Amsalyo, Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 75 mg

4.1Terapeutiska indikationer

Behandling av refraktär/recidiverande akut myeloid leukemi (AML) hos vuxna, i kombination med andra kemoterapeutiska läkemedel.

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Behandlingen ska övervakas av läkare med erfarenhet av vård av patienter med AML. Innan behandlingen inleds ska kaliumnivå i serum kontrolleras och korrigeras. En serumkaliumnivå på >4 mmol/l före administrering rekommenderas. Amsakrin ges i kombination med andra cytostatika.

Det finns många olika doseringsnivåer och doseringsscheman beroende på samtidig behandling, patient- och sjukdomskarakteristika, benmärgsreserv och hematotoxicitet, samt behandlingssvar. Dosen bör justeras för att passa den enskilda patienten enligt det behandlingsprotokoll som används och tillämpliga riktlinjer.

Doseringsscheman som rapporterats för induktionsbehandling i kombination med kemoterapi omfattar vanligen doser på 90 till 150 mg/m2 per dag, i 3 till 5 dagar i följd.

Vid konsolideringsbehandling kan lägre doser övervägas.

Nedsatt njurfunktion

Försiktighet rekommenderas när amsakrin administreras till patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt 5.2.

Hos patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (GFR 60–89 ml/min/1,73 m²) rekommenderas ingen justering av startdosen.

Hos patienter med måttlig eller svårt nedsatt njurfunktion (GFR <59 ml/min/1,73 m²), bör minskning av startdosen med omkring 20-30% övervägas. Efterföljande dosjusteringar kan behövas baserat på klinisk toxicitet.

Nedsatt leverfunktion

Försiktighet rekommenderas när amsakrin administreras till patienter med nedsatt leverfunktion.

Hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion är inte dosjustering nödvändigt. Hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion bör en minskning av startdosen med omkring 20–30 % övervägas. Efterföljande dosjusteringar kan behövas baserat på klinisk toxicitet.

Äldre

Det finns inte relevant information tillgänglig gällande åldersrelaterade effekter på farmakokinetik eller tolerabilitet för amsakrin.

Pediatrisk population

Amsakrin är inte tillåtet för användning i den pediatriska populationen. Det finns inte relevant information tillgänglig gällande åldersrelaterade effekter på farmakokinetik eller tolerabilitet för amsakrin.

Behandlingskontroll

Under induktionsfasen ska patienterna hållas under noggrann observation och laboratorieövervakning på sjukhus. Transfusioner av erytrocyter och trombocyter ska finnas tillgängliga. Kaliumnivå i serum, EKG samt lever- och njurfunktion ska kontrolleras regelbundet.

Administreringssätt

Administreringen sker uteslutande i form av en intravenös infusion under minst 60 minuter för att förhindra lokal irritation (risk för flebit).

Om infusion sker dagligen eller kontinuerligt under 24 timmar, rekommenderas insättning av en central kateter för att förebygga risken för kemiskt inducerad flebit.

I händelse av extravasal administrering rekommenderas att skölja med en liten mängd glukoslösning 50 mg/ml, varefter kroppsdelen omedelbart ska kylas. Infusionen ska avbrytas och påbörjas i ett annat kärl.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

• Överkänslighet mot amsakrin eller akridinderivat eller mot något av de hjälpämnen som anges i avsnitt 6.1

• Tydlig benmärgssuppression orsakad av behandling med cytostatika eller av strålbehandling

• Amning

4.4Varningar och försiktighet

Benmärgssuppression

Amsakrin kan ge svår benmärgsdepression och täta kontroller av blodet är nödvändiga. Infektioner och blödningar kan vara dödliga. Om benmärgsdepression orsakad av läkemedel redan föreligger, ska amsakrin administreras med försiktighet och med extra kontroller. Om en alltför kraftig minskning av antalet vita blodkroppar eller trombocyter uppstår, kan det även vara nödvändigt att avbryta amsakrinbehandlingen eller sänka dosen. Röda blodkroppar och trombocyter för transfusion samt andra resurser för behandling av benmärgsdepression ska finnas tillgängliga.

Hyperurikemi

Amsakrin kan inducera hyperurikemi sekundärt till snabb lysering av neoplastiska celler. Noggrann övervakning av blodets urinsyrenivåer rekommenderas, särskilt för möjliga konsekvenser för njurfunktionen. Överväg att sänka urinsyrenivåerna profylaktiskt, före eller under amsakrinbehandlingen.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Toxicitet vid rekommenderade doser ökar vid nedsatt lever- eller njurfunktion. Laboratorietester av lever- och njurfunktionen måste utföras före och under administreringen. Övervakningen av leverfunktionen ska omfatta serumbilirubin, transaminaser (GOT och GPT) och alkalisk fosfatas. Laboratorietester av leverfunktionen rekommenderas före (helst 24 timmar) och regelbundet under administrering av amsakrin. Dessutom bör serumkalium vara >4 mEq/l före administrering.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Vaccin Vaccinering mot influensa eller pneumokocker under pågående immunosuppressiv terapi har associerats med försämrat immunsvar mot vaccinet. Generellt bör alla typer av levande vacciner undvikas under behandling med amsakrin.

Andra cytotoxiska medel:

Biverkningar kan förstärkas genom användning av andra cytotoxiska medel.

Farmakokinetiska interaktioner

Effekter av andra läkemedel på farmakokinetiken för amsakrin

Effekterna av andra läkemedel på farmakokinetiken för amsakrin har inte studerats. Amsakrin genomgår en omfattande metabolisering, men de katalyserande enzymernas och transportörernas identitet är okänd. Samtidig användning av starka enzymhämmare eller -inducerare bör om möjligt undvikas.

Effekter av amsakrin på farmakokinetiken för andra läkemedel

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inte tillgängliga data från användning av amsakrin hos gravida kvinnor för bedömning av skadliga effekter. Det är dock möjligt att skadliga farmakologiska effekter uppstår under graviditet.

Djurstudier har visat teratogenicitet och andra reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Baserat på djurstudier och substansens verkningsmekanism bör användning under graviditet undvikas, särskilt under de första tre månaderna.

I varje individuellt fall ska fördelarna med behandlingen vägas mot riskerna för fostret. Patienten ska informeras om de möjliga riskerna för fostret.

Preventivmedel för män och kvinnor

På grund av amsakrinets verkningsmekanism och möjliga biverkningar för fostret måste kvinnor i fertil ålder använda effektiva preventivmedel under behandling och upp till tre månader efteråt. För män gäller detta under behandling och upp till sex månader efteråt.

Amning

Det är okänt om amsakrin utsöndras i bröstmjölk. Amning är kontraindicerat under behandling med amsakrin.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga kända data om denna påverkan finns. Med hänsyn till de biverkningar som rapporterats uppmanas patienter till försiktighet vid bilkörning och användning av maskiner efter behandling med amsakrin.

4.8Biverkningar

De vanligaste biverkningarna är illamående och/eller kräkningar, anemi, feber och infektion. Smärta och flebit vid infusion har rapporterats.

Alla patienter som har fått en terapeutisk dosering av amsakrin uppvisar benmärgsdepression. Huvudsakliga komplikationer är infektioner och blödningar. Minimalt antal vita blodceller uppstår dag 5–12, vanligen följt av total återhämtning på dag 25. Mönstret vid minskning av trombocyter är liknande det hos leukocyter.

I tabellen nedan presenteras alla biverkningar enligt MedDRA klassificering av organsystem och frekvens, mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥ 1/100 till <1/10); mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100); sällsynta (≥1/10.000 till <1/1000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹ Ibland i kombination med hypokalemi

² Särskilt hos barn förbehandlade med antracykliner

³ Dödligt eller livshotande, vanligen hos patienter med hypokalemi

⁴ Munslemhinnan och mag-tarmkanalen påverkas ofta och i olika grad från milt till livshotande. Hela munslemhinnan kan bli påverkad. Återhämtningen tar flera veckor.

4.9Överdosering

Det finns ingen särskild antidot vid överdosering. Symptomatisk och stödjande behandling ges. Blödning och infektion som orsakas av benmärgshypoplasi eller aplasi kan kräva intensiv stödjande behandling med röda blodkroppar, granulocyt- eller trombocyttransfusion och adekvat antibiotika. Kraftfull symptomatisk behandling kan bli nödvändig vid kraftig mukosit, kräkningar eller diarré.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska och immunomodulerande medel, andra antineoplastiska medel ATC-kod: L01XX01

Verkningsmekanism

Amsalyo innehåller amsakrin som är ett syntetisk akridinderivat med cytostatisk effekt. Substansen är starkt vävnadsretande. Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd men hänför sig till substansens förmåga att binda till DNA. Amsakrin hämmar syntesen av DNA, medan syntesen av RNA är opåverkad. I cellkultur har visats att celler under delning är två till fyra gånger mer känsliga än vilande celler.

Farmakodynamisk effekt, klinisk effekt och säkerhet

Den dosbegränsande toxiciteten utgörs av benmärgsdepression, varför Amsalyo är särskilt lämpat vid behandling av akut leukemi. I kliniska studier sågs ingen korsresistens med antracyklinantibiotika. Amsalyo kan ges i kombination med cytarabin.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Distribution

Intravenös infusion av 90 mg/m² i över 1 timme ger maximal plasmakoncentration av 4,8 mikrog/ml. Plasmaprotein-bindningsgraden är ca 97 %, och den skenbara distributionsvolymen är 70-110 L/m² .

Metabolism

Amsakrin metaboliseras i hög grad i levern, men de katalyserande enzymernas identitet är till stor del okänd. Amsakrinets främsta metaboliseringsväg är oxidation till den reaktiva kinon-diimin-intermediären följd av konjugation med GSH vid positionerna C-5`- och C-6`- i anilinringen.

Eliminering

Utsöndring sker i stor utsträckning via gallan, huvudsakligen som 5´- och 6`-GSH-metaboliter och som metaboliter i urin. Elimineringen är bifasisk med en terminal halveringstid på 6–9 timmar. En begränsad del av dosen (≈10 %) utsöndras oförändrad i urinen. Resten av dosen utsöndras som metaboliter i galla och urin. Frekvensen för total plasmaclearance är 200–300 ml/min per m2. Inom 72 timmar finns cirka 40 % av den givna dosen i urinen, som metaboliter eller oförändrad substans.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ökad halveringstid förekommer hos patienter med nedsatt leverfunktion. Utsöndringen i urinen av oförändrat amsakrin under 72 timmar, vanligtvis omkring 12 % av dosen, har rapporterats minska till endast 2 % hos patienter med nedsatt njurfunktion och öka till 20 % hos patienter med nedsatt leverfunktion. Efter administrering av [¹⁴C]amsacrine var den totala isotopmärkta mängden som utsöndrats i urinen 35 % hos patienter med normal organfunktion, 49 % hos patienter med nedsatt leverfunktion och 2–16 % hos patienter med nedsatt njurfunktion.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det är känt att amsakrin huvudsakligen producerar toxiska effekter på grund av de myelosuppressiva egenskaperna. Upprepad administrering orsakar även biverkningar i mag-tarmkanalen och slemhinnor hos djur.

Eftersom amsakrin interfererar med DNA-syntesen har det kraftiga genotoxiska och cytotoxiska egenskaper och substansen kategoriseras som ett för människor cancerframkallande ämne av klass 2B av WHO och IARC. Amsakrin är i viss mån genotoxiskt i både icke-humana och humana däggdjursceller. Studier av karcinogenes för amsakrin hos råttor indikerar en ökad incidens av små intestinala adenokarcinom och hos honråttor en signifikant ökad incidens av brösttumörer.

Amsakrin har visat sig inducera aneuploidi och dödande av differentierande spermatogonier hos möss och är embryotoxiskt, fetotoxiskt och teratogent hos råttor. Dessa resultat utgör en bas för genetisk rådgivning till patienter som behandlas med amsakrin och rekommendationer för födelsekontroll för både män och kvinnor.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Mjölksyra

6.2Inkompatibiliteter

Inga andra lösningar än glukos får användas vid beredning av läkemedlet, som beskrivs i avsnitt 4.2, eftersom amsakrin är inkompatibelt med kloridjoner.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

3 år.

Efter beredning har produktens kemiska och fysiska stabilitet påvisats under fem dagar vid 25°C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring före användning på användaren.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30º C.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Pulver i en 50 ml injektionsflaska (brunt typ I glas) med en propp (bromobutyl); kartong med fem.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Förutom de vanliga försiktighetsåtgärderna för att bevara steriliteten hos injektionslösningar behöver du:

• skyddsrock med långa ärmar som sluter tätt vid handleden, för att undvika att lösningen kommer i kontakt med huden

• munskydd och skyddsglasögon

• engångshandskar av PVC, inte latex, efter aseptisk handtvätt

• bereda lösningen på ett underlägg

• avbryta infusionen om injektion sker utanför venen

• kassera allt material som användes vid beredningen av lösningen (sprutor, kompresser, underlägg, injektionsflaskor) i avsedd behållare

• destruera toxiskt avfall

• hantera exkret och uppkastningar med försiktighet.

Gravida kvinnor bör undvika att hantera cytotoxiska medel.

Efter att 50 ml vatten för injektion tillsatts i injektionsflaskan med frystorkat pulver ska injektionsflaskan blandas försiktigt, utan att skakas, och sedan tillåtas att vila i ca 15 minuter. Upprepa, efter 15 minuter vila, om det behövs tills dess att en klar lösning med intensiv orange färg erhålls. För stabiliteten för den utspädda lösningen se avsnitt 6.3.