Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från AstraZeneca AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Bydureon 2 mg injektionsvätska, depotsuspension i förfylld injektionspenna.
Varje förfylld injektionspenna ger en dos på 2 mg exenatid i 0,85 ml.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, depotsuspension i förfylld injektionspenna (BCise).
Vit till benvit, ogenomskinlig suspension.
AstraZeneca AB
SE‑151 85 Södertälje
Sverige
EU/1/11/696/005‑006
Första godkännandet: 17 juni 2011
20 november 2024
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Exenatid med långsam frisättning injiceras en gång i veckan samma dag varje vecka. Det går bra att ändra dag förutsatt att den senaste dosen gavs minst tre dagar tidigare. Exenatid med långsam frisättning kan administreras när som helst under dagen, oberoende av måltid.
Om en dos glöms bort ska den administreras så snart som möjligt, under föutsättning att nästa ordinarie dos är planerad 3 dagar senare eller mer. Därefter kan patienter återgå till sitt vanliga doseringsschema med en dos i veckan.
Om en dos glöms bort och nästa ordinarie dos är planerad 1 eller 2 dagar senare, ska patienten inte ta den glömda dosen utan istället fortsätta med exenatid med långsam frisättning vid nästa ordinarie planerade dostillfälle.
Detta läkemedel kräver ingen extra självkontroll av blodglukos. Egenkontroll av blodglukos krävs för att justera dosen av sulfonureid eller insulin, särskilt när behandling med exenatid med långsam frisättning inleds och insulinet sänks. Det rekommenderas att insulindosen sänks stegvis.
Om en annan glukossänkande behandling inleds efter att en behandling med exenatid med långsam frisättning avbrutits, bör hänsyn tas till produktens depåegenskaper (se avsnitt 5.2).
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering är nödvändig baserat på ålder. Eftersom njurfunktionen vanligtvis försämras med åldern bör däremot hänsyn tas till patientens njurfunktion (se Nedsatt njurfunktion) (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.
Exenatid med långsam frisättning rekommenderas inte till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet [GFR] <30 ml/min) (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Ingen dosjustering är nödvändig för ungdomar och barn i åldern 10 år och äldre. Inga data finns tillgängliga för barn under 10 år (se avsnitt 5.1 och 5.2).
Administreringssätt
Subkutan användning.
Exenatid med långsam frisättning ska administreras av patienten själv. Varje injektionspenna ska bara användas av en person och är för engångsbruk.
Det rekommenderas starkt att patienter och anhörigvårdare får utbildning av sjukvårdspersonal innan behandling med exenatid med långsam frisättning inleds. Bruksanvisningen som finns i kartongen ska följas noggrant.
Varje dos bör administreras som en subkutan injektion i buken, låret eller på baksidan av överarmen omedelbart efter att läkemedlet är helt blandat.
När det används tillsammans med insulin ska exenatid med långsam frisättning och insulin administreras som två separata injektioner.
Anvisningar om suspendering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6 och i bruksanvisningen.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Exenatid med långsam frisättning bör inte användas till patienter med typ 1‑diabetes mellitus eller vid behandling av diabetesketoacidos.
Exenatid med långsam frisättning är inte en ersättning för insulin. Diabetesketoacidos har rapporterats hos insulinberoende patienter efter snabb utsättning eller dossänkning av insulin (se avsnitt 4.2).
Exenatid med långsam frisättning ska inte administreras intravenöst eller intramuskulärt.
Nedsatt njurfunktion
Hos dialyspatienter med njursjukdom i slutstadiet ökade de gastrointestinala biverkningarna i frekvens och allvarlighetsgrad efter enstaka doser av exenatid med omedelbar frisättning. Därför rekommenderas inte exenatid med långsam frisättning till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min).
Det har förekommit mindre vanliga fall av förändrad njurfunktion med exenatid, däribland förhöjt serumkreatinin, nedsatt njurfunktion, försämrad kronisk njursvikt och akut njursvikt, som ibland krävt hemodialys. En del av dessa händelser har inträffat hos patienter med tillstånd som påverkar vätskebalansen, såsom illamående, kräkningar och/eller diarré och/eller hos patienter som fått läkemedel som man vet påverkar njurfunktionen/vätskestatusen. Läkemedel som gavs samtidigt var ACE‑hämmare, angiotensin II‑antagonister, NSAID‑läkemedel och diuretika. Reversibilitet av förändringarna i njurfunktionen har observerats vid understödjande behandling och utsättande av de läkemedel, inklusive exenatid, som potentiellt kan ha orsakat förändringarna.
Svår gastrointestinal sjukdom
Exenatid med långsam frisättning har inte studerats hos patienter med svår gastrointestinal sjukdom, inkluderande gastropares. Gastrointestinala biverkningar, inkluderande illamående, kräkningar och diarré är vanliga i samband med användning av exenatid med långsam frisättning, som därför inte rekommenderas till patienter med svår gastrointestinal sjukdom.
Akut pankreatit
Användning av GLP‑1‑receptoragonister har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. I kliniska studier med Bydureon BCise inträffade akut pankreatit i 0,4 % av patienterna. Resolution av pankreatit har observerats med understödjande behandling, men mycket sällsynta fall av nekrotiserande eller hemorragisk pankreatit och/eller död har rapporterats. Patienterna bör informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit: ihållande, svår buksmärta. Om man misstänker pankreatit bör behandlingen med detta läkemedel avslutas. Om akut pankreatit kan bekräftas ska behandlingen inte återupptas. Försiktighet ska iakttas för patienter med pankreatit i anamnesen.
Samtidiga läkemedel
Användning av exenatid med långsam frisättning i kombination med D‑fenylalaninderivat (meglitinider), alfa‑glukosidashämmare, DPP‑4‑hämmare eller andra GLP‑1‑receptoragonister har inte studerats. Användning av exenatid med långsam frisättning i kombination med exenatid med omedelbar frisättning har inte studerats och rekommenderas inte.
Brist på effekt på grund av anti-läkemedelsantikroppar (ADA) hos pediatriska patienter
Pediatriska patienter är eventuellt mer benägna att utveckla höga titrar av ADA än vuxna (se avsnitt 4.8). Patienter med högre antikroppstitrar kan ha ett försvagat HbA1c-svar.
Inga kommersiella anti-läkemedelsantikroppstester finns tillgängliga, men om önskad glykemisk kontroll inte uppnås trots patientens bekräftade följsamhet bör läkare överväga alternativ antidiabetisk behandling, oavsett orsaken till bristen på effekt.
Interaktion med warfarin
Fall av ökat INR‑värde (internationell normaliserad kvot) har rapporterats spontant, i några fall förenat med blödningar, vid samtidig administrering av warfarin och exenatid (se avsnitt 4.5).
Hypoglykemi
I kliniska studier ökade risken för hypoglykemi när exenatid med långsam frisättning användes i kombination med en sulfonureid. I kliniska studier har även patienter med lätt nedsatt njurfunktion, som fått kombinationsbehandling med en sulfonureid, haft förhöjd förekomst av hypoglykemi, jämfört med patienter med normal njurfunktion. För att minska risken för hypoglykemi i samband med användning av en sulfonureid, bör en reduktion av sulfonureiddosen övervägas.
Snabb viktminskning
Snabb viktminskning med en hastighet av >1,5 kg per vecka har rapporterats hos patienter som behandlats med exenatid. Viktminskning i denna omfattning kan få skadliga konsekvenser. Patienter med snabb viktminskning bör övervakas för symtom på gallsten.
Utsättning av behandling
Efter utsättning kan effekten av exenatid med långsam frisättning fortsätta, då exenatidnivåerna i plasma avtar under 10 veckor. Detta bör beaktas vid val och dosering av andra läkemedel, eftersom biverkningarna kan fortsätta och effekten, åtminstone delvis, kan kvarstå till dess att exenatidnivåerna sjunker.
Aspiration i samband med allmän anestesi eller djup sedering
Fall av pulmonell aspiration har rapporterats hos patienter som får GLP-1-receptoragonister och som genomgår allmän anestesi eller djup sedering. Den ökade risken för gastriskt restinnehåll på grund av fördröjd gastrisk tömning (se avsnitt 4.8) bör därför övervägas före utförande av förfaranden med allmän anestesi eller djup sedering.
Sulfonureider
Sulfonureiddosen kan behöva justeras p.g.a. ökad risk för hypoglykemi i samband med sulfonureidbehandling (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Magtömning
Resultaten i en studie där paracetamol användes som markör för magtömning tyder på att förmågan hos exenatid med långsam frisättning att fördröja magtömningen är liten och förväntas inte orsaka kliniskt signifikant minskning i hastighet och grad av absorption för orala läkemedel som administreras samtidigt. Därför krävs ingen dosjustering för läkemedel som är känsliga för försenad magtömning.
När 1 000 mg paracetamol (tabletter) administrerades, antingen med eller utan mat, efter 14 veckors behandling med exenatid med långsam frisättning, observerades inga signifikanta förändringar på paracetamols AUC jämfört med kontrollperioden. Paracetamols Cmax minskade med 16 % (fastande) och 5 % (efter måltid) och tmax ökade från cirka 1 timme under kontrollperioden till 1,4 timmar (fastande) och 1,3 timmar (efter måltid).
Följande interaktionsstudier har utförts med 10 mikrogram exenatid med omedelbar frisättning, men inte med exenatid med långsam frisättning:
Warfarin
En fördröjning av tmax med cirka 2 timmar observerades när warfarin administrerades 35 min efter exenatid med omedelbar frisättning två gånger dagligen. Inga kliniskt relevanta effekter på Cmax eller AUC observerades. Ökat INR‑värde har rapporterats spontant vid samtidig administrering av warfarin och exenatid med långsam frisättning. INR bör övervakas när behandling med exenatid med långsam frisättning inleds hos patienter som får warfarin och/eller kumarinderivat (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Hydroximetylglutaryl‑coenzym A‑reduktashämmare
Lovastatins AUC och Cmax minskade med cirka 40 % respektive 28 % och tmax fördröjdes med cirka 4 timmar när exenatid med omedelbar frisättning administrerades samtidigt med en engångsdos av lovastatin (40 mg), jämfört med administrering av enbart lovastatin. I de kliniska, placebokontrollerade 30‑veckorsstudierna med exenatid med omedelbar frisättning observerades inga konsekvent förändrade lipidprofiler vid samtidig administrering av exenatid och HMG CoA‑reduktashämmare (se avsnitt 5.1). Det krävs ingen förutbestämd dosjustering, men lipidprofilerna bör kontrolleras regelbundet.
Digoxin och lisinopril
I interaktionsstudier av effekten av exenatid med omedelbar frisättning på digoxin och lisinopril observerades inga kliniskt relevanta effekter på Cmax eller AUC, dock observerades en fördröjning av tmax med cirka 2 timmar.
Etinylestradiol och levonorgestrel
Administrering av ett oralt antikonceptionsmedel av kombinationstyp (30 mikrogram etinylestradiol plus 150 mikrogram levonorgestrel) en timme före exenatid med omedelbar frisättning förändrade inte AUC, Cmax eller Cmin för varken etinylestradiol eller levonorgestrel. Administrering av det orala antikonceptionsmedlet 35 minuter efter exenatid påverkade inte AUC, men resulterade i en reduktion av Cmax med 45 % för etinylestradiol, och Cmax med 27‑41 % för levonorgestrel samt en fördröjning av tmax med 2‑4 timmar på grund av fördröjd magtömning. Reduktionen av Cmax har begränsad klinisk relevans, och det krävs ingen dosjustering för orala antikonceptionsmedel.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier med exenatid har endast utförts på vuxna.
Fertila kvinnor
På grund av den långa elimineringsperioden för exenatid med långsam frisättning, bör kvinnor i fertil ålder använda preventivmedel under behandling med exenatid med långsam frisättning. Detta läkemedel ska sättas ut minst 3 månader före en planerad graviditet.
Graviditet
Det finns inga adekvata data från användningen av exenatid med långsam frisättning hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. Exenatid med långsam frisättning ska inte användas under graviditet. Användning av insulin rekommenderas.
Amning
Det är okänt om exenatid utsöndras i modersmjölk. Exenatid med långsam frisättning ska inte användas under amning.
Fertilitet
Inga fertilitetsstudier har utförts på människa.
Exenatid med långsam frisättning har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. När exenatid med långsam frisättning används i kombination med en sulfonureid ska patienterna rådas att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika hypoglykemi vid bilkörning och användning av maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna hos vuxna under de kliniska studierna var kopplade till magtarmkanalen (huvudsakligen illamående (8 %), som tenderade att avta under behandlingens gång), huvudvärk (4 %) och reaktioner vid injektionsstället såsom injektionsrelaterad pruritus (3 %) och injektionsrelaterat erytem (2 %). Dessutom var hypoglykemi i kombination med sulfonureid mycket vanligt (se Beskrivning av utvalda biverkningar, nedan). De flesta biverkningar var lätta till måttliga i intensitet.
Tabell över biverkningar
Frekvensen biverkningar av Bydureon BCise som identifierats från kliniska studier hos vuxna sammanfattas i tabell 1 nedan.
Poolade data från kliniska studier för Bydureon BCise omfattar två fas 3 komparatorkontrollerade studier på 6 till 12 månader hos vuxna. Uppföljningen och förlängningsfasen av studierna är inkluderade i poolen. Bakgrundsbehandlingar inkluderade kost och motion enbart eller i kombination med metformin, en sulfonureid, en tiazolidindion eller en kombination av orala glukossänkande läkemedel. Biverkningar som observerats med exenatid med långsam frisättning, men som inte observerats i kliniska studier med Bydureon BCise, är också inkluderade i tabell 1.
Bakgrundsbehandlingar i kliniska studier med exenatid med långsam frisättning inkluderade kost och motion, metformin, en sulfonureid, en tiazolidindion eller en kombination av orala glukossänkande medel eller ett basinsulin.
Biverkningarna nedan anges enligt MedDRA‑terminologin för klassificering av organsystem och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data).
Tabell 1: Biverkningar av Bydureon BCise identifierade från kliniska studier och spontan rapportering hos vuxna
1 Frekvens baserad på avslutade långtidsstudier av säkerhet och effekt (n = 526), om inte annat indikeras. Inkluderar uppföljning inom sjuttio dagar från sista dos administrerad och förlängningsperiod.
2 Frekvens baserad på tolv avslutade långtidsstudier av effekt och säkerhet med exenatid med långsam frisättning (n = 2 868 totalt).
3 Baserat på hypoglykemiska händelser som 1. leder till medvetslöshet, krampanfall eller koma vilket går över efter administrering av glukagon eller glukos ELLER 2. kräver assistans av tredje part för att kunna åtgärdas på grund av nedsatt medvetandegrad eller försvagat beteende och med ett glukosvärde på <54 mg/dl (3 mmol/l) ELLER 3. leder till symtom som är förenliga med hypoglykemi med ett samtidigt glukosvärde på <54 mg/dl (3 mmol/l) före behandling.
4 Frekvens rapporterad från 28-veckorsperioden i studien med kontrollerad behandling med exenatid med långsam frisättning som tillägg till insulin glargin (N = 231).
5 Se avsnitt Beskrivning av utvalda biverkningar, nedan.
6 Frekvenser rapporterade från poolade data från de kontrollerade faserna av de två fas 3 studierna (n = 410).
7 Baserat på hypoglykemiska händelser med symtom för hypoglykemi och ett samtidigt glukosvärde på < 54 mg/dl (3 mmol/l) innan behandling.
8 Inkluderar akut njursvikt, försämrad kronisk njursvikt, nedsatt njurfunktion, ökat serumkreatinin. Se avsnitt 4.4.
9 Frekvens baserad på data (okänd nämnare) för exenatid med långsam frisättning från spontanrapporter.
10 Frekvens baserad på 16 avslutade långtidsstudier av effekt och säkerhet med exenatid med långsam frisättning n = 4 086 totalt.
11 Frekvens baserad på avslutade studier av säkerhet och effekt för BYDUREON (n = 3 560 totalt); inkluderar studierna DURATION 7 och DURATION 8.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Läkemedelsinducerad trombocytopeni
Läkemedelsinducerad trombocytopeni med exenatidberoende antikroppar mot trombocyter har rapporterats hos vuxna efter lansering. Läkemedelsinducerad trombocytopeni är en immunologiskt medierad reaktion som orsakas av läkemedelsberoende antikroppar som reagerar mot trombocyter. Dessa antikroppar orsakar destruktion av trombocyter i närvaro av det sensibiliserande läkemedlet.
Hypoglykemi
Det förekom inga händelser av svår hypoglykemi med exenatid med långsam frisättning i förfylld injektionspenna (Bydureon BCise) i kliniska studier hos vuxna. Den totala incidensen av lätt hypoglykemi var 6,3 %. Denna incidens ökade när exenatid med långsam frisättning användes i kombination med en sulfonureid (26,1 %) jämfört med 0,9 % utan sulfonureid. (se avsnitt 4.4). För att minska risken för hypoglykemi i samband med användning av en sulfonureid, bör en reduktion av sulfonureiddosen övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.4).
När exenatid med långsam frisättning användes som ett tillägg till basinsulin behövdes ingen initial dosjustering av insulin. Exenatid med långsam frisättning i kombination med basinsulin visade inga kliniskt signifikanta skillnader i incidensen av hypoglykemiska episoder jämfört med insulin. Det inträffade inga episoder av svår hypoglykemi i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning tillsammans med insulin.
Illamående
Illamående var den gastrointestinala biverkning som rapporterades oftast hos vuxna. Under den kontrollerade perioden av den kliniska studien som jämförde Bydureon BCise med exenatid med omedelbar frisättning, rapporterades illamående hos 9,6 % och 20,5 % av patienterna i varje grupp. Totalt rapporterade 9,3 % av de patienter som fick Bydureon BCise illamående under den kontrollerade fasen av båda kliniska studierna. I de flesta fall var illamåendet lätt till måttligt och associerat med insättande av behandling, för att sedan avta med tiden.
Reaktioner vid injektionsstället
Reaktioner vid injektionsstället observerades hos vuxna oftare hos patienter som fick Bydureon BCise, jämfört med patienter som fick jämförbara läkemedel (24 % jämfört med 4 % med exenatid med omedelbar frisättning) under den kontrollerade fasen av studierna. Dessa reaktioner vid injektionsstället var vanligen lätta och resulterade i allmänhet inte i utsättning av behandlingen. Patienterna kan få behandling för att mildra symtomen, medan behandlingen fortsätter. Vid följande injektioner bör man använda olika injektionsställen varje vecka. Efter marknadsintroduktion av exenatid med långsam frisättning, har fall av abscesser och cellulit på injektionsstället rapporterats.
Små subkutana knutor vid injektionsstället observerades ofta i kliniska studier. Dessa överensstämde med de kända egenskaperna hos formuleringar med poly (D,L‑laktid‑co‑glykolid) polymer‑mikrosfärer. De flesta enskilda knutorna hindrade inte deltagandet i studien och försvann över tid.
Immunogenicitet
Som en följd av de potentiellt immunogena egenskaperna hos protein‑ och peptidläkemedel kan patienterna utveckla antikroppar mot exenatid efter behandling med exenatid med långsam frisättning.
Cirka 42 % av patienterna utvecklade låg titer av antikroppar mot exenatid och 32 % av patienterna utvecklade hög titer av antikroppar vid någon tidpunkt under studierna hos vuxna. Andelen försökspersoner med positiva antikroppstitrar, i synnerhet de med hög titer, nådde sin topp efter cirka 8 till 16 veckors administrering och minskade sedan över tid. Vid studiens slut hade cirka 43 % av patienterna låg titer av antikroppar mot exenatid och 14 % hade hög titer av antikroppar. Totalt sett var den glykemiska kontrollnivån (HbA1c) hos patienter behandlade med Bydureon BCise med låg titer av antikroppar vid det sista besöket (-1,1 % to -1,5 %) jämförbar med den som observerades hos patienter utan antikroppstitrar (-1,1 % to -1,4 %). Trots att patienter med hög titer av antikroppar vid det sista besöket hade ett förminskat HbA1c-svar, var HbA1c-reduktionen hos dessa patienter kliniskt relevant (-0,6 % to -0,7 %).
Bland vuxna patienter som fick Bydureon BCise evaluerbara för antikroppar (N = 393), var incidensen av potentiella immunogena reaktioner vid injektionsstället (oftast små subkutana knutor) cirka 20 % under de två studierna. Dessa reaktioner observerades mindre ofta hos antikroppsnegativa patienter (16 %), och patienter med låg antikroppstiter (16 %) jämfört med patienter med hög antikroppstiter (27 %).
Snabb viktminskning
I en 30‑veckorsstudie hos vuxna upplevde cirka 3 % (n=4/148) av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning minst en period med snabb viktminskning (registrerad viktminskning mellan två på varandra följande besök med mer än 1,5 kg/vecka).
Ökad hjärtfrekvens
En genomsnittlig ökning i hjärtfrekvens (HF) på 2,4 slag per minut (bpm) från utgångsvärdet (74 bpm) observerades under den kontrollerade fasen av de kliniska studierna hos vuxna med Bydureon BCise. Femton procent av de patienter som behandlades med exenatid med långsam frisättning fick genomsnittliga ökningar i HF på ≥10 bpm; cirka 5 % till 10 % av försökspersonerna i de andra behandlingsgrupperna fick genomsnittliga ökningar i HF på ≥10 bpm.
Pediatrisk population
Säkerhetsprofilen för exenatid i en klinisk studie på ungdomar och barn i åldern 10 år eller äldre (se avsnitt 5.1) var liknande den som observerades i studier på vuxna.
Inga svåra hypoglykemiska händelser förekom i den pediatriska studien.
Under den 24 veckor långa dubbelblinda behandlingsperioden hade en patient (1,7 %) i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och en patient (4,3 %) i gruppen som fick placebo mild hypoglykemi (definierad som icke-svår hypoglykemisk händelse med symtom som är förenliga med hypoglykemi och ett glukosvärde på <3 mmol/liter [54 mg/dl] före behandling av episoden). Båda patienterna fick insulin som bakgrundsbehandling.
Andra hypoglykemiska händelser, episoder som inte uppfyllde kriteriet för svår eller mild hypoglykemi, rapporterades av prövaren hos 8 patienter (13,6 %) i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och 1 patient (4,3 %) i gruppen som fick placebo. Av dessa fick 6 patienter i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och 1 patient i gruppen som fick placebo insulin som bakgrundsbehandling.
I den pediatriska studien var den maximala antikroppstitern, som erhölls när som helst under studien, låg (<625) hos cirka 29,3 % av patienterna och hög (≥625) hos cirka 63,8 % av patienterna. Procentandelen patienter med positiva antikroppstitrar var som högst vid cirka vecka 12. Då studien fortsatte till vecka 52 hade procentandelen patienter med höga titrar minskat (30,4 %) och procentandelen patienter med låga titrar (41,3 %) ökat. Patienter med högre antikroppstitrar kan ha ett försvagat HbA1c-svar (se avsnitt 4.4).
Effekter av överdosering av exenatid (baserat på kliniska studier av exenatid med omedelbar frisättning) inkluderade svårt illamående, svåra kräkningar och snabbt fallande glukoskoncentrationer i blodet. Vid överdosering bör lämplig understödjande behandling insättas, baserat på patientens kliniska tecken och symtom.
Bydureon är avsett för vuxna, ungdomar och barn i åldern 10 år och äldre med typ 2‑diabetes mellitus för att förbättra glykemisk kontroll i kombination med andra glukossänkande läkemedel inklusive basinsulin, när behandlingen som används, tillsammans med kost och motion, inte ger adekvat glykemisk kontroll.
För studieresultat vad gäller kombinationer, effekt på glykemisk kontroll och kardiovaskulära händelser, samt vilka populationer som studerats, se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.1.
Dosering
Den rekommenderade dosen är 2 mg exenatid en gång per vecka.
Patienter som byter från exenatid med omedelbar frisättning (Byetta) till exenatid med långsam frisättning (Bydureon eller Bydureon BCise) kan uppleva övergående förhöjda blodglukosvärden, vilka vanligtvis förbättras inom de första fyra veckorna efter att behandlingen påbörjats. Patienter som byter mellan exenatidprodukterna med långsam frisättning (Bydureon eller Bydureon BCise) kan göra så utan förväntad relevant effekt på blodglukoskoncentrationer.
När exenatid med långsam frisättning läggs till en befintlig metformin‑ och/eller tiazolidindionbehandling kan den aktuella dosen metformin och/eller tiazolidindion behållas. När exenatid med långsam frisättning läggs till en sulfonureidbehandling bör en minskning av sulfonureiddosen övervägas, för att reducera risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4). Kombinationsbehandling med tiazolidindion studerades enbart hos vuxna patienter.
Exenatid med långsam frisättning injiceras en gång i veckan samma dag varje vecka. Det går bra att ändra dag förutsatt att den senaste dosen gavs minst tre dagar tidigare. Exenatid med långsam frisättning kan administreras när som helst under dagen, oberoende av måltid.
Om en dos glöms bort ska den administreras så snart som möjligt, under föutsättning att nästa ordinarie dos är planerad 3 dagar senare eller mer. Därefter kan patienter återgå till sitt vanliga doseringsschema med en dos i veckan.
Om en dos glöms bort och nästa ordinarie dos är planerad 1 eller 2 dagar senare, ska patienten inte ta den glömda dosen utan istället fortsätta med exenatid med långsam frisättning vid nästa ordinarie planerade dostillfälle.
Detta läkemedel kräver ingen extra självkontroll av blodglukos. Egenkontroll av blodglukos krävs för att justera dosen av sulfonureid eller insulin, särskilt när behandling med exenatid med långsam frisättning inleds och insulinet sänks. Det rekommenderas att insulindosen sänks stegvis.
Om en annan glukossänkande behandling inleds efter att en behandling med exenatid med långsam frisättning avbrutits, bör hänsyn tas till produktens depåegenskaper (se avsnitt 5.2).
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering är nödvändig baserat på ålder. Eftersom njurfunktionen vanligtvis försämras med åldern bör däremot hänsyn tas till patientens njurfunktion (se Nedsatt njurfunktion) (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.
Exenatid med långsam frisättning rekommenderas inte till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet [GFR] <30 ml/min) (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Ingen dosjustering är nödvändig för ungdomar och barn i åldern 10 år och äldre. Inga data finns tillgängliga för barn under 10 år (se avsnitt 5.1 och 5.2).
Administreringssätt
Subkutan användning.
Exenatid med långsam frisättning ska administreras av patienten själv. Varje injektionspenna ska bara användas av en person och är för engångsbruk.
Det rekommenderas starkt att patienter och anhörigvårdare får utbildning av sjukvårdspersonal innan behandling med exenatid med långsam frisättning inleds. Bruksanvisningen som finns i kartongen ska följas noggrant.
Varje dos bör administreras som en subkutan injektion i buken, låret eller på baksidan av överarmen omedelbart efter att läkemedlet är helt blandat.
När det används tillsammans med insulin ska exenatid med långsam frisättning och insulin administreras som två separata injektioner.
Anvisningar om suspendering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6 och i bruksanvisningen.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Exenatid med långsam frisättning bör inte användas till patienter med typ 1‑diabetes mellitus eller vid behandling av diabetesketoacidos.
Exenatid med långsam frisättning är inte en ersättning för insulin. Diabetesketoacidos har rapporterats hos insulinberoende patienter efter snabb utsättning eller dossänkning av insulin (se avsnitt 4.2).
Exenatid med långsam frisättning ska inte administreras intravenöst eller intramuskulärt.
Nedsatt njurfunktion
Hos dialyspatienter med njursjukdom i slutstadiet ökade de gastrointestinala biverkningarna i frekvens och allvarlighetsgrad efter enstaka doser av exenatid med omedelbar frisättning. Därför rekommenderas inte exenatid med långsam frisättning till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min).
Det har förekommit mindre vanliga fall av förändrad njurfunktion med exenatid, däribland förhöjt serumkreatinin, nedsatt njurfunktion, försämrad kronisk njursvikt och akut njursvikt, som ibland krävt hemodialys. En del av dessa händelser har inträffat hos patienter med tillstånd som påverkar vätskebalansen, såsom illamående, kräkningar och/eller diarré och/eller hos patienter som fått läkemedel som man vet påverkar njurfunktionen/vätskestatusen. Läkemedel som gavs samtidigt var ACE‑hämmare, angiotensin II‑antagonister, NSAID‑läkemedel och diuretika. Reversibilitet av förändringarna i njurfunktionen har observerats vid understödjande behandling och utsättande av de läkemedel, inklusive exenatid, som potentiellt kan ha orsakat förändringarna.
Svår gastrointestinal sjukdom
Exenatid med långsam frisättning har inte studerats hos patienter med svår gastrointestinal sjukdom, inkluderande gastropares. Gastrointestinala biverkningar, inkluderande illamående, kräkningar och diarré är vanliga i samband med användning av exenatid med långsam frisättning, som därför inte rekommenderas till patienter med svår gastrointestinal sjukdom.
Akut pankreatit
Användning av GLP‑1‑receptoragonister har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. I kliniska studier med Bydureon BCise inträffade akut pankreatit i 0,4 % av patienterna. Resolution av pankreatit har observerats med understödjande behandling, men mycket sällsynta fall av nekrotiserande eller hemorragisk pankreatit och/eller död har rapporterats. Patienterna bör informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit: ihållande, svår buksmärta. Om man misstänker pankreatit bör behandlingen med detta läkemedel avslutas. Om akut pankreatit kan bekräftas ska behandlingen inte återupptas. Försiktighet ska iakttas för patienter med pankreatit i anamnesen.
Samtidiga läkemedel
Användning av exenatid med långsam frisättning i kombination med D‑fenylalaninderivat (meglitinider), alfa‑glukosidashämmare, DPP‑4‑hämmare eller andra GLP‑1‑receptoragonister har inte studerats. Användning av exenatid med långsam frisättning i kombination med exenatid med omedelbar frisättning har inte studerats och rekommenderas inte.
Brist på effekt på grund av anti-läkemedelsantikroppar (ADA) hos pediatriska patienter
Pediatriska patienter är eventuellt mer benägna att utveckla höga titrar av ADA än vuxna (se avsnitt 4.8). Patienter med högre antikroppstitrar kan ha ett försvagat HbA1c-svar.
Inga kommersiella anti-läkemedelsantikroppstester finns tillgängliga, men om önskad glykemisk kontroll inte uppnås trots patientens bekräftade följsamhet bör läkare överväga alternativ antidiabetisk behandling, oavsett orsaken till bristen på effekt.
Interaktion med warfarin
Fall av ökat INR‑värde (internationell normaliserad kvot) har rapporterats spontant, i några fall förenat med blödningar, vid samtidig administrering av warfarin och exenatid (se avsnitt 4.5).
Hypoglykemi
I kliniska studier ökade risken för hypoglykemi när exenatid med långsam frisättning användes i kombination med en sulfonureid. I kliniska studier har även patienter med lätt nedsatt njurfunktion, som fått kombinationsbehandling med en sulfonureid, haft förhöjd förekomst av hypoglykemi, jämfört med patienter med normal njurfunktion. För att minska risken för hypoglykemi i samband med användning av en sulfonureid, bör en reduktion av sulfonureiddosen övervägas.
Snabb viktminskning
Snabb viktminskning med en hastighet av >1,5 kg per vecka har rapporterats hos patienter som behandlats med exenatid. Viktminskning i denna omfattning kan få skadliga konsekvenser. Patienter med snabb viktminskning bör övervakas för symtom på gallsten.
Utsättning av behandling
Efter utsättning kan effekten av exenatid med långsam frisättning fortsätta, då exenatidnivåerna i plasma avtar under 10 veckor. Detta bör beaktas vid val och dosering av andra läkemedel, eftersom biverkningarna kan fortsätta och effekten, åtminstone delvis, kan kvarstå till dess att exenatidnivåerna sjunker.
Aspiration i samband med allmän anestesi eller djup sedering
Fall av pulmonell aspiration har rapporterats hos patienter som får GLP-1-receptoragonister och som genomgår allmän anestesi eller djup sedering. Den ökade risken för gastriskt restinnehåll på grund av fördröjd gastrisk tömning (se avsnitt 4.8) bör därför övervägas före utförande av förfaranden med allmän anestesi eller djup sedering.
Sulfonureider
Sulfonureiddosen kan behöva justeras p.g.a. ökad risk för hypoglykemi i samband med sulfonureidbehandling (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Magtömning
Resultaten i en studie där paracetamol användes som markör för magtömning tyder på att förmågan hos exenatid med långsam frisättning att fördröja magtömningen är liten och förväntas inte orsaka kliniskt signifikant minskning i hastighet och grad av absorption för orala läkemedel som administreras samtidigt. Därför krävs ingen dosjustering för läkemedel som är känsliga för försenad magtömning.
När 1 000 mg paracetamol (tabletter) administrerades, antingen med eller utan mat, efter 14 veckors behandling med exenatid med långsam frisättning, observerades inga signifikanta förändringar på paracetamols AUC jämfört med kontrollperioden. Paracetamols Cmax minskade med 16 % (fastande) och 5 % (efter måltid) och tmax ökade från cirka 1 timme under kontrollperioden till 1,4 timmar (fastande) och 1,3 timmar (efter måltid).
Följande interaktionsstudier har utförts med 10 mikrogram exenatid med omedelbar frisättning, men inte med exenatid med långsam frisättning:
Warfarin
En fördröjning av tmax med cirka 2 timmar observerades när warfarin administrerades 35 min efter exenatid med omedelbar frisättning två gånger dagligen. Inga kliniskt relevanta effekter på Cmax eller AUC observerades. Ökat INR‑värde har rapporterats spontant vid samtidig administrering av warfarin och exenatid med långsam frisättning. INR bör övervakas när behandling med exenatid med långsam frisättning inleds hos patienter som får warfarin och/eller kumarinderivat (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Hydroximetylglutaryl‑coenzym A‑reduktashämmare
Lovastatins AUC och Cmax minskade med cirka 40 % respektive 28 % och tmax fördröjdes med cirka 4 timmar när exenatid med omedelbar frisättning administrerades samtidigt med en engångsdos av lovastatin (40 mg), jämfört med administrering av enbart lovastatin. I de kliniska, placebokontrollerade 30‑veckorsstudierna med exenatid med omedelbar frisättning observerades inga konsekvent förändrade lipidprofiler vid samtidig administrering av exenatid och HMG CoA‑reduktashämmare (se avsnitt 5.1). Det krävs ingen förutbestämd dosjustering, men lipidprofilerna bör kontrolleras regelbundet.
Digoxin och lisinopril
I interaktionsstudier av effekten av exenatid med omedelbar frisättning på digoxin och lisinopril observerades inga kliniskt relevanta effekter på Cmax eller AUC, dock observerades en fördröjning av tmax med cirka 2 timmar.
Etinylestradiol och levonorgestrel
Administrering av ett oralt antikonceptionsmedel av kombinationstyp (30 mikrogram etinylestradiol plus 150 mikrogram levonorgestrel) en timme före exenatid med omedelbar frisättning förändrade inte AUC, Cmax eller Cmin för varken etinylestradiol eller levonorgestrel. Administrering av det orala antikonceptionsmedlet 35 minuter efter exenatid påverkade inte AUC, men resulterade i en reduktion av Cmax med 45 % för etinylestradiol, och Cmax med 27‑41 % för levonorgestrel samt en fördröjning av tmax med 2‑4 timmar på grund av fördröjd magtömning. Reduktionen av Cmax har begränsad klinisk relevans, och det krävs ingen dosjustering för orala antikonceptionsmedel.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier med exenatid har endast utförts på vuxna.
Fertila kvinnor
På grund av den långa elimineringsperioden för exenatid med långsam frisättning, bör kvinnor i fertil ålder använda preventivmedel under behandling med exenatid med långsam frisättning. Detta läkemedel ska sättas ut minst 3 månader före en planerad graviditet.
Graviditet
Det finns inga adekvata data från användningen av exenatid med långsam frisättning hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. Exenatid med långsam frisättning ska inte användas under graviditet. Användning av insulin rekommenderas.
Amning
Det är okänt om exenatid utsöndras i modersmjölk. Exenatid med långsam frisättning ska inte användas under amning.
Fertilitet
Inga fertilitetsstudier har utförts på människa.
Exenatid med långsam frisättning har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. När exenatid med långsam frisättning används i kombination med en sulfonureid ska patienterna rådas att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika hypoglykemi vid bilkörning och användning av maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna hos vuxna under de kliniska studierna var kopplade till magtarmkanalen (huvudsakligen illamående (8 %), som tenderade att avta under behandlingens gång), huvudvärk (4 %) och reaktioner vid injektionsstället såsom injektionsrelaterad pruritus (3 %) och injektionsrelaterat erytem (2 %). Dessutom var hypoglykemi i kombination med sulfonureid mycket vanligt (se Beskrivning av utvalda biverkningar, nedan). De flesta biverkningar var lätta till måttliga i intensitet.
Tabell över biverkningar
Frekvensen biverkningar av Bydureon BCise som identifierats från kliniska studier hos vuxna sammanfattas i tabell 1 nedan.
Poolade data från kliniska studier för Bydureon BCise omfattar två fas 3 komparatorkontrollerade studier på 6 till 12 månader hos vuxna. Uppföljningen och förlängningsfasen av studierna är inkluderade i poolen. Bakgrundsbehandlingar inkluderade kost och motion enbart eller i kombination med metformin, en sulfonureid, en tiazolidindion eller en kombination av orala glukossänkande läkemedel. Biverkningar som observerats med exenatid med långsam frisättning, men som inte observerats i kliniska studier med Bydureon BCise, är också inkluderade i tabell 1.
Bakgrundsbehandlingar i kliniska studier med exenatid med långsam frisättning inkluderade kost och motion, metformin, en sulfonureid, en tiazolidindion eller en kombination av orala glukossänkande medel eller ett basinsulin.
Biverkningarna nedan anges enligt MedDRA‑terminologin för klassificering av organsystem och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data).
Tabell 1: Biverkningar av Bydureon BCise identifierade från kliniska studier och spontan rapportering hos vuxna
1 Frekvens baserad på avslutade långtidsstudier av säkerhet och effekt (n = 526), om inte annat indikeras. Inkluderar uppföljning inom sjuttio dagar från sista dos administrerad och förlängningsperiod.
2 Frekvens baserad på tolv avslutade långtidsstudier av effekt och säkerhet med exenatid med långsam frisättning (n = 2 868 totalt).
3 Baserat på hypoglykemiska händelser som 1. leder till medvetslöshet, krampanfall eller koma vilket går över efter administrering av glukagon eller glukos ELLER 2. kräver assistans av tredje part för att kunna åtgärdas på grund av nedsatt medvetandegrad eller försvagat beteende och med ett glukosvärde på <54 mg/dl (3 mmol/l) ELLER 3. leder till symtom som är förenliga med hypoglykemi med ett samtidigt glukosvärde på <54 mg/dl (3 mmol/l) före behandling.
4 Frekvens rapporterad från 28-veckorsperioden i studien med kontrollerad behandling med exenatid med långsam frisättning som tillägg till insulin glargin (N = 231).
5 Se avsnitt Beskrivning av utvalda biverkningar, nedan.
6 Frekvenser rapporterade från poolade data från de kontrollerade faserna av de två fas 3 studierna (n = 410).
7 Baserat på hypoglykemiska händelser med symtom för hypoglykemi och ett samtidigt glukosvärde på < 54 mg/dl (3 mmol/l) innan behandling.
8 Inkluderar akut njursvikt, försämrad kronisk njursvikt, nedsatt njurfunktion, ökat serumkreatinin. Se avsnitt 4.4.
9 Frekvens baserad på data (okänd nämnare) för exenatid med långsam frisättning från spontanrapporter.
10 Frekvens baserad på 16 avslutade långtidsstudier av effekt och säkerhet med exenatid med långsam frisättning n = 4 086 totalt.
11 Frekvens baserad på avslutade studier av säkerhet och effekt för BYDUREON (n = 3 560 totalt); inkluderar studierna DURATION 7 och DURATION 8.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Läkemedelsinducerad trombocytopeni
Läkemedelsinducerad trombocytopeni med exenatidberoende antikroppar mot trombocyter har rapporterats hos vuxna efter lansering. Läkemedelsinducerad trombocytopeni är en immunologiskt medierad reaktion som orsakas av läkemedelsberoende antikroppar som reagerar mot trombocyter. Dessa antikroppar orsakar destruktion av trombocyter i närvaro av det sensibiliserande läkemedlet.
Hypoglykemi
Det förekom inga händelser av svår hypoglykemi med exenatid med långsam frisättning i förfylld injektionspenna (Bydureon BCise) i kliniska studier hos vuxna. Den totala incidensen av lätt hypoglykemi var 6,3 %. Denna incidens ökade när exenatid med långsam frisättning användes i kombination med en sulfonureid (26,1 %) jämfört med 0,9 % utan sulfonureid. (se avsnitt 4.4). För att minska risken för hypoglykemi i samband med användning av en sulfonureid, bör en reduktion av sulfonureiddosen övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.4).
När exenatid med långsam frisättning användes som ett tillägg till basinsulin behövdes ingen initial dosjustering av insulin. Exenatid med långsam frisättning i kombination med basinsulin visade inga kliniskt signifikanta skillnader i incidensen av hypoglykemiska episoder jämfört med insulin. Det inträffade inga episoder av svår hypoglykemi i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning tillsammans med insulin.
Illamående
Illamående var den gastrointestinala biverkning som rapporterades oftast hos vuxna. Under den kontrollerade perioden av den kliniska studien som jämförde Bydureon BCise med exenatid med omedelbar frisättning, rapporterades illamående hos 9,6 % och 20,5 % av patienterna i varje grupp. Totalt rapporterade 9,3 % av de patienter som fick Bydureon BCise illamående under den kontrollerade fasen av båda kliniska studierna. I de flesta fall var illamåendet lätt till måttligt och associerat med insättande av behandling, för att sedan avta med tiden.
Reaktioner vid injektionsstället
Reaktioner vid injektionsstället observerades hos vuxna oftare hos patienter som fick Bydureon BCise, jämfört med patienter som fick jämförbara läkemedel (24 % jämfört med 4 % med exenatid med omedelbar frisättning) under den kontrollerade fasen av studierna. Dessa reaktioner vid injektionsstället var vanligen lätta och resulterade i allmänhet inte i utsättning av behandlingen. Patienterna kan få behandling för att mildra symtomen, medan behandlingen fortsätter. Vid följande injektioner bör man använda olika injektionsställen varje vecka. Efter marknadsintroduktion av exenatid med långsam frisättning, har fall av abscesser och cellulit på injektionsstället rapporterats.
Små subkutana knutor vid injektionsstället observerades ofta i kliniska studier. Dessa överensstämde med de kända egenskaperna hos formuleringar med poly (D,L‑laktid‑co‑glykolid) polymer‑mikrosfärer. De flesta enskilda knutorna hindrade inte deltagandet i studien och försvann över tid.
Immunogenicitet
Som en följd av de potentiellt immunogena egenskaperna hos protein‑ och peptidläkemedel kan patienterna utveckla antikroppar mot exenatid efter behandling med exenatid med långsam frisättning.
Cirka 42 % av patienterna utvecklade låg titer av antikroppar mot exenatid och 32 % av patienterna utvecklade hög titer av antikroppar vid någon tidpunkt under studierna hos vuxna. Andelen försökspersoner med positiva antikroppstitrar, i synnerhet de med hög titer, nådde sin topp efter cirka 8 till 16 veckors administrering och minskade sedan över tid. Vid studiens slut hade cirka 43 % av patienterna låg titer av antikroppar mot exenatid och 14 % hade hög titer av antikroppar. Totalt sett var den glykemiska kontrollnivån (HbA1c) hos patienter behandlade med Bydureon BCise med låg titer av antikroppar vid det sista besöket (-1,1 % to -1,5 %) jämförbar med den som observerades hos patienter utan antikroppstitrar (-1,1 % to -1,4 %). Trots att patienter med hög titer av antikroppar vid det sista besöket hade ett förminskat HbA1c-svar, var HbA1c-reduktionen hos dessa patienter kliniskt relevant (-0,6 % to -0,7 %).
Bland vuxna patienter som fick Bydureon BCise evaluerbara för antikroppar (N = 393), var incidensen av potentiella immunogena reaktioner vid injektionsstället (oftast små subkutana knutor) cirka 20 % under de två studierna. Dessa reaktioner observerades mindre ofta hos antikroppsnegativa patienter (16 %), och patienter med låg antikroppstiter (16 %) jämfört med patienter med hög antikroppstiter (27 %).
Snabb viktminskning
I en 30‑veckorsstudie hos vuxna upplevde cirka 3 % (n=4/148) av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning minst en period med snabb viktminskning (registrerad viktminskning mellan två på varandra följande besök med mer än 1,5 kg/vecka).
Ökad hjärtfrekvens
En genomsnittlig ökning i hjärtfrekvens (HF) på 2,4 slag per minut (bpm) från utgångsvärdet (74 bpm) observerades under den kontrollerade fasen av de kliniska studierna hos vuxna med Bydureon BCise. Femton procent av de patienter som behandlades med exenatid med långsam frisättning fick genomsnittliga ökningar i HF på ≥10 bpm; cirka 5 % till 10 % av försökspersonerna i de andra behandlingsgrupperna fick genomsnittliga ökningar i HF på ≥10 bpm.
Pediatrisk population
Säkerhetsprofilen för exenatid i en klinisk studie på ungdomar och barn i åldern 10 år eller äldre (se avsnitt 5.1) var liknande den som observerades i studier på vuxna.
Inga svåra hypoglykemiska händelser förekom i den pediatriska studien.
Under den 24 veckor långa dubbelblinda behandlingsperioden hade en patient (1,7 %) i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och en patient (4,3 %) i gruppen som fick placebo mild hypoglykemi (definierad som icke-svår hypoglykemisk händelse med symtom som är förenliga med hypoglykemi och ett glukosvärde på <3 mmol/liter [54 mg/dl] före behandling av episoden). Båda patienterna fick insulin som bakgrundsbehandling.
Andra hypoglykemiska händelser, episoder som inte uppfyllde kriteriet för svår eller mild hypoglykemi, rapporterades av prövaren hos 8 patienter (13,6 %) i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och 1 patient (4,3 %) i gruppen som fick placebo. Av dessa fick 6 patienter i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och 1 patient i gruppen som fick placebo insulin som bakgrundsbehandling.
I den pediatriska studien var den maximala antikroppstitern, som erhölls när som helst under studien, låg (<625) hos cirka 29,3 % av patienterna och hög (≥625) hos cirka 63,8 % av patienterna. Procentandelen patienter med positiva antikroppstitrar var som högst vid cirka vecka 12. Då studien fortsatte till vecka 52 hade procentandelen patienter med höga titrar minskat (30,4 %) och procentandelen patienter med låga titrar (41,3 %) ökat. Patienter med högre antikroppstitrar kan ha ett försvagat HbA1c-svar (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Effekter av överdosering av exenatid (baserat på kliniska studier av exenatid med omedelbar frisättning) inkluderade svårt illamående, svåra kräkningar och snabbt fallande glukoskoncentrationer i blodet. Vid överdosering bör lämplig understödjande behandling insättas, baserat på patientens kliniska tecken och symtom.
Administrering av exenatid har visat sig reducera födointaget på grund av minskad aptit och ökad mättnadskänsla.
Farmakodynamisk effekt
Exenatid förbättrar glykemisk kontroll genom en ihållande reduktion av både det postprandiala och det fastande glukosvärdet hos patienter med typ 2‑diabetes. Till skillnad från nativt GLP‑1 har exenatid med långsam frisättning en farmakokinetisk och farmakodynamisk profil hos människa som lämpar sig för administrering en gång per vecka.
En farmakodynamisk studie med exenatid uppvisade en återställning av insulinsekretion i första fasen och förbättrad insulinsekretion i andra fasen efter en intravenös bolusdos av glukos hos patienter med typ 2‑diabetes (n=13).
Klinisk effekt och säkerhet
Resultaten från två studier med Bydureon BCise och sex kliniska långtidsstudier av exenatid med långsam frisättning presenteras nedan. Dessa studier omfattade 1766 vuxna försökspersoner (556 behandlade med Bydureon BCise), 53 % män och 47 % kvinnor; 304 försökspersoner (17 %) var 65 år eller äldre.
Därtill blev 14 752 vuxna patienter med typ 2-diabetes och någon kardiovaskulär riskfaktor inkluderade i en dubbelblind, placebokontrollerad kardiovaskulär utfallsstudie (EXSCEL), som tillägg till standardbehandlingen.
Glykemisk kontroll
Bydureon BCise
I en 28 veckor lång öppen studie hos vuxna jämfördes Bydureon BCise med exenatide med omedelbar frisättning hos försökspersoner behandlade med enbart kost och motion eller med en stabil behandling med orala glukossänkande läkemedel. Båda behandlingsgrupperna erhöll en reduktion av HbA1c, jämfört med studiestart. Exenatid med långsam frisättning i autoinjektor visade överlägsenhet över exenatid med omedelbar frisättning gällande reduktion av HbA1c från studiestart till vecka 28 (tabell 2). Den 28 veckor komparatorkontrollerade fasen av studien följdes av en 24 veckors förlängningsperiod under vilken alla deltagande försökspersoner fick behandling med detta läkemedel. Effekten på HbA1c förblev kliniskt signifikant över 52 veckor men minskade gradvis över tid hos den grupp som initialt gavs Bydureon BCise.
Både patienter som fått Bydureon BCise och patienter som fått exenatid med omedelbar frisättning uppnådde en viktminskning vecka 28 jämfört med vid studiestart (tabell 2). Skillnaden mellan de två behandlingsgrupperna var inte signifikant. Viktminskningen var bibehållen vid vecka 52.
Tabell 2: Resultat från en 28 veckors studie av Bydureon BCise jämfört med exenatid med omedelbar frisättning i kombination med enbart kost och motion eller med en stabil behandling med orala glukossänkande läkemedel (modifierad ”intent-to-treat”‑patienter1)
QW = en gång i veckan, BID = två gånger dagligen, N = antal patienter i varje behandlingsgrupp, SE = standardfel, KI = konfidensintervall.
*p-värde <0,01.
1 Alla randomiserade patienter som fick åtminstonde en dos studieläkemedel
2 Minstakvadratmedelvärden (LS Means)
3 Det senast observerade värdet (Last Observation Carried Forward, LOCF).
I en 28 veckor lång, öppen studie (oral medicin‑blindad) jämfördes Bydureon BCise med sitagliptin och placebo hos patienter som också använde metformin ≥1 500 mg dagligen. Bydureon BCise var överlägsen både sitagliptin och placebo avseende reduktion av HbA1c från studiestart till vecka 28 (tabell 3).
Både patienter som fick Bydureon BCise och sitagliptin uppnådde en viktminskning i vecka 28 jämfört med studiestart (tabell 3). Skillnaden mellan de två behandlingsgrupperna var inte signifikant.
Tabell 3: Resultat från en 28‑veckorsstudie av Bydureon BCise jämfört med sitagliptin och placebo i kombination med metformin (modifierad ”intent-to-treat”‑patienter1)
QW = en gång i veckan, QD = en gång om dagen N = antal patienter i varje behandlingsgrupp, SE = standardfel, KI = konfidensintervall.
*p-värde < 0,05, **p-värde <0,01, #nominellt p-värde <0,05, §nominellt p-värde <0,001.
1 Alla randomiserade patienter som fick åtminstonde en dos studieläkemedel.
2 Minstakvadratmedelvärden (LS Means).
3 Det senaste observerade värdet (Last Observation Carried Forward, LOCF).
Exenatid med långsam frisättning
I två studier hos vuxna har exenatid med långsam frisättning, 2 mg en gång i veckan, jämförts med exenatid med omedelbar frisättning, 5 mikrogram två gånger dagligen i 4 veckor, följt av exenatid med omedelbar frisättning, 10 mikrogram två gånger dagligen. En studie var 24 veckor lång (n = 252) och den andra 30 veckor lång (n = 295) följt av en öppen förlängning där alla patienter behandlades med exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång i veckan, i ytterligare 7 år (n = 258). Minskning av HbA1c var tydlig i båda studierna så tidigt som efter första mätningen efter behandlingsstart (vecka 4 eller 6).
Exenatid med långsam frisättning resulterade in en statisktiskt signifikant reducering av HbA1c jämfört med patienter som fått exenatid med omedelbar frisättning (tabell 4).
En kliniskt relevant effekt på HbA1c observerades hos patienter som behandlats med exenatid med långsam frisättning samt exenatid med omedelbar frisättning, oavsett vilken bakgrundsbehandling av diabetes som använts i de båda studierna.
Kliniskt och statistiskt signifikant fler försökspersoner med exenatid med långsam frisättning jämfört med exenatid med omedelbar frisättning erhöll en reduktion av HbA1c på ≤7 % eller <7 % i de två studierna (p <0,05 respektive p ≤0,0001).
Både patienter som fått exenatid med långsam frisättning och patienter som fått exenatid med omedelbar frisättning uppnådde viktminskning jämfört med vid studiens start, men skillnaden mellan de två behandlingsgrupperna var inte signifikant.
De evaluerbara patienter som bytte från exenatid med omedelbar frisättning till exenatid med långsam frisättning vid vecka 30 (n = 121), uppnådde i den okontrollerade studieförlängningen samma förbättring av HbA1c på -2,0 % vid vecka 52, jämfört med utgångsvärdet, som patienter behandlade med exenatid med långsam frisättning.
För alla patienter som fullföljde den okontrollerade studieförlängningen på 7 år (n = 122 av 258 patienter inkluderade i förlängningsfasen), ökade HbA1c gradvis över tid från vecka 52 och framåt, men var fortfarande efter 7 år reducerad jämfört med vid studiestart (-1,5 %). Viktminskning bibehölls under 7 år hos dessa patienter.
Tabell 4: Resultat från två studier av exenatid med långsam frisättning jämfört med omedelbar frisättning i kombination med endast kost och motion, metformin och/eller sulfonureid och metformin och/eller tiazolidindion (”intent-to-treat”‑patienter)
SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05, **p<0,0001
En 26‑veckorsstudie har genomförts hos vuxna, där exenatid med långsam frisättning 2 mg jämfördes med insulin glargin en gång om dagen. Jämfört med insulin glargin‑behandling uppvisade exenatid med långsam frisättning en överlägsen förändring av HbA1c, sänkte signifikant den genomsnittliga kroppsvikten och var förknippad med färre hypoglykemiska händelser (tabell 5).
Tabell 5: Resultat från en 26‑veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med insulin glargin i kombination med endast metformin eller metformin och sulfonureid (”intent-to-treat”‑patienter)
SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05
1 Insulin glargin doserades med en glukoskoncentration på 4,0 till 5,5 mmol/l (72 till 100 mg/dl) som mål. Medeldosen av insulin glargin vid behandlingsstart var 10,1 IE/dag med en ökning till 31,1 IE/dag för patienter behandlade med insulin glargin.
Resultaten från vecka 156 överensstämde med de tidigare rapporterade från interimsrapporten vecka 26. Behandling med exenatid med långsam frisättning resulterade i långvarig och signifikant förbättring av glykemisk kontroll och viktkontroll, jämfört med behandling med insulin glargin. Säkerhetsdata vid vecka 156 överensstämde med de rapporterade vid vecka 26.
I en dubbelblind 26‑veckorsstudie blev exenatid med långsam frisättning jämfört med dagliga maxdoser av sitagliptin och pioglitazon hos vuxna försökspersoner som också använde metformin. Alla behandlingsgrupper hade signifikant reduktion av HbA1c jämfört med vid studiestart. Exenatid med långsam frisättning var överlägsen både sitagliptin och pioglitazon gällande förändring av HbA1c från studiestart.
Exenatid med långsam frisättning visade signifikant större viktminskning jämfört med sitagliptin. Patienter på pioglitazon ökade i vikt (tabell 6).
Tabell 6: Resultat från en 26‑veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med sitagliptin och jämfört med pioglitazon i kombination med metformin (”intent-to-treat”-patienter)
SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05, **p<0,0001
I en 28‑veckors dubbelblind studie hos vuxna jämfördes kombinationen av exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin med enbart exenatid med långsam frisättning och enbart dapagliflozin till patienter som även använde metformin. Alla behandlingsgrupper hade en reduktion av HbA1c jämfört med i början av studien. Behandlingsgruppen som fick exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin visade överlägsna reduktioner av HbA1c från början av studien jämfört med enbart exenatid med långsam frisättning och enbart dapagliflozin (tabell 7).
Kombinationen av exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin uppvisade signifikant högre viktreduktioner jämfört med endera läkemedlet ensamt (tabell 7).
Tabell 7: Resultat från en 28‑veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin jämfört med enbart exenatid med långsam frisättning och enbart dapagliflozin, i kombination med metformin (”intent-to-treat”‑patienter)
QW=en gång i veckan, QD=en gång om dagen, SE=standardfel, KI=konfidensintervall, N=antal patienter.
a Justerade minstakvadratmedelvärden (LS Means) och behandlingsgruppsskillnad(er) i förändringen från värden vid studiestart vid vecka 28 modelleras med användning av en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM) inklusive behandling, region, baselinjestratum för HbA1c (<9,0 % eller ≥9,0 %), vecka och behandling per vecka-interaktion som fasta faktorer, och baslinjevärdet som en kovariat.
*p <0,01, **p <0,001.
p‑värden är alla justerade p‑värden för multiplicitet.
Analyser exkluderar mätningar efter akutläkemedel och efter tidig utsättning av studieläkemedel.
I en dubbelblind 28‑veckorsstudie hos vuxna blev exenatid med långsam frisättning som tillägg till insulin glargin enbart eller tillsammans med metformin jämfört med placebo som tillägg till insulin glargin enbart eller tillsammans med metformin. Insulin glargin doserades med ett fasteplasmaglukosvärde på 4,0 till 5,5 mmol/l (72 till 99 mg/dl) som mål. Exenatid med långsam frisättning var överlägsen gentemot placebo när det gällde att sänka HbA1c från studiestarten till vecka 28 (tabell 8).
Exenatid med långsam frisättning var överlägsen placebo när det gällde att minska kroppsvikten vid vecka 28 (tabell 8).
Tabell 8: Resultat från en 28‑veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning
jämfört med placebo i kombination med insulin glargin enbart eller med metformin (”intent-to-treat”-patienter)
N=antal patienter i varje behandlingsgrupp, SE=standardfel, KI=konfidensintervall, *p-värde <0,001 (justerat för multiplicitet).
a Förändringen av minstakvadratmedelvärdet (LS Means) för den dagliga medeldosen av insulin var 1,6 enheter för gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och 3,5 enheter för placebogruppen.
b Justerade minstakvadratmedelvärden och behandlingsgruppsskillnad(er) i förändringen från värden vid studiestart vid vecka 28 modelleras med användning av en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM) inklusive behandling, region, baslinjestratum för HbA1c (<9,0 % eller ≥9,0 %), baslinjestratum för sulfonureid (SU)-användning (ja mot nej), vecka och behandling per vecka-interaktion som fasta faktorer, och baslinjevärdet som en kovariat. Den absoluta förändringen av 2‑timmars postprandiellt plasmaglukos vid vecka 28 modelleras på liknande sätt med användning av ANCOVA.
c Alla patienter som saknar effektdata beräknas som icke‑responders.
d Efter ett standardmåltidstoleranstest.
Analyser exkluderar mätningar efter akutbehandling och efter tidig utsättning av studieläkemedel.
Kardiovaskulär utvärdering
EXSCEL var en pragmatisk kardiovaskulär (CV) utfallsstudie hos vuxna patienter med typ 2-diabetes och någon kardiovaskulär riskfaktor. 14 752 patienter randomiserades i förhållandet 1:1 antingen till behandling med exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång per vecka eller placebo, båda som tillägg till standardbehandling, vilken kunde inkludera SGLT2-hämmare.
Patienterna följdes upp i enlighet med klinisk praxis. Mediantid för uppföljning var 38,7 månader och median behandlingstid var 27,8 månader. Vital status vid prövningens slut fanns tillgängligt för 98,9 % respektive 98,8 % av patienterna som randomiserats till exenatid med långsam frisättning och placebo. Genomsnittsåldern vid studiestart var 62 år (8,5 % av patienterna var ≥75 år). Cirka 62 % av patienterna var män. Genomsnittligt BMI var 32,7 kg/m2 och genomsnittlig tid med diabetes var 13,1 år. Medelvärde för HbA1c var 8,1 %. Cirka 49,3 % hade lätt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtreringshastighet [eGFR] ≥60 till ≤89 ml/min/1,73m2) och 21,6 % hade måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥30 till ≤59 ml/min/1,73m2). 26,9 % av patienterna hade inga tidigare kardiovaskulära händelser och 73,1 % hade minst en tidigare kardiovaskulär händelse.
Primärt utfallsmått för säkerhet (inte underlägsen [noninferiority]) och effekt (överlägset bättre [superiority]) i EXSCEL studien var tid till första större negativa kardiovaskulära händelse (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE): kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, eller icke-fatal stroke. Död av alla orsaker var det sekundära utfallsmåttet som utvärderades initialt.
Exenatid med långsam frisättning ökade inte den kardiovaskulära risken hos patienter med typ 2‑diabetes jämfört med placebo, båda som tillägg till standardbehandling (HR: 0,91; 95 % KI: 0,832, 1,004; p<0,001 för non-inferiority), se figur 1. I en fördefinierad subgruppsanalys i EXSCEL var hazardkvoten (HR) för MACE 0,86 (95 % KI: 0,77‑0,97) hos patienter med eGFR ≥60 ml/min/1,73m2 vid baslinjen och 1,01 (95 % KI: 0,86‑1,19) hos patienter med eGFR <60 ml/min/1,73m2 vid baslinjen. Resultaten av det primära utfallsmåttet och sekundära kardiovaskulära utfallsmåtten visas i figur 2.
Figur 1: Tid till första bekräftade MACE (intent-to-treat-patienter)
HR=hazardkvot, KI=konfidensintervall
Figur 2: Forest-diagram över primära och sekundära utfallsmått (intent-to-treat-patienter)
KI=konfidensintervall; HR=hazardkvot; MACE=större negativ kardiovaskulär händelse; n=antal försökspersoner med en händelse; N=antal försökspersoner i en behandlingsgrupp.
1 HR (aktiv/placebo) och KI är baserade på en proportionell riskmodell enligt Cox regressionsmodell, stratifierad enligt tidigare kardiovaskulära händelser och med behandlingsgrupp endast som förklarande variabel.
Behovet av ytterligare antihyperglykemisk behandling reducerades med 33 % i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning (justerad exponeringsincidens med 10,5 per 100 patientår) jämfört med placebogruppen (justerad exponeringsincidens med 15,7 per 100 patientår). En reduktion av HbA1c observerades under studien med en total skillnad på ‑0,53 % (exenatid med långsam frisättning jämfört med placebo).
Kroppsvikt
En viktminskning jämfört med i början av studien har observerats i alla studier med exenatid med långsam frisättning. Denna viktminskning observerades oavsett om illamående upplevdes, även om viktminskningen var större i gruppen med illamående (genomsnittlig minskning på −1,9 kg till −5,2 kg med illamående mot −1,0 kg till −2,9 kg utan illamående).
Plasma‑/serumglukos
Behandling med exenatid med långsam frisättning resulterade i signifikant reduktion av fasteplasma‑/fasteserumglukos‑koncentrationer. Dessa reduktioner observerades redan efter 4 veckor. I den placebokontrollerade studien med insulin glargin, var förändringen från utgångsvärde till vecka 28 i fasteplasmaglukos –0,7 mmol/l för gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och –0,1 mmol/l för placebogruppen. Ytterligare reduktioner av postprandiella koncentrationer observerades också. Förbättringen av fasteplasmaglukos‑koncentrationerna var bestående under 52 veckor.
Betacellsfunktion
Kliniska studier med exenatid med långsam frisättning tyder på förbättrad betacellsfunktion, mätt med homeostasmodellen för bedömning av betacellsfunktionen (HOMA‑B). Effekten på betacellsfunktionen bibehölls under 52 veckor.
Blodtryck
En reduktion av systoliskt blodtryck har observerats i studierna med exenatid med långsam frisättning (0,8 mmHg till 4,7 mmHg). I den jämförande 30‑veckorsstudien av exenatid med omedelbar frisättning reducerades det systoliska blodtrycket signifikant från studiens början (4,7±1,1 mmHg respektive 3,4±1,1 mmHg) för både exenatid med långsam frisättning och exenatid med omedelbar frisättning; skillnaden mellan behandlingarna var inte signifikant. Förbättringar av blodtrycket bibehölls under 52 veckor.
I den placebokontrollerade studien med insulin glargin var förändringen från utgångsvärde till vecka 28 av systoliskt blodtryck –2,6 mmHg för gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och –0,7 mmHg för placebogruppen.
Behandling med kombinationen av exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin vid vecka 28 resulterade i en signifikant genomsnittlig förändringsreduktion på ‑4,3±0,8 mmHg i systoliskt blodtryck jämfört med enbart exenatid med långsam frisättning på ‑1,2±0,8 mmHg (p<0,01) eller med enbart dapagliflozin på ‑1,8±0,8 mmHg (p<0,05).
Fastelipider
Exenatid med långsam frisättning har inte uppvisat några negativa effekter på lipidparametrar.
Pediatrisk population
Effekten och säkerheten av exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång per vecka eller placebo utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie på ungdomar och barn i åldern 10 år och äldre med typ 2‑diabetes som behandlades med enbart kost och motion eller i kombination med en stabil dos av orala antidiabetika och/eller insulin. Exenatid med långsam frisättning var överlägsen placebo när det gällde att minska HbA1c efter 24 veckor (tabell 9).
Tabell 9: Resultat från en 24-veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med placebo hos ungdomar och pediatriska patienter i åldern 10 år och äldre (intent-to-treat-patienter)
*p=0,012
a Justerat minstakvadratmedelvärde (LS mean) och behandlingsgruppsskillnad i förändringen från värden vid studiestart vid varje besök modelleras med användning av en MMRM, som inkluderade behandlingsgrupp, region, besök, behandlingsgrupp per besök-interaktion, HbA1c vid baslinjen och HbA1c vid baslinjen per besök‑interaktion som fasta faktorer, och använde en ostrukturerad kovariansmatris.
b Justerat minstakvadratmedelvärde (LS mean) och behandlingsgruppsskillnad i förändringen från värden vid studiestart vid varje besök modelleras med användning av en MMRM, som inkluderade behandlingsgrupp, region, besök, behandlingsgrupp per besök‑intraktion, baslinjevärde, HbA1c vid screening (<9,0 % eller ≥9,0 %) samt baslinjevärde per besök-interaktion som fasta faktorer, och använde en ostrukturerad kovariansmatris.
Absorptionsegenskaperna hos exenatid återspeglar depåegenskaperna hos exenatid med långsam frisättnings formulering. När det absorberats i blodcirkulationen, distribueras och elimineras exenatid enligt dess kända systemiska farmakokinetiska egenskaper (som beskrivs i detta avsnitt).
Absorption
Efter administrering av 2 mg Bydureon BCise varje vecka översteg de genomsnittliga exenatidkoncentrationerna de lägsta effektiva koncentrationerna (~ 50 pg/ml) inom 2 veckor, med en gradvis ökning av den genomsnittliga exenatidkoncentrationen i plasma upp till vecka 8. Därefter bibehölls exenatidkoncentrationer på cirka 153‑208 pg/ml, vilket tydde på att steady‑state hade uppnåtts. Steady‑state‑koncentrationer av exenatid upprätthålls under intervallet på en vecka mellan doserna, med minimal växling mellan högsta och lägsta koncentrationer från denna genomsnittliga terapeutiska koncentration.
Distribution
Medelvärdet för skenbar distributionsvolym är 28 l efter subkutan administrering av en engångsdos exenatid.
Metabolism och eliminering
Prekliniska studier har visat att exenatid huvudsakligen elimineras genom glomerulär filtration med efterföljande proteolytisk nedbrytning. Medelvärdet för skenbart clearance av exenatid är 9 l/tim. Dessa farmakokinetiska egenskaper hos exenatid är oberoende av dos. Cirka 10 veckor efter utsättning av behandlingen med exenatid med långsam frisättning sjönk de genomsnittliga exenatidkoncentrationerna i plasma under lägsta detekterbara koncentrationer.
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
Inga kliniskt betydande skillnader observerades i steady-statekoncentrationer av exenatid eller tolererbarhet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till 89 ml/min/1,73m2) som fick Bydureon BCise, jämfört med de med normal njurfunktion.
Leverinsufficiens
Ingen farmakokinetisk studie har utförts på patienter med leverinsufficiens. Exenatid elimineras huvudsakligen genom njurarna, och därför förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka koncentrationen av exenatid i blodet.
Kön, ras och kroppsvikt
Kön, ras och kroppsvikt har ingen kliniskt relevant påverkan på exenatids farmakokinetik.
Äldre
Data från äldre är begränsade, men de tyder inte på några markanta förändringar i exenatidexponering med stigande ålder upp till cirka 75 år.
I en farmakokinetisk studie av patienter med typ 2‑diabetes som fick exenatid med omedelbar frisättning resulterade administrering av exenatid (10 mikrogram) i en genomsnittlig ökning av AUC för exenatid med 36 % hos 15 äldre patienter i åldern 75‑85 år, jämfört med 15 patienter i åldern 45‑65 år, troligen orsakad av nedsatt njurfunktion i den äldre åldersgruppen (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
Den populationsfarmakokinetiska analysen hos ungdomar och barn med låga ADA‑titrar i åldern 10 år och äldre med typ 2-diabetes mellitus visade att administrering av exenatid (2 mg) med långsam frisättning resulterade i exponering liknande den som observerats hos vuxna.
Icke kliniska data tyder inte på några speciella risker för människa, baserat på gängse studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering eller gentoxicitet utförda med exenatid med omedelbar frisättning eller exenatid med långsam frisättning.
Tyroideatumörer har observerats i råttor och möss med långverkande GLP-1-receptoragonister. I en 2‑årig cancerogenitetsstudie av råttor med exenatid med långsam frisättning, observerades en ökad incidens av C-cells-adenom och C-cells-karcinom vid doser ≥2 gånger den humana systemexponeringen baserad på AUC. Klinisk relevans av dessa fynd är för närvarande okänd.
Djurstudier med exenatid har inte visat på några skadliga effekter avseende fertilitet. Höga doser av exenatid påverkade skelettet och reducerade fostertillväxten och den neonatala tillväxten.
Farmakoterapeutisk grupp: Diabetesmedel, glukagonlik peptid-1-receptor(GLP 1)-analoger, ATC‑kod: A10BJ01.
Verkningsmekanism
Exenatid är en glukagonlik peptid‑1 (GLP‑1)‑receptoragonist, som uppvisar flera antihyperglykemiska GLP‑1-effekter. Aminosyrasekvensen hos exenatid överlappar delvis aminosyrasekvensen hos humant GLP‑1. Exenatid har visat sig binda till och aktivera den kända, humana GLP‑1‑receptorn in vitro, och verkningsmekanismen medieras av cykliskt AMP och/eller andra intracellulära signalsystem.
Exenatid ökar insulinsekretionen från betacellerna i pankreas, och denna effekt är glukosberoende. När blodglukoskoncentrationen sjunker, avtar insulinsekretionen. Då exenatid gavs i kombination med metformin och/eller en tiazolidindion observerades ingen ökad incidens av hypoglykemi jämfört med placebo i kombination med metformin och/eller en tiazolidindion, vilket kan bero på den glukosberoende insulinotropa mekanismen (se avsnitt 4.4).
Exenatid hämmar glukagonsekretionen. Vid typ 2‑diabetes föreligger en icke önskvärd ökad glukagonsekretion. Lägre glukagonkoncentrationer leder till minskad produktion av glukos från levern. Exenatid försämrar dock inte glukagons och andra hormoners normala svar på hypoglykemi.
Exenatid fördröjer magtömningen och reducerar därigenom hastigheten med vilken glukos från måltiden uppträder i cirkulationen.
Administrering av exenatid har visat sig reducera födointaget på grund av minskad aptit och ökad mättnadskänsla.
Farmakodynamisk effekt
Exenatid förbättrar glykemisk kontroll genom en ihållande reduktion av både det postprandiala och det fastande glukosvärdet hos patienter med typ 2‑diabetes. Till skillnad från nativt GLP‑1 har exenatid med långsam frisättning en farmakokinetisk och farmakodynamisk profil hos människa som lämpar sig för administrering en gång per vecka.
En farmakodynamisk studie med exenatid uppvisade en återställning av insulinsekretion i första fasen och förbättrad insulinsekretion i andra fasen efter en intravenös bolusdos av glukos hos patienter med typ 2‑diabetes (n=13).
Klinisk effekt och säkerhet
Resultaten från två studier med Bydureon BCise och sex kliniska långtidsstudier av exenatid med långsam frisättning presenteras nedan. Dessa studier omfattade 1766 vuxna försökspersoner (556 behandlade med Bydureon BCise), 53 % män och 47 % kvinnor; 304 försökspersoner (17 %) var 65 år eller äldre.
Därtill blev 14 752 vuxna patienter med typ 2-diabetes och någon kardiovaskulär riskfaktor inkluderade i en dubbelblind, placebokontrollerad kardiovaskulär utfallsstudie (EXSCEL), som tillägg till standardbehandlingen.
Glykemisk kontroll
Bydureon BCise
I en 28 veckor lång öppen studie hos vuxna jämfördes Bydureon BCise med exenatide med omedelbar frisättning hos försökspersoner behandlade med enbart kost och motion eller med en stabil behandling med orala glukossänkande läkemedel. Båda behandlingsgrupperna erhöll en reduktion av HbA1c, jämfört med studiestart. Exenatid med långsam frisättning i autoinjektor visade överlägsenhet över exenatid med omedelbar frisättning gällande reduktion av HbA1c från studiestart till vecka 28 (tabell 2). Den 28 veckor komparatorkontrollerade fasen av studien följdes av en 24 veckors förlängningsperiod under vilken alla deltagande försökspersoner fick behandling med detta läkemedel. Effekten på HbA1c förblev kliniskt signifikant över 52 veckor men minskade gradvis över tid hos den grupp som initialt gavs Bydureon BCise.
Både patienter som fått Bydureon BCise och patienter som fått exenatid med omedelbar frisättning uppnådde en viktminskning vecka 28 jämfört med vid studiestart (tabell 2). Skillnaden mellan de två behandlingsgrupperna var inte signifikant. Viktminskningen var bibehållen vid vecka 52.
Tabell 2: Resultat från en 28 veckors studie av Bydureon BCise jämfört med exenatid med omedelbar frisättning i kombination med enbart kost och motion eller med en stabil behandling med orala glukossänkande läkemedel (modifierad ”intent-to-treat”‑patienter1)
QW = en gång i veckan, BID = två gånger dagligen, N = antal patienter i varje behandlingsgrupp, SE = standardfel, KI = konfidensintervall.
*p-värde <0,01.
1 Alla randomiserade patienter som fick åtminstonde en dos studieläkemedel
2 Minstakvadratmedelvärden (LS Means)
3 Det senast observerade värdet (Last Observation Carried Forward, LOCF).
I en 28 veckor lång, öppen studie (oral medicin‑blindad) jämfördes Bydureon BCise med sitagliptin och placebo hos patienter som också använde metformin ≥1 500 mg dagligen. Bydureon BCise var överlägsen både sitagliptin och placebo avseende reduktion av HbA1c från studiestart till vecka 28 (tabell 3).
Både patienter som fick Bydureon BCise och sitagliptin uppnådde en viktminskning i vecka 28 jämfört med studiestart (tabell 3). Skillnaden mellan de två behandlingsgrupperna var inte signifikant.
Tabell 3: Resultat från en 28‑veckorsstudie av Bydureon BCise jämfört med sitagliptin och placebo i kombination med metformin (modifierad ”intent-to-treat”‑patienter1)
QW = en gång i veckan, QD = en gång om dagen N = antal patienter i varje behandlingsgrupp, SE = standardfel, KI = konfidensintervall.
*p-värde < 0,05, **p-värde <0,01, #nominellt p-värde <0,05, §nominellt p-värde <0,001.
1 Alla randomiserade patienter som fick åtminstonde en dos studieläkemedel.
2 Minstakvadratmedelvärden (LS Means).
3 Det senaste observerade värdet (Last Observation Carried Forward, LOCF).
Exenatid med långsam frisättning
I två studier hos vuxna har exenatid med långsam frisättning, 2 mg en gång i veckan, jämförts med exenatid med omedelbar frisättning, 5 mikrogram två gånger dagligen i 4 veckor, följt av exenatid med omedelbar frisättning, 10 mikrogram två gånger dagligen. En studie var 24 veckor lång (n = 252) och den andra 30 veckor lång (n = 295) följt av en öppen förlängning där alla patienter behandlades med exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång i veckan, i ytterligare 7 år (n = 258). Minskning av HbA1c var tydlig i båda studierna så tidigt som efter första mätningen efter behandlingsstart (vecka 4 eller 6).
Exenatid med långsam frisättning resulterade in en statisktiskt signifikant reducering av HbA1c jämfört med patienter som fått exenatid med omedelbar frisättning (tabell 4).
En kliniskt relevant effekt på HbA1c observerades hos patienter som behandlats med exenatid med långsam frisättning samt exenatid med omedelbar frisättning, oavsett vilken bakgrundsbehandling av diabetes som använts i de båda studierna.
Kliniskt och statistiskt signifikant fler försökspersoner med exenatid med långsam frisättning jämfört med exenatid med omedelbar frisättning erhöll en reduktion av HbA1c på ≤7 % eller <7 % i de två studierna (p <0,05 respektive p ≤0,0001).
Både patienter som fått exenatid med långsam frisättning och patienter som fått exenatid med omedelbar frisättning uppnådde viktminskning jämfört med vid studiens start, men skillnaden mellan de två behandlingsgrupperna var inte signifikant.
De evaluerbara patienter som bytte från exenatid med omedelbar frisättning till exenatid med långsam frisättning vid vecka 30 (n = 121), uppnådde i den okontrollerade studieförlängningen samma förbättring av HbA1c på -2,0 % vid vecka 52, jämfört med utgångsvärdet, som patienter behandlade med exenatid med långsam frisättning.
För alla patienter som fullföljde den okontrollerade studieförlängningen på 7 år (n = 122 av 258 patienter inkluderade i förlängningsfasen), ökade HbA1c gradvis över tid från vecka 52 och framåt, men var fortfarande efter 7 år reducerad jämfört med vid studiestart (-1,5 %). Viktminskning bibehölls under 7 år hos dessa patienter.
Tabell 4: Resultat från två studier av exenatid med långsam frisättning jämfört med omedelbar frisättning i kombination med endast kost och motion, metformin och/eller sulfonureid och metformin och/eller tiazolidindion (”intent-to-treat”‑patienter)
SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05, **p<0,0001
En 26‑veckorsstudie har genomförts hos vuxna, där exenatid med långsam frisättning 2 mg jämfördes med insulin glargin en gång om dagen. Jämfört med insulin glargin‑behandling uppvisade exenatid med långsam frisättning en överlägsen förändring av HbA1c, sänkte signifikant den genomsnittliga kroppsvikten och var förknippad med färre hypoglykemiska händelser (tabell 5).
Tabell 5: Resultat från en 26‑veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med insulin glargin i kombination med endast metformin eller metformin och sulfonureid (”intent-to-treat”‑patienter)
SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05
1 Insulin glargin doserades med en glukoskoncentration på 4,0 till 5,5 mmol/l (72 till 100 mg/dl) som mål. Medeldosen av insulin glargin vid behandlingsstart var 10,1 IE/dag med en ökning till 31,1 IE/dag för patienter behandlade med insulin glargin.
Resultaten från vecka 156 överensstämde med de tidigare rapporterade från interimsrapporten vecka 26. Behandling med exenatid med långsam frisättning resulterade i långvarig och signifikant förbättring av glykemisk kontroll och viktkontroll, jämfört med behandling med insulin glargin. Säkerhetsdata vid vecka 156 överensstämde med de rapporterade vid vecka 26.
I en dubbelblind 26‑veckorsstudie blev exenatid med långsam frisättning jämfört med dagliga maxdoser av sitagliptin och pioglitazon hos vuxna försökspersoner som också använde metformin. Alla behandlingsgrupper hade signifikant reduktion av HbA1c jämfört med vid studiestart. Exenatid med långsam frisättning var överlägsen både sitagliptin och pioglitazon gällande förändring av HbA1c från studiestart.
Exenatid med långsam frisättning visade signifikant större viktminskning jämfört med sitagliptin. Patienter på pioglitazon ökade i vikt (tabell 6).
Tabell 6: Resultat från en 26‑veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med sitagliptin och jämfört med pioglitazon i kombination med metformin (”intent-to-treat”-patienter)
SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05, **p<0,0001
I en 28‑veckors dubbelblind studie hos vuxna jämfördes kombinationen av exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin med enbart exenatid med långsam frisättning och enbart dapagliflozin till patienter som även använde metformin. Alla behandlingsgrupper hade en reduktion av HbA1c jämfört med i början av studien. Behandlingsgruppen som fick exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin visade överlägsna reduktioner av HbA1c från början av studien jämfört med enbart exenatid med långsam frisättning och enbart dapagliflozin (tabell 7).
Kombinationen av exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin uppvisade signifikant högre viktreduktioner jämfört med endera läkemedlet ensamt (tabell 7).
Tabell 7: Resultat från en 28‑veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin jämfört med enbart exenatid med långsam frisättning och enbart dapagliflozin, i kombination med metformin (”intent-to-treat”‑patienter)
QW=en gång i veckan, QD=en gång om dagen, SE=standardfel, KI=konfidensintervall, N=antal patienter.
a Justerade minstakvadratmedelvärden (LS Means) och behandlingsgruppsskillnad(er) i förändringen från värden vid studiestart vid vecka 28 modelleras med användning av en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM) inklusive behandling, region, baselinjestratum för HbA1c (<9,0 % eller ≥9,0 %), vecka och behandling per vecka-interaktion som fasta faktorer, och baslinjevärdet som en kovariat.
*p <0,01, **p <0,001.
p‑värden är alla justerade p‑värden för multiplicitet.
Analyser exkluderar mätningar efter akutläkemedel och efter tidig utsättning av studieläkemedel.
I en dubbelblind 28‑veckorsstudie hos vuxna blev exenatid med långsam frisättning som tillägg till insulin glargin enbart eller tillsammans med metformin jämfört med placebo som tillägg till insulin glargin enbart eller tillsammans med metformin. Insulin glargin doserades med ett fasteplasmaglukosvärde på 4,0 till 5,5 mmol/l (72 till 99 mg/dl) som mål. Exenatid med långsam frisättning var överlägsen gentemot placebo när det gällde att sänka HbA1c från studiestarten till vecka 28 (tabell 8).
Exenatid med långsam frisättning var överlägsen placebo när det gällde att minska kroppsvikten vid vecka 28 (tabell 8).
Tabell 8: Resultat från en 28‑veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning
jämfört med placebo i kombination med insulin glargin enbart eller med metformin (”intent-to-treat”-patienter)
N=antal patienter i varje behandlingsgrupp, SE=standardfel, KI=konfidensintervall, *p-värde <0,001 (justerat för multiplicitet).
a Förändringen av minstakvadratmedelvärdet (LS Means) för den dagliga medeldosen av insulin var 1,6 enheter för gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och 3,5 enheter för placebogruppen.
b Justerade minstakvadratmedelvärden och behandlingsgruppsskillnad(er) i förändringen från värden vid studiestart vid vecka 28 modelleras med användning av en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM) inklusive behandling, region, baslinjestratum för HbA1c (<9,0 % eller ≥9,0 %), baslinjestratum för sulfonureid (SU)-användning (ja mot nej), vecka och behandling per vecka-interaktion som fasta faktorer, och baslinjevärdet som en kovariat. Den absoluta förändringen av 2‑timmars postprandiellt plasmaglukos vid vecka 28 modelleras på liknande sätt med användning av ANCOVA.
c Alla patienter som saknar effektdata beräknas som icke‑responders.
d Efter ett standardmåltidstoleranstest.
Analyser exkluderar mätningar efter akutbehandling och efter tidig utsättning av studieläkemedel.
Kardiovaskulär utvärdering
EXSCEL var en pragmatisk kardiovaskulär (CV) utfallsstudie hos vuxna patienter med typ 2-diabetes och någon kardiovaskulär riskfaktor. 14 752 patienter randomiserades i förhållandet 1:1 antingen till behandling med exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång per vecka eller placebo, båda som tillägg till standardbehandling, vilken kunde inkludera SGLT2-hämmare.
Patienterna följdes upp i enlighet med klinisk praxis. Mediantid för uppföljning var 38,7 månader och median behandlingstid var 27,8 månader. Vital status vid prövningens slut fanns tillgängligt för 98,9 % respektive 98,8 % av patienterna som randomiserats till exenatid med långsam frisättning och placebo. Genomsnittsåldern vid studiestart var 62 år (8,5 % av patienterna var ≥75 år). Cirka 62 % av patienterna var män. Genomsnittligt BMI var 32,7 kg/m2 och genomsnittlig tid med diabetes var 13,1 år. Medelvärde för HbA1c var 8,1 %. Cirka 49,3 % hade lätt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtreringshastighet [eGFR] ≥60 till ≤89 ml/min/1,73m2) och 21,6 % hade måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥30 till ≤59 ml/min/1,73m2). 26,9 % av patienterna hade inga tidigare kardiovaskulära händelser och 73,1 % hade minst en tidigare kardiovaskulär händelse.
Primärt utfallsmått för säkerhet (inte underlägsen [noninferiority]) och effekt (överlägset bättre [superiority]) i EXSCEL studien var tid till första större negativa kardiovaskulära händelse (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE): kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, eller icke-fatal stroke. Död av alla orsaker var det sekundära utfallsmåttet som utvärderades initialt.
Exenatid med långsam frisättning ökade inte den kardiovaskulära risken hos patienter med typ 2‑diabetes jämfört med placebo, båda som tillägg till standardbehandling (HR: 0,91; 95 % KI: 0,832, 1,004; p<0,001 för non-inferiority), se figur 1. I en fördefinierad subgruppsanalys i EXSCEL var hazardkvoten (HR) för MACE 0,86 (95 % KI: 0,77‑0,97) hos patienter med eGFR ≥60 ml/min/1,73m2 vid baslinjen och 1,01 (95 % KI: 0,86‑1,19) hos patienter med eGFR <60 ml/min/1,73m2 vid baslinjen. Resultaten av det primära utfallsmåttet och sekundära kardiovaskulära utfallsmåtten visas i figur 2.
Figur 1: Tid till första bekräftade MACE (intent-to-treat-patienter)
HR=hazardkvot, KI=konfidensintervall
Figur 2: Forest-diagram över primära och sekundära utfallsmått (intent-to-treat-patienter)
KI=konfidensintervall; HR=hazardkvot; MACE=större negativ kardiovaskulär händelse; n=antal försökspersoner med en händelse; N=antal försökspersoner i en behandlingsgrupp.
1 HR (aktiv/placebo) och KI är baserade på en proportionell riskmodell enligt Cox regressionsmodell, stratifierad enligt tidigare kardiovaskulära händelser och med behandlingsgrupp endast som förklarande variabel.
Behovet av ytterligare antihyperglykemisk behandling reducerades med 33 % i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning (justerad exponeringsincidens med 10,5 per 100 patientår) jämfört med placebogruppen (justerad exponeringsincidens med 15,7 per 100 patientår). En reduktion av HbA1c observerades under studien med en total skillnad på ‑0,53 % (exenatid med långsam frisättning jämfört med placebo).
Kroppsvikt
En viktminskning jämfört med i början av studien har observerats i alla studier med exenatid med långsam frisättning. Denna viktminskning observerades oavsett om illamående upplevdes, även om viktminskningen var större i gruppen med illamående (genomsnittlig minskning på −1,9 kg till −5,2 kg med illamående mot −1,0 kg till −2,9 kg utan illamående).
Plasma‑/serumglukos
Behandling med exenatid med långsam frisättning resulterade i signifikant reduktion av fasteplasma‑/fasteserumglukos‑koncentrationer. Dessa reduktioner observerades redan efter 4 veckor. I den placebokontrollerade studien med insulin glargin, var förändringen från utgångsvärde till vecka 28 i fasteplasmaglukos –0,7 mmol/l för gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och –0,1 mmol/l för placebogruppen. Ytterligare reduktioner av postprandiella koncentrationer observerades också. Förbättringen av fasteplasmaglukos‑koncentrationerna var bestående under 52 veckor.
Betacellsfunktion
Kliniska studier med exenatid med långsam frisättning tyder på förbättrad betacellsfunktion, mätt med homeostasmodellen för bedömning av betacellsfunktionen (HOMA‑B). Effekten på betacellsfunktionen bibehölls under 52 veckor.
Blodtryck
En reduktion av systoliskt blodtryck har observerats i studierna med exenatid med långsam frisättning (0,8 mmHg till 4,7 mmHg). I den jämförande 30‑veckorsstudien av exenatid med omedelbar frisättning reducerades det systoliska blodtrycket signifikant från studiens början (4,7±1,1 mmHg respektive 3,4±1,1 mmHg) för både exenatid med långsam frisättning och exenatid med omedelbar frisättning; skillnaden mellan behandlingarna var inte signifikant. Förbättringar av blodtrycket bibehölls under 52 veckor.
I den placebokontrollerade studien med insulin glargin var förändringen från utgångsvärde till vecka 28 av systoliskt blodtryck –2,6 mmHg för gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och –0,7 mmHg för placebogruppen.
Behandling med kombinationen av exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin vid vecka 28 resulterade i en signifikant genomsnittlig förändringsreduktion på ‑4,3±0,8 mmHg i systoliskt blodtryck jämfört med enbart exenatid med långsam frisättning på ‑1,2±0,8 mmHg (p<0,01) eller med enbart dapagliflozin på ‑1,8±0,8 mmHg (p<0,05).
Fastelipider
Exenatid med långsam frisättning har inte uppvisat några negativa effekter på lipidparametrar.
Pediatrisk population
Effekten och säkerheten av exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång per vecka eller placebo utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie på ungdomar och barn i åldern 10 år och äldre med typ 2‑diabetes som behandlades med enbart kost och motion eller i kombination med en stabil dos av orala antidiabetika och/eller insulin. Exenatid med långsam frisättning var överlägsen placebo när det gällde att minska HbA1c efter 24 veckor (tabell 9).
Tabell 9: Resultat från en 24-veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med placebo hos ungdomar och pediatriska patienter i åldern 10 år och äldre (intent-to-treat-patienter)
*p=0,012
a Justerat minstakvadratmedelvärde (LS mean) och behandlingsgruppsskillnad i förändringen från värden vid studiestart vid varje besök modelleras med användning av en MMRM, som inkluderade behandlingsgrupp, region, besök, behandlingsgrupp per besök-interaktion, HbA1c vid baslinjen och HbA1c vid baslinjen per besök‑interaktion som fasta faktorer, och använde en ostrukturerad kovariansmatris.
b Justerat minstakvadratmedelvärde (LS mean) och behandlingsgruppsskillnad i förändringen från värden vid studiestart vid varje besök modelleras med användning av en MMRM, som inkluderade behandlingsgrupp, region, besök, behandlingsgrupp per besök‑intraktion, baslinjevärde, HbA1c vid screening (<9,0 % eller ≥9,0 %) samt baslinjevärde per besök-interaktion som fasta faktorer, och använde en ostrukturerad kovariansmatris.
Absorptionsegenskaperna hos exenatid återspeglar depåegenskaperna hos exenatid med långsam frisättnings formulering. När det absorberats i blodcirkulationen, distribueras och elimineras exenatid enligt dess kända systemiska farmakokinetiska egenskaper (som beskrivs i detta avsnitt).
Absorption
Efter administrering av 2 mg Bydureon BCise varje vecka översteg de genomsnittliga exenatidkoncentrationerna de lägsta effektiva koncentrationerna (~ 50 pg/ml) inom 2 veckor, med en gradvis ökning av den genomsnittliga exenatidkoncentrationen i plasma upp till vecka 8. Därefter bibehölls exenatidkoncentrationer på cirka 153‑208 pg/ml, vilket tydde på att steady‑state hade uppnåtts. Steady‑state‑koncentrationer av exenatid upprätthålls under intervallet på en vecka mellan doserna, med minimal växling mellan högsta och lägsta koncentrationer från denna genomsnittliga terapeutiska koncentration.
Distribution
Medelvärdet för skenbar distributionsvolym är 28 l efter subkutan administrering av en engångsdos exenatid.
Metabolism och eliminering
Prekliniska studier har visat att exenatid huvudsakligen elimineras genom glomerulär filtration med efterföljande proteolytisk nedbrytning. Medelvärdet för skenbart clearance av exenatid är 9 l/tim. Dessa farmakokinetiska egenskaper hos exenatid är oberoende av dos. Cirka 10 veckor efter utsättning av behandlingen med exenatid med långsam frisättning sjönk de genomsnittliga exenatidkoncentrationerna i plasma under lägsta detekterbara koncentrationer.
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
Inga kliniskt betydande skillnader observerades i steady-statekoncentrationer av exenatid eller tolererbarhet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till 89 ml/min/1,73m2) som fick Bydureon BCise, jämfört med de med normal njurfunktion.
Leverinsufficiens
Ingen farmakokinetisk studie har utförts på patienter med leverinsufficiens. Exenatid elimineras huvudsakligen genom njurarna, och därför förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka koncentrationen av exenatid i blodet.
Kön, ras och kroppsvikt
Kön, ras och kroppsvikt har ingen kliniskt relevant påverkan på exenatids farmakokinetik.
Äldre
Data från äldre är begränsade, men de tyder inte på några markanta förändringar i exenatidexponering med stigande ålder upp till cirka 75 år.
I en farmakokinetisk studie av patienter med typ 2‑diabetes som fick exenatid med omedelbar frisättning resulterade administrering av exenatid (10 mikrogram) i en genomsnittlig ökning av AUC för exenatid med 36 % hos 15 äldre patienter i åldern 75‑85 år, jämfört med 15 patienter i åldern 45‑65 år, troligen orsakad av nedsatt njurfunktion i den äldre åldersgruppen (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
Den populationsfarmakokinetiska analysen hos ungdomar och barn med låga ADA‑titrar i åldern 10 år och äldre med typ 2-diabetes mellitus visade att administrering av exenatid (2 mg) med långsam frisättning resulterade i exponering liknande den som observerats hos vuxna.
Icke kliniska data tyder inte på några speciella risker för människa, baserat på gängse studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering eller gentoxicitet utförda med exenatid med omedelbar frisättning eller exenatid med långsam frisättning.
Tyroideatumörer har observerats i råttor och möss med långverkande GLP-1-receptoragonister. I en 2‑årig cancerogenitetsstudie av råttor med exenatid med långsam frisättning, observerades en ökad incidens av C-cells-adenom och C-cells-karcinom vid doser ≥2 gånger den humana systemexponeringen baserad på AUC. Klinisk relevans av dessa fynd är för närvarande okänd.
Djurstudier med exenatid har inte visat på några skadliga effekter avseende fertilitet. Höga doser av exenatid påverkade skelettet och reducerade fostertillväxten och den neonatala tillväxten.
Injektionspennorna måste förvaras plant.
Suspensionen är förpackad i en 2 ml cylinderampull av typ 1‑glas som i ena änden är försluten med en (bromobutyl) kombinerad gummipropp/lock (combiseal) och i den andra änden med en (bromobutyl) kolvstång av gummi. Det färdigställda läkemedlet består av cylinderampullen med suspension ihopmonterad med injektionspennan. Injektionspennan innehåller en integrerad nål.
Tillhandahålls i förpackning om 4 endos förfyllda injektionspennor (BCise) och ett flerpack innehållande 12 (3 förpackningar med 4) endos förfyllda injektionspennor (BCise).
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
De förfyllda injektionspennorna är endast avsedda för engångsbruk.
Patienter och anhörigvårdgivare bör få utbildning av sjukvårdspersonal.
BCise‑injektionspennan måste tas ut ur kylen och förvaras plant i minst 15 minuter före injektion. Suspensionen måste blandas genom att skaka kraftigt i minst 15 sekunder. Suspensionen ska kontrolleras visuellt före användning. Använd endast suspensionen om den är jämnt blandad, vit till benvit och grumlig, utan vitt läkemedel synligt längs sidor, botten eller i toppen av injektionspennans fönster. Efter att suspensionen är helt blandad, måste de förberedande stegen genomföras omedelbart och suspensionen injiceras subkutant. Se bipacksedeln och bruksanvisningen för mer information om suspendering och administrering.
Patienten ska instrueras att kassera injektionspennan på ett säkert sätt efter varje injektion.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Pulver
DL-laktid-glykolid-sampolymer
sackaros
Vehikel
Triglycerider, medellångkedjiga
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
3 år
Förvaras i kylskåp (2 ºC‑8 ºC).
Injektionspennorna kan förvaras i upp till 4 veckor vid högst 30 °C före användning.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Injektionspennorna måste förvaras plant.
Suspensionen är förpackad i en 2 ml cylinderampull av typ 1‑glas som i ena änden är försluten med en (bromobutyl) kombinerad gummipropp/lock (combiseal) och i den andra änden med en (bromobutyl) kolvstång av gummi. Det färdigställda läkemedlet består av cylinderampullen med suspension ihopmonterad med injektionspennan. Injektionspennan innehåller en integrerad nål.
Tillhandahålls i förpackning om 4 endos förfyllda injektionspennor (BCise) och ett flerpack innehållande 12 (3 förpackningar med 4) endos förfyllda injektionspennor (BCise).
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
De förfyllda injektionspennorna är endast avsedda för engångsbruk.
Patienter och anhörigvårdgivare bör få utbildning av sjukvårdspersonal.
BCise‑injektionspennan måste tas ut ur kylen och förvaras plant i minst 15 minuter före injektion. Suspensionen måste blandas genom att skaka kraftigt i minst 15 sekunder. Suspensionen ska kontrolleras visuellt före användning. Använd endast suspensionen om den är jämnt blandad, vit till benvit och grumlig, utan vitt läkemedel synligt längs sidor, botten eller i toppen av injektionspennans fönster. Efter att suspensionen är helt blandad, måste de förberedande stegen genomföras omedelbart och suspensionen injiceras subkutant. Se bipacksedeln och bruksanvisningen för mer information om suspendering och administrering.
Patienten ska instrueras att kassera injektionspennan på ett säkert sätt efter varje injektion.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.