Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Servier omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Oncaspar 750 E/ml pulver till injektions‑/infusionsvätska, lösning.
Varje injektionsflaska innehåller 3 750 enheter (E)** pegaspargas*.
Efter beredning innehåller 1 ml lösning 750 E pegaspargas (750 E/ml).
* Den aktiva substansen är ett kovalent konjugat av Escherichia coli‑härlett L‑asparaginas med monomethoxypolyetylenglykol
** En enhet definieras som den mängd enzym som krävs för att frisätta 1 µmol ammoniak per minut vid pH 7,3 och 37 °C
Potensen hos detta läkemedel ska inte jämföras med den hos ett annat pegylerat eller icke‑pegylerat protein i samma terapeutiska klass. För mer information, se avsnitt 5.1.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Pulver till injektions‑/infusionsvätska, lösning.
Vitt till benvitt pulver.
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Frankrike
EU/1/15/1070/002
Första godkännandet:
14 januari 2016
Förnyat godkännande:
20 november 2020
05/2024 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Rekommenderad dos till patienter med en kroppsyta (BSA) ≥0,6 m2 och som är ≤21 år är 2 500 E pegaspargas (motsvarande 3,3 ml Oncaspar)/m² kroppsyta var 14:e dag.
Barn med en kroppsyta på <0,6 m² bör få 82,5 E pegaspargas (motsvarande 0,1 ml Oncaspar)/kg kroppsvikt var 14:e dag.
Vuxna >21 år
Såvida inte annat ordineras är den rekommenderade doseringen till vuxna >21 år 2 000 E pegaspargas (motsvarande 2,67 ml Oncaspar)/m2 kroppsyta var 14:e dag.
Behandlingen kan övervakas baserat på den sänkta asparaginasaktiviteten i serum uppmätt före nästa administrering av pegaspargas. Om värdena för asparaginasaktivitet inte når målnivåerna kan ett byte till en annan asparaginasberedning övervägas (se avsnitt 4.4).
Särskilda patientgrupper
Nedsatt njurfunktion
Eftersom pegaspargas är ett protein med hög molekylvikt utsöndras det inte renalt, och ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Äldre
Tillgängliga data för patienter över 65 år är begränsade.
Administreringssätt
Oncaspar kan ges genom intramuskulär (i.m.) injektion eller intravenös (i.v.) infusion.
För mindre volymer är det rekommenderade administreringssättet intramuskulärt. När Oncaspar ges via intramuskulär injektion får den volym som injiceras på ett injektionsställe inte överstiga 2 ml hos barn och ungdomar och 3 ml hos vuxna. Om en större volym ges bör dosen delas upp och ges på flera injektionsställen.
Intravenös infusion av Oncaspar ges oftast över en period av 1 till 2 timmar i 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller 5 % glukoslösning.
Den spädda lösningen kan ges tillsammans med en infusion som redan pågår med antingen natriumklorid 9 mg/ml eller 5 % glukos. Infundera inte andra läkemedel via samma intravenösa slang under administrering av Oncaspar.
Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Oncaspar är indicerat som en komponent i antineoplastisk kombinationsbehandling vid akut lymfatisk leukemi (ALL) hos pediatriska patienter från födseln till 18 år samt vuxna patienter.
Oncaspar ska ordineras och administreras av läkare och/eller sjukvårdspersonal som har erfarenhet av behandling med antineoplastiska produkter. Det ska endast ges på sjukhus där lämplig återupplivningsutrustning finns tillgänglig. Patienter bör övervakas noga för eventuella biverkningar under hela administreringsperioden (se avsnitt 4.4).
Dosering
Oncaspar administreras vanligtvis som en del av en behandlingsregim inkluderande flera antineoplastiska läkemedel (se även avsnitt 4.5).
Rekommenderad premedicinering
Ge premedicinering med paracetamol, en H1-receptorblockerare (t.ex. difenhydramin) och en H2-receptorblockerare (t.ex. famotidin) 30–60 minuter före administrering av Oncaspar för att minska risken och svårighetsgraden av både infusions- och överkänslighetsreaktioner (se avsnitt 4.4).
Pediatriska patienter och vuxna ≤ 21 år
Rekommenderad dos till patienter med en kroppsyta (BSA) ≥0,6 m2 och som är ≤21 år är 2 500 E pegaspargas (motsvarande 3,3 ml Oncaspar)/m² kroppsyta var 14:e dag.
Barn med en kroppsyta på <0,6 m² bör få 82,5 E pegaspargas (motsvarande 0,1 ml Oncaspar)/kg kroppsvikt var 14:e dag.
Vuxna >21 år
Såvida inte annat ordineras är den rekommenderade doseringen till vuxna >21 år 2 000 E pegaspargas (motsvarande 2,67 ml Oncaspar)/m2 kroppsyta var 14:e dag.
Behandlingen kan övervakas baserat på den sänkta asparaginasaktiviteten i serum uppmätt före nästa administrering av pegaspargas. Om värdena för asparaginasaktivitet inte når målnivåerna kan ett byte till en annan asparaginasberedning övervägas (se avsnitt 4.4).
Särskilda patientgrupper
Nedsatt njurfunktion
Eftersom pegaspargas är ett protein med hög molekylvikt utsöndras det inte renalt, och ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Äldre
Tillgängliga data för patienter över 65 år är begränsade.
Administreringssätt
Oncaspar kan ges genom intramuskulär (i.m.) injektion eller intravenös (i.v.) infusion.
För mindre volymer är det rekommenderade administreringssättet intramuskulärt. När Oncaspar ges via intramuskulär injektion får den volym som injiceras på ett injektionsställe inte överstiga 2 ml hos barn och ungdomar och 3 ml hos vuxna. Om en större volym ges bör dosen delas upp och ges på flera injektionsställen.
Intravenös infusion av Oncaspar ges oftast över en period av 1 till 2 timmar i 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller 5 % glukoslösning.
Den spädda lösningen kan ges tillsammans med en infusion som redan pågår med antingen natriumklorid 9 mg/ml eller 5 % glukos. Infundera inte andra läkemedel via samma intravenösa slang under administrering av Oncaspar.
Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Gravt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 3 gånger övre gränsen för normalvärdet [ULN], transaminaser > 10 gånger ULN).
Allvarlig trombos med tidigare L‑asparaginasbehandling i anamnesen.
Pankreatit i anamnesen, inklusive pankreatit relaterad till tidigare behandling med L-asparaginas (se avsnitt 4.4).
Allvarliga blödningshändelser med tidigare L‑asparaginasbehandling i anamnesen (se avsnitt 4.4).
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Asparaginas-antikroppar
Förekomst av anti-asparaginas-antikroppar kan vara associerat med låga nivåer av asparaginasaktivitet på grund av potentiell neutraliserande aktivitet hos dessa antikroppar. I sådana fall ska ett byte till en annan asparaginasberedning övervägas.
Mätning av asparaginasaktivitetsnivån i serum eller plasma kan utföras för att utesluta en accelererad minskning av asparaginasaktivitet.
Överkänslighet
Överkänslighetsreaktioner mot pegaspargas, t.ex. livshotande anafylaxi, kan inträffa under behandlingen, inklusive hos patienter med känd överkänslighet mot asparaginasformuleringar som deriverats från E. coli. Andra överkänslighetsreaktioner kan omfatta angioödem, svullnad i läppar och ögon, erytem, minskat blodtryck, bronkospasm, dyspné, klåda och utslag (se avsnitt 4.3 och 4.8).
Ge premedicinering 30–60 minuter före administrering av Oncaspar (se avsnitt 4.2).
Den minskning av serumproteiner som orsakas av pegaspargas kan öka toxiciteten hos andra läkemedel som är proteinbundna.
Genom att hämma proteinsyntes och celldelning kan pegaspargas vidare störa verkningsmekanismen hos andra substanser som kräver celldelning för sin effekt, t.ex. metotrexat.
Metotrexat och cytarabin kan interagera på olika sätt med Oncaspar: tidigare administrering kan öka verkan av pegaspargas på ett synergistiskt sätt. Om dessa substanser ges efter Oncaspar kan effekten av pegaspargas försvagas antagonistiskt.
Pegaspargas kan störa metabolism och clearance av andra läkemedel baserat på dess effekter på proteinsyntes och leverfunktionen, samt från dess kombinerade användning med andra kemoterapiprodukter kända för att interagera med CYP-enzymer.
Användningen av Oncaspar kan leda till fluktuerande koagulationsfaktorer. Detta kan främja blödnings‑ och/eller trombostendensen. Försiktighet krävs därför när antikoagulantia som kumarin, heparin, dipyridamol, acetylsalicylsyra och icke‑steroida antiinflammatoriska läkemedel ges samtidigt eller vid samtidig administrering av kemoterapibehandling inklusive metotrexat, daunorubicin, kortikosteroider.
När glukokortikoider (t.ex. prednison) och pegaspargas ges samtidigt kan förändrade koagulationsparametrar (t.ex. minskat fibrinogen och antitrombin III‑brist ATIII) bli mer uttalade.
Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel för män och kvinnor
Män och kvinnor måste använda effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 6 månader efter avslutad behandling med Oncaspar. Eftersom en indirekt interaktion mellan orala preventivmedel och pegaspargas inte kan uteslutas anses orala preventivmedel inte vara tillräckligt säkra i en sådan klinisk situation. En annan metod än orala preventivmedel ska användas av kvinnor i fertil ålder (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Graviditet
Det finns begränsade data om användning av L‑asparaginas och inga data om användningen av Oncaspar hos gravida kvinnor. Inga reproduktionsstudier på djur med pegaspargas har utförts, men djurstudier med L‑asparaginas har visat på teratogenicitet (se avsnitt 5.3). Därför och på grund av dess farmakologiska egenskaper ska Oncaspar endast användas under graviditet då tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med pegaspargas.
Amning
Det är okänt om pegaspargas utsöndras i bröstmjölk. Baserat på dess farmakologiska egenskaper kan en risk för det ammade nyfödda barnet/spädbarnet inte uteslutas. Som försiktighetsåtgärd ska amningen avbrytas under behandling med Oncaspar och inte återupptas förrän efter att Oncaspar har satts ut.
Oncaspar har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Följande biverkningar har rapporterats hos patienter som behandlas med Oncaspar tillsammans med andra kemoterapiläkemedel: sömnlöshet, förvirring, yrsel, synkope, krampanfall.
Patienter ska rekommenderas att inte framföra fordon eller använda maskiner när de får Oncaspar om de upplever dessa eller andra biverkningar som kan försämra förmågan att framföra fordon eller använda maskiner (se avsnitt 4.4).
Sammanfattning av säkerhetsprofil
De biverkningar som beskrivs i detta avsnitt härrör från data från kliniska studier och erfarenheten efter marknadsintroduktionen av Oncaspar hos ALL‑patienter. Säkerhetsprofilen är baserad på randomiserade, kontrollerade, prospektiva, öppna multicenterstudier med Oncaspar vid en dos på 2 500 E/m² som administreras intravenöst som jämförande behandling (studierna DFCI 11–001 och AALL07P4). Dessutom omfattade säkerhetsprofilen data från andra studier av Oncaspar, exempelvis den studie som jämförde farmkokinetiken för flytande och frystorkade formuleringar av pegaspargas (CL2-95014-002), dess uppföljningsstudie (CL2-95014-003) samt studier med intramuskulär administrering (studierna CCG–1962 och CCG–1991) för att fastställa säkerhetsprofilen (se avsnitt 5.1 för CCG-1962 och CCG-1991).
De vanligaste biverkningarna med Oncaspar (observerade i minst 2 studier med en frekvens på minst >10 %) omfattade: förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt bilirubin i blodet, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, hypertriglyceridemi. hyperglykemi och febril neutropeni.
De vanligaste allvarliga biverkningarna med Oncaspar (grad 3 eller 4) som observerades i studierna DFCI 11‑001 och AALL07P4 med en frekvens på >5 % omfattade: förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt bilirubin i blod, febril neutropeni, onormalt höga blodsockernivåer, förhöjt lipas och pankreatit.
Tabell med biverkningar
Biverkningarna och deras frekvenser rapporteras i tabell 1. Frekvenserna har definierats enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad.
Fall av oavsiktlig överdosering har rapporterats för Oncaspar. Efter överdosering har förhöjda leverenzymer, hudutslag och hyperbilirubinemi observerats. Det finns ingen specifik farmakologisk behandling för överdosen. Vid överdosering ska patienterna observeras noga för tecken och symptom på biverkningar och få lämplig symptomatisk och stödjande behandling.
I studie CCG‑1962 utvärderades PD-effekterna av Oncaspar genom mätningar av asparagin i serum (n=57) och CSV (n=50) hos nydiagnostiserade pediatriska patienter med ALL med standardrisk. De fick tre intramuskulära doser av Oncaspar (2 500 enheter/m2 BSA), en var under induktionen och två under fördröjda intensifieringsbehandlingsfaser. En minskning av serumasparaginkoncentrationen blev tydlig på dag 4 efter den första induktionsdosen och uppnådde synbar nadir på dag 10 efter dosen. Serumasparaginkoncentrationer på cirka 1 µM kvarstod i cirka tre veckor. Asparaginkoncentrationen sjönk till <3 µM när asparaginasaktiviteten var >0,1 E/ml. CSV-asparagin på 2,3 µM före behandling sjönk till 1,1 µM dag 7 och 0,6 µM dag 28 av induktionen (se Klinisk effekt och säkerhet).
I studien AALL07P4 bedömdes PD-effekten av Oncaspar hos 47 utvärderbara patienter med högrisk-B‑prekursor ALL som fick intravenösa doser av Oncaspar 2 500 E/m2 BSA under induktions- och konsolideringsfaserna. Plasma L‑asparaginkoncentrationerna utarmades för att hamna under analysgränsen för kvantifiering inom 24 timmar efter induktion och den första konsolideringsdosen av Oncaspar, och utarmningen upprätthölls under cirka två veckor. CSV-asparaginkoncentrationerna minskades vid dag 4 efter induktionsdosen och fortsatte vara i princip icke detekterbara vid dag 18 efter dosering.
Baserat på resultaten från dessa två studier ger en 2 500 E/m2 BSA-dos med Oncaspar administrerad intramuskulärt (CCG‑1962) och intravenöst (AALL07P4) underhåll av L‑asparaginutarmning i ungefär två veckor efter dosering.
Klinisk effekt och säkerhet
Effektiviteten och säkerheten för Oncaspar har utvärderats grundat på tre kliniska prövningar där Oncaspar injektions-/infusionsvätska, lösning användes som första linjens behandling av ALL: studie CCG‑1962 på ALL‑patienter med standardrisk, studie AALL07P4 på ALL‑patienter med hög risk och studie DFCI 11‑001, som bestod av ALL-patienter med både standardrisk och hög risk.
Oncaspars effektivitet på ALL på patienter med återfall/refraktär sjukdom och en historik med tidigare klinisk allergisk reaktion mot nativ E. coli L‑asparaginas baserades på en pool med 94 patienter i sex öppna studier. [ASP‑001, ASP‑201A, ASP‑302, ASP‑304, ASP‑400 och ASP‑001C/003C].
Första linjen (ALL-patienter icke överkänsliga mot nativ E. coli L-asparaginas)
Säkerhet och effekt för Oncaspar utvärderades i en öppen multicenter, randomiserad och aktivt kontrollerad studie (studie CCG‑1962). I denna studie randomiserades 118 pediatriska patienter i åldrarna 1 till 9 år med tidigare obehandlad ALL med standardrisk 1:1 till Oncaspar eller nativ E. coli L‑asparaginas som en del av en kombinationsbehandling. Oncaspar administrerades intramuskulärt med en dos på 2 500 enheter/m2 BSA på dag 3 under induktionsfasen om 4 veckor samt på dag 3 under var och en av de två fördröjda intensifieringsfaserna (DI) om 8 veckor. Nativ E. coli L‑asparaginas administrerades intramuskulärt med en dos på 6 000 enheter/m2 BSA tre gånger i veckan med totalt 9 doser under induktionen och totalt 6 doser under varje fördröjd intensifieringsfas.
Den primära utvärderingen av effekten baserades på påvisande av liknande asparaginutarmning (omfattning och varaktighet) mellan Oncaspar respektive nativ E.coli L-asparaginasgrupperna. Det mål som specificerades i protokollet var att uppnå asparaginutarmning till en serumkoncentration av ≤1 μM. Andelen patienter med denna depletionutarmningsnivå var liknande i de båda studiegrupperna under alla 3 faserna vid de tidpunkter som specificerades i protokollet.
Under samtliga behandlingsfaser minskade serumasparaginkoncentrationerna inom 4 dagar efter den första dosen av asparaginas i behandlingsgruppen och förblev låga i ungefär 3 veckor för både Oncaspar‑ och nativ E. coli L‑asparaginasgrupperna. Serumasparaginkoncentrationerna under induktionsfasen framgår av Figur 1. Mönstret för serumasparaginutarmning under de båda fördröjda intensifieringsfaserna liknar mönstret för serumasparaginutarmning under induktionsfasen.
Figur 1: Genomsnittligt (± standardfel) serumasparagin under induktionsfasen i Studie CCG‑1962
CSV‑asparaginkoncentrationerna fastställdes hos 50 patienter under induktionsfasen. CSV‑asparagin minskade från en genomsnittlig koncentration före behandlingen på 3,1 µM till 1,7 µM dag 4 ± 1 och 1,5 µM 25 ± 1 dagar efter administrering av Oncaspar. Dessa fynd liknade dem som observerades i behandlingsgruppen med nativ E. coli L‑asparaginas.
Händelsefri överlevnad (Event‑free survival, EFS) för Oncaspar‑ och nativ E. coli
L‑asparaginas‑grupperna sammanfattas i Tabell 2. Studie CCG‑1962 var inte utformad för att utvärdera skillnaderna i EFS‑frekvens.
Tabell 2: Händelsefri överlevnadsfrekvens efter 3, 5 och 7 år (Studie CCG‑1962).
I Studie CCG-1962 var de vanligaste biverkningarna infektioner, inklusive två livshotande infektioner (1 patient i vardera behandlingsgrupp). I allmänhet var incidensen och typen av biverkningar av grad 3 och 4 liknande i de båda behandlingsgrupperna. Två patienter i Oncaspar‑gruppen fick allergiska reaktioner under den fördröjda intensifieringen (DI) DI nr 1 (allergisk reaktion av grad 1 samt nässelutslag av grad 3).
En pilotstudie genomfördes för nydiagnostiserade patienter från 1 till <31 år med högrisks‑ B‑prekursor ALL (Studie AALL07P4). Detta var en öppen, kontrollerad randomiserad studie som jämförde en oregistrerad pegylerad asparaginasprodukt med Oncaspar som en komponent i första linjens kemoterapibehandling av ALL inkluderande flera agens. Kriterierna för vita blodkroppar (WBC) var: a) Ålder 1–10 år: WBC ≥50 000/μL; b) Ålder 10–30 år: Alla WBC; c) Tidigare steroidbehandling: Alla WBC. Patienterna fick inte ha fått tidigare cytotoxisk kemoterapi med undantag för steroider och intratekalt cytarabin. Sammanlagt 166 patienter skrevs in i studien. 54 patienter randomiserades till behandling med 2 500 E/m2 BSA Oncaspar och 111 patienter randomiserades till den oregistrerade pegylerade asparaginasprodukten. Oncaspar administrerades intravenöst med en dos om 2 500 enheter/m2 BSA under induktions‑, konsoliderings‑, förlängd intensifierings‑ och interimistisk underhållsfas hos patienter med högrisks‑ALL som fick förstärkt Berlin‑Frankfurt‑Münster‑behandling. Andelen patienter i Oncaspar-behandlingsgruppen som kunde utvärderas med MRD-negativ status (<0,1 % leukemiceller i benmärgen) dag 29 efter induktion var 80 % (40/50). Efter 4 år var EFS och övergripande överlevnad (OS) för Oncaspar‑behandlingsgruppen 81,8 % [95 % KI 62,9–91,7 %] respektive 90,4 % [95 % KI 78,5‑95,9 %]. Sammantaget var andelen av överkänslighet i alla grader 5,8 %, anafylaktiska reaktioner 19,2 % och pankreatit 7,7 % i den grupp som fick Oncaspar. Febril neutropeni av grad 3 eller högre var 15,4 %.
Studien DFCI 11‑001, som utförts av Dana‑Farber Cancer Institute (DFCI), är en pågående, aktivt kontrollerad, randomiserad multicenter-studie av en intravenös oregistrerad pegylerad asparaginasprodukt jämfört med Oncaspar, hos barn och ungdomar i åldern 1 till <22 år med nydiagnostiserad ALL som behandlas med DFCI ALL-konsortiets grundläggande terapi. Totalt 239 patienter randomiserades, varav 237 behandlades med studieläkemedlet (146 män och 91 kvinnor), av dessa behandlades 119 patienter (115 med diagnosen ALL) med Oncaspar 2 500 E/m2. Behandlingen gavs under induktion (dag 7), och därefter varannan vecka i totalt 30 veckor efter induktionsbehandling. Randomiseringen av patienterna stratifierades baserat på riskgrupp (normal/hög/mycket hög risk), inkluderande både B‑ och T‑cells-ALL. Andelen patienter i Oncaspar-gruppen som kunde utvärderas med låg MRD efter induktion (<0,001 detekterbar sjukdom) dag 32 var 87,9 % (80/91). EFS efter ett år var 98,0 [95 % KI 92,3, 99,5]; OS efter ett år var 100 [95 % KI 100, 100] i den här studien.
ALL‑patienter som var överkänsliga mot nativ E. coli L‑asparaginas
Sex öppna studier utvärderade Oncaspar vid återfall/refraktära hematologiska sjukdomar. I dessa studier exponerades sammanlagt 94 patienter med ALL‑diagnos och en historik med tidigare klinisk allergisk reaktion mot nativ E. coli L‑asparaginas för Oncaspar. En patient fick Oncaspar i doser om 250 och 500 enheter/m2 BSA intravenöst. Övriga patienter behandlades med 2 000 eller 2 500 E/m2 BSA administrerat intramuskulärt eller intravenöst. Patienterna fick Oncaspar som enda medel i kombination med kemoterapi med flera medel. Sammantaget från de fem studier som analyserades baserat på 65 ALL‑patienter som exponerades för Oncaspar med den högsta terapeutiska responsen under hela studien, observerades fullständig remission hos 30 patienter (46 %), partiell remission hos 7 patienter (11 %) och hematologisk förbättring hos 1 patient (2 %). I den andra studien där 29 överkänsliga ALL‑patienter exponerades för Oncaspar utvärderades 11 patienter för respons under induktionen. Av dessa uppnådde 3 patienter (27 %) fullständig remission, 1 patient (9 %) hade partiell remission, 1 patient (9 %) hade hematologisk förbättring och 2 patienter (18 %) hade terapeutisk effektivitet. Terapeutisk effektivitet definierades som en klinisk förbättring som inte uppfyllde kriterierna för övriga gynnsamma resultat. Under underhållsfasen utvärderades 19 patienter, varav 17 patienter (89 %) uppnådde fullständig remission och 1 patient (5 %) uppnådde terapeutisk effektivitet.
Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel och immunmodulerande medel, andra antineoplastiska medel, ATC‑kod: L01XX24
Verkningsmekanism
Verkningsmekanismen för L‑asparaginas är enzymatisk klyvning av aminosyran
L‑asparagin till aspartinsyra och ammoniak. Brist på L‑asparagin i blod leder till hämmande av proteinsyntesen, DNA‑syntesen och RNA‑syntesen, särskilt i leukemiska blaster som inte kan syntetisera L‑asparagin och därmed genomgår apoptos.
Normala celler däremot kan syntetisera L‑asparagin och påverkas mindre av att dess snabba utarmning under behandling med enzymet L‑asparagin. Pegyleringen förändrar inte L‑asparaginas enzymatiska egenskaper, men påverkar enzymets farmakokinetik och immungenicitet.
Farmakodynamisk effekt
Den antileukemiska effekten av L‑asparaginas hänger samman med en långvarig L‑asparaginbrist i blod och cerebrospinalvätska (CSV). Den farmakodynamiska (PD) effekten hos Oncaspar bedömdes efter intramuskulär administrering (studie CCG‑1962) och intravenös administrering (AALL07P4).
I studie CCG‑1962 utvärderades PD-effekterna av Oncaspar genom mätningar av asparagin i serum (n=57) och CSV (n=50) hos nydiagnostiserade pediatriska patienter med ALL med standardrisk. De fick tre intramuskulära doser av Oncaspar (2 500 enheter/m2 BSA), en var under induktionen och två under fördröjda intensifieringsbehandlingsfaser. En minskning av serumasparaginkoncentrationen blev tydlig på dag 4 efter den första induktionsdosen och uppnådde synbar nadir på dag 10 efter dosen. Serumasparaginkoncentrationer på cirka 1 µM kvarstod i cirka tre veckor. Asparaginkoncentrationen sjönk till <3 µM när asparaginasaktiviteten var >0,1 E/ml. CSV-asparagin på 2,3 µM före behandling sjönk till 1,1 µM dag 7 och 0,6 µM dag 28 av induktionen (se Klinisk effekt och säkerhet).
I studien AALL07P4 bedömdes PD-effekten av Oncaspar hos 47 utvärderbara patienter med högrisk-B‑prekursor ALL som fick intravenösa doser av Oncaspar 2 500 E/m2 BSA under induktions- och konsolideringsfaserna. Plasma L‑asparaginkoncentrationerna utarmades för att hamna under analysgränsen för kvantifiering inom 24 timmar efter induktion och den första konsolideringsdosen av Oncaspar, och utarmningen upprätthölls under cirka två veckor. CSV-asparaginkoncentrationerna minskades vid dag 4 efter induktionsdosen och fortsatte vara i princip icke detekterbara vid dag 18 efter dosering.
Baserat på resultaten från dessa två studier ger en 2 500 E/m2 BSA-dos med Oncaspar administrerad intramuskulärt (CCG‑1962) och intravenöst (AALL07P4) underhåll av L‑asparaginutarmning i ungefär två veckor efter dosering.
Klinisk effekt och säkerhet
Effektiviteten och säkerheten för Oncaspar har utvärderats grundat på tre kliniska prövningar där Oncaspar injektions-/infusionsvätska, lösning användes som första linjens behandling av ALL: studie CCG‑1962 på ALL‑patienter med standardrisk, studie AALL07P4 på ALL‑patienter med hög risk och studie DFCI 11‑001, som bestod av ALL-patienter med både standardrisk och hög risk.
Oncaspars effektivitet på ALL på patienter med återfall/refraktär sjukdom och en historik med tidigare klinisk allergisk reaktion mot nativ E. coli L‑asparaginas baserades på en pool med 94 patienter i sex öppna studier. [ASP‑001, ASP‑201A, ASP‑302, ASP‑304, ASP‑400 och ASP‑001C/003C].
Första linjen (ALL-patienter icke överkänsliga mot nativ E. coli L-asparaginas)
Säkerhet och effekt för Oncaspar utvärderades i en öppen multicenter, randomiserad och aktivt kontrollerad studie (studie CCG‑1962). I denna studie randomiserades 118 pediatriska patienter i åldrarna 1 till 9 år med tidigare obehandlad ALL med standardrisk 1:1 till Oncaspar eller nativ E. coli L‑asparaginas som en del av en kombinationsbehandling. Oncaspar administrerades intramuskulärt med en dos på 2 500 enheter/m2 BSA på dag 3 under induktionsfasen om 4 veckor samt på dag 3 under var och en av de två fördröjda intensifieringsfaserna (DI) om 8 veckor. Nativ E. coli L‑asparaginas administrerades intramuskulärt med en dos på 6 000 enheter/m2 BSA tre gånger i veckan med totalt 9 doser under induktionen och totalt 6 doser under varje fördröjd intensifieringsfas.
Den primära utvärderingen av effekten baserades på påvisande av liknande asparaginutarmning (omfattning och varaktighet) mellan Oncaspar respektive nativ E.coli L-asparaginasgrupperna. Det mål som specificerades i protokollet var att uppnå asparaginutarmning till en serumkoncentration av ≤1 μM. Andelen patienter med denna depletionutarmningsnivå var liknande i de båda studiegrupperna under alla 3 faserna vid de tidpunkter som specificerades i protokollet.
Under samtliga behandlingsfaser minskade serumasparaginkoncentrationerna inom 4 dagar efter den första dosen av asparaginas i behandlingsgruppen och förblev låga i ungefär 3 veckor för både Oncaspar‑ och nativ E. coli L‑asparaginasgrupperna. Serumasparaginkoncentrationerna under induktionsfasen framgår av Figur 1. Mönstret för serumasparaginutarmning under de båda fördröjda intensifieringsfaserna liknar mönstret för serumasparaginutarmning under induktionsfasen.
Figur 1: Genomsnittligt (± standardfel) serumasparagin under induktionsfasen i Studie CCG‑1962
CSV‑asparaginkoncentrationerna fastställdes hos 50 patienter under induktionsfasen. CSV‑asparagin minskade från en genomsnittlig koncentration före behandlingen på 3,1 µM till 1,7 µM dag 4 ± 1 och 1,5 µM 25 ± 1 dagar efter administrering av Oncaspar. Dessa fynd liknade dem som observerades i behandlingsgruppen med nativ E. coli L‑asparaginas.
Händelsefri överlevnad (Event‑free survival, EFS) för Oncaspar‑ och nativ E. coli
L‑asparaginas‑grupperna sammanfattas i Tabell 2. Studie CCG‑1962 var inte utformad för att utvärdera skillnaderna i EFS‑frekvens.
Tabell 2: Händelsefri överlevnadsfrekvens efter 3, 5 och 7 år (Studie CCG‑1962).
I Studie CCG-1962 var de vanligaste biverkningarna infektioner, inklusive två livshotande infektioner (1 patient i vardera behandlingsgrupp). I allmänhet var incidensen och typen av biverkningar av grad 3 och 4 liknande i de båda behandlingsgrupperna. Två patienter i Oncaspar‑gruppen fick allergiska reaktioner under den fördröjda intensifieringen (DI) DI nr 1 (allergisk reaktion av grad 1 samt nässelutslag av grad 3).
En pilotstudie genomfördes för nydiagnostiserade patienter från 1 till <31 år med högrisks‑ B‑prekursor ALL (Studie AALL07P4). Detta var en öppen, kontrollerad randomiserad studie som jämförde en oregistrerad pegylerad asparaginasprodukt med Oncaspar som en komponent i första linjens kemoterapibehandling av ALL inkluderande flera agens. Kriterierna för vita blodkroppar (WBC) var: a) Ålder 1–10 år: WBC ≥50 000/μL; b) Ålder 10–30 år: Alla WBC; c) Tidigare steroidbehandling: Alla WBC. Patienterna fick inte ha fått tidigare cytotoxisk kemoterapi med undantag för steroider och intratekalt cytarabin. Sammanlagt 166 patienter skrevs in i studien. 54 patienter randomiserades till behandling med 2 500 E/m2 BSA Oncaspar och 111 patienter randomiserades till den oregistrerade pegylerade asparaginasprodukten. Oncaspar administrerades intravenöst med en dos om 2 500 enheter/m2 BSA under induktions‑, konsoliderings‑, förlängd intensifierings‑ och interimistisk underhållsfas hos patienter med högrisks‑ALL som fick förstärkt Berlin‑Frankfurt‑Münster‑behandling. Andelen patienter i Oncaspar-behandlingsgruppen som kunde utvärderas med MRD-negativ status (<0,1 % leukemiceller i benmärgen) dag 29 efter induktion var 80 % (40/50). Efter 4 år var EFS och övergripande överlevnad (OS) för Oncaspar‑behandlingsgruppen 81,8 % [95 % KI 62,9–91,7 %] respektive 90,4 % [95 % KI 78,5‑95,9 %]. Sammantaget var andelen av överkänslighet i alla grader 5,8 %, anafylaktiska reaktioner 19,2 % och pankreatit 7,7 % i den grupp som fick Oncaspar. Febril neutropeni av grad 3 eller högre var 15,4 %.
Studien DFCI 11‑001, som utförts av Dana‑Farber Cancer Institute (DFCI), är en pågående, aktivt kontrollerad, randomiserad multicenter-studie av en intravenös oregistrerad pegylerad asparaginasprodukt jämfört med Oncaspar, hos barn och ungdomar i åldern 1 till <22 år med nydiagnostiserad ALL som behandlas med DFCI ALL-konsortiets grundläggande terapi. Totalt 239 patienter randomiserades, varav 237 behandlades med studieläkemedlet (146 män och 91 kvinnor), av dessa behandlades 119 patienter (115 med diagnosen ALL) med Oncaspar 2 500 E/m2. Behandlingen gavs under induktion (dag 7), och därefter varannan vecka i totalt 30 veckor efter induktionsbehandling. Randomiseringen av patienterna stratifierades baserat på riskgrupp (normal/hög/mycket hög risk), inkluderande både B‑ och T‑cells-ALL. Andelen patienter i Oncaspar-gruppen som kunde utvärderas med låg MRD efter induktion (<0,001 detekterbar sjukdom) dag 32 var 87,9 % (80/91). EFS efter ett år var 98,0 [95 % KI 92,3, 99,5]; OS efter ett år var 100 [95 % KI 100, 100] i den här studien.
ALL‑patienter som var överkänsliga mot nativ E. coli L‑asparaginas
Sex öppna studier utvärderade Oncaspar vid återfall/refraktära hematologiska sjukdomar. I dessa studier exponerades sammanlagt 94 patienter med ALL‑diagnos och en historik med tidigare klinisk allergisk reaktion mot nativ E. coli L‑asparaginas för Oncaspar. En patient fick Oncaspar i doser om 250 och 500 enheter/m2 BSA intravenöst. Övriga patienter behandlades med 2 000 eller 2 500 E/m2 BSA administrerat intramuskulärt eller intravenöst. Patienterna fick Oncaspar som enda medel i kombination med kemoterapi med flera medel. Sammantaget från de fem studier som analyserades baserat på 65 ALL‑patienter som exponerades för Oncaspar med den högsta terapeutiska responsen under hela studien, observerades fullständig remission hos 30 patienter (46 %), partiell remission hos 7 patienter (11 %) och hematologisk förbättring hos 1 patient (2 %). I den andra studien där 29 överkänsliga ALL‑patienter exponerades för Oncaspar utvärderades 11 patienter för respons under induktionen. Av dessa uppnådde 3 patienter (27 %) fullständig remission, 1 patient (9 %) hade partiell remission, 1 patient (9 %) hade hematologisk förbättring och 2 patienter (18 %) hade terapeutisk effektivitet. Terapeutisk effektivitet definierades som en klinisk förbättring som inte uppfyllde kriterierna för övriga gynnsamma resultat. Under underhållsfasen utvärderades 19 patienter, varav 17 patienter (89 %) uppnådde fullständig remission och 1 patient (5 %) uppnådde terapeutisk effektivitet.
De farmakokinetiska egenskaperna hos Oncaspar baserades på asparaginasaktivitet som mättes med en enzymatisk analys efter intramuskulär administrering (CCG‑1962) och intravenös administrering (AALL07P4, DFCI 11‑001).
I studien CCG‑1962 nådde den genomsnittliga asparaginasaktiviteten toppvärdet 1 E/ml på dag 5 efter injektionen. Den genomsnittliga halveringstiden efter absorption från injektionsstället var 1,7 dagar och halveringstiden för eliminering var 5,5 dagar. Distributionsvolymen vid steady‑state och clearance beräknades till 1,86 l/m2 respektive 0,169 l/m2 per dag.
I studien AALL07P4 beräknades PK-parametrarna efter en enkel intravenös dos på 2 500 E/m2 under induktion av icke-sektionell PK-analys från sekventiella plasmaprov och redovisas i tabell 3 (se avsnitt 5.1). Cmax och AUC för Oncaspar trendade lägre hos män, patienter med högre BMI och hos patienter i ålder >10 år. Under induktion, efter en enkel intravenös dos med Oncaspar 2 500 E/m2, upprätthölls asparaginasaktiviteten ≥0,1 E/ml i upp till 18 dagar efter dos hos 95,3 % av patienterna.
Tabell 3: Farmakokinetiska parametrar efter en enkel intravenös dos med Oncaspar 2500 E/m2 BSA under induktion (N=47; studie AALL07P4)
Icke-klinisk farmakokinetisk/farmakodynamisk jämförbarhet mellan två läkemedelsformuleringar av Oncaspar, injektions-/infusionsvätska, lösning och pulver för lösning, påvisades hos hundar efter engångsdoser och upprepade doser (500 E/kg) vid intravenös administrering. Nedan nämnda studier utfördes med formuleringen injektions-/infusionsvätska, lösning.
Akut toxicitet
Endast mycket höga doser av pegaspargas som getts till möss intraperitonealt som en engångsdos (25 000–100 000 E/kg kroppsvikt) orsakade dödsfall hos 14 % av alla behandlade möss. En mild hepatotoxicitet observerades med samma doser. Biverkningarna var minskad kroppsvikt, piloerektion och minskad aktivitet. Minskad mjältvikt kan vara ett tecken på potentiella immunsuppressiva effekter av behandlingen.
Pegaspargas tolereras väl av både råttor och hundar vid intravenös administrering i engångsdoser på upp till 500 E/kg kroppsvikt.
Upprepad dostoxicitet
En 4‑veckorsstudie på råttor behandlade med en dos av pegaspargas på 400 E/kg/dag intraperitonealt resulterade i minskat födointag och kroppsvikt jämfört med kontrollgruppen.
En 3‑månadersstudie på möss med pegaspargas med doser på upp till 500 E/kg intraperitonealt eller intramuskulärt ledde till smärre hepatocellulära förändringar endast vid den högsta intraperitoneala dosen.
Kemisk och fysisk stabilitet har påvisats i 24 timmar under 25 °C. Om beredningsmetoden inte förhindrar risken för mikrobiell kontaminering, ska produkten användas omedelbart ur en mikrobiologisk synvinkel. Om produkten inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden för användning användarens ansvar.
Spädd lösning
Kemisk och fysisk stabilitet har påvisats i 48 timmar vid 2 °C–8 °C. Ur en mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvarar och ska normalt sett inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C–8 °C, om inte beredning/spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
Dinatriumfosfatheptahydrat
Natriumdivätefosfatmonohydrat
Natriumklorid
Sukros
Natriumhydroxid (för pH-justering)
Hydrokloridsyra (för pH-justering)
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
Oöppnad injektionsflaska:
3 år.
Beredd lösning
Kemisk och fysisk stabilitet har påvisats i 24 timmar under 25 °C. Om beredningsmetoden inte förhindrar risken för mikrobiell kontaminering, ska produkten användas omedelbart ur en mikrobiologisk synvinkel. Om produkten inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden för användning användarens ansvar.
Spädd lösning
Kemisk och fysisk stabilitet har påvisats i 48 timmar vid 2 °C–8 °C. Ur en mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvarar och ska normalt sett inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C–8 °C, om inte beredning/spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
Förvaras i kylskåp (2°C–8°C).
Får ej frysas.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.
Typ I‑injektionsflaska av flintglas med propp av klorobutylelastomer, förseglad med ett avsnäppbart lock av 20 mm aluminium, innehållande 3 750 E pegaspargas.
Förpackningsstorlek 1.
Detta läkemedel kan orsaka irritation vid kontakt. Pulvret måste därför hanteras och administreras med särskild försiktighet. Inandning av ångan och kontakt med hud och slemhinna, särskilt ögonen, måste undvikas. Om läkemedlet kommer i kontakt med ögon, hud eller slemhinnor, skölj omedelbart med stora mängder vatten i minst 15 minuter.
Oncaspar ska administreras intravenöst eller intramuskulärt efter beredning av produkten. Pulvret måste beredas med 5,2 ml vatten för injektionsvätskor före administrering (se avsnitt 4.2).
Instruktioner för hantering:
Personalen ska utbildas i hantering och överföring av läkemedlet (personal som är gravida ska uteslutas från arbete med detta läkemedel).
Aseptisk teknik måste användas.
Procedurer för korrekt hantering av antineoplastiska medel ska beaktas.
Användning av engångshandskar och skyddskläder rekommenderas vid hantering av Oncaspar.
Alla föremål som använts för administrering eller rengöring, inklusive handskar, ska placeras i påsar för högriskavfall för förbränning vid hög temperatur.
Som rutinmässig försiktighetsåtgärd bör patienten övervakas i en timme efter administrering. För behandling av anafylaxi ska återupplivningsutrustning och annat lämpligt material (epinefrin, syrgas, intravenösa steroider osv.) finnas tillgängligt. Oncaspar ska sättas ut hos patienter med allvarliga överkänslighetsreaktioner (se avsnitt 4.3 och 4.8). Beroende på symptomens allvarlighetsgrad kan administrering av antihistaminer, kortikosteroider och kärlsammandragande läkemedel vara indicerat som en motåtgärd.
Pankreatiska effekter
Pankreatit, inklusive blödande eller nekrotiserande pankreatit med dödlig utgång har rapporterats hos patienter som fått Oncaspar (se avsnitt 4.8).
Patienter bör informeras om tecknen och symtomen på pankreatit som, om det inte behandlas, kan bli dödligt.
Vid misstanke om pankreatit ska Oncaspar sättas ut. Om pankreatit bekräftas ska Oncaspar inte sättas in på nytt.
Serumamylas- och/eller lipasnivåerna ska övervakas frekvent för att identifiera tidiga tecken på pankreasinflammation. Blodglukosvärdena ska övervakas, eftersom nedsatt glukostolerans kan förekomma vid samtidig användning av Oncaspar med prednison.
Koagulopati
Allvarliga trombotiska händelser, inklusive sagittal sinustrombos kan inträffa hos patienter som får pegaspargas (se avsnitt 4.8). Oncaspar ska sättas ut hos patienter med allvarliga trombotiska händelser.
Förlängd protrombintid (PT), förlängd partiell tromboplastintid (PTT), hypofibrinogenemi och minskning av antitrombin III kan inträffa hos patienter som får pegaspargas. Koagulationsparametrarna ska övervakas vid baslinjen samt regelbundet under och efter behandlingen, särskilt när andra läkemedel med antikoagulanta effekter (som exempelvis acetylsalicylsyra och icke‑steroida antiinflammatoriska läkemedel) används samtidigt (se avsnitt 4.5) eller vid samtidig administrering av kemoterapibehandling inkluderande metotrexat, daunorubicin ochkortikosteroider.Vid uttalad minskning av fibrinogen eller brist på antitrombin III (ATIII), överväg lämplig ersättningsterapi.
Osteonekros
Vid samtidig användning av glukokortikoider är osteonekros (avaskulär nekros) en möjlig komplikation av hyperkoagulation observerad hos barn och ungdomar, med en högre incidens hos flickor (se avsnitt 4.5 och 4.8). Noggrann övervakning rekommenderas därför hos barn och ungdomar för att upptäcka eventuella kliniska tecken/symtom på osteonekros. Behandlingsplanen för varje enskild patient bör basera sig på den behandlande läkarens kliniska bedömning av individuell nytta/risk enligt standardriktlinjer för behandling av ALL och praxis för stödbehandling.
Hepatiska effekter
Kombinationsbehandling med Oncaspar och andra levertoxiska produkter kan leda till allvarlig levertoxicitet.
Försiktighet krävs när Oncaspar ges i kombination med levertoxiska produkter, särskilt vid redan föreliggande nedsatt leverfunktion. Patienterna ska övervakas för förändrade leverfunktionsparametrar.
Det kan finnas en ökad risk för levertoxicitet hos Philadelphia-kromosompositiva patienter, för vilka behandling med tyrosinkinashämmare (t.ex. imatinib) kombineras med L‑asparaginasbehandling. Detta ska beaktas när användning av Oncaspar övervägs för dessa patientgrupper.
Venös ocklusiv leversjukdom, däribland allvarliga, livshotande och potentiellt dödliga fall, har observerats hos patienter som behandlats med Oncaspar i kombination med sedvanlig cytostatikabehandling, också under induktionsfasen av cytostatikabehandling med flera faser (se avsnitt 4.8).
Tecken och symtom på venös ocklusiv leversjukdom är bland annat hastig viktökning, vätskeretention med ascites, hepatomegali, trombocytopeni och hastig förhöjning av bilirubin. För att förebygga detta tillstånd är det avgörande att identifiera riskfaktorer såsom befintlig leversjukdom eller anamnes på venös ocklusiv leversjukdom. Snabbt igenkännade och lämplig behandling är ändå av högsta vikt. Patienter som drabbas av detta tillstånd ska behandlas enligt vedertagen medicinsk praxis.
På grund av risken för hyperbilirubinemi rekommenderas att övervaka bilirubinnivåerna vid utgångsvärdet och före varje dos.
Effekter på centrala nervsystemet
Kombinationsbehandling med Oncaspar kan leda till toxicitet i centrala nervsystemet. Fall av encefalopati (inklusive reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom) har rapporterats (se avsnitt 4.8).
Oncaspar kan orsaka tecken och symtom i centrala nervsystemet som kommer till uttryck i form av sömnlöshet, förvirring och konvulsioner. Patienterna ska övervakas noggrant för sådana symtom, särskilt om Oncaspar används i kombination med neurotoxiska produkter (såsom vinkristin och metotrexat, se avsnitt 4.5).
Myelosuppression
Pegaspargas kan orsaka myelosuppression, antingen direkt eller indirekt (genom att förändra de myelosuppressiva effekterna av andra ämnen, t.ex. metotrexat eller 6‑merkaptopurin). Därför kan användningen av Oncaspar öka risken för infektioner.
Minskningen av antalet cirkulerande lymfoblaster är ofta ganska uttalad, och normala eller för låga leukocytantal ses ofta under de första dagarna efter behandlingsstart. Detta kan vara kopplat till en påtaglig ökning av urinsyrenivåerna i serum. Urinsyranefropati kan utvecklas. För att övervaka den terapeutiska effekten ska antalet blodkroppar i perifert blod och i patientens benmärg övervakas noga.
Hyperammonemi
Asparaginas underlättar en snabb konvertering av asparagin och glutamin till aspartinsyra och glutaminsyra, med ammoniak som delad biprodukt från bägge reaktioner (se avsnitt 5.1). Intravenös administrering av asparaginas kan därför orsaka att serumnivåerna av ammoniak ökar kraftigt efter administrering.
Symtomen på hyperammonemi är ofta övergående till sin natur och kan omfatta: illamående, kräkningar, huvudvärk, yrsel och utslag. I svåra fall kan encefalopati utvecklas med eller utan nedsatt leverfunktion, särskilt hos äldre vuxna, som kan vara livshotande eller dödlig. Om symtom på hyperammonemi förekommer ska ammoniaknivåerna övervakas noggrant.
Preventivmedel
Ett effektivt icke-oralt preventivmedel måste användas under behandlingen med Oncaspar och i minst 6 månader efter avslutad behandling med Oncaspar. Eftersom en indirekt interaktion mellan de orala preventivmedlen och pegaspargas inte kan uteslutas anses användning av orala preventivmedel inte vara en acceptabel preventivmetod (se avsnitt 4.5 och 4.6).
Natriuminnehåll
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Omedelbart föregående eller samtidig behandling med vinkristin kan öka pegaspargastoxiciteten. Administrering av Oncaspar före vinkristin kan öka neurotoxiciteten för vinkristin. Därför ska vinkristin ges minst 12 timmar före administrering av Oncaspar för att minimera toxiciteten.
En indirekt interaktion kan inte uteslutas mellan pegaspargas och orala preventivmedel på grund av hepatotoxiciteten hos pegaspargas, som kan försämra hepatisk clearance av orala preventivmedel. En samtidig användning av Oncaspar och orala preventivmedel rekommenderas därför inte. En annan metod än orala preventivmedel ska användas av kvinnor i fertil ålder (se avsnitt 4.4 och 4.6).
Samtidig vaccination med levande vacciner kan öka risken för allvarliga infektioner som kan hänföras till pegaspargas immunhämmande aktivitet och förekomsten av den underliggande sjukdomen och kemoterapibehandlingen (se avsnitt 4.4). Immunisering med levande vacciner bör därför ske tidigast tre månader efter helt avslutad leukemibehandling.
Inga studier som undersökt effekten av pegaspargas på fertiliteten har utförts.
Tabell 1: Biverkningar som rapporterats vid behandling med Oncaspar
*Biverkningar som observerats med andra asparaginas i klassen
**Fall av pulmonell embolism, ventrombos, ventrombos i extremitet och ytlig tromboflebit observerades i DFCI 11‑001
***Förklaring: CNS-trombos
****Fall av minskat antitrombin III och minskat antal neutrofila granulocyter observerades i studierna CL2-95014-002 och CL2 95014 003.
Beskrivning av ett urval av biverkningar
Följande biverkningar har observerats i samband med asparaginasbehandling. Även om de inte har ett specifikt samband med användningen av pegaspargas kan de förekomma vid användning med Oncaspar:
Blodet och lymfsystemet
Oncaspar kan orsaka mild till måttlig myelosuppression, och alla tre blodkroppslinjerna kan påverkas.
Cirka hälften av alla allvarliga blödningar och tromboser påverkar de cerebrala kärlen och kan leda till exempelvis stroke, krampanfall, huvudvärk eller förlorat medvetande.
Centrala och perifera nervsystemet
Oncaspar kan orsaka funktionsfel i centrala nervsystemet som kommer till uttryck i form av konvulsioner, och mindre ofta förvirringstillstånd och somnolens (lindrigt nedsatt medvetande).
I sällsynta kan fall reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS) inträffa.
I mycket sällsynta fall har lindriga tremor i fingrar beskrivits.
Magtarmkanalen
Cirka hälften av patienterna utvecklar milda till måttliga gastrointestinala reaktioner som exempelvis förlorad aptit, illamående, kräkningar, bukkramper, lös avföring och viktnedgång.
Akut pankreatit är vanligt. Det har förekommit enstaka rapporter om bildandet av pseudocysta (upp till fyra månader efter den sista behandlingen).
Blödande eller nekrotiserande pankreatit inträffar sällan. Ett fall av pankreatit med samtidig akut parotit har beskrivits vid behandling med L‑asparaginas. I enstaka fall har blödande eller nekrotiserande pankreatit med dödlig utgång rapporterats.
Serumamylas kan stiga under och även efter avslutad behandling med Oncaspar.
Njurar och urinvägar
Akut renal svikt kan utvecklas i sällsynta fall under behandling med regimer som inbegriper L‑asparaginas.
Hud och subkutan vävnad
Allergiska reaktioner kan uppstå på huden. Ett fall av toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) har beskrivits i samband med L‑asparaginas.
Endokrina systemet
Förändringar i bukspottskörtelns endokrina funktion har ofta observerats och kommer i huvudsak till uttryck i form av onormal glukosmetabolism. Såväl diabetesketoacidos och hyperosmolär hyperglykemi har beskrivits, vilka i allmänhet svarar på administrering av insulin.
Metabolism och nutrition
Förändrade serumlipidnivåer har observerats och förändrade serumlipidvärden, oftast utan kliniska symptom, är mycket vanliga.
Ökad urea i serum inträffar regelbundet, är dosberoende och nästan alltid ett tecken på prerenal metabolisk obalans.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Pyrexi kan inträffa efter injektionen och avklingar oftast spontant.
Immunsystemet
Specifika antikroppar mot pegaspargas har upptäckts, i mindre vanliga fall har de varit förknippade med överkänslighetsreaktioner. Neutraliserande antikroppar som minskat den kliniska effektiviteten har också registrerats.
Överkänslighetsreaktioner mot Oncaspar, inklusive livshotande anafylaxi, angioödem, läppsvullnad, ögonsvullnad, erytem, sänkt blodtryck, bronkospasm, andnöd, pruritus och hudutslag kan uppstå under behandlingen (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Lever och gallvägar
Förändrade levervärden är vanligt. En dosoberoende ökning av serumtransaminas och serumbilirubin observeras ofta.
Hastig viktökning, vätskeretention med ascites, hepatomegali, i samband med hastig förhöjning av serumbilirubin och ihållande trombocytopeni, kan tyda på en risk att utveckla allvarlig venös ocklusiv leversjukdom, vilket kan få dödlig utgång om det inte behandlas (se avsnitt 4.4).
Fettlever kan observeras mycket ofta. Sällsynta rapporter om gallstas, ikterus, levercellnekros och leversvikt med dödlig utgång har förekommit.
Försämrad proteinsyntes kan leda till minskade serumproteiner. En dosoberoende minskning av serumalbumin förekommer hos de flesta patienter under behandlingen.
Typen av biverkningar med Oncaspar liknar biverkningarna som observerats med icke‑pegylerat L‑asparaginas (t.ex. nativ E. coli asparaginas).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.sePostadress: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala.
Patienter med nydiagnostiserad ALL fick en intramuskulär injektion av Oncaspar (2 500 E/m² BSA) eller nativ asparaginas från E. coli (25 000 E/m² BSA) eller från Erwinia (25 000 E/m² BSA). Halveringstiden för eliminering från plasma för Oncaspar var statistiskt signifikant längre (5,7 dagar) än halveringstiderna för eliminering från plasma för nativ asparaginas från E. coli (1,3 dagar) och Erwinia (0,65 dagar). Omedelbar celldöd för leukemiska celler in vivo, uppmätt genom rodaminfluorescens, var densamma för alla tre L‑asparaginasberedningarna.
ALL‑patienter med flera återfall behandlades antingen med Oncaspar eller med nativ asparaginas från E. coli som en del av en induktionsbehandling. Oncaspar gavs intramuskulärt med en dos om 2 500 E/m² BSA dag 1 och 15 av induktionen. Genomsnittlig halveringstid i plasma för Oncaspar var 8 dagar hos icke överkänsliga patienter (AUC 10,35 E/ml/dag) och 2,7 dagar hos överkänsliga patienter (AUC 3,52 E/ml/dag).
Specifika populationer
De kontrollerade studierna var inte framtagna för att formellt utvärdera farmakokinetiken för Oncaspar i specifika populationer. En farmakokinetisk utvärdering av population för Oncaspar baserad på data från studierna AALL07P4 (i.v.), DFCI 11‑001 (i.v.) och CCG‑1962 (i.m.) identifierade att clearence (linjär och som kan mättas) ökade ungefär proportionellt till BSA och distributionsvolymen ökade aningen mer proportionellt till BSA. Inga statistiskt signifikanta skillnader i PK-egenskaper mellan män och kvinnor identifierades i den här analysen.
Huruvida nedsatt funktion i njurar och lever påverkar PK för Oncaspar har inte utvärderats. Eftersom pegaspargas är ett protein med hög molekylvikt utsöndras det inte renalt, och ingen förändring i farmakokinetiken för Oncaspar hos patienter med nedsatt njurfunktion förutses.
Eftersom de proteolytiska enzymer som ansvarar för metabolism av Oncaspar är allmänt förekommande i vävnader är leverns exakta roll okänd: dock förväntas eventuell minskning av leverfunktionen inte medföra kliniskt relevanta problem vid användning av Oncaspar.
Det finns inga tillgängliga data för äldre patienter.
En tillfälligt hämmad kroppsviktsökning och en tillfällig minskning av totalantalet leukocyter observerades i hundar som behandlades med 1 200 E/kg pegaspargas per vecka i två veckor. Förhöjd glutaminsyrepyrodruvtransaminasaktivitet i serum inträffade också hos en av fyra hundar.
Immungenicitet
Ingen immunogen respons detekterades i en 12‑veckorsstudie på möss, vid vilken pegaspargas administrerades veckovis med dosen 10,5 E/mus intramuskulärt eller intraperitonealt.
Reproduktionstoxicitet
Inga studier av reproduktionstoxicitet har utförts med pegaspargas.
Embryotoxicitetsstudier med L‑asparaginas har visat belägg för teratogen potential hos råttor som behandlats från dräktighetens dag 6 till 15 med en nivå för Ingen observerad effekt (No Observed Effect Level, NOEL) för teratogena effekter på 300 E/kg intravenöst. Hos kaniner gav doser på 50 eller 100 E/kg intravenöst dag 8 och 9 under dräktigheten livsdugliga foster med medfödda missbildningar: ingen NOEL har fastställts. Multipla missbildningar och embryoletala effekter observerades vid doser inom det terapeutiska intervallet. Inga undersökningar av effekten på fertilitet och peri‑ och postnatal utveckling har genomförts.
Karcinogenicitet, mutagenicitet, fertilitet
Inga långsiktiga undersökningar av karcinogenicitet eller studier av effekten på fertiliteten hos djur har genomförts med pegaspargas.
Pegaspargas var inte mutagent i Ames‑testet med användning av Salmonella typhimurium‑stammar.
5,2 ml vatten för injektionsvätskor injiceras i injektionsflaskan med hjälp av en spruta och en nål på 21 G.
Flaskan ska snurras försiktigt tills pulvret lösts upp.
Efter beredningen ska lösningen vara klar, färglös och fri från synliga främmande partiklar. Använd inte den beredda lösningen om den är grumlig eller om utfällningar har bildats. Får ej skakas.
Lösningen ska användas inom 24 timmar efter beredning, vid förvaring under 25 °C.
Administrering
Parenterala läkemedel ska kontrolleras avseende partiklar före administrering. Endast en klar, färglös lösning som är fri från synliga främmande partiklar får användas.
Läkemedlet ska administreras intravenöst eller intramuskulärt. Lösningen ska administreras långsamt.
För intramuskulär injektion får volymen inte överskrida 2 ml på barn och ungdomar och 3 ml på vuxna.
För intravenös administrering ska den beredda lösningen spädas i 100 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller 5 % glukoslösning.
Den spädda lösningen kan ges under 1 till 2 timmar tillsammans med en infusion som redan pågår med antingen natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller 5 % glukoslösning. Infundera inte andra läkemedel via samma intravenösa slang under administrering av Oncaspar (se avsnitt 4.2).
Efter spädning bör lösningen användas omedelbart. Om omedelbar användning inte är möjlig kan den spädda lösningen förvaras vid 2 °C–8 °C i upp till 48 timmar (se avsnitt 6.3).
Destruktion
Oncaspar är endast avsett för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.