
Det är okänt om macimorelin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa. En risk för det diande barnet kan inte uteslutas. Det är nödvändigt att besluta om amningen ska avbrytas eller om behandlingen med macimorelin ska avstås från, samtidigt som amningens nytta för barnet ska vägas mot testets nytta för modern.
Fertilitet
Det finns inga tillgängliga data om djurfertilitet (se avsnitt 5.3) eller manlig och kvinnlig fertilitet.
GHRYVELIN har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Yrsel har rapporterats av vissa patienter som tagit macimorelin. Om en patient rapporterar yrsel som biverkning ska patienten instrueras att varken framföra fordon eller använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna i samband med GHRYVELIN som rapporterades i studie 052 (se avsnitt 5.1) på 154 patienter var dysgeusi (5 procent), huvudvärk, trötthet, illamående (var och en 3 procent), yrsel (2 procent), samt buksmärta, diarré, värmekänsla, köldkänsla, hunger, hjärtklappning, sinusbradykardi, somnolens, törst, tremor och svindel (var och en 1 procent). Totalt sett var de rapporterade biverkningarna oftast av lindrig intensitet och kortvariga utan något specifikt behandlingsbehov.
Sammanfattande tabell över biverkningar
De biverkningar som rapporterades i studie 052 anges nedan utifrån systemorganklass och frekvenskategori enligt MedDRA: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Hjärtats elektrofysiologi
Under den kliniska utvecklingen sågs två övergående EKG-avvikelser hos en försöksperson, vilket rapporterades som möjliga svåra biverkningar. Dessa EKG-avvikelser bestod av T-vågsavvikelser och QT-förlängning (se även avsnitt 4.4).
Inga specifika rekommendationer efter en överdos ges. Om en överdos inträffar ska symtomatiska och stödjande åtgärder sättas in. Andra möjliga biverkningar av överdosering kan vara huvudvärk, illamående, kräkningar och diarré. Hos patienter med QTc > 500 ms ska EKG-övervakning sättas in (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Macimorelins effekter på EKG-parametrar undersöktes i en särskild, grundlig QT-studie där effekterna av en supraterapeutisk dos av macimorelin (2 mg/kg, dvs. 4 gånger den rekommenderade doseringen) jämfördes med placebo och med moxifloxacin i en 3‑vägs cross‑over-utformning med 60 friska patienter. Denna studie visade på en genomsnittlig utgångsvärdes- och placebojusterad förändring (övre enkelsidigt 95-procentigt konfidensintervall) i QTcF på 9,6 ms (11,4 ms) vid 4 timmar efter dosen (se även avsnitt 4.4), vilket skedde efter den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen av macimorelin (0,5 timmar). En liknande ökning av QTcF-intervallet sågs också i en studie med enstaka ökande doser, som omfattade tre dosnivåer (0,5 mg/kg, 1 mg/kg och 2 mg/kg (2 gånger respektive 4 gånger den rekommenderade doseringen)). Samtliga av de tre studerade dosnivåerna uppvisade en liknande storlek på QTcF-förlängningen i den grundliga QT‑studien, vilket tyder på frånvaro av dosberoende förändringar. Mekanismen för den observerade QTcF-förlängningen är okänd.
Klinisk effekt och säkerhet
Den diagnostiska effekten av GHRYVELIN fastställdes i en randomiserad, öppen, enkeldos-, cross‑over-studie (AEZS‑130‑052) som jämförde graden av överensstämmelse mellan resultaten av macimorelin-testet (MAC) och resultaten av insulintoleranstestet (ITT). Fyra grupper av personer utvärderades: tre grupper av vuxna patienter med olika sannolikhet före testet för tillväxthormonbrist (grupp A [hög sannolikhet], grupp B [måttlig sannolikhet], grupp C [låg sannolikhet] samt friska kontrollpatienter [grupp D]).
För både ITT- och MAC-testet uppmättes GH-koncentrationer i serum 30, 45, 60 och 90 minuter efter administreringen. Testet ansågs vara positivt (dvs. diagnostiserad tillväxthormonbrist (GHD)) om den maximala GH-halten i serum som sågs efter stimulering var lägre än det förspecificerade cut off-värdet på 2,8 ng/ml för MAC-testet eller 5,1 ng/ml för ITT-testet.
GH-halterna bestämdes centralt med IDS‑iSYS-analys (Immunodiagnostic Systems Ltd., Storbritannien).
Graden av negativ och positiv överensstämmelse mellan resultaten av ITT- och MAC-testet användes för att utvärdera MAC-testets prestanda. Negativ överensstämmelse är andelen patienter med ett negativt ITT (dvs. de som inte har GHD enligt ITT) som också har ett negativt MAC-test. Vid en hög grad av negativ överensstämmelse diagnostiserar inte MAC-testet felaktigt en person utan GHD enligt ITT som att ha GHD. Positiv överensstämmelse är andelen patienter med ett positivt ITT (dvs. de som har GHD enligt ITT) som också har ett positivt macimorelin-test. Vid en hög grad av positiv överensstämmelse diagnostiserar inte MAC-testet felaktigt en person med GHD enligt ITT som att inte ha GHD.
Känslighet och specificitet för båda testerna av stimulering av tillväxthormon (GHST) beräknades, utifrån det sannolika antagandet att alla AGHD-patienter i grupp A var ”sanna” AGHD-patienter och att alla friska matchande patienter i grupp D var ”sanna” AGHD-negativa patienter.
Resultat
Etthundrafemtiosju (157) patienter genomgick minst ett av de två testerna i denna studie, varav 59 procent män, 41 procent kvinnor och 86 procent av kaukasiskt ursprung. Medianåldern var 41 år (intervall: 18–66 år) och kroppsmasseindex 27,5 kg/m2 (intervall: 16–40 kg/m2). Data fanns från båda testerna för 140 patienter; 38 (27 procent) i grupp A, 37 (26 procent) i grupp B, 40 (29 procent) i grupp C och 25 (18 procent) i grupp D. Ett av 154 utförda MAC-tester (0,6 procent) misslyckades på grund av ett tekniskt fel och 27 av 157 utförda ITT-tester (17,2 procent) misslyckades eftersom ingen inducering av svår hypoglykemi (dvs. retningen) kunde uppnås.
Beräkningarna för negativ och positiv överensstämmelse mellan MAC och ITT i hela studiepopulationen var 94 procent och 74 procent med lägre gränser för 95-procentigt konfidensintervall på 85 procent respektive 63 procent. Negativ och positiv överensstämmelse mellan MAC och ITT hos patienter med måttlig eller låg risk (grupperna B och C) var 93 procent och 61 procent med lägre gränser för 95-procentigt konfidensintervall på 80 procent respektive 43 procent. Dessa resultat bygger på GH-toppvärden (maximala GH-koncentrationer inom alla uppmätta tidpunkter).
Punktberäkningarna för känslighet varierade från 0,87 till 0,90 för MAC och från 0,97 till 1,0 för ITT, beroende på inklusion respektive exklusion av data från omatchade grupp A-patienter. För båda GHST-testerna var den beräknade specificiteten 0,96, oavsett inklusions-/exklusionsuppgifterna från omatchade grupp A-patienter.
Repeterbarhet testades i en grupp på 34 patienter som genomgick två MAC-tester. Överensstämmelse mellan resultatet från det första och det andra testet sågs i 31 fall (91,2 procent).
Post hoc-analys med ett cut off-värde på 3,0 ng/ml för ITT-testet
En utforskande analys av MAC-testets prestanda utfördes baserat på ett ITT cut off-värde på 3,0 ng/ml. Beräkningarna för negativ och positiv överensstämmelse var 95 procent och 86 procent med lägre gränser för 95-procentigt konfidensintervall på 87 procent respektive 75 procent. Repeterbarhet var 97 procent. Punktberäkningarna för känslighet och specificitet var 87 procent respektive 96 procent från omatchade grupp A-patienter.
De båda co-primära effektmåtten som fördefinierades i studie 052 (lägre gräns för det 95-procentiga KI för negativ överensstämmelse ≥ 75 procent, lägre gräns för det 95-procentiga KI för positiv överensstämmelse ≥ 70 procent) uppfylls vid användning av ett ITT cut off-värde på 3,0 ng/ml och det fördefinierade cut off-värdet för MAC på 2,8 ng/ml.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för GHRYVELIN för en eller flera grupper av den pediatriska populationen vid diagnostiseringen av tillväxthormonbrist (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Äldre
Farmakodynamiken av macimorelin har inte utvärderats tillräckligt i den äldre populationen i åldern > 65 år.
Farmakoterapeutisk grupp: Diagnostiska medel, tester för hypofysfunktionen, ATC-kod: V04CD06
Verkningsmekanism
Macimorelin är ett oralt tillgängligt peptidomimetiskt medel med tillväxthormonsekretagog (GH) aktivitet som liknar ghrelin. Macimorelin stimulerar GH-frisättning genom att aktivera tillväxthormonsekretagoga receptorer (GHSR) i hypofysen och hypotalamus.
Farmakodynamisk effekt
GH-stimulering
I dosfinnande studier på friska patienter uppnåddes maximal stimulering av GH-utsöndring efter att en enkeldos på 0,5 mg/kg macimorelin administrerats. Maximala GH-halter sågs cirka 45 till 60 minuter efter administrering av macimorelin.
I en diagnostisk studie där macimorelin jämfördes med insulintoleranstestet (ITT) var de stimulerade GH-koncentrationerna efter macimorelin i genomsnitt 1,4 gånger högre än i ITT.
Hjärtats elektrofysiologi
Macimorelins effekter på EKG-parametrar undersöktes i en särskild, grundlig QT-studie där effekterna av en supraterapeutisk dos av macimorelin (2 mg/kg, dvs. 4 gånger den rekommenderade doseringen) jämfördes med placebo och med moxifloxacin i en 3‑vägs cross‑over-utformning med 60 friska patienter. Denna studie visade på en genomsnittlig utgångsvärdes- och placebojusterad förändring (övre enkelsidigt 95-procentigt konfidensintervall) i QTcF på 9,6 ms (11,4 ms) vid 4 timmar efter dosen (se även avsnitt 4.4), vilket skedde efter den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen av macimorelin (0,5 timmar). En liknande ökning av QTcF-intervallet sågs också i en studie med enstaka ökande doser, som omfattade tre dosnivåer (0,5 mg/kg, 1 mg/kg och 2 mg/kg (2 gånger respektive 4 gånger den rekommenderade doseringen)). Samtliga av de tre studerade dosnivåerna uppvisade en liknande storlek på QTcF-förlängningen i den grundliga QT‑studien, vilket tyder på frånvaro av dosberoende förändringar. Mekanismen för den observerade QTcF-förlängningen är okänd.
Klinisk effekt och säkerhet
Den diagnostiska effekten av GHRYVELIN fastställdes i en randomiserad, öppen, enkeldos-, cross‑over-studie (AEZS‑130‑052) som jämförde graden av överensstämmelse mellan resultaten av macimorelin-testet (MAC) och resultaten av insulintoleranstestet (ITT). Fyra grupper av personer utvärderades: tre grupper av vuxna patienter med olika sannolikhet före testet för tillväxthormonbrist (grupp A [hög sannolikhet], grupp B [måttlig sannolikhet], grupp C [låg sannolikhet] samt friska kontrollpatienter [grupp D]).
För både ITT- och MAC-testet uppmättes GH-koncentrationer i serum 30, 45, 60 och 90 minuter efter administreringen. Testet ansågs vara positivt (dvs. diagnostiserad tillväxthormonbrist (GHD)) om den maximala GH-halten i serum som sågs efter stimulering var lägre än det förspecificerade cut off-värdet på 2,8 ng/ml för MAC-testet eller 5,1 ng/ml för ITT-testet.
GH-halterna bestämdes centralt med IDS‑iSYS-analys (Immunodiagnostic Systems Ltd., Storbritannien).
Graden av negativ och positiv överensstämmelse mellan resultaten av ITT- och MAC-testet användes för att utvärdera MAC-testets prestanda. Negativ överensstämmelse är andelen patienter med ett negativt ITT (dvs. de som inte har GHD enligt ITT) som också har ett negativt MAC-test. Vid en hög grad av negativ överensstämmelse diagnostiserar inte MAC-testet felaktigt en person utan GHD enligt ITT som att ha GHD. Positiv överensstämmelse är andelen patienter med ett positivt ITT (dvs. de som har GHD enligt ITT) som också har ett positivt macimorelin-test. Vid en hög grad av positiv överensstämmelse diagnostiserar inte MAC-testet felaktigt en person med GHD enligt ITT som att inte ha GHD.
Känslighet och specificitet för båda testerna av stimulering av tillväxthormon (GHST) beräknades, utifrån det sannolika antagandet att alla AGHD-patienter i grupp A var ”sanna” AGHD-patienter och att alla friska matchande patienter i grupp D var ”sanna” AGHD-negativa patienter.
Resultat
Etthundrafemtiosju (157) patienter genomgick minst ett av de två testerna i denna studie, varav 59 procent män, 41 procent kvinnor och 86 procent av kaukasiskt ursprung. Medianåldern var 41 år (intervall: 18–66 år) och kroppsmasseindex 27,5 kg/m2 (intervall: 16–40 kg/m2). Data fanns från båda testerna för 140 patienter; 38 (27 procent) i grupp A, 37 (26 procent) i grupp B, 40 (29 procent) i grupp C och 25 (18 procent) i grupp D. Ett av 154 utförda MAC-tester (0,6 procent) misslyckades på grund av ett tekniskt fel och 27 av 157 utförda ITT-tester (17,2 procent) misslyckades eftersom ingen inducering av svår hypoglykemi (dvs. retningen) kunde uppnås.
Beräkningarna för negativ och positiv överensstämmelse mellan MAC och ITT i hela studiepopulationen var 94 procent och 74 procent med lägre gränser för 95-procentigt konfidensintervall på 85 procent respektive 63 procent. Negativ och positiv överensstämmelse mellan MAC och ITT hos patienter med måttlig eller låg risk (grupperna B och C) var 93 procent och 61 procent med lägre gränser för 95-procentigt konfidensintervall på 80 procent respektive 43 procent. Dessa resultat bygger på GH-toppvärden (maximala GH-koncentrationer inom alla uppmätta tidpunkter).
Punktberäkningarna för känslighet varierade från 0,87 till 0,90 för MAC och från 0,97 till 1,0 för ITT, beroende på inklusion respektive exklusion av data från omatchade grupp A-patienter. För båda GHST-testerna var den beräknade specificiteten 0,96, oavsett inklusions-/exklusionsuppgifterna från omatchade grupp A-patienter.
Repeterbarhet testades i en grupp på 34 patienter som genomgick två MAC-tester. Överensstämmelse mellan resultatet från det första och det andra testet sågs i 31 fall (91,2 procent).
Post hoc-analys med ett cut off-värde på 3,0 ng/ml för ITT-testet
En utforskande analys av MAC-testets prestanda utfördes baserat på ett ITT cut off-värde på 3,0 ng/ml. Beräkningarna för negativ och positiv överensstämmelse var 95 procent och 86 procent med lägre gränser för 95-procentigt konfidensintervall på 87 procent respektive 75 procent. Repeterbarhet var 97 procent. Punktberäkningarna för känslighet och specificitet var 87 procent respektive 96 procent från omatchade grupp A-patienter.
De båda co-primära effektmåtten som fördefinierades i studie 052 (lägre gräns för det 95-procentiga KI för negativ överensstämmelse ≥ 75 procent, lägre gräns för det 95-procentiga KI för positiv överensstämmelse ≥ 70 procent) uppfylls vid användning av ett ITT cut off-värde på 3,0 ng/ml och det fördefinierade cut off-värdet för MAC på 2,8 ng/ml.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för GHRYVELIN för en eller flera grupper av den pediatriska populationen vid diagnostiseringen av tillväxthormonbrist (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Äldre
Farmakodynamiken av macimorelin har inte utvärderats tillräckligt i den äldre populationen i åldern > 65 år.
Absorption
Macimorelin absorberades snabbt och de maximala koncentrationerna av macimorelin i plasma (Cmax) sågs cirka 30 minuter till 1 timme och 10 minuter efter oral administrering av 0,5 mg/kg macimorelin efter fasta under minst 8 timmar. En flytande måltid sänkte macimorelin Cmax och AUC med 0,42 respektive 0,5 gånger.
Den orala biotillgängligheten kan vara begränsad (bland annat) genom första passagemetabolism via CYP3A4 (se avsnitt 4.5).
Distribution
Macimorelin binds måttligt till plasmaproteiner. Bindningen till plasmaproteiner minskar med ökande koncentrationer från 78 procent vid 0,1 µM till 62 procent vid 10 µM. Vid den kliniskt relevanta koncentrationen 0,1 µM (kliniskt Cmax = 11,2 ng/ml = cirka 0,02 µM) är den obundna fraktionen av macimorelin i human plasma 22 procent.
Metabolism
CYP3A4 är det främsta enzymet som metaboliserar macimorelin. Vid studier för att upptäcka macimorelin-metaboliter identifierades inga metaboliter.
Prekliniska uppgifter från säkerhetsfarmakologi, upprepade dostoxicitets- och genotoxicitetsstudier avslöjar inga specifika faror för människor. Inga studier för att bedöma karcinogenicitet och effekter på reproduktion och utveckling har utförts.
Suspensionen måste administreras inom 30 minuter efter beredningen.
Överbliven suspension måste kasseras enligt gällande bestämmelser.
Laktosmonohydrat
Kolloidal vattenfri kiseldioxid
Krospovidon typ A
Sackarinnatriumdihydrat
Natriumstearylfumarat
Ej relevant.
Oöppnad dospåse
Hållbarheten för en dospåse är 4 år.
Beredd suspension
Suspensionen måste administreras inom 30 minuter efter beredningen.
Överbliven suspension måste kasseras enligt gällande bestämmelser.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Skyddas mot fukt.
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.
En LDPE/Al/LDPE/pappersdospåse innehållande 1 817 mg granulat som ligger i en kartongask.
Varje kartongask innehåller 1 dospåse.
Suspensionen måste beredas och administreras av hälso- och sjukvårdspersonal.
Material som behövs: GHRYVELIN dospåse, kranvatten i tillbringare, graderad behållare av glas eller genomskinlig plast, omrörare, 50 ml graderad spruta utan nål, dricksglas
Steg 1
Väg patienten.
Steg 2
Bestäm det nödvändiga antalet testdospåsar baserat på kroppsvikten: en dospåse behövs för en patient som väger upp till 120 kg, två dospåsar behövs om patienten väger mer än 120 kg.
Steg 3
Lägg till den volym vatten som behövs i en graderad behållare av glas eller genomskinlig plast. Lös upp dospåsens hela innehåll i vatten: en dospåse i 120 ml, eller i tillämpliga fall två dospåsar i 240 ml.
Rör om suspensionen försiktigt i 2 minuter (ett fåtal oupplösta partiklar kommer att finnas kvar, vilket ger en något grumlig suspension). Rör om suspensionen tills den är lätt grumlig, utan partiklar på behållarens botten. Rör om suspensionen igen när vissa partiklar har lagt sig på behållarens botten, t.ex. efter att suspensionen har fått stå en stund.
Macimorelin ökar det korrigerade QT (QTc) intervallet med cirka 11 ms genom en okänd mekanism (se även avsnitt 5.1). QT-förlängning kan leda till utveckling av kammartakykardi av typen torsade de pointes, där risken ökar med den ökande graden av förlängning. Samtidig användning med läkemedel som är kända inducerare av torsades de pointes ska undvikas (se även avsnitt 4.5). Macimorelin ska användas med försiktighet till patienter med proarytmiskt tillstånd (t.ex. tidigare hjärtinfarkt, hjärtsvikt eller förlängt EKG QTc-intervall, definierat som QTc > 500 ms). För sådana patienter kan EKG-kontroller vara indicerade före administrering av macimorelin och 1 timme, 2 timmar, 4 timmar och 6 timmar efter administrering av macimorelin. För patienter med kongenitalt eller förvärvat förlängt QT-syndrom och för patienter med tidigare torsades de pointes får användningen av macimorelin bara övervägas på en kardiovaskulär klinisk enhet.
Utsättning av behandling med tillväxthormon (GH) eller läkemedel som direkt påverkar hypofysens utsöndring av somatotropin
Patienter som får ersättningsbehandling med tillväxthormon (GH, somatotropin) eller läkemedel som direkt påverkar hypofysens utsöndring av somatotropin (t.ex. somatostatinanaloger, klonidin, levodopa och dopaminagonister) bör få rådet att avbryta sådan behandling minst 1 månad innan de får macimorelin. Exogent GH eller läkemedel som direkt påverkar hypofysen kan påverka hypofysens somatotropiska funktion och leda till osäkra resultat av GH-stimulering (se även avsnitt 4.2 och avsnitt 4.5).
Patienter med en brist som påverkar andra hormon än tillväxthormon (GH)
Patienter med en brist som påverkar andra hormon än GH (t.ex. binjure-, tyreoidea- och/eller gonadinsufficiens, diabetes insipidus) ska få lämplig ersättning med de andra bristande hormonerna innan något test utförs för stimulering av GH-brist, för att utesluta en misslyckad stimulering på grund av sekundär GH-brist.
Patienter med Cushings sjukdom eller de som får suprafysiologisk behandling med glukokortikoider
Hyperkortisolism utövar en betydande effekt på hypotalamus-hypofys-binjurebark-axeln. Testets diagnostiska prestanda kan därför vara påverkad hos patienter med Cushings sjukdom eller de som får suprafysiologisk behandling med glukokortikoider (t.ex. systemisk administrering av hydrokortisondoser (eller motsvarande) över 15 mg/m2/dag) och leda till falskt positiva testresultat.
Potential för ökad oral biotillgänglighet och plasmakoncentration av macimorelin vid användning av starka CYP3A4/P-gp-hämmare
Inga studier av läkemedelsinteraktioner med CYP3A4/P-gp-hämmare har utförts.
En potential för ökad oral biotillgänglighet och koncentration av macimorelin i plasma vid användning av starka CYP3A4/P-gp-hämmare kan inte uteslutas. Det är inte känt om sådana potentiella interaktioner också kan påverka QTc (se ovan). Baserat på nuvarande förståelse är det inte troligt att denna potential minskar testets specificitet.
Potential för falskt positiva testresultat vid användning av starka CYP3A4-inducerare
Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare med GHRYVELIN kan orsaka signifikant sänkta halter av macimorelin i plasma och därigenom leda till ett falskt positivt resultat (se även avsnitt 4.5). Starka CYP3A4-inducerare ska sättas ut och en utsättningstid på fem halveringstider för eliminering ska övervägas innan testet administreras.
Potential för falskt positiva testresultat vid nyligen debuterad hypotalamus-sjukdom
Tillväxthormonbrist (GH-brist) hos vuxna orsakad av en hypotalamuslesion kanske inte upptäcks tidigt i sjukdomsprocessen. Macimorelin verkar nedströms från hypotalamus och macimorelin-stimulerad frisättning av lagrade GH-reserver från hypofysens framlob kan ge ett falskt negativt resultat i ett tidigt stadium när lesionen involverar hypotalamus. I denna situation kan upprepade tester behövas.
Information om laktos och natrium
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsorption av glukos‑galaktos ska bara ta detta läkemedel om den förväntade nyttan av testet är klart större än den potentiella risken vid ett intag av högst 1 691,8 mg laktos per dospåse.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dospåse, det vill säga det är näst intill ”natriumfritt”.
läkemedel som direkt påverkar hypofysens utsöndring av tillväxthormon (t.ex. somatostatin, insulin, glukokortikoider och cyklooxygenashämmare såsom acetylsalicylsyra eller indometacin),
läkemedel som kan övergående höja tillväxthormonkoncentrationerna (t.ex. klonidin, levodopa och insulin),
läkemedel som kan hämma tillväxthormonsvaret på macimorelin (t.ex. muskarinantagonister: atropin, sköldkörtelhämmande läkemedel: propyltiouracil och läkemedel med tillväxthormon).
Läkemedel med tillväxthormon ska sättas ut minst 1 månad före administrering av macimorelin.
Tillräcklig utsättningstid (fem halveringstider för eliminering) för läkemedel före administreringen av macimorelin rekommenderas.
Läkemedel med potential att inducera torsades de pointes
Samtidig administrering av macimorelin med läkemedel med potential att inducera torsades de pointes (antipsykotika, t.ex. klorpromazin, haloperidol, antibiotika (t.ex. moxifloxacin, erytromycin, klaritromycin), antiarytmi klass Ia (t.ex. kinidin), och klass III (t.ex. amiodaron, prokainamid, sotalol) eller andra läkemedel som kan inducera torsades de pointes) ska undvikas (se avsnitt 4.4).
Macimorelins effekter på EKG-parametrar undersöktes i en särskild, grundlig QT-studie av en supraterapeutisk dos av macimorelin (2 mg/kg) och i en studie med enstaka ökande doser, som omfattade tre dosnivåer av macimorelin (0,5 mg/kg, 1 mg/kg och 2 mg/kg). Macimorelin ökar det korrigerade QT (QTc) intervallet med cirka 11 ms (se även avsnitt 5.1). Mekanismen för den observerade QTcF-förlängningen är okänd.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.sePostadress: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala.
Eliminering
En in vitro-studie av humana levermikrosomer visade att CYP3A4 är det främsta enzymet som metaboliserar macimorelin.
Macimorelin eliminerades med en genomsnittlig terminal halveringstid (T1/2) på 4,1 timmar.
PK/PD-förhållande
Macimorelin uppvisade en dosberoende frisättning av GH efter oral dosering. En dos på 0,5 mg/kg macimorelin visades inducera maximal GH-frisättning. Maximal GH-frisättning har setts vid plasmakoncentrationer av macimorelin på ≥ 7 ng/ml.
Speciella populationer
Inga studier har utförts för att utvärdera macimorelins farmakokinetik hos pediatriska patienter eller hos patienter med njur- eller leverinsufficiens. Endast begränsade farmakokinetiska uppgifter finns tillgängliga hos de äldre.
Steg 4
Bestäm den volym suspension som behövs för den rekommenderade dosen av macimorelin på 0,5 mg/kg. Suspensionens volym i ml motsvarar patientens kroppsvikt i kg. En patient på 70 kg behöver till exempel 70 ml suspension av macimorelin.
Mät upp den volym som behövs med hjälp av en 50 ml graderad spruta utan nål.
Överför den uppmätta mängden till ett dricksglas.
Steg 5
Se till att patienten dricker hela innehållet i dricksglaset inom 30 sekunder.
Suspensionen måste användas inom 30 minuter efter beredningen. Eventuellt överbliven suspension får inte förvaras, utan måste kasseras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Steg 6
Ta venösa blodprov för tillväxthormonbestämning 45, 60 och 90 minuter efter administreringen.
Steg 7
Förbered plasma- eller serumprov och skicka dessa till ett laboratorium för tillväxthormonbestämning.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.