Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Sendolor 1 mg/ml, injektionsvätska, lösning
Sendolor 10 mg/ml, injektionsvätska, lösning
Sendolor 20 mg/ml, injektionsvätska, lösning
Sendolor 1 mg/ml, injektionsvätska, lösning
1 ml innehåller 1 mg morfinhydrokloridtrihydrat.
1 ampull med 10 ml innehåller 10 mg morfinhydrokloridtrihydrat motsvarande 7,59 mg morfin.
Sendolor 10 mg/ml, injektionsvätska, lösning
1 ml innehåller 10 mg morfinhydrokloridtrihydrat.
1 ampull med 1 ml innehåller 10 mg morfinhydrokloridtrihydrat motsvarande 7,59 mg morfin.
Sendolor 20 mg/ml, injektionsvätska, lösning
1 ml innehåller 20 mg morfinhydrokloridtrihydrat.
1 ampull med 1 ml innehåller 20 mg morfinhydrokloridtrihydrat motsvarande 15,18 mg morfin.
1 ampull med 5 ml innehåller 100 mg morfinhydrokloridtrihydrat motsvarande 75,92 mg morfin.
Hjälpämne med känd effekt: natrium
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, lösning.
Lösningen är genomskinlig och (nästan) färglös. pH är 3,0–4,5. Osmolaliteten är 270–330 mOsm/kg.
Eurocept International BV
Trapgans 5
1244 RL
Ankeveen Nederländerna
1 mg/ml: 56941 10 mg/ml: 56942 20 mg/ml: 56943
Första godkännandet:
2017-06-20
Förnyat godkännande:
2022-04-20
2024-01-30
Äldre:
Subkutant, intramuskulärt, intravenöst: 2,5–10 mg per tillfälle. I allmänhet bör doseringen för äldre patienter väljas försiktigt, i regel med startdos i den lägre änden av doseringsintervallet med stegvis titrering till önskad effekt.
* Överväg noga och var mycket uppmärksam när höga doser, såsom 10‑15 mg,
administreras till morfinnaiva patienter.
Vid dålig cirkulation bör långsam intravenös administrering användas, då den aktiva substansen inte absorberas tillräckligt vid subkutan eller intramuskulär injektion.
Som premedicinering kan upp till 10 mg ges som injektion subkutant eller intramuskulärt, 60 till 90 minuter före operation.
Vid kontinuerlig intravenös administration ligger underhållsdosen vanligtvis inom intervallet 0,8 till 80 mg per timme, men för vissa patienter har det krävts mycket högre doser.
Den rekommenderande startdosen för kontinuerlig epidural infusion hos opioidnaiva patienter ligger inom intervallet 3,5 till 7,5 mg per dygn. Patienter med viss grad av opioidtolerans kan få 4,5 till 10 mg per dygn. Dock kan dosbehovet öka signifikant under behandlingen och upp till 20 till 30 mg per dygn kan krävas för en del patienter.
Intratekal användning
Morfindosen kan reduceras när morfin kombineras intratekalt med bupivakain.
Patientkontrollerad smärtlindring (PCA)**
PCA används för att ge intermittent eller kontinuerlig parenteral infusion av morfin med patientkontrollerad administrering av rescue-doser ”vid behov” via en programmerbar portabel pump. Postoperativt kan PCA-tekniken innebära patientstyrda bolusdoser och/eller basalinfusion plus patientstyrd rescue-dosering. PCA ges i.v. eller s.c.
En PCA-enhet för kronisk cancersmärta är indikerat när
Oral administrering inte är lämpligt
När totaldosen av oralt morfin är hög och
När PCA krävs för att uppnå bättre compliance
När PCA ger omedelbar lindring av genombrottssmärta
För patienter med cancerrelaterad genombrottssmärta trots optimerad ständig opioidanvändning rekommenderas en i.v. bolus-dos på 20% av motsvarande dygnsdosen oralt morfin av basala opioidterapin.
Rent tekniskt administrerar patienten själv en rescue-dos genom att trycka på en knapp som aktiverar ett program som styr en datoriserad läkemedelsinjektor ansluten till infusionspumpen. Rescue-dosen är 25‑50% av den kontinuerliga timdosen, med en minsta PCA-bolus på 1 mg morfin. Ett låsintervall (den tid då inget läkemedel levereras även om försök görs att aktivera apparaten) programmeras in och kan ställas in på intervall på 5 minuter till en gång per timme eller 2‑timmarsintervall för genombrottssmärtor. Patienter och ansvariga familjemedlemmar eller den huvudsakliga vårdgivaren ska utbildas i användningen av pumpen, batteribyte, och tolkning av pumplarm. För öppenvårdspatienter med PCA krävs en telefonkontakt som är tillgänglig dygnet runt och ett system som ger konstant stöd för vård i hemmet .
**Lokala kliniska riktlinjer kan skilja sig från ovanstående.
Nedsatt njurfunktion
Morfin är en av de opioider vars dosering påverkas kraftigt av njursvikt. Vid sänkt renal clearence kan ackumuleringen av metaboliterna leda till allvarliga biverkningar. Morfindoser måste titreras försiktigt för patienter med nedsatt njurfunktion eller njursvikt.
Nedsatt leverfunktion
För patienter med svår leversvikt ska en dubblering av dosintervallet övervägas. Var försiktig vid administrering av morfin till patienter som har nedsatt leverfunktion.
Utsättning av behandling
Ett abstinenssyndrom kan framkallas av plötsligt avbruten opioidadministrering. Dosen ska därför sänkas gradvis före utsättningen.
Behandlingsmål och utsättning av behandlingen
Innan behandling med Sendolor påbörjas ska en behandlingsstrategi som inkluderar behandlingstid och behandlingsmål, samt en plan för behandlingens avslut, överenskommas med patienten i enlighet med riktlinjer för smärthantering. Under behandlingen ska läkare och patient ha tät kontakt för att utvärdera behovet av fortsatt behandling samt ta ställning till utsättning och justering av doseringen vid behov. När en patient inte längre behöver behandling med Sendolor kan det vara tillrådligt att trappa ned dosen gradvis för att förhindra utsättningssymtom. Om adekvat smärtkontroll inte uppnås ska möjlig hyperalgesi, tolerans och progression av underliggande sjukdom övervägas (se avsnitt 4.4).
Behandlingstid:
Sendolor ska inte användas längre än nödvändigt.
Sendolor är indikerat för behandling av svår akut smärta, smärta vid cancer och genombrottssmärta vid cancer.
Vuxna
Fullgångna nyfödda
Barn och ungdomar
Äldre:
Subkutant, intramuskulärt, intravenöst: 2,5–10 mg per tillfälle. I allmänhet bör doseringen för äldre patienter väljas försiktigt, i regel med startdos i den lägre änden av doseringsintervallet med stegvis titrering till önskad effekt.
* Överväg noga och var mycket uppmärksam när höga doser, såsom 10‑15 mg,
administreras till morfinnaiva patienter.
Vid dålig cirkulation bör långsam intravenös administrering användas, då den aktiva substansen inte absorberas tillräckligt vid subkutan eller intramuskulär injektion.
Som premedicinering kan upp till 10 mg ges som injektion subkutant eller intramuskulärt, 60 till 90 minuter före operation.
Vid kontinuerlig intravenös administration ligger underhållsdosen vanligtvis inom intervallet 0,8 till 80 mg per timme, men för vissa patienter har det krävts mycket högre doser.
Den rekommenderande startdosen för kontinuerlig epidural infusion hos opioidnaiva patienter ligger inom intervallet 3,5 till 7,5 mg per dygn. Patienter med viss grad av opioidtolerans kan få 4,5 till 10 mg per dygn. Dock kan dosbehovet öka signifikant under behandlingen och upp till 20 till 30 mg per dygn kan krävas för en del patienter.
Intratekal användning
Morfindosen kan reduceras när morfin kombineras intratekalt med bupivakain.
Patientkontrollerad smärtlindring (PCA)**
PCA används för att ge intermittent eller kontinuerlig parenteral infusion av morfin med patientkontrollerad administrering av rescue-doser ”vid behov” via en programmerbar portabel pump. Postoperativt kan PCA-tekniken innebära patientstyrda bolusdoser och/eller basalinfusion plus patientstyrd rescue-dosering. PCA ges i.v. eller s.c.
En PCA-enhet för kronisk cancersmärta är indikerat när
Oral administrering inte är lämpligt
När totaldosen av oralt morfin är hög och
När PCA krävs för att uppnå bättre compliance
När PCA ger omedelbar lindring av genombrottssmärta
För patienter med cancerrelaterad genombrottssmärta trots optimerad ständig opioidanvändning rekommenderas en i.v. bolus-dos på 20% av motsvarande dygnsdosen oralt morfin av basala opioidterapin.
Rent tekniskt administrerar patienten själv en rescue-dos genom att trycka på en knapp som aktiverar ett program som styr en datoriserad läkemedelsinjektor ansluten till infusionspumpen. Rescue-dosen är 25‑50% av den kontinuerliga timdosen, med en minsta PCA-bolus på 1 mg morfin. Ett låsintervall (den tid då inget läkemedel levereras även om försök görs att aktivera apparaten) programmeras in och kan ställas in på intervall på 5 minuter till en gång per timme eller 2‑timmarsintervall för genombrottssmärtor. Patienter och ansvariga familjemedlemmar eller den huvudsakliga vårdgivaren ska utbildas i användningen av pumpen, batteribyte, och tolkning av pumplarm. För öppenvårdspatienter med PCA krävs en telefonkontakt som är tillgänglig dygnet runt och ett system som ger konstant stöd för vård i hemmet .
**Lokala kliniska riktlinjer kan skilja sig från ovanstående.
Nedsatt njurfunktion
Morfin är en av de opioider vars dosering påverkas kraftigt av njursvikt. Vid sänkt renal clearence kan ackumuleringen av metaboliterna leda till allvarliga biverkningar. Morfindoser måste titreras försiktigt för patienter med nedsatt njurfunktion eller njursvikt.
Nedsatt leverfunktion
För patienter med svår leversvikt ska en dubblering av dosintervallet övervägas. Var försiktig vid administrering av morfin till patienter som har nedsatt leverfunktion.
Utsättning av behandling
Ett abstinenssyndrom kan framkallas av plötsligt avbruten opioidadministrering. Dosen ska därför sänkas gradvis före utsättningen.
Behandlingsmål och utsättning av behandlingen
Innan behandling med Sendolor påbörjas ska en behandlingsstrategi som inkluderar behandlingstid och behandlingsmål, samt en plan för behandlingens avslut, överenskommas med patienten i enlighet med riktlinjer för smärthantering. Under behandlingen ska läkare och patient ha tät kontakt för att utvärdera behovet av fortsatt behandling samt ta ställning till utsättning och justering av doseringen vid behov. När en patient inte längre behöver behandling med Sendolor kan det vara tillrådligt att trappa ned dosen gradvis för att förhindra utsättningssymtom. Om adekvat smärtkontroll inte uppnås ska möjlig hyperalgesi, tolerans och progression av underliggande sjukdom övervägas (se avsnitt 4.4).
Behandlingstid:
Sendolor ska inte användas längre än nödvändigt.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Sekretstagnation, andningsdepression, akut leversjukdom, orostillstånd under påverkan av alkohol eller hypnotika.
Beroendeframkallande. Var mycket försiktig vid föreskrivning av detta läkemedel. Dosen kan behöva reduceras vid bronkialastma eller hos patienter med stora mängder bronkialsekret, cyanos, skallskador, hypotoni associerad med hypovolemi, hypotyreoidism, leversvikt, njursvikt (se även avsnitt 4.2), inflammatoriska tarmsjukdomar och ileus, pankreatit, gallvägsspasm eller efter gallvägskirurgi och efter kirurgisk anastomos, uretärspasm, koma, krampsjukdom, delirium tremens och vid behandling av äldre patienter.
Morfin ska inte användas vid idiopatiska eller psykopatologiska smärttillstånd.
Vid behandling med MAO-hämmare, se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner.
Hyperalgesi som inte svarar på en ytterligare dosökning av morfin kan inträffa, särskilt vid höga doser.
Det kan vara nödvändigt att sänka morfindosen eller ändra opioiden.
Plasmakoncentrationerna av morfin kan sänkas med rifampicin. Morfinets analgetiska effekt ska övervakas och morfindoserna justeras under och efter behandling med rifampicin.
Sendolor innehåller natrium
Sendolor 1 mg/ml, injektionsvätska, lösning innehåller 35,4 mg natrium per 10 ml, motsvarande 11,8% av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).
Kombinerad användning av morfin och sedativa läkemedel som antihistaminer, anxiolytika läkemedel, hypnotika, tricykliska antidepressiva och fenotiazin kan öka risken för sedering och andningsdepression.
Samtidig användning av opioider med sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller relaterade medel ökar risken för sedering, hypotension, andningsdepression, koma och dödsfall genom additiv CNS-dämpande effekt. Dos och tidslängd för samtidig användning bör begränsas (se avsnitt 4.4).
Morfin ska ges med försiktighet till patienter som samtidigt får andra centraldepressiva medel, bland annat sedativa medel eller sömnmedel, generella bedövningsmedel, fenotiaziner, andra lugnande medel, muskelavslappnande medel, antihypertensiva medel, gabapentin eller pregabalin.
Interaktionseffekter som leder till andningsdepression, hypotoni, djup sedering eller koma kan uppstå om dessa läkemedel tas i kombination med vanliga morfindoser. Gabapentin kan förstärka morfinets analgetiska effekt.
I en överkorsningsstudie med 10 friska individer ökade dosering med 600 mg rifampicin dagligen i 13 dagar clearence av en oral enkeldos med 10 mg morfin med 49 %, och den analgetiska effekten försvann. Mekanismen bakom denna interaktion är inte klarlagd och den kliniska relevansen av denna interaktion för parenteral presentation av morfin är inte känd.
Cimetidin ökar den opioida analgetiska effekten med försumbar andningsdepression.
Fertila kvinnor
Morfin har potential att öka risken för kromosomskador på könsceller (se avsnitt 5.3). Därför ska fertila män och kvinnor använda effektiva preventivmedel.
Graviditet
Det finns inte tillräckligt med humana data för att utvärdera den möjliga teratogena effekten. Morfin passerar placentan. Reproduktionsstudier på djur har visat att morfin kan orsaka fosterskador när det administreras under graviditeten. Av denna orsak ska Sendolor endast ges till gravida patienter när fördelarna tydligt överväger den potentiella risken för fostret. Nyfödda barn vars mödrar fick opioidanalgetika under graviditeten bör övervakas avseende tecken på neonatalt utsättningssyndrom (abstinens). Behandlingen kan bestå av en opioid och understödjande vård.
Längre tids användning av morfin under graviditet kan resultera i neonatal opioidabstinens. Morfin kan förlänga eller förkorta förlossningsförloppet. Morfin kan orsaka andningsdepression hos neonatala barn om det administreras under förlossningen. Barn som fötts av mödrar som fått opioida analgetika under graviditetens slutstadier eller under förlossningen ska övervakas för tecken på andningsdepression eller abstinensbesvär och (om nödvändigt) behandlas med en specifik opioidantagonist.
Amning
Morfin utsöndras i bröstmjölk, där det når högre koncentration än i maternell plasma. Då kliniskt relevanta koncentrationer kan uppnås hos ammade barn, avråds från amning.
Morfin påverkar förmågan att köra och använda maskiner. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t. ex. vid bilkörning.
Vid normala doser är de vanligaste biverkningarna från opioida analgetika illamående, kräkningar, obstipation, dåsighet och konfusion. Toleransen för dessa (förutom obstipation) ökar i allmänhet vid längre tids behandling. Sedation minskar vanligtvis efter några dagars administrering. Illamående och kräkningar minskar oftast vid långvarig användning. Gallvägsspasmer och uretärspasmer kan inträffa hos predisponerade individer. Den andningsdepressiva effekten är dosberoende och är sällan ett kliniskt problem. Tillvänjning och tolerans orsakar normalt inga problem vid behandling av svåra cancersmärtor. Obstipation kan behandlas med lämpliga laxermedel. Majoriteten av biverkningarna är dosberoende.
Följande frekvenser är basen för utvärdering av oönskade effekter:
Mycket vanliga (≥1/10)
Vanliga (≥1/100, <1/10)
Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)
Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)
Mycket sällsynta (<1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Läkemedelsberoende och läkemedelsutsättningssyndrom (abstinens)
Symtom på överdos: Symptom på överdos inkluderar maximalt miotiska pupiller, andningsdepression, aspirationspneumoni och hypotoni. Cirkulationsrubbningar och koma kan inträffa i svåra fall. Dödsfall kan inträffa till följd av andningsinsufficiens.
Behandling vid överdos: Magsköljning om det krävs, kol, laxeringsmedel vid oralt intag. Andningsdepression vid morfinförgiftning kan hävas med naloxon. Respiratorbehandling vid indikation (med PEEP vid lungödem). Naloxon kan inte ersätta respiratorbehandling vid allvarlig intoxikation. Vätska intravenöst (elektrolytlösning, glukos), blodgaskontroll, acidoskorrektion. Symtomatisk terapi.
Toxicitet: Toxisk dos för vuxna (utan toleransutveckling) anges vanligen ligga i intervallet 30 mg parenteralt. Skopolamin, hypnotika och alkohol potentierar toxiska effekter.
Epidural och intratekal administration
Epiduralt och intratekalt morfin tas snabbt upp i den systemiska cirkulationen och signifikanta plasmanivåer kan uppnås. Morfin som injiceras i epiduralrummet tas snabbt upp i den allmänna cirkulationen. Absorptionen är så snabb att tidsprofilen för plasmakoncentration ligger mycket nära den som erhålls efter intramuskulär eller intravenös administrering. Plasmamorfin når maximum 5‑10 minuter efter spinal administrering.
Maximala plasmakoncentrationer på 5–50 ng/ml uppnås inom 10–15 minuter efter epidural injektion av 2–14 mg morfin. Intervallet för maximal koncentration (Cmax) efter vanligen använda behandlingsdoser på 2–5 mg är från 5 till 31 ng/ml.
Intratekalt administrerat morfin påvisas i den allmänna cirkulationen mycket långsammare än epiduralt administrerat morfin; Cmax låg precis under 2 ng/ml och 1 ng/ml när 0,5 mg respektive 0,25 mg intratekalt morfin gavs. Plasmakoncentrationsprofilen nådde en platå mellan 1 till 5 timmar, sedan avtog nivåerna.
Koncentration i cerebrospinalvätska
För att nå spinala opioidreceptorer måste morfin korsa flera diffusionsbarriärer, som hjärnhinnor och neural vävnad. Trots mycket snabb vaskulär upptagning och morfinets hydrofila egenskaper penetrerar det CSV till den grad att koncentrationerna i lumbal CSV kraftigt överstiger motsvarande plasmakoncentrationer.
CSV-koncentrationer av morfin som är 50–250 gånger så höga som motsvarande plasmakoncentrationer har rapporterats efter postoperativa doser på 2–6 mg. CSV-nivåerna av morfin överstiger de i plasman redan efter 15 minuter och kvarstår på över 20 ng/ml så länge som 20 timmar efter injektion av 2 mg epiduralt morfin. Den maximala koncentrationen har en fördröjning jämfört med den i plasmanivån, och inträffar 1–4 timmar efter injektion. Halveringstiden varierar avsevärt från en patient till en annan, men är i genomsnitt inom samma intervall som de värden som erhålls efter intravenös administrering.
Neonatala barn har en reducerad kapacitet att metabolisera morfin. Äldre barn har sannolikt betydligt lägre plasmamorfin- och metabolitkoncentrationer än vuxna när de ges en motsvarande dos/vikt. Morfinmetabolismen kan vara försämrad hos patienter med svår kronisk leversjukdom, både malign och icke-malign.
Distribution
Fritt morfin går snabbt ut ur blodet och distribueras i kroppen, huvudsakligen i njurar, lever, lungor och mjälte, med lägre koncentrationer i hjärnan och muskler. Ungefär 35 % är proteinbundet. Morfin passerar blod-hjärnbarriären i mindre grad än mer lipidlösliga opioider som diamorfin men det har detekterats i cerebrospinalvätska (CSV), liksom även de kraftigt polära metaboliterna morfin‑3‑glukuronid och morfin-6-glukuronid.
Dispositionen är biexponentiell med en initial snabb distributionsfas. Den skenbara distributionsvolymen som rapporteras för cancerpatienter varierar mellan 1,0 och 3,8 l/kg med ett genomsnitt på 1,8 l/kg.
Hos äldre patienter är distributionsvolymen mindre, men tiden till maximal koncentration är oförändrad.
Metabolism
Levern är den huvudsakliga platsen för glukuronidering av morfin. En mindre del (30%) glukuronidering sker i njurarna. UDP-glukuronosyltransferas (UGT) isoenzym UGT2B7, som finns på kromosom 4, är det huvudsakliga morfinmetaboliserande enzymet. Morfin metaboliseras även i lägre grad av UGT1A8 och UGT2Al. Tre mer betydande metaboliter produceras; normorfin, morfin-3-glukuronid (M3G) och morfin-6-glukuronid (M6G).
Eliminering
Metaboliterna elimineras främst av njurarna. Efter en parenteral dos utsöndras ungefär 90% inom 24 timmar, med ungefär 10% som fritt morfin, 65‑70% som konjugerat morfin, 1% som normorfin och 3% som normorfin-glukuronid. Nedsatt njurfunktion påverkar utsöndringen av glukuronid i högre grad än utsöndringen av morfin.
Halveringstiden i elimineringsfasen för morfin är ungefär 2 timmar och är oberoende av administreringsväg och formulering.
Äldre individer har en försenad clearence av morfinmetaboliter orsakad av reducerad renal clearence.
På grund av reducerad njurclearence (renal clearence) ackumuleras morfinmetaboliter hos patienter med njursvikt.
Clearence av morfin är reducerad hos patienter med cirros, levercancer och portal hypertension.
Farmakoterapeutisk grupp: Naturliga opiumalkaloider, ATC-kod: N02AA01
Morfin är ett opioidanalgetikum med antagonistaktivitet huvudsakligen vid μ-opioidreceptorer och eventuellt även vid κ- och δ-receptorer. Den analgetiska effekten beror dels på en förändrad smärtupplevelse och dels på en höjning av smärttröskeln. Morfin verkar huvudsakligen inom CNS. Det kan även verka på opioidreceptorer i den glatta muskulaturen och terminaler på sympatiska och sensoriska perifera neuroner.
Biverkningar som orsakas av interaktioner på opioidreceptornivå inkluderar andningsdepression, mios, minskade gastrointestinala rörelser och eufori.
M6G är en hydrofil metabolit som är 10–60 gånger mer potent än morfin. Kvoten mellan M6G och morfin i blodet har en signifikant korrelation med smärtlindringen.
Absorption
Subkutan och intramuskulär administration
Efter subkutan eller intramuskulär injektion tas morfin snabbt upp i blodet. Maximal plasmakoncentration uppnås efter ~15 min, och plasmanivåer likvärdiga de som erhålls via IV kan uppnås.
Epidural och intratekal administration
Epiduralt och intratekalt morfin tas snabbt upp i den systemiska cirkulationen och signifikanta plasmanivåer kan uppnås. Morfin som injiceras i epiduralrummet tas snabbt upp i den allmänna cirkulationen. Absorptionen är så snabb att tidsprofilen för plasmakoncentration ligger mycket nära den som erhålls efter intramuskulär eller intravenös administrering. Plasmamorfin når maximum 5‑10 minuter efter spinal administrering.
Maximala plasmakoncentrationer på 5–50 ng/ml uppnås inom 10–15 minuter efter epidural injektion av 2–14 mg morfin. Intervallet för maximal koncentration (Cmax) efter vanligen använda behandlingsdoser på 2–5 mg är från 5 till 31 ng/ml.
Intratekalt administrerat morfin påvisas i den allmänna cirkulationen mycket långsammare än epiduralt administrerat morfin; Cmax låg precis under 2 ng/ml och 1 ng/ml när 0,5 mg respektive 0,25 mg intratekalt morfin gavs. Plasmakoncentrationsprofilen nådde en platå mellan 1 till 5 timmar, sedan avtog nivåerna.
Koncentration i cerebrospinalvätska
För att nå spinala opioidreceptorer måste morfin korsa flera diffusionsbarriärer, som hjärnhinnor och neural vävnad. Trots mycket snabb vaskulär upptagning och morfinets hydrofila egenskaper penetrerar det CSV till den grad att koncentrationerna i lumbal CSV kraftigt överstiger motsvarande plasmakoncentrationer.
CSV-koncentrationer av morfin som är 50–250 gånger så höga som motsvarande plasmakoncentrationer har rapporterats efter postoperativa doser på 2–6 mg. CSV-nivåerna av morfin överstiger de i plasman redan efter 15 minuter och kvarstår på över 20 ng/ml så länge som 20 timmar efter injektion av 2 mg epiduralt morfin. Den maximala koncentrationen har en fördröjning jämfört med den i plasmanivån, och inträffar 1–4 timmar efter injektion. Halveringstiden varierar avsevärt från en patient till en annan, men är i genomsnitt inom samma intervall som de värden som erhålls efter intravenös administrering.
Neonatala barn har en reducerad kapacitet att metabolisera morfin. Äldre barn har sannolikt betydligt lägre plasmamorfin- och metabolitkoncentrationer än vuxna när de ges en motsvarande dos/vikt. Morfinmetabolismen kan vara försämrad hos patienter med svår kronisk leversjukdom, både malign och icke-malign.
Distribution
Fritt morfin går snabbt ut ur blodet och distribueras i kroppen, huvudsakligen i njurar, lever, lungor och mjälte, med lägre koncentrationer i hjärnan och muskler. Ungefär 35 % är proteinbundet. Morfin passerar blod-hjärnbarriären i mindre grad än mer lipidlösliga opioider som diamorfin men det har detekterats i cerebrospinalvätska (CSV), liksom även de kraftigt polära metaboliterna morfin‑3‑glukuronid och morfin-6-glukuronid.
Dispositionen är biexponentiell med en initial snabb distributionsfas. Den skenbara distributionsvolymen som rapporteras för cancerpatienter varierar mellan 1,0 och 3,8 l/kg med ett genomsnitt på 1,8 l/kg.
Hos äldre patienter är distributionsvolymen mindre, men tiden till maximal koncentration är oförändrad.
Metabolism
Levern är den huvudsakliga platsen för glukuronidering av morfin. En mindre del (30%) glukuronidering sker i njurarna. UDP-glukuronosyltransferas (UGT) isoenzym UGT2B7, som finns på kromosom 4, är det huvudsakliga morfinmetaboliserande enzymet. Morfin metaboliseras även i lägre grad av UGT1A8 och UGT2Al. Tre mer betydande metaboliter produceras; normorfin, morfin-3-glukuronid (M3G) och morfin-6-glukuronid (M6G).
Eliminering
Metaboliterna elimineras främst av njurarna. Efter en parenteral dos utsöndras ungefär 90% inom 24 timmar, med ungefär 10% som fritt morfin, 65‑70% som konjugerat morfin, 1% som normorfin och 3% som normorfin-glukuronid. Nedsatt njurfunktion påverkar utsöndringen av glukuronid i högre grad än utsöndringen av morfin.
Halveringstiden i elimineringsfasen för morfin är ungefär 2 timmar och är oberoende av administreringsväg och formulering.
Äldre individer har en försenad clearence av morfinmetaboliter orsakad av reducerad renal clearence.
På grund av reducerad njurclearence (renal clearence) ackumuleras morfinmetaboliter hos patienter med njursvikt.
Clearence av morfin är reducerad hos patienter med cirros, levercancer och portal hypertension.
Det finns tydliga positiva resultat rörande mutagenitet som tyder på att morfin har en klastogen effekt och att denna effekt även påverkar könsceller. Det kan inte uteslutas att dessa resultat även är relevanta för människor. Det har inte genomförts några långsiktiga djurstudier om den cancerogena potentialen hos morfin.
Djurstudier indikerar en potentiell negativ effekt på avkomman under dräktigheten (missbildningar i CNS, tillväxthämning, testisatrofi, förändringar i signalsubstanssystem och signalsubstansfunktion, beroende). Morfin påverkar dessutom fertiliteten hos manlig avkomma.
Djurstudier har vidare visat att morfin kan skada könsorgan eller gameter och den endokrinstörande effekten kan ha en negativ effekt på manlig och kvinnlig fertilitet. Nedsatt fertilitet och kromosomskador i gameterna har rapporterats hos hanråttor.
Sendolor 10 mg/ml, injektionsvätska, lösning
1 ml (10 mg) i en ofärgad ampull (glas typ I), förpackad i en kartong med 5, 10, 20, 30, 50, 100
Sendolor 20 mg/ml, injektionsvätska, lösning
1 ml (20 mg) i en ofärgad ampull (glas typ I), förpackad i en kartong med 5, 10, 20, 30, 50, 100
5 ml (100 mg) i en ofärgad ampull (glas typ I), förpackad i en kartong med 5, 10, 20, 30, 50, 100
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
natriumklorid
vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
2 år. Använd omedelbart efter att ampullen öppnats.
Förvara ampullerna i ytterförpackningen. Ljuskänsligt.
Sendolor 1 mg/ml, injektionsvätska, lösning
10 ml (10 mg) i en ofärgad ampull (glas typ I), förpackad i en kartong med 5, 10, 20, 30, 50, 100
Sendolor 10 mg/ml, injektionsvätska, lösning
1 ml (10 mg) i en ofärgad ampull (glas typ I), förpackad i en kartong med 5, 10, 20, 30, 50, 100
Sendolor 20 mg/ml, injektionsvätska, lösning
1 ml (20 mg) i en ofärgad ampull (glas typ I), förpackad i en kartong med 5, 10, 20, 30, 50, 100
5 ml (100 mg) i en ofärgad ampull (glas typ I), förpackad i en kartong med 5, 10, 20, 30, 50, 100
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Pediatrisk population
Andningsdepression är en risk för alla barn. Neonatala barn (speciellt de som andas spontant) kan ha en ökad känslighet.
Använd intravenöst morfin med speciell försiktighet hos barn under ett års ålder.
Sömnrelaterade andningsstörningar
Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsstörningar såsom central sömnapné och sömnrelaterad hypoxemi. Opioidanvändning ökar risken för central sömnapné på ett dosberoende sätt. Överväg att minska den totala opioiddosen hos patienter med central sömnapné.
Allvarliga hudbiverkningar
Akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), som kan vara livshotande eller dödlig, har rapporterats i samband med morfinbehandling. De flesta av dessa reaktioner inträffade inom de första tio behandlingsdagarna. Patienterna bör informeras om tecken och symtom på AGEP och uppmanas att söka läkarvård om de drabbas av sådana symtom.
Om tecken och symtom som tyder på dessa hudreaktioner uppstår ska morfin sättas ut och en alternativ behandling övervägas.
Akut bröstsyndrom hos patienter med sicklecellsjukdom
Ett möjligt samband mellan akut bröstsyndrom och användning av morfin hos patienter med sickelcellsjukdom som behandlas med morfin under en vasoocklusiv kris gör att symtomen på akut bröstsyndrom måste övervakas noga.
Binjureinsufficiens
Opioidanalgetika kan orsaka reversibel binjureinsufficiens som kräver övervakning och substitutionsterapi med glukokortikoid. Symtomen på binjureinsufficiens kan t.ex. bestå av illamående, kräkningar, aptitlöshet, utmattning, svaghet, yrsel eller lågt blodtryck.
Lever och gallvägar
Morfin kan orsaka dysfunktion och spasm i Oddis sfinkter, och därmed öka det intrabiliära trycket och risken för gallvägssymtom och pankreatit.
Sänkta könshormoner och ökat prolaktin
Långvarig användning av opioidanalgetika kan vara förknippad med sänkta halter av könshormoner och ökat prolaktin. Symtomen omfattar sänkt libido, impotens eller amenorré.
Risk på grund av samtidig användning av sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller relaterade medel
Samtidig användning av och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller relaterade medel kan leda till sedering, andningsdepression, koma och dödsfall. På grund av dessa risker ska samtidig förskrivning med dessa sedativa läkemedel reserveras för patienter som saknar alternativa behandlingsval. Om man beslutar att förskriva samtidigt med sedativa läkemedel ska lägsta effektiva dos användas, och behandlingstiden ska vara så kort som möjligt.
Patienterna ska noga följas avseende tecken och symtom på andningsdepression och sedering. Det rekommenderas därför bestämt att man informerar patienterna och deras vårdare om att vara uppmärksamma på dessa symtom (se avsnitt 4.5).
Opioidbrukssyndrom (missbruk och beroende)
Tolerans och fysiskt och/eller psykologiskt beroende kan utvecklas vid upprepad administrering av opioider som Sendolor.
Upprepad användning av Sendolor kan leda till opioidbrukssyndrom. En högre dos och mer långvarig behandling kan öka risken för att utveckla opioidbrukssyndrom. Missbruk eller avsiktlig felanvändning av Sendolor kan resultera i överdosering och/eller dödsfall. Risken för att utveckla opioidbrukssyndrom är förhöjd hos patienter med anamnes, eller familjeanamnes (föräldrar eller syskon), på substansbrukssyndrom (inklusive alkoholbrukssyndrom) hos nuvarande tobaksanvändare samt hos patienter med anamnes på andra psykiska störningar (till exempel egentlig depression, ångest och personlighetsstörningar). Symtomen kan minimeras genom justeringar av dosen eller doseringsformen, och gradvis utsättning av morfinet. Avseende enskilda symtom, se avsnitt 4.8.
Innan behandling med Sendolor påbörjas och under behandlingen ska behandlingsmål och en utsättningsplan överenskommas med patienten (se avsnitt 4.2). Före och under behandling ska patienten också informeras om riskerna för och tecknen på opioidbrukssyndrom. Om sådana tecken uppstår ska patienten rådas att kontakta läkare.
Patienterna kräver monitorering för tecken på beroendebeteende (till exempel alltför tidiga förfrågningar om påfyllning). Detta inkluderar översyn av samtidiga opioider och psykoaktiva substanser (som bensodiazepiner). Överväg konsultation med beroendespecialist för patienter med tecken och symtom på opioidbrukssyndrom.
Oral trombocythämning med P2Y12-hämmare
Effekten av P2Y12-hämning har konstaterats minska inom det första dygnet av samtidig behandling med P2Y12-hämmare och morfin (se avsnitt 4.5)
Nimodipin, en kalciumkanalblockerare, förstärker den analgetiska effekten hos cancerpatienter som behöver regelbundna dosökningar av morfin för att kontrollera smärtan.
MAO-hämmare kan förstärka effekten av morfin (andningsdepression och hypotension).
Serotonergiskt syndrom har rapporterats vid samtidig användning av petidin och MAO-hämmare, och kan därför inte uteslutas vid kombinationen av morfin och MAO-hämmare.
Små mängder alkohol kan dramatiskt förstärka morfinets svagt andningsdepressiva effekt. Kombinationen ska därför undvikas.
Kombinerade morfinagonister/-antagonister (buprenorfin, nalbufin, pentazocin) minskar den analgetiska effekten genom kompetitiv blockering av receptorer, och ökar därför risken för abstinenssymtom.
En fördröjd och minskad exponering för orala P2Y12-hämmare har observerats hos patienter med akut koronarsyndrom som behandlats med morfin. Denna interaktion kan vara relaterad till minskad gastrointestinal motilitet och kan vara tillämplig för andra opioider. Den kliniska relevansen är okänd, men data indikerar potentiellt minskad effekt av P2Y12-hämmare hos patienter som behandlas med morfin och en P2Y12-hämmare samtidigt (se avsnitt 4.4). Hos patienter med akut koronarsyndrom, där morfin inte kan undanhållas och snabb P2Y12-hämning bedöms vara avgörande, kan användning av en parenteral P2Y12-hämmare övervägas.
Fertilitet
Det finns inga kliniska data om effekten av morfin på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurförsök har visat att morfin kan ge nedsatt fertilitet (se 5.3, Prekliniska säkerhetsuppgifter).
Upprepad användning av opioidanalgetika kan vara förknippad med utveckling av fysiskt och/eller psykologiskt beroende eller tolerans, även vid terapeutiska doser. Ett abstinenssyndrom kan framkallas av plötsligt avbruten opioidadministrering eller administrering av opioidantagonister, eller kan ibland upplevas mellan doser. Risken för läkemedelsberoende kan variera beroende på en patients individuella riskfaktorer, dosering och opioidbehandlingens längd (se avsnitt 4.4).
I fysiska abstinenssymtom ingår följande: Värk i kroppen, tremor, restless legs-syndrom, diarré, buksmärtor (kolik), illamående, influensaliknande symtom, takykardi och mydriasis. I psykologiska symtom ingår dysfori, ångest/oro och irritabilitet. Vid läkemedelsberoende är ”drogbegär” ofta involverat.
.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.sePostadress: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.
