Kisqali, Filmdragerad tablett 200 mg

4.1Terapeutiska indikationer

Tidig bröstcancer

Kisqali i kombination med en aromatashämmare är indicerat som adjuvant behandling av patienter med hormonreceptorpositiv (HR-positiv), human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2-negativ) tidig bröstcancer med hög risk för återfall (se avsnitt 5.1 för urvalskriterier).

Till pre- eller perimenopausala kvinnor, eller män, ska behandling med aromatashämmare kombineras med en luteiniserande hormonfrisättande hormonagonist (LHRH-agonist).

Avancerad eller metastaserad bröstcancer

Kisqali är indicerat för behandling av kvinnor med HR-positiv, HER2-negativ lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer i kombination med en aromatashämmare eller fulvestrant som initial endokrinbaserad behandling, eller till kvinnor som tidigare fått endokrin behandling.

Till pre- eller perimenopausala kvinnor ska den endokrina behandlingen kombineras med en LHRH-agonist.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Kisqali ska sättas in av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

HR-positiv, HER2-negativ testning

Patienturval för behandling med Kisqali baserat på tumöruttrycket av HR och HER2 bör bedömas med en CE-märkt

in vitro-diagnostisk (IVD) medicinteknisk produkt avsedd för detta syfte. Om CE-märkt IVD inte är tillgänglig bör ett alternativt validerat test användas.

Dosering

Tidig bröstcancer

Rekommenderad dos är 400 mg (två 200 mg filmdragerade tabletter) ribociklib en gång dagligen i 21 dagar, därefter behandlingsuppehåll i 7 dagar, vilket totalt ger en behandlingscykel på 28 dagar. Hos patienter med tidig bröstcancer ska Kisqali tas till dess att 3 års behandling slutförts, eller till sjukdomsrecidiv eller oacceptabel toxicitet inträffar.

När Kisqali används i kombination med en aromatashämmare (AI), ska AI tas peroralt en gång dagligen under hela 28-dagars cykeln. Läs produktresumén för aromatashämmaren för ytterligare information.

Hos pre- eller perimenopausala kvinnor, eller män, ska aromatashämmaren kombineras med en LHRH-agonist.

Avancerad eller metastaserad bröstcancer

Rekommenderad dos är 600 mg (tre 200 mg filmdragerade tabletter) ribociklib en gång dagligen i 21 dagar, därefter behandlingsuppehåll i 7 dagar, vilket totalt ger en behandlingscykel på 28 dagar. Hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer ska behandlingen pågå så länge patienten har klinisk nytta av behandlingen eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

När Kisqali används i kombination med en AI ska AI tas peroralt en gång dagligen under hela 28-dagarscykeln. Läs produktresumén för AI för ytterligare information.

När Kisqali används i kombination med fulvestrant ska fulvestrant administreras intramuskulärt dag 1, 15 och 29, och därefter en gång i månaden. Se produktresumén för fulvestrant för ytterligare information.

Behandling av pre- och perimenopausala kvinnor med de godkända Kisqali-kombinationerna ska även inkludera en LHRH-agonist i enlighet med lokal klinisk praxis.

Dosändringar

För att hantera allvarliga eller intolerabla biverkningar kan tillfälligt behandlingsavbrott, dosminskning eller utsättning av Kisqali bli nödvändigt. Vid behov av dosminskning, se rekommenderade riktlinjer i tabell 1.

Tabell 1 Rekommenderade riktlinjer för dosminskning

I tabell 2, 3, 4, 5 och 6 sammanfattas rekommendationerna för uppehåll, dosminskning eller utsättning av Kisqali vid specifika biverkningar. Behandlande läkares kliniska omdöme ska vara vägledande för behandlingen av varje patient, baserat på den individuella nytta-riskbedömningen (se avsnitt 4.4).

Komplett blodstatus krävs innan behandling med Kisqali sätts in. Efter påbörjad behandling ska komplett blodstatus analyseras varannan vecka under de första 2 cyklerna, därefter i början av de nästföljande 4 cyklerna och sedan om kliniskt indicerat.

Tabell 2 Dosändring och hantering av neutropeni

Leverfunktionen ska kontrolleras innan behandling med Kisqali sätts in. Efter påbörjad behandling ska leverfunktionen kontrolleras varannan vecka under de första 2 cyklerna, därefter i början av de nästföljande 4 cyklerna och sedan om kliniskt indicerat. Vid avvikande värden av grad ≥2 rekommenderas tätare kontroller.

Tabell 3 Dosändring och hantering av hepatobiliär toxicitet

EKG ska tas hos alla patienter innan behandling med Kisqali sätts in.

Behandling med Kisqali ska enbart sättas in hos patienter med QTcF värden under 450 msek. Efter behandlingsstart ska EKG mätningen upprepas omkring dag 14 i den första cykeln och därefter om kliniskt indicerat.

Om QTcF-förlängning konstateras under behandlingen rekommenderas att EKG tas med tätare intervall hos patienter med tidig, avancerad eller metastaserad bröstcancer.

Tabell 4 Dosändring och hantering av QT-förlängning

Tabell 5 Dosändring och hantering av ILD/pneumonit

Tabell 6 Dosändring och hantering av övriga toxiciteter*

Se produktresumén för co-administrerad AI, fulvestrant eller LHRH-agonist för riktlinjer avseende dosjustering och annan relevant säkerhetsinformation vid toxicitet.

Dosändring då Kisqali används tillsammans med starka CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare ska undvikas och alternativ samtidig läkemedelsbehandling med mindre potential att hämma CYP3A4 bör övervägas. Om patienten måste behandlas med en stark CYP3A4-hämmare och ribociklib samtidigt ska Kisqali-dosen sänkas (se avsnitt 4.5).

För patienter som tar 600 mg ribociklib dagligen och för vilka samtidig administrering av en stark CYP3A4-hämmare inte kan undvikas, ska dosen minskas till 400 mg.

För patienter som tar 400 mg ribociklib dagligen och för vilka samtidig administrering av en stark CYP3A4-hämmare inte kan undvikas, ska dosen minskas ytterligare till 200 mg.

För patienter vars dos minskats till 200 mg ribociklib dagligen och där samtidig administrering av en stark CYP3A4-hämmare inte kan undvikas, ska behandlingen med Kisqali avbrytas.

På grund av individuella olikheter är de rekommenderade dosjusteringarna inte optimala för alla patienter, och noggrann övervakning av tecken på toxicitet rekommenderas. Om den starka hämmaren sätts ut ska Kisqali-dosen återupptas med den dos som användes innan den starka CYP3A4-hämmaren sattes in, efter att det har gått en tid motsvarande minst 5 halveringstider för den starka CYP34A-hämmaren (se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.2).

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Dosen behöver inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. En startdos på 200 mg rekommenderas för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion. Kisqali har inte studerats hos bröstcancerpatienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4, 5.1 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Det behövs ingen dosjustering för patienter med tidig bröstcancer med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer behövs ingen dosjustering för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A); patienter med måttlig (Child‑Pugh klass B) och kraftig leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh klass C) kan ha ökad exponering (mindre än 2-faldig) för ribociklib och en startdos med 400 mg Kisqali en gång dagligen rekommenderas (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Kisqali för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

Dosen behöver inte justeras för patienter över 65 år (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

Kisqali tas peroralt en gång dagligen med eller utan föda (se avsnitt 4.5). Patienter bör uppmanas att ta sin dos vid ungefär samma tidpunkt varje dag, helst på morgonen. Om patienten kräks efter att ha tagit sin dos eller missar en dos ska en ytterligare dos inte tas den dagen. Nästa ordinerade dos ska tas vid den vanliga tidpunkten. Tabletterna ska sväljas hela och ska inte tuggas, krossas eller delas före intaget. Tabletten ska inte tas om den är sönder, sprucken eller skadad på annat sätt

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, jordnöt, soja eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Kritisk visceral sjukdom

Effekten och säkerheten av ribociklib har inte studerats hos patienter med kritisk visceral sjukdom.

Neutropeni

Beroende på neutropenins svårighetsgrad kan uppehåll, dosminskning eller utsättning av behandlingen med Kisqali bli nödvändigt, enligt riktlinjerna i tabell 2 (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Hepatobiliär toxicitet

Leverfunktionsprover ska tas innan behandling med Kisqali sätts in. Efter insatt behandling ska leverfunktionen övervakas (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Beroende på hur kraftig transaminasökningen är kan uppehåll, dosminskning eller utsättning av behandlingen med Kisqali bli nödvändigt, enligt riktlinjerna i tabell 3 (se avsnitt 4.2 och 4.8). Inga rekommendationer har fastställts för patienter med förhöjda ASAT/ALAT-värden av grad ≥ 3 vid baseline.

Förlängt QT-intervall

Användning av Kisqali bör undvikas hos patienter som redan har, eller som löper betydande risk att utveckla, QTc-förlängning. Detta gäller patienter:

• med långt QT-syndrom

• med okontrollerad eller betydande hjärtsjukdom, såsom nyligen genomgången hjärtinfarkt, hjärtsvikt, instabil angina eller bradyarytmier

• med avvikande elektrolytvärden.

Användning av Kisqali tillsammans med läkemedel som antingen är kända för att förlänga QTc-intervallet och/eller vara starka CYP3A4-hämmare ska undvikas, eftersom det kan leda till en kliniskt betydelsefull förlängning av QTcF-intervallet (se avsnitt 4.2, 4.5 och 5.1). Om behandling med en stark CYP3A4-hämmare inte kan undvikas ska dosen justeras enligt beskrivning i avsnitt 4.2.

Baserat på resultaten från studie E2301 (MONALEESA-7), rekommenderas inte Kisqali för användning i kombination med tamoxifen (se avsnitt 4,8 och 5.1).

Tidig bröstcancer

I studie O1230C (NATALEE) observerades förlängt QTcF-intervall med >60 msek från baseline hos 19 (0,8 %) patienter som fick Kisqali plus AI.

EKG ska utvärderas innan behandlingen inleds. Behandling med Kisqali ska endast sättas in till patienter med QTcF-värden under 450 msek. EKG ska upprepas omkring dag 14 i den första cykeln och därefter om kliniskt indicerat (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Hos patienter med tidig bröstcancer ska lämplig kontroll av serumelektrolyter (kalium, kalcium, fosfat och magnesium) ske före behandlingsstart, i början av de första 6 cyklerna och därefter om kliniskt indicerat. Avvikande värden ska korrigeras innan behandling med Kisqali sätts in och under behandling med Kisqali.

Baserat på den observerade QT-förlängningen under behandling kan uppehåll, dosminskning eller utsättning av Kisqali behövas enligt riktlinjerna i tabell 4 (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

Avancerad eller metastaserad bröstcancer

I studie E2301 (MONALEESA-7) observerades förlängt QTcF-intervall med >60 msek från baseline hos 14/87 patienter (16,1 %) som fick Kisqali plus tamoxifen och hos 18/245 patienter (7,3 %) som fick Kisqali plus en icke-steroid aromatashämmare (NSAI).

EKG ska tas innan behandlingen inleds. Behandling med Kisqali ska endast sättas in till patienter med QTcF-värden under 450 msek. EKG ska upprepas omkring dag 14 i den första cykeln och därefter om kliniskt indicerat (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer ska lämplig kontroll av serum-elektrolyter (kalium, kalcium, fosfat och magnesium) ske före behandlingsstart, i början av de första 6 cyklerna och därefter om kliniskt indicerat. Avvikande värden ska korrigeras innan behandling med Kisqali sätts in och under behandling med Kisqali.

Beroende på den observerade QT-förlängningen under behandlingen kan uppehåll, dosminskning eller utsättning av Kisqali behövas enligt riktlinjerna i tabell 4 (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

Allvarliga hudreaktioner

Toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats vid behandling med Kisqali. Vid förekomst av symtom eller tecken som tyder på allvarliga hudreaktioner (t.ex. progressiva utbredda hudutslag, ofta med blåsor eller slemhinneskador) ska behandlingen med Kisqali avbrytas omedelbart.

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit har rapporterats med Kisqali. Patienterna ska övervakas för lungsymtom som tyder på ILD/pneumonit, vilka kan inkludera hypoxi, hosta och dyspné. Dosjusteringar ska hanteras i enlighet med tabell 5 (se avsnitt 4.2).

Baserat på svårighetsgraden av ILD/pneumonit, vilken kan vara dödlig, kan dosuppehåll, dosminskning eller utsättning av Kisqali krävas enligt beskrivningen i tabell 5 (se avsnitt 4.2).

Förhöjt blodkreatinin

Ribociklib kan orsaka förhöjt blodkreatinin som en hämmare av de renala transportörerna organisk katjontransportör 2 (OCT2) och multiläkemedels- och toxinutdrivande transportör 1 (MATE1), vilka är involverade i den aktiva utsöndringen av kreatinin från proximala tubuli (se avsnitt 4.5). Vid förhöjt blodkreatinin under behandling rekommenderas att ytterligare utvärdering av njurfunktionen genomförs för att utesluta nedsatt njurfunktion.

CYP3A4 substrat

Ribociklib är en stark CYP3A4 hämmare vid dosen 600 mg och en måttlig CYP3A4-hämmare vid dosen 400 mg. Således kan ribociklib interagera med läkemedel som metaboliseras via CYP3A4, som kan leda till ökade serumkoncentrationer av CYP3A4-substrat (se avsnitt 4.5). Försiktighet rekommenderas vid samtidig användning med känsliga CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt index. Produktresumén för den andra produkten bör konsulteras för rekommendationer gällande samtidig administrering med CYP3A4-hämmare.

Nedsatt njurfunktion

Den rekommenderade startdosen på 200 mg för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion beräknas resultera i cirka 45 % lägre exponering jämfört med den ordinarie startdosen på 600 mg hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer med normal njurfunktion. Effekten vid denna startdos har inte studerats. Försiktighet ska iakttas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion, med noggrann övervakning för tecken på toxicitet (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska uppmanas att använda en effektiv preventivmetod medan de tar Kisqali och i minst 21 dagar efter den sista dosen (se avsnitt 4.6).

Sojalecitin

Kisqali innehåller sojalecitin. Patienter som är överkänsliga mot jordnöt eller soja ska inte ta Kisqali (se avsnitt 4.3)

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Substanser som kan öka plasmakoncentrationen av ribociklib

Ribociklib metaboliseras främst av CYP3A4. Läkemedel som kan påverka CYP3A4-enzymets aktivitet kan därför förändra ribociklibs farmakokinetik. Samtidig administrering av den starka CYP3A4-hämmaren ritonavir (100 mg två gånger dagligen i 14 dagar) och en engångsdos ribociklib om 400 mg, ökade exponeringen (AUC_inf) och max-koncentrationen (C_max) för ribociklib hos friska försökspersoner med 3,2 respektive 1,7 gånger, jämfört med då enbart en engångsdos ribociklib om 400 mg administrerades. C_max och AUC_last för LEQ803 (en viktig metabolit av ribociklib som svarar för mindre än 10 % av exponeringen för modersubstansen) minskade med 96 % respektive 98 %. Det uppskattades i fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK) simuleringar med samtidig administrering av ritonavir (100 mg två gånger dagligen) att steady-state C_max ochAUC_0-24h för ribociklib (400 mg en gång dagligen) ökade med 1,5 respektive 1,8 gånger.

Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare måste undvikas, vilket bland annat omfattar de följande: klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, verapamil och vorikonazol (se avsnitt 4.4). Alternativa läkemedelsprodukter för samtidig administrering som har lägre potential att hämma CYP3A4 ska övervägas och patienterna bör övervakas avseende biverkningar relaterade till ribociklib (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).

Om samtidig administrering av Kisqali och en stark CYP3A4-hämmare inte kan undvikas ska Kisqali-dosen ändras enligt beskrivningen i avsnitt 4.2. Det saknas dock kliniska data för dessa dosjusteringar. På grund av individuella olikheter är de rekommenderade dosjusteringarna inte optimala för alla patienter, och noggrann övervakning med tanke på biverkningar relaterade till ribociklib rekommenderas. Vid toxicitet som är relaterad till ribociklib ska dosen ändras eller behandlingsuppehåll göras tills reaktionen gått tillbaka (se avsnitt 4.2 och 5.2). Om den starka CYP3A4-hämmaren sätts ut ska, efter att det har gått en tid motsvarande minst 5 halveringstider för CYP3A4-hämmaren (se produktresumén för den aktuella CYP3A4-hämmaren), Kisqali återupptas med den dos som användes innan den starka CYP3A4-hämmaren sattes in.

PBPK-simuleringar antyder att vid en 600 mg dos av ribociklib kan en måttlig CYP3A4-hämmare (erytromycin) öka ribociklib steady state C_max och AUC med 1,1 respektive 1,1 gånger. PBPK-simuleringar antyder att en måttlig CYP3A4-hämmare kan öka C_max och AUC för ribociklib 400 mg steady state med 1,1 respektive 1,2 gånger. Vid en daglig dos med 200 mg beräknades effekten vara en 1,3 respektive 1,5-faldig ökning av steady state C_max och AUC. Ingen dosjustering av ribociklib krävs vid start av behandling med svaga eller måttliga CYP3A4-hämmare. Dock rekommenderas övervakning av ribociklib-relaterade biverkningar.

Patienterna ska instrueras att undvika intag av grapefrukt och grapefruktjuice. Dessa är kända för att hämma cytokrom CYP3A4-enzymer och kan öka exponeringen för ribociklib.

Substanser som kan minska plasmakoncentrationen av ribociklib

Samtidig administrering av den starka CYP3A4-induceraren rifampicin (600 mg dagligen i 14 dagar) och en engångsdos ribociklib om 600 mg, minskade AUC_inf och C_max för ribociklib med 89 % respektive 81 % jämfört med då enbart en engångsdos ribociklib om 600 mg administrerades till friska försökspersoner. C_max för metaboliten LEQ803 ökade med 1,7 gånger och AUC_inf med 27 %. Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare kan därför leda till lägre exponering och därmed en risk för bristande effekt. Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare, t.ex. fenytoin, rifampicin, karbamazepin och johannesört (Hypericum perforatum), ska därför undvikas. Alternativa läkemedel utan eller med minimal potential att inducera CYP3A4 ska övervägas.

Effekten av en måttlig CYP3A4-inducerare på ribociklibexponering har inte studerats. PBPK-simuleringar tyder på att en måttlig CYP3A4-inducerare (efavirenz) kan minska C_max och AUC för ribociklib vid steady state med 55 % respektive 74 %, vid en ribociklib dos om 400 mg och med 52 % respektive 71 % vid en ribociklib dos om 600 mg. Samtidig användning av måttliga CYP3A4-inducerare kan därför leda till minskad exponering och därmed en risk för nedsatt effekt, särskilt hos patienter som behandlats med ribociklib 400 mg eller 200 mg dagligen.

Substanser vars plasmakoncentration kan påverkas av Kisqali

Ribociklib är en måttlig till stark CYP3A4-hämmare och kan interagera med läkemedelssubstrat som metaboliseras via CYP3A4. Detta kan leda till förhöjda serumkoncentrationer av det läkemedel som tas samtidigt.

Samtidig administrering av midazolam (CYP3A4-substrat) och multipla doser Kisqali (400 mg) ökade midazolamexponeringen med 280 % (3,8 gånger) hos friska försökspersoner jämfört med då enbart midazolam administrerades. PBPK-simuleringar tyder på att Kisqali, när det ges i dosen 600 mg, kan förväntas öka AUC för midazolam 5,2 gånger. När ribociklib administreras samtidigt med andra läkemedel måste som regel produktresumén för det andra läkemedlet konsulteras för rekommendationer om administrering samtidigt med CYP3A4-hämmare. Försiktighet rekommenderas vid samtidig användning av känsliga CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index (se avsnitt 4.4). För känsliga CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index, t.ex. alfentamil, ciklosporin, everolimus, fentanyl, sirolimus och takrolimus, kan dosen behöva sänkas eftersom ribociklib kan öka exponeringen för dessa.

Samtidig administrering av ribociklib och följande CYP3A4-substrat ska undvikas: alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihydroergotamin, quetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam och triazolam.

Samtidig administrering av koffein (CYP1A2-substrat) och multipla doser Kisqali (400 mg) ökade koffeinexponeringen med 20 % (1,2 gånger) hos friska försökspersoner jämfört med då enbart koffein administrerades. Enligt simuleringar med PBPK-modeller vid den kliniskt relevanta dosen 600 mg förväntas endast en svagt hämmande effekt av ribociklib på CYP1A2-substrat (<2-faldig ökning av AUC).

Substanser som är substrat till transportproteiner

In vitro-utvärderingar visade att ribociklib har potential att hämma aktiviteten hos läkemedelstransportörerna Pgp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 och BSEP. Försiktighet och övervakning av toxicitet rekommenderas under samtidig behandling med känsliga substrat av dessa transportörer som uppvisar ett smalt terapeutiskt index, inklusive men inte begränsat till digoxin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin och metformin.

Interaktioner mellan läkemedel och livsmedel

Kisqali kan tas med eller utan föda (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Läkemedel som höjer gastriskt pH

Ribociklib är lättlösligt vid pH 4,5 och lägre, samt i biologiskt relevanta media (vid pH 5,0 och 6,5). Samtidig administrering av ribociklib och läkemedel som höjer gastriskt pH har inte undersökts i någon klinisk studie. Dock sågs inget förändrat upptag av ribociklib i populationsfarmakokinetiska och icke-kompartments farmakokinetiska analyser.

Läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och letrozol

Data från en klinisk studie på patienter med bröstcancer och en populationsfarmakokinetisk analys visade inte på någon läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och letrozol efter samtidig administrering av dessa läkemedel.

Läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och anastrozol

Data från en klinisk studie på patienter med bröstcancer visade inte på någon kliniskt relevant läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och anastrozol efter samtidig administrering av dessa läkemedel.

Läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och fulvestrant

Data från en klinisk studie på patienter med bröstcancer visade inte på några kliniskt relevanta effekter av fulvestrant på exponeringen för ribociklib efter samtidig administrering av dessa läkemedel.

Läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och tamoxifen

Data från en klinisk studie på patienter med bröstcancer visade att exponeringen för tamoxifen ökade ungefär 2-faldigt efter samtidig administrering av ribociklib och tamoxifen.

Läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och orala preventivmedel

Inga studier av läkemedelsinteraktioner mellan ribociklib och orala preventivmedel har utförts (se avsnitt 4.6).

Förväntade interaktioner

Antiarytmika och andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet

Samtidig administrering av Kisqali och läkemedel som man vet kan förlänga QT-intervallet såsom antiarytmika (bland annat amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin och sotalol) och andra läkemedel som man vet förlänger QT-intervallet (bland annat klorokin, halofantrin, klaritromycin, ciprofloxacin, levofloxacin, azitromycin, haloperidol, metadon, moxifloxacin, bepridil, pimozid och intravenöst ondansetron) ska undvikas (se avsnitt 4.4). Kisqali rekommenderas inte heller i kombination med tamoxifen (se avsnitt 4.1, 4.4 och 5.1).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel

Graviditetsstatus ska verifieras före behandling med Kisqali inleds.

Fertila kvinnor som får Kisqali ska använda effektiv preventivmetod (t.ex. dubbel barriärmetod) under behandlingen och i minst 21 dagar efter att behandlingen med Kisqali har avslutats.

Graviditet

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Baserat på resultat av djurstudier kan ribociklib orsaka fosterskador om det ges till en gravid kvinna (se avsnitt 5.3). Kisqali rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Det är okänt om ribociklib utsöndras i bröstmjölk. Det finns inga data om effekterna av ribociklib på barnet som ammas eller på mjölkproduktionen. Ribociklib och dess metaboliter passerade lätt över till mjölken hos lakterande råttor. Patienter ska inte amma under behandling med Kisqali och under minst 21 dagar efter den sista dosen.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om effekterna av ribociklib på fertiliteten. Baserat på djurstudier kan ribociklib försämra fertiliteten hos fertila män (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kisqali har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska informeras om att vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner om de känner sig trötta eller drabbas av yrsel eller vertigo under behandlingen med Kisqali (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Tidig bröstcancer

De vanligaste biverkningarna (rapporterade med en frekvens ≥20 %) i datasetet där frekvensen för Kisqali plus aromatashämmare (AI) översteg frekvensen för enbart AI var neutropeni, infektioner, illamående, huvudvärk, trötthet, leukopeni och avvikande leverfunktionsvärden.

De vanligaste biverkningarna av grad 3/4 (rapporterade med en frekvens ≥2 %) i datasetet där frekvensen för Kisqali plus aromatashämmare (AI) översteg frekvensen för enbart AI var neutropeni, avvikande leverfunktionsvärden och leukopeni.

Dossänkning på grund av biverkningar, oavsett orsakssamband, gjordes hos 22,8 % av patienterna som fick Kisqali plus AI i den kliniska fas III studien. Permanent utsättning rapporterades hos 19,7 % av patienterna som fick Kisqali plus AI i den kliniska fas III studien.

Avancerad eller metastaserad bröstcancer

De vanligaste biverkningarna (rapporterade med en frekvens ≥20 %) i det sammanslagna datasetet där frekvensen för Kisqali plus någon kombination översteg frekvensen för placebo plus någon kombination var neutropeni, infektioner, illamående, trötthet, diarré, leukopeni, kräkningar, huvudvärk, förstoppning, alopeci, hosta, hudutslag, ryggsmärta, anemi och avvikande leverfunktionsvärden.

De vanligaste biverkningarna av grad 3/4 (rapporterade med en frekvens ≥2 %) i det sammanslagna datasetet där frekvensen för Kisqali plus någon kombination översteg frekvensen för placebo plus någon kombination var neutropeni, leukopeni, avvikande leverfunktionsvärden, lymfopeni, infektioner, ryggsmärta, anemi, trötthet, hypofosfatemi och kräkningar.

Dossänkning på grund av biverkningar, oavsett orsakssamband, gjordes hos 39,5 % av patienterna som fick Kisqali i de kliniska fas III-studierna oavsett kombination. Permanent utsättning rapporterades hos 8,7 % av patienterna som fick Kisqali och någon kombination i de kliniska fas III-studierna.

Tabell över biverkningar

Tidig bröstcancer

Den totala säkerhetsbedömningen av Kisqali baseras på ett dataset från 2 525 patienter som fick Kisqali i kombination med AI och som deltog i den randomiserade, öppna, fas III kliniska studien NATALEE.

Mediandurationen för exponering för ribociklib i hela studien var 33,0 månader, där 69,4 % av patienterna exponerades i >24 månader och 42,8 % av patienterna fullföljde 36-månadersbehandlingen med ribociklib.

Avancerad eller metastaserad bröstcancer

Den totala säkerhetsbedömningen av Kisqali baseras på sammanslagna dataset från 1 065 patienter som fick Kisqali i kombination med endokrin behandling (N=582 i kombination med en aromatashämmare och N=483 i kombination med fulvestrant) och som deltog i de randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska fas III-studierna MONALEESA-2, MONALEESA-7 NSAI-subgruppen och MONALEESA-3.

Mediandurationen för exponering för studiebehandling i de sammanslagna fas III-studierna var 19,2 månader, där 61,7 % av patienterna exponerades i ≥12 månader.

Biverkningar från de kliniska fas III-studierna (tabell 7) hos patienter med tidig bröstcancer och avancerad eller metastaserad bröstcancer är angivna enligt MedDRA-systemets organklasser. Inom varje organklass rangordnas biverkningarna efter frekvens med den vanligaste biverkningen först. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Dessutom bygger frekvenskategorin för varje biverkning på följande konvention (CIOMS III): mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 7 Biverkningar rapporterade i de kliniska fas III-studierna och efter marknadsgodkännande

Beskrivning av valda biverkningar

Neutropeni

I fas III studien hos patienter med tidig bröstcancer var neutropeni den mest rapporterade biverkningen (62,5 %) och en grad 3 eller 4 sänkning av neutrofilantal (baserat på laboratorieanalys) rapporterades hos 45,1 % av patienterna som fick Kisqali plus en aromatashämmare (AI).

Bland patienterna med tidig bröstcancer som hade neutropeni av grad 2, 3 eller 4, debuterade biverkningen efter i median 0,6 månader. Tiden i median innan biverkningar av grad ≥3 gått tillbaka (till normalvärde eller grad <3) var 0,3 månader i Kisqali plus AI gruppen efter behandlingsuppehåll och/eller dosminskning och/eller utsättning. Febril neutropeni rapporterades hos 0,3 % av patienterna som exponerades för Kisqali plus AI. Behandlingsutsättning på grund av neutropeni var lågt (1,1 %) hos patienter som fick Kisqali plus AI (se avsnitt 4.2 och 4.4).

I fas III studierna hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer var neutropeni den mest rapporterade biverkningen (75,4 %) och sänkt neutrofiltal av grad 3 eller 4 (baserat på laboratorieanalys) rapporterades hos 62,0 % av patienterna som fick Kisqali plus någon kombination.

Bland patienterna med avancerad eller metastaserad bröstcancer som hade neutropeni av grad 2, 3 eller 4 debuterade biverkningen efter i median 17 dagar. Tiden i median innan biverkningar av grad ≥3 gått tillbaka (till normalvärde eller grad <3) var 12 dagar i grupperna som fick Kisqali plus någon kombination efter behandlingsuppehåll och/eller dosminskning och/eller utsättning. Febril neutropeni rapporterades hos cirka 1,7 % av patienterna som exponerades för Kisqali i fas III-studierna. Behandlingsutsättning på grund av neutropeni var låg (0,8 %) (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Alla patienter ska instrueras att rapportera eventuell feber omedelbart.

Hepatobiliär toxicitet

I de kliniska fas III studierna hos patienter med tidig bröstcancer och avancerad eller metastaserad bröstcancer observerades ökningar av transaminaser.

I fas III studien hos patienter med tidig bröstcancer inträffade hepatobiliära toxiska händelser hos en högre andel av patienterna i Kisqali plus AI gruppen jämfört med i gruppen som fick enbart AI (26,4 % mot 11,2 %). Fler biverkningar av grad 3/4 rapporterades hos patienter som fick Kisqali plus AI (8,6 % mot 1,7 %). Samtidig ökning av ALAT eller ASAT till mer än tre gånger det övre normalvärdet och totalt bilirubin till mer än två gånger det övre normalvärdet, med normalt alkaliskt fosfatas, inträffade hos 8 patienter som behandlades med Kisqali plus AI (hos 6 patienter återgick ALAT eller ASAT nivåer till normala inom 65 till 303 dagar efter Kisqali sattes ut).

Behandlingsuppehåll på grund av hepatobiliär toxicitet rapporterades hos 12,4 % av patienterna med tidig bröstcancer som behandlades med Kisqali plus AI, främst orsakat av förhöjt ALAT (10,1 %) och/eller ASAT (6,8 %). Dosjustering på grund av hepatobiliär toxicitet rapporterades hos 2,6 % av patienterna som behandlades med Kisqali plus AI, främst orsakat av förhöjt ALAT (1,9 %) och/eller ASAT (0,6 %). Behandlingen med Kisqali sattes ut på grund av avvikande leverfunktionsvärden eller levertoxicitet hos 8,9 % respektive 0,1 % av patienterna (se avsnitt 4.2 och 4.4).

I den kliniska fas III studien hos patienter med tidig bröstcancer inträffade 80,9 % (165/204) av ökningarna av ASAT eller ALAT till grad 3 eller 4 under de 6 första behandlingsmånaderna. Bland patienterna som fick en ALAT/ASAT ökning till grad 3 eller 4 debuterade biverkningen efter i median 2,8 månader i gruppen som fick Kisqali plus AI. Mediantiden till biverkningen återgått (till normalvärde eller grad ≤2) var 0,7 månader i Kisqali plus AI gruppen.

I de kliniska fas III-studierna hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer inträffade hepatobiliära toxiska händelser hos en högre andel av patienterna i grupperna som fick Kisqali plus någon kombination än i grupperna som fick placebo plus någon kombination (27,3 % respektive 19,6 %). Fler biverkningar av grad 3/4 rapporterades hos de patienter som behandlades med Kisqali plus någon kombination (13,2 % respektive 6,1 %). Förhöjt ALAT av grad 3 eller 4 (11,2 % i Kisqali- och 1,7 % i placebogrupperna) och ASAT (7,8 % i Kisqali- och 2,1 % i placebogrupperna) rapporterades. Samtidig ökning av ALAT eller ASAT till mer än tre gånger det övre normalvärdet och totalt bilirubin till mer än två gånger det övre normalvärdet, med normalt alkaliskt fosfatas och utan kolestas, inträffade hos 6 patienter (4 patienter i studie A2301 [MONALEESA-2] vars nivåer återgick till de normala inom 154 dagar och 2 patienter i studie F2301 [MONALEESA-3] vars nivåer återgick till de normala inom 121 respektive 532 dagar efter utsättning av Kisqali). Inga fall rapporterades i studie E2301 (MONALEESA-7).

Behandlingsuppehåll och/eller dosjustering på grund av hepatobiliär toxicitet rapporterades hos 12,3 % av patienterna med avancerad eller metastaserad bröstcancer som fick Kisqali plus någon kombination, främst orsakat av förhöjt ALAT (7,9 %) och/eller ASAT (7,3 %). Utsättning av behandlingen med Kisqali plus någon kombination på grund av avvikande leverfunktionsvärden eller hepatotoxicitet inträffade hos 2,4 % respektive 0,3 % av patienterna (se avsnitt 4.2 och 4.4).

I de kliniska fas III-studierna hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer inträffade 70,9 % (90/127) av ökningarna av ALAT eller ASAT till grad 3 eller 4 under de 6 första behandlingsmånaderna. Bland patienterna som fick en ALAT/ASAT-ökning till grad 3 eller 4 debuterade biverkningen efter i median 92 dagar i grupperna som fick Kisqali plus någon kombination. Mediantiden innan biverkningen gått tillbaka (till normalvärde eller grad ≤2) var 21 dagar i grupperna som fick Kisqali plus någon kombination.

QT-förlängning

I fas III studien hos patienter med tidig bröstcancer rapporterades förlängt QT-intervall hos 5,3 % av patienterna i gruppen som fick Kisqali plus AI och 1,4 % hos patienterna som fick enbart AI. I Kisqali plus AI gruppen, rapporterades förlängning av QT-intervall huvudsakligen som förlängt QT-intervall på EKG (4,3 %), vilket var den enda bekräftade biverkningen med Kisqali. Dosuppehåll på grund av förlängt QT på EKG och svimning rapporterades hos 1,1 % av patienterna som behandlades med Kisqali. Dosjustering på grund av förlängt QT på EKG rapporterades hos 0,1 % av patienterna som behandlades med Kisqali.

En central analys av EKG-data visade 10 patienter (0,4 %) och 4 patienter (0,2 %) med minst ett QTcF-intervall efter baseline >480 msek i Kisqali plus AI gruppen respektive AI enbart gruppen. Bland de patienter som hade QTcF-förlängning >480 msek i Kisqali plus AI gruppen var mediantiden till debut 15 dagar och dessa förändringar var reversibla med doseringsuppehåll och/eller dosjustering. Förändring i QTcF-intervall >60 msek från baseline observerades hos 19 patienter (0,8 %) i Kisqali plus AI gruppen och QTcF-intervall >500 msek efter baseline observerades hos 3 patienter (0,1 %) i Kisqali plus AI gruppen.

I studien E2301 (MONALEESA-7) hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer var den observerade genomsnittliga QTcF-förlängningen från baseline cirka 10 msek större i undergruppen som fick tamoxifen plus placebo än i undergruppen som fick NSAI plus placebo, vilket tyder på att enbart tamoxifen hade en QTcF-förlängande effekt som kan bidra till de QTcF-värden som sågs i gruppen som fick Kisqali plus tamoxifen. I placebogruppen inträffade en ökning av QTcF-intervallet på >60 msek från baseline hos 6/90 patienter (6,7 %) som fick tamoxifen och hos 0 patienter som fick en NSAI (se avsnitt 5.2). En QTcF-förlängning på >60 msek från baseline observerades hos 14/87 patienter (16,1 %) som fick Kisqali plus tamoxifen och hos 18/245 patienter (7,3 %) som fick Kisqali plus en NSAI. Kisqali rekommenderas inte i kombination med tamoxifen (se avsnitt 5.1).

I de kliniska fas III-studierna fick 9,3 % av patienterna med avancerad eller metastaserad bröstcancer i grupperna som fick Kisqali plus aromatashämmare eller fulvestrant och 3,5 % av patienterna i grupperna som fick placebo plus aromatashämmare eller fulvestrant förlängt QT-intervall vid minst ett tillfälle (inklusive förlängt QT på EKG och svimning). En genomgång av EKG-data visade att 15 patienter (1,4 %) hade ett QTcF-värde efter baseline på >500 msek, och 61 patienter (5,8 %) hade en ökning av QTcF-intervallen från baseline på >60 msek. Inget fall av torsades de pointes rapporterades. Behandlingsuppehåll/dosjustering med anledning av QT-förlängning på EKG och svimning rapporterades hos 2,9 % av patienterna som fick Kisqali plus aromatashämmare eller fulvestrant.

Analysen av EKG-data visade att 55 patienter (5,2 %) i grupperna som fick Kisqali plus aromatashämmare eller fulvestrant och 12 patienter (1,5 %) i grupperna som fick placebo plus aromatashämmare eller fulvestrant hade minst ett QTcF-värde efter baseline på >480 msek. Bland de patienter som fick ett förlängt QTcF-värde på >480 msek debuterade biverkningen efter i median 15 dagar oavsett kombination. Förändringen var reversibel vid behandlingsuppehåll och/eller dosminskning (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

I den kliniska fas III studien hos patienter med tidig bröstcancer behandlades 983 patienter med lätt nedsatt njurfunktion och 71 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion med ribociklib. Ingen patient med kraftigt nedsatt njurfunktion inkluderades (se avsnitt 5.1).

I de tre pivotala studierna behandlades 341 patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer med lätt nedsatt njurfunktion och 97 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion med ribociklib. Ingen patient med kraftigt nedsatt njurfunktion inkluderades (se avsnitt 5.1). Det fanns ett samband mellan graden av nedsatt njurfunktion vid baseline och blodkreatininvärden under behandling. Något ökade frekvenser av QT-förlängning och trombocytopeni sågs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. För övervakning och rekommendationer för dosjustering för dessa toxiciteter se avsnitt 4.2 och 4.4.

Rapportering av misstänkta biverkningar

4.9Överdosering

Det finns endast begränsade erfarenheter från rapporterade fall av överdosering av Kisqali. I händelse av en överdos, kan symtom som illamående och kräkningar uppträda. Dessutom kan hematologisk toxicitet (t.ex. neutropeni, trombocytopeni) och eventuellt QTc-förlängning förekomma. Allmänt understödjande vård ska sättas in efter behov vid alla fall av överdosering.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare ATC-kod: L01EF02

Verkningsmekanism

Ribociklib är en selektiv hämmare av cyklinberoende kinas (CDK) 4 och 6, vilket resulterar i värden för 50 % hämning (IC₅₀) på 0,01 (4,3 ng/ml) respektive 0,039 μM (16,9 ng/ml) i biokemiska analyser. Dessa kinaser aktiveras när de binds till D-cykliner och spelar en viktig roll i signalvägarna som leder till cellcykelprogression och celldelning. Cyklin D–CDK4/6-komplexet reglerar cellcykelns progression genom fosforylering av retinoblastomproteinet (pRb).

In vitro minskade ribociklib pRb-fosforyleringen, vilket resulterade i arrest i G1-fasen av cellcylkeln, minskad celldelning och en senescent fenotyp härrörande från bröstcancermodeller. In vivo ledde behandling med enbart ribociklib till tumörregression vilket korrelerade med hämning av pRb-fosforylering.

I in vivo-studier användes en xenograftmodell från patienter med östrogenreceptorpositiv bröstcancer i vilken man studerade en kombination av ribociklib och antiöstrogener (t.ex. letrozol). Då sågs en kraftigare hämning av tumörtillväxten med bibehållen tumörregression och fördröjd förnyad tillväxt av tumören efter behandlingsavbrott jämfört med vid användning av varje substans för sig. När det ges till patienter kan ribociklib också vara immunmodulerande, minska regulatoriska T-celler och relativa nivåer av CD3+ T-celler. Den tumörhämmande effekten av ribociklib i kombination med fulvestrant in vivo har även analyserats hos möss med nedsatt immunförsvar som bar på ZR751 ER-positivt xenograft av human bröstcancer där kombinationen med fulvestrant ledde till fullständig hämning av tumörtillväxten.

När man testade bröstcancercellinjer med känt ER-status visade sig ribociklib vara mer effektivt på ER-positiva cancercellinjer än ER-negativa. I de prekliniska modeller som hittills har testats krävdes intakt pRb för ribociklibaktivitet.

Hjärtats elektrofysiologi

Seriella trippel-EKG:n togs efter en engångsdos och vid steady state för att bedöma ribociklibs effekt på QTc-intervallet hos patienter med avancerad cancer. En farmakokinetisk-farmakodynamisk analys omfattade totalt 997 patienter som behandlades med ribociklib i doser från 50 till 1 200 mg. Analysen tyder på att ribociklib ökar QTc-intervallet på ett koncentrationsberoende sätt.

Hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer var den beräknade genomsnittliga förändringen av QTcF från baseline för 600 mg Kisqali i kombination med NSAI eller fulvestrant 22,0 msek (90 % KI: 20,56; 23,44) respektive 23,7 msek (90 % KI: 22,31; 25,08) vid geometriskt medel-C_max vid steady state, jämfört med 34,7 msek (90 % KI: 31,64; 37,78) i kombination med tamoxifen (se avsnitt 4.4).

Hos patienter med tidig bröstcancer finns en liknande koncentrationsberoende ökning av QTc-intervallet. Den uppskattade QTcF-medelförändringen från baseline bedöms vara lägre hos patienter med tidig bröstcancer som behandlats med 400 mg Kisqali jämfört med patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer som behandlats med 600 mg Kisqali.

Klinisk effekt och säkerhet

Tidig bröstcancer

Studie CLEE011O12301C (NATALEE)

Kisqali utvärderades i en randomiserad, öppen, multicenter, klinisk fas III studie för behandling av pre-/postmenopausala kvinnor, och män, med HR-positiv, HER-2 negativ, tidig bröstcancer med anatomiskt stadium II eller III oberoende av lymfkörtelstatus, med hög risk för återfall, i kombination med en aromatashämmare (AI, letrozol eller anastrozol) jämfört med AI enbart, som var:

• Anatomiskt stadium grupp IIB-III eller

• Anatomiskt stadium grupp IIA som var antingen:

  • Lymfkörtelpositiv eller

  • Lymfkörtelnegativ med:

    • Histologisk grad 3 eller

    • Histologisk grad 2 med något av följande kriterier:

      • Ki67 ≥20%

      • Högrisk enligt genexpressionstest

Premenopausala kvinnor, och män, fick även goserelin. Enligt TNM-kriterier inkluderade NATALEE patienter med lymfkörtelengagemang, eller om inget lymfkörtelengagemang; antingen tumörstorlek > 5cm, eller tumörstorlek 2-5 cm med grad 2 (och hög genomisk risk eller Ki67≥20 %) eller grad 3.

Totalt 5 101 patienter, inklusive 20 manliga patienter, randomiserades i ett 1:1 förhållande till att få antingen Kisqali 400 mg och AI (n=2 549) eller AI enbart (n=2 552). Randomiseringen stratifierades efter anatomiskt stadium (grupp II [n=2 154 (42,2 %)] versus grupp III [n=2 947 (57,8 %)]), tidigare behandling (neoadjuvant/adjuvant kemoterapi Ja [n=4 432 (86,9 %)] versus Nej [n=669 (13,1 %)]), menopausal status (premenopausala kvinnor och män [n=2 253 (44,2 %)] versus postmenopausala kvinnor [n=2 848 (55,8 %)]) och region (Nordamerika/Västeuropa/Oceanien [n=3 128 (61,3 %)] versus resten av världen [n=1 973 (38,7 %)]). Kisqali gavs peroralt i dosen 400 mg under 21 dagar i rad följt av 7 dagar utan behandling, i kombination med letrozol 2,5 mg eller anastrozol 1 mg peroralt en gång dagligen i 28 dagar. Goserelin gavs i en dos om 3,6 mg som injicerbart subkutant implantat administrerat på dag 1 i varje 28-dagars cykel. Behandling med Kisqali fortsatte till dess att 3 års behandling från datumet för randomisering slutförts (ca 39 cykler).

Patienterna som inkluderades i studien hade en medianålder på 52 år (intervall 24 till 90). 15,2 % av patienterna var 65 år och äldre, inklusive 123 patienter (2,4 %) som var 75 år och äldre. Patienterna som inkluderades var kaukasier (73,4 %), asiater (13,2 %) och svarta eller afroamerikaner (1,7 %). Samtliga patienter hade ett ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1. Totalt 88,2 % av patienterna hade fått kemoterapi neoadjuvant eller adjuvant och 71,6 % hade fått endokrin behandling neoadjuvant eller adjuvant inom 12 månader före studiestart.

Det primära effektmåttet i studien var invasiv sjukdomsfri överlevnad (iDFS), definierat som tiden från randomisering till första förekomsten av: lokalt invasivt återfall i bröstet, regionalt invasivt återfall, fjärrecidiv, död (oavsett orsak), kontralateral invasiv bröstcancer eller andra primär invasiv icke-bröstcancer (exklusive basalcellkarcinom och skivepitelkarcinom).

Det primära effektmåttet i studien uppfylldes vid den primära analysen (brytdatum 11 januari 2023). En statistiskt signifikant förbättring av iDFS (HR: 0,748, 95 %, KI: 0,618; 0,906; ensidigt stratifierat log-rank test p-värde 0,0014) påvisades hos patienter som fick Kisqali plus AI jämfört med AI enbart. Enhetliga resultat observerades över subgrupper av anatomiskt stadium, menopausal status, region, nodal status, ålder, ras och tidigare adjuvant/neoadjuvant kemoterapi eller hormonbehandlingar.

Data från en ytterligare analys (brytdatum 21 juli 2023) summeras i tabell 8, Kaplan-meier-kurva för iDFS visas i figur 1. Behandlingstiden i median vid tidpunkten för den finala iDFS-analysen var ca 30 månader med en median uppföljningstid för iDFS på 33,3 månader över de två grupperna i studien. Den totala överlevnaden (OS) är ännu inte mogen. Totalt 172 patienter (3,5 %) hade avlidit (83/2 525 i ribociklib gruppen versus 89/2 442 i gruppen som fick enbart AI, HR 0,892, 95 % KI: 0,661; 1,203).

Tabell 8         NATALEE - Effektresultat (iDFS) baserat på prövares bedömning (FAS) (brytdatum 21 juli 2023)

Figur 1       NATALEE - Kaplan-Meier-kurva över iDFS baserat på prövares bedömning (brytdatum 21 juli 2023)

AI = aromatashämmare (letrozol eller anastrozol)

P-värde från stratifierat logrank test är ensidigt.

Det var 204 (8,0 %) händelser av metastasfri överlevnad (distant disease-free survival (DDFS)) i Kisqali plus AI gruppen jämfört med 256 (10 %) i AI enbart gruppen (HR: 0,749; 95 % KI: 0,623; 0,900).

Avancerad bröstcancer

Studie CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter, klinisk fas III-studie, på postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avancerad/metastaserad bröstcancer som inte tidigare behandlats för avancerad sjukdom. Kisqali kombinerades med letrozol och jämfördes med enbart letrozol.

Totalt randomiserades 668 patienter i förhållandet 1:1 till antingen Kisqali 600 mg och letrozol (n=334) eller placebo och letrozol (n=334), stratifierat efter förekomst av lever- och/eller lungmetastaser (Ja [n=292 (44 %)]) versus Nej [n=376 (56 %)]). Demografi och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade och jämförbara mellan studiegrupperna. Kisqali gavs peroralt i dosen 600 mg, under 21 dagar i rad följt av 7 dagar utan behandling, och kombinerades med letrozol 2,5 mg en gång dagligen i 28 dagar. Patienterna fick inte byta från placebo till Kisqali under studien eller vid sjukdomsprogression.

Patienterna som inkluderades i studien hade en medianålder på 62 år (intervall 23–91). 44,2 % av patienterna var 65 år och äldre, inklusive 69 patienter som var äldre än 75 år. Patienterna som inkluderades var kaukasier (82,2 %), asiater (7,6 %) och svarta (2,5 %). Samtliga patienter hade ett ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1. I Kisqali-gruppen hade 46,6 % av patienterna fått kemoterapi (neoadjuvant eller adjuvant) och 51,3 % hade fått antihormonell behandling (neoadjuvant eller adjuvant) innan de inkluderades i studien. 34,1 % av patienterna var de novo. 22,0 % av patienterna hade enbart skelettmetastaser och 58,8 % hade viscerala metastaser. Patienter som fått (neo)adjuvant behandling med anastrozol eller letrozol måste ha avslutat den behandlingen minst 12 månader innan randomisering i studien.

Primär analys

Det primära effektmåttet i studien uppfylldes vid den planerade interimsanalysen vilken genomfördes när 80 % av målet för antal progressionsfri överlevnad (PFS)-händelser observerats. Detta utvärderades med hjälp av Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v.1.1), baserat på prövarens bedömning av hela studiepopulationen (samtliga randomiserade patienter), och bekräftades genom en blindad oberoende central radiologisk bedömning.

Resultaten visade på en statistiskt signifikant förbättring av PFS hos patienter som fick Kisqali plus letrozol, jämfört med patienter som fick placebo plus letrozol i hela analysgruppen (full analysis set) (riskkvot (HR) 0,556, 95 % KI: 0,429; 0,720, p-värde med ensidigt stratifierat logrank-test 0,00000329) med kliniskt betydelsefull effekt av behandlingen.

Globalt hälsostatus/livskvalitetsdata visade ingen relevant skillnad mellan Kisqali plus letrozol-gruppen och placebo plus letrozol-gruppen.

En senare uppdatering av effektdata (brytdag 2 januari 2017) visas i tabell 9 och 10.

Median-PFS var 25,3 månader (95 % KI: 23,0; 30,3) för patienter som fick ribociklib plus letrozol och 16,0 månader (95 % KI: 13,4; 18,2) för patienter som fick placebo plus letrozol. Av patienterna som fick ribociklib plus letrozol bedömdes 54,7 % vara progressionsfria efter 24 månader jämfört med 35,9 % av patienterna som fick placebo plus letrozol.

Tabell 9 MONALEESA-2 – Effektresultat (PFS) baserat på prövarens radiologiska bedömning (brytdatum 2 januari 2017)

Figur 2 MONALEESA-2 – Kaplan–Meier-kurva över PFS baserat på prövarens bedömning (brytdatum 2 januari 2017)

Ett antal förbestämda subgruppsanalyser av PFS utfördes baserat på prognostiska faktorer och baseline-karakteristika, med syfte att undersöka behandlingsresultatets enhetlighet i dessa grupper. En minskad risk för sjukdomsprogression eller död till fördel för Kisqali plus letrozol-gruppen observerades i samtliga undergrupper, vilka var indelade efter ålder, etnicitet, tidigare adjuvant eller neo-adjuvant kemoterapi eller hormonell behandling, lever- och/eller lung-metastaser och enbart skelettmetastaser. Detta gällde för patienter med lever- och/eller lungmetastaser (HR 0,561 [95 % KI: 0,424; 0,743], medianvärde för progressionsfri överlevnad [mPFS] 24,8 månader för Kisqali plus letrozol versus 13,4 månader för letrozol ensamt ), samt för patienter utan lever- och/eller lungmetastaser (HR 0,597 [95 % KI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 månader respektive 18,2 månader).

Uppdaterade resultat för total respons och klinisk nytta visas i tabell 10.

Tabell 10 MONALEESA-2 – Effektresultat (ORR, CBR) baserat på prövarens bedömning (brytdatum 2 januari 2017)

Final analys av total överlevnad (OS)

Resultaten från denna finala OS analys av den totala studiepopulationen visas i tabell 11 och figur 3.

Tabell 11       MONALEESA‑2 ‑ Effektresultat total överlevnad (overall survival, OS) (brytdatum 10 juni 2021)

Figur 3       MONALEESA‑2 ‑ Kaplan-Meier diagram av total överlevnad (OS) i hela studiepopulationen (brytdatum 10 juni 2021)

Studie CLEE011E2301 (MONALEESA‑7)

Kisqali undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk multicenterstudie i fas III på pre- och perimenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer, i kombination med en NSAI eller tamoxifen plus goserelin och jämfördes med placebo i kombination med en NSAI eller tamoxifen plus goserelin. Patienterna i MONALEESA-7 hade inte tidigare fått endokrin behandling för avancerad bröstcancer.

Totalt randomiserades 672 patienter i förhållandet 1:1 till antingen Kisqali 600 mg plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (n=335) eller placebo plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (n=337), stratifierat efter förekomst av lever- och/eller lungmetastaser (Ja [n=344 (51,2 %)]) versus Nej [n=328 (48,8 %)]), tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom (Ja [n=120 (17,9 %)] versus Nej [n=552 (82,1 %)]), och endokrin kombinationsbehandling (NSAI och goserelin [n=493 (73,4 %)] versus tamoxifen och goserelin [n=179 (26,6 %)]), Demografi och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade och jämförbara mellan studiegrupperna. Kisqali gavs peroralt i dosen 600 mg dagligen under 21 dagar i rad följt av 7 dagar utan behandling i kombination med NSAI (letrozol 2,5 mg eller anastrozol 1 mg) eller tamoxifen (20 mg) peroralt en gång dagligen i 28 dagar, och goserelin (3,6 mg) subkutant var 28:e dag, till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffade. Patienterna fick inte byta från placebo till Kisqali under studien eller efter sjukdomsprogression. Byte av endokrint kombinationsläkemedel var inte heller tillåtet.

Patienterna som inkluderades i studien hade en medianålder på 44 år (intervall 25–58) och 27,7 % av patienterna var under 40 år. Majoriteten av patienterna som inkluderades var kaukasier (57,7 %), asiater (29,5 %) och svarta (2,8 %) och nästan samtliga patienter (99,0 %) hade ett ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1 vid baseline. Av dessa 672 patienter hade 14 % tidigare fått kemoterapi för metastaserad sjukdom, 32,6 % hade fått kemoterapi som adjuvant behandling och 18,0 % som neoadjuvant behandling; 39,6 % hade fått endokrin terapi som adjuvant behandling och 0,7 % som neoadjuvant behandling, innan de inkluderades i studien. I studie E2301 hade 40,2 % av patienterna de novo metastaserad sjukdom, 23,7 % hade enbart skelettmetastaser och 56,7 % hade viscerala metastaser.

Det primära effektmåttet i studien uppfylldes vid den primära analysen som utfördes efter att 318 händelser för progressionsfri överlevnad (PFS-händelser) hade observerats. Detta utvärderades med hjälp av RECIST-kriterierna v.1.1 baserat på prövarens bedömning av hela studiepopulationen (samtliga randomiserade patienter). De primära effektresultaten bekräftades av PFS-resultat baserade på en blindad oberoende central radiologisk bedömning. Medianuppföljningstiden vid tidpunkten för primär PFS-analys var 19,2 månader.

Resultaten visade på en statistiskt signifikant förbättring av PFS hos patienter som fick Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin jämfört med hos patienter som fick placebo plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (riskkvot 0,553, 95 % KI: 0,441; 0,694, p-värde med ensidigt stratifierat logrank-test 9,83 x 10^-8) med kliniskt betydelsefull effekt av behandlingen. Median-PFS var 23,8 månader (95 % KI; 19,2; NE) för patienterna som fick Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin och 13,0 månader (95 % KI: 11,0; 16,4) för patienter som fick placebo plus NSAI/tamoxifen plus goserelin.

Fördelningen av PFS sammanfattas i Kaplan‑Meier-kurvan över PFS i figur 4.

Figur 4 MONALEESA‑7 ‑ Kaplan-Meier-kurva över PFS i den totala populationen, baserat på prövarens bedömning

PFS-resultaten baserade på den blindade oberoende centrala radiologiska bedömningen av en slumpmässigt utvald undergrupp som omfattade cirka 40 % av de randomiserade patienterna bekräftade de primära effektresultaten baserade på prövarens bedömning (riskkvot 0,427; 95 % KI: 0,288; 0,633).

Vid tidpunkten för den primära PFS-analysen var resultat för total överlevnad ännu inte definitiva med 89 (13 %) dödsfall (HR 0,916 [95 % KI: 0,601; 1,396]).

Total svarsfrekvens (ORR) enligt prövarens bedömning baserat på RECIST v1.1 var högre i Kisqali-gruppen (40,9 %; 95 % KI: 35,6; 46,2) än i placebogruppen (29,7 %; 95 % KI: 24,8; 34,6, p=0,00098). Den observerade frekvensen för klinisk nytta (CBR) var högre i Kisqali-gruppen (79,1 %; 95 % KI: 74,8; 83,5) än i placebogruppen (69,7 %; 95 % KI: 64,8; 74,6, p=0,002).

I den förbestämda subgruppsanalysen av 495 patienter som hade fått Kisqali eller placebo i kombination med NSAI plus goserelin var median-PFS 27,5 månader (95 % KI: 19,1; NE) i subgruppen som fick Kisqali plus NSAI och 13,8 månader (95 % KI: 12,6; 17,4) i subgruppen som fick placebo plus NSAI [HR: 0,569; 95 % KI: 0,436; 0,743]. Effektresultaten sammanfattas i tabell 12 och Kaplan‑Meier-kurvor för PFS visas i figur 5.

Tabell 12 MONALEESA‑7 ‑ Effektresultat (PFS) för patienter som fick NSAI

Figur 5 MONALEESA‑7 – Kaplan‑Meier-diagram över PFS baserat på prövarens bedömning av patienter som fick NSAI

Effektresultat för total svarsfrekvens (ORR) och frekvens för klinisk nytta (CBR) enligt prövarens bedömning baserat på RECIST v1.1 visas i tabell 13.

Tabell 13 MONALEESA‑7 ‑ Effektresultat (ORR, CBR) baserat på prövarens bedömning av patienter som fått NSAI

Resultaten i subgruppen som fick Kisqali plus NSAI var konsekventa över olika subgrupper indelade efter ålder, etnicitet, tidigare adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi eller hormonell behandling, lever- och/eller lungmetastaser och enbart skelettmetastaser.

En uppdatering med mer mogna överlevnadsdata (overall survival, OS) (brytdatum 30 november 2018) visas i tabell 14 och figur 6 och 7.

Studiens huvudsakliga sekundära effektmått uppnåddes i den andra OS analysen som demonstrerade en statistisk signifikant förbättring i total överlevnad.

Tabell 14       MONALEESA‑7 – Effektresultat total överlevnad (overall survival, OS) (brytdatum 30 november 2018)

Figur 6          MONALEESA-7 –Kaplan Meier diagram av final OS analys (brytdatum 30-november-2018)

Log-rank test och Cox modell är stratifierade efter lung och/eller levermetastaser, tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom och endokrin partner enligt IRT.

Figur 7          MONALEESA-7 –Kaplan Meier diagram av final analys av total överlevnad hos patienter som fick NSAI (brytdatum 30 november 2018)

Riskkvoten är baserad på ostratifierad Cox modell.

I tillägg var sannolikheten för progression på nästa behandlingslinje eller död (PFS2) lägre hos patienter som fick ribociklib i studien jämfört med placebogruppen med en riskkvot på 0,692 (95% KI: 0,548; 0,875) i den totala studiepopulationen. PFS2 var 32,3 månader i median (95% KI: 27,6; 38,3) i placebogruppen och uppnåddes inte i ribociklibgruppen (95% KI: 39,4; NE). Liknande resultat observerades hos NSAI-subgruppen med en riskkvot på 0,660 (95% KI: 0,503; 0,868) och PFS2 på 32,3 månader i median i placebogruppen (95% KI: 26,9; 38,3) versus ej uppnådd i ribociklibgruppen (95% KI: 39,4; NE).

Studie CLEE011F2301 (MONALEESA‑3)

Kisqali undersöktes i en 2:1 randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk multicenterstudie i fas III hos 726 postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer, som tidigare inte fått, eller bara fått en, endokrin behandling, i kombination med fulvestrant och jämfördes med enbart fulvestrant.

Patienterna som inkluderades i studien hade en medianålder på 63 år (intervall 31–89) och 46,7 % av patienterna var 65 år eller äldre, varav 13,8 % var 75 år eller äldre. Patienterna som inkluderades var kaukasier (85,3 %), asiater (8,7 %) och svarta (0,7 %) och nästan samtliga patienter (99,7 %) hade ett ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1 vid baseline. Till denna studie rekryterades första och andra linjens patienter (av dessa hade 19,1 % de novo-metastaser). Innan de inkluderades i studien hade 42,7 % av patienterna fått kemoterapi som adjuvant behandling och 13,1 % som neoadjuvant behandling, 58,5 % hade fått endokrin adjuvant behandling och 1,4 % hade fått endokrin neoadjuvant behandling, medan 21 % hade fått tidigare endokrin behandling för avancerad bröstcancer. I studie F2301 hade 21,2 % av patienterna enbart skelettmetastaser och 60,5 % hade viscerala metastaser.

Primär analys

Det primära effektmåttet i studien uppfylldes vid den primära analysen som utfördes efter att 361 händelser för progressionsfri överlevnad (PFS-händelser) observerats. Detta utvärderades med hjälp av RECIST-kriterierna v.1.1 baserat på prövarens bedömning av hela studiepopulationen (samtliga randomiserade patienter, brytdatum 3 november 2017). Medianuppföljningstiden vid tidpunkten för primär PFS-analys var 20,4 månader.

Resultaten visade på en statistiskt signifikant förbättring av PFS hos patienter som fick Kisqali plus fulvestrant jämfört med hos patienter som fick placebo plus fulvestrant i hela analyspopulationen (riskkvot 0,593, 95 % KI: 0,480; 0,732, p-värde med ensidigt stratifierat logrank-test 4,1 x 10^-7) med beräknad minskning av den relativa risken för progression eller död på 41 % till fördel för gruppen som fick Kisqali plus fulvestrant.

De primära effektresultaten bekräftades av en slumpmässig central audit där 40 % av bilddiagnostiken genomgick en blindad oberoende central radiologisk bedömning (riskkvot på 0,492; 95 % KI: 0,345; 0,703).

En beskrivande uppdatering av PFS utfördes vid tidpunkten för den andra OS-interimsanalysen, och de uppdaterade PFS-resultaten för den totala populationen och undergrupperna baserade på tidigare endokrin behandling sammanfattas i tabell 15 och Kaplan-Meier-kurvan visas i figur 8.

Tabell 15       MONALEESA‑3 (F2301) Uppdaterade PFS resultat baserat på prövarens bedömning (brytdatum 3 juni 2019)

Figur 8          MONALEESA‑3 (F2301) – Kaplan‑Meier diagram över PFS baserat på prövarens bedömning (FAS) (brytdatum 3 juni 2019)

Effektresultat för total svarsfrekvens (ORR) och frekvens för klinisk nytta (CBR) enligt prövarens bedömning baserat på RECIST v1.1 visas i tabell 16.

Tabell 16       MONALEESA‑3 ‑ Effektresultat (ORR, CBR) baserat på prövarens bedömning (brytdatum 3 november 2017)

Riskkvoter baserade på förbestämda subgruppsanalyser av patienterna som behandlades med Kisqali plus fulvestrant visade samstämmighet mellan olika subgrupper indelade efter ålder, tidigare behandling (tidig eller avancerad), tidigare adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi eller hormonell behandling, lever- och/eller lungmetastaser och enbart skelettmetastaserar.

Analys av överlevnad (OS)

Studiens huvudsakliga sekundära effektmått uppnåddes i den andra OS analysen som demonstrerade en statistisk signifikant förbättring i total överlevnad.

Resultaten från denna finala OS analys av den totala studiepopulationen och subgruppsanalyserna visas i tabell 17 och figur 9.

Tabell 17       MONALEESA-3 (F2301) – Effektresultat (OS) (brytdatum 3 juni 19)

Figur 9          MONALEESA-3 (F2301) – Kaplan‑Meier diagram av överlevnad (OS) (full analysis set [FAS]) (brytdatum 3 juni 2019)

Log-rank test och Cox modell är stratifierade efter lung och/eller levermetastaser, tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom och endokrin partner enligt IRT (interactive response technology)

Tiden till sjukdomsprogression på nästa linjes behandling eller tiden till dödsfall (PFS2) var längre hos patienter i Kisqali gruppen jämfört med placebogruppen (HR: 0,670 [95 % KI: 0,542; 0,830]) i den totala studiepopulationen. PFS2 i meadian var 39,8 månader (95 % KI: 32,5, NE) i Kisqali gruppen och 29,4 månader (95 % KI: 24,1; 33,1) i placebogruppen.

Äldre patienter

Representativa andelar av alla patienter som fick Kisqali i studierna MONALEESA-2 och MONALEESA-3 var ≥65 år och ≥75 år (se avsnitt 5.1). Inga generella skillnader i säkerhet eller effekt av Kisqali observerades mellan dessa patienter och yngre patienter (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

I de tre pivotala studierna (MONALEESA-2, MONALEESA-3 och MONALEESA-7) behandlades 510 (53,8 %) patienter med normal njurfunktion, 341 (36 %) patienter med lätt nedsatt njurfunktion och 97 (10,2 %) patienter med måttligt nedsatt njurfunktion med ribociklib. Ingen patient med kraftigt nedsatt njurfunktion inkluderades. PFS resultat var överensstämmande hos patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion som fick ribociklib vid startddosen 600 mg jämfört med hos patienter med normal njurfunktion. Säkerhetsprofilen var generellt konsekvent över alla renala kohorter (se avsnitt 4.8).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Kisqali för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Ribociklibs farmakokinetik undersöktes hos patienter med avancerad/metastaserad cancer efter orala dagliga doser om 50 mg till 1 200 mg. Friska frivilliga fick antingen orala engångsdoser mellan 400 mg och 600 mg eller upprepade dagliga doser (8 dagar) om 400 mg.

Absorption

Det geometriska medelvärdet för absolut biotillgänglighet för ribociklib efter en oral engångsdos om 600 mg var 65,8 % hos friska försökspersoner.

Tiden för att nå C_max (T_max) efter oral administrering av ribociklib låg mellan 1 och 4 timmar. Ribociklib uppvisade en något mer än proportionell ökning av exponeringen (C_max och AUC) i det testade doseringsintervallet (50 till 1 200 mg). Efter upprepad dosering en gång dagligen uppnåddes steady state efter 8 dagar och ribociklib ackumulerades med ett geometrisk medelvärde för ackumuleringskvoten på 2,51 (intervall: 0,97 till 6,40).

Påverkan av föda

Jämfört med vid fasta hade oral administrering av en engångsdos av ribociklib filmdragerade tabletter tillsammans med en fett- och kaloririk måltid ingen effekt på hastighet och omfattning av absorptionen av ribociklib.

Distribution

Ribociklib binds till humana plasmaproteiner in vitro till cirka 70 %, oberoende av koncentrationen (10 till 10 000 ng/ml). Ribociklib distribueras i samma omfattning mellan röda blodkroppar och plasma med en genomsnittlig blod-plasma-kvot in vivo på 1,04. Skenbar distributionsvolym vid steady state (Vss/F) var 1 090 L baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.

Metabolism

In vitro- och in vivo- studier visade att ribociklib huvudsakligen elimineras via metabolism i levern hos människa, främst via CYP3A4. Efter oral administrering av en engångsdos om 600 mg av [¹⁴C] ribociklib till människa, var de primära metabola vägarna för ribociklib oxidering (dealkylering, C- och/eller N-oxygenering, oxidering (-2H)) och kombinationer av dessa. Fas II-konjugat av ribociklibs fas I-metaboliter inkluderade N-acetylering, sulfatering, cysteinkonjugering, glykosylering och glukuronidering. Ribociklib var den viktigaste cirkulerande läkemedelsderiverade enheten i plasma. De viktigaste cirkulerande metaboliterna var metabolit M13 (CCI284, N-hydroxylering), M4 (LEQ803, N-demetylering) och M1 (sekundär glukuronid). Den kliniska aktiviteten (farmakologi och säkerhet) hos ribociklib utgjordes främst av modersubstansen, med endast försumbara bidrag från cirkulerande metaboliter.

Ribociklib metaboliseras i hög omfattning och oförändrat läkemedel utgjorde 17,3 % och 12,1 % av dosen i feces respektive i urinen. Metabolit LEQ803 var en betydande utsöndrad metabolit och motsvarade cirka 13,9 % respektive 3,74 % av den administrerade dosen i feces och urin. Flera andra metaboliter detekterades i både feces och urin i mindre mängder (≤2,78 % av den administrerade dosen).

Eliminering

Det geometriska medelvärdet för effektiv halveringstid i plasma (baserat på ackumuleringskvot) var 32,0 timmar (63 % CV) och det geometriska medelvärdet för skenbar oral clearance (CL/F) var 25,5 l/timme (66 % CV) vid steady state vid dosen 600 mg hos patienter med avancerad/metastaserad cancer. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys förväntas exponeringen av ribociklib hos patienter med tidig bröstcancer vara något lägre än hos patienter med avancerad bröstcancer som behandlats med samma dos. Det geometriska medelvärdet för skenbar terminal halveringstid i plasma (T_1/2) för ribociklib låg mellan 29,7 och 54,7 timmar och geometriskt medelvärde för CL/F för ribociklib låg mellan 39,9 och 77,5 l/timme vid dosen 600 mg i studier på friska deltagare.

Ribociklib och dess metaboliter elimineras huvudsakligen via feces och i liten omfattning via urinen. Hos 6 friska manliga studiedeltagare som fick en oral engångsdos av [¹⁴C] ribociklib, återfanns 91,7 % av den totalt administrerade dosen inom 22 dagar. Den främsta utsöndringsvägen var via feces (69,1 %), medan 22,6 % av dosen återfanns i urinen.

Linjäritet/icke-linjäritet

Ribociklib uppvisade en något mer än proportionell ökning av exponeringen (C_max och AUC) i doseringsintervallet 50 mg till 1 200 mg efter såväl en engångsdos som efter upprepade doser. Endast små gruppstorlekar analyserades i de flesta doskohorter och majoriteten av data kommer från 600 mg-doskohorten, vilket begränsar analysen.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Effekten av njurfunktionen på ribociklibs farmakokinetik utvärderades i en studie på nedsatt njurfunktion. Studien inkluderade 14 friska försöksdeltagare med normal njurfunktion (absolut glomerulär filtrationshastighet [aGFR] ≥90 ml/min), 8 deltagare med lätt njurfunktionsnedsättning (aGFR 60 till <90 ml/min), 6 deltagare med måttlig njurfunktionsnedsättning (aGFR 30 till <60 ml/min), 7 deltagare med kraftig njurfunktionsnedsättning (aGFR 15 till <30 ml/min) och 3 deltagare med terminal njursjukdom (ESRD) (aGFR<15 ml/min)vid en singeldos av ribociklib på 400 mg.

AUC_inf ökade 1,6-faldigt, 1,9-faldigt och 2,7-faldigt och C_max ökade 1,8-faldigt, 1,8-faldigt och 2,3‑faldigt hos deltagare med lätt, måttlig och kraftig njurfunktionsnedsättning relativt exponeringen hos deltagare med normal njurfunktion. Eftersom effekt- och säkerhetsstudierna av ribociklib inkluderade en stor andel patienter med lätt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.1) jämfördes data från deltagare med måttlig till kraftig njurfunktionsnedsättning i studien också med poolade data för deltagare med normal och lätt njurfunktionsnedsättning. Jämfört med de poolade data för deltagare med normal och lätt njurfunktionsnedsättning ökade AUC_inf 1,6-faldigt respektive 2,2-faldigt och C_max ökade 1,5-faldigt respektive 1,9-faldigt hos patienter med måttlig respektive kraftig njurfunktionsnedsättning. En flerfaldig skillnad (fold difference) för försöksdeltagare med ESRD beräknades inte på grund av det låga antalet försöksdeltagare, men resultaten indikerar en liknande eller något större påverkan på ribociklib exponeringen jämfört med hos patienter med kraftig njurfunktionsnedsättning.

Effekten av njurfunktionen på ribociklibs farmakokinetik utvärderades också hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer som inkluderats i effekt- och säkerhetsstudier där patienterna fick en startdos på 600 mg (se avsnitt 5.1). I en subgruppsanalys av farmakokinetiska data från studier hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer efter oral administrering av 600 mg ribociklib som engångsdos eller upprepade doser var AUC_inf och C_max för ribociklib hos patienter med lätt (n=57) eller måttlig (n=14) njurfunktionsnedsättning jämförbara med AUC_inf och C_max hos patienter med normal njurfunktion (n=86), vilket tyder på att effekten av lätt eller måttlig njurfunktionsnedsättning på ribociklibs exponering inte är kliniskt betydelsefull.

Nedsatt leverfunktion

Baserat på en farmakokinetisk studie av patienter utan cancer med nedsatt leverfunktion hade lätt nedsatt leverfunktion ingen inverkan på exponeringen för ribociklib (se avsnitt 4.2). Den genomsnittliga exponeringen för ribociklib ökade mindre än 2-faldigt hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion, (geometric mean ratio [GMR]: 1,44 för C_max; 1,28 för AUC_inf respektive GMR: 1,32 för C_max; 1,29 för AUC_inf) (se avsnitt 4.2).

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av 160 patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer med normal leverfunktion och 47 patienter med lätt nedsatt leverfunktion hade lätt nedsatt leverfunktion ingen effekt på exponeringen för ribociklib, vilket ytterligare ger stöd åt resultaten av studien som specifikt studerade nedsatt leverfunktion. Ribociklib har inte studerats hos bröstcancerpatienter med måttlig eller allvarlig leverfunktionsnedsättning.

Effekt av ålder, kön och etnicitet

Populationsfarmakokinetiska analyser visade att det inte finns några kliniskt relevanta effekter av ålder, kroppsvikt eller kön på den systemiska exponeringen för ribociklib som skulle föranleda dosjustering. Data om skillnader i farmakokinetik på grund av etnicitet är alltför begränsade för att några slutsatser ska kunna dras.

In vitro interaktionsdata

Effekt av ribociklib på cytokrom P450-enzymer

In vitro är ribociklib en reversibel hämmare av CYP1A2, CYP2E1 och CYP3A4/5 och en tidsberoende hämmare av CYP3A4/5 vid kliniskt relevanta koncentrationer. In vitro-utvärderingar indikerade att Kisqali inte har någon potential att hämma aktiviteten hos CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Ribociklib har ingen potential för tidsberoende hämning av CYP1A2, CYP2C9 eller CYP2D6.

In vitro-data visar att Kisqali inte har någon potential att inducera UGT-enzymer eller CYP-enzymerna CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 via PXR. Kisqali har därför sannolikt ingen påverkan på substraten till dessa enzymer. In vitro-data är inte tillräckliga för att utesluta en potential för ribociklib att inducera CYP2B6 via CAR.

Effekt av transportproteiner på ribociklib

Ribociklib är ett substrat för P-gp in vitro, men baserat på massbalans-data så påverkar sannolikt inte inhibering av P-gp eller BCRP ribociklib-exponeringen vid terapeutiska doser. Ribociklib är inte ett substrat för hepatiska upptagstransportörer OATP1B1, OATP1B3 eller OCT-1 in vitro.

Effekt av ribociklib på transportproteiner

In vitro-utvärderingar indikerade att ribociklib har potential att hämma aktiviteten hos läkemedelstransportörerna P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 och BSEP. Ribociklib hämmade inte OAT1, OAT3 eller MRP2 vid kliniskt relevanta doser in vitro.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Säkerhetsfarmakologi

In vivo-studier av kardiell säkerhet som utförts på hundar visade på en dos- och koncentrationsberoende förlängning av QTc-intervallet vid en exponering som kan förväntas uppnås hos patienter som får den rekommenderade dosen 600 mg. Det finns också en risk för induktion av prematura kammarkontraktioner (PVC) vid förhöjd exponering (ungefär 5‑gånger förväntat kliniskt C_max).

Toxicitet vid upprepad dosering

Studier av toxiciteten vid upprepad dosering (behandlingsschema med 3 veckors behandling/1 veckas uppehåll) i upp till 27 veckor hos råtta och upp till 39 veckor hos hund, visade att hepatobiliära systemet (proliferativa förändringar, kolestas, grus i gallblåsan och trögflytande galla) var det primära målorganet för ribociklibs toxiska verkningar. Målorgan för ribociklibs farmakologiska verkan i studier av upprepad dosering var benmärg (hypocellularitet), lymfsystem (lymfocytbrist), tarmslemhinna (atrofi), hud (atrofi), skelett (minskad benbildning), njurar (samtidig degeneration och regeneration av epitelceller i njurtubuli) och testiklar (atrofi). Förutom de atrofiska testikelförändringarna, som visade en tendens mot att vara reversibla, hade samtliga övriga förändringar gått tillbaka helt efter 4 veckor utan behandling. Exponeringen för ribociklib hos djur i toxicitetsstudierna var generellt lägre eller densamma som den som observerades hos patienter som fick flera doser om 600 mg/dag (baserat på AUC).

Reproduktionstoxicitet/fertilitet

Hos råtta och kanin var ribociklib fetotoxiskt och teratogent i doser som inte gav några biverkningar hos moderdjuren. Efter prenatal exponering vid den högsta rekommenderade dosen på 600 mg/dag hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer baserat på AUC, sågs förhöjd incidens av postimplantationsförluster och lägre fostervikt hos råtta, medan man hos kanin såg teratogena effekter vid exponeringar som var 1,5 gånger exponeringen hos människa eller lägre.

Hos råtta noterades lägre fostervikt åtföljt av skelettförändringar som bedömdes vara övergående och/eller relaterade till den lägre fostervikten. Hos kanin sågs biverkningar på den embryofetala utvecklingen i form av ökad incidens av avvikelser (missbildningar och yttre, viscerala och skeletala varianter) och fostertillväxt (lägre fostervikt). Dessa fynd omfattade reducerade/små lunglober och extra blodkärl på aortabågen samt diafragmabråck, avsaknad av accessorisk lob eller (delvis) sammanväxta lunglober och reducerad/liten accessorisk lunglob (30 och 60 mg/kg), extra/rudimentärt trettonde revben och missbildat tungben samt minskat antal falanger i pollex. Man fann ingen evidens för embryofetal dödlighet.

I en fertilitetsstudie utförd på honråttor hade ribociklib ingen inverkan på reproduktion, fertilitet eller tidig embryonal utveckling vid någon dos upp till 300 mg/kg/dag (som sannolikt motsvarar en exponering på samma nivå eller lägre än exponeringen hos en patient vid den högsta rekommenderade dosen (600 mg/dag baserat på AUC).

Ribociklib har inte undersökts i fertilitetsstudier på handjur. Studier av toxiciteten hos råtta och hund visade emellertid på atrofiska förändringar i testiklarna vid exponering som var densamma som eller lägre än exponeringen hos människa vid den högsta rekommenderade dosen på 600 mg/dag baserat på AUC. Dessa effekter kan kopplas till en direkt antiproliferativ effekt på germinalcellerna i testiklarna som leder till atrofi av sädeskanalerna.

Ribociklib och dess metaboliter passerade snabbt över i mjölken hos råtta. Exponeringen för ribociklib var högre i mjölk än i plasma.

Gentoxicitet

Gentoxicitetstudier av bakterier i in vitro-system och däggdjur i in vitro- och in vivo-system med och utan metabol aktivering visade ingen evidens för någon gentoxisk potential hos ribociklib.

Karcinogenicitet

Ribociklib utvärderades med avseende på karcinogenicitet i en 2-årig studie på råttor.

Oral administrering av ribociklib i 2 år resulterade i en ökad incidens av endometriala epiteltumörer och körtel- och skivepitelhyperplasi i livmodern/livmoderhalsen hos honråttor vid doser ≥300 mg/kg/dag, samt en ökad incidens av follikulära tumörer i sköldkörtlarna hos hanråttor vid en dos om 50 mg/kg/dag. Genomsnittlig exponering vid steady state (AUC_0-24tim) för hon- och hanråttor hos vilka neoplastiska förändringar sågs var 1,2 respektive 1,4-faldig mot den som uppnåddes hos patienter vid den rekommenderade dosen om 600 mg/dag. Genomsnittlig exponering vid steady state (AUC_0-24tim) för hon- och hanråttor hos vilka neoplastiska förändringar sågs var 2,2 respektive 2,5-faldig mot den som uppnåddes hos patienter vid en dos om 400 mg/dag.

Ytterligare icke-neoplastiska proliferativa förändringar bestod av ökning av förändrade leverfoci (basofila och klarcelliga) och testikulär interstitiell (Leydig) cellhyperplasi hos hanråttor vid doser ≥5 mg/kg/dag respektive 50 mg/kg/dag.

Mekanismen för sköldkörtelfynden hos hanråttor involverar sannolikt en mikrosomal enzyminduktion i levern som inte anses vara relevant för människor. Effekterna på livmodern/livmoderhalsen och på testikulära interstitiella celler (Leydig) är relaterade till förlängd hypoprolaktinemi sekundärt till CDK4-hämning av laktotrop cellfunktion i hypofysen, vilket förändrar hypotalamus-hypofys-gonadaxeln.

Eventuell ökning av östrogen/progesteron förhållandet hos människor med denna mekanism skulle kompenseras genom en hämmande verkan av samtidig anti-östrogen behandling på östrogen syntesen eftersom Kisqali är avsett för behandling i kombination med östrogensänkande medel.

Med tanke på betydande skillnader mellan gnagare och människor avseende syntesen och rollen för prolaktin förväntas denna verkningsmekanism inte ha konsekvenser hos människor.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon typ A

Lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Kollodial vattenfri kiseldioxid

Filmdragering

Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Sojalecitin (E322)

Polyvinylalkohol (delvis hydrolyserad)

Talk

Titandioxid (E171)

Xantangummi

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

1 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Apotek: Förvaras i kylskåp (2^oC-8^oC) i upp till 10 månader.

Patient: Förvaras vid högst 25°C i upp till 2 månader. Förvaras i originalförpackningen.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Blister av PVC/PCTFE (polyvinylklorid/polyklortrifluoreten) eller PA/alu/PVC (polyamid/aluminium/polyvinylklorid) innehållande 14 eller 21 filmdragerade tabletter.

Förpackningar innehållande 21, 42 eller 63 filmdragerade tabletter och flerpack innehållande 63 (3 förpackningar om 21), 126 (3 förpackningar om 42) eller 189 (3 förpackningar om 63) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.