Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från AstraZeneca AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Texten är baserad på produktresumé: 21 augusti 2025.
Texten är baserad på produktresumé: 21 augusti 2025.
Ondexxya är avsett för vuxna patienter som behandlas med en direkt faktor Xa (FXa)‑hämmare (apixaban eller rivaroxaban) där reversering av antikoagulation krävs på grund av livshotande eller okontrollerad blödning.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Känd allergisk reaktion mot hamsterproteiner.
Får endast användas på sjukhus.
Dosering
Andexanet alfa administreras som en intravenös bolusdos med en hastighet på cirka 30 mg/min under 15 minuter (låg dos) eller 30 minuter (hög dos), följt av administrering av en kontinuerlig infusion med en hastighet på 4 mg/min (låg dos) eller 8 mg/min (hög dos) under 120 minuter (se tabell 1).
Doseringen av andexanet alfa baseras på farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering och simuleringsmetoder (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).
Tabell 1: Dosregimer
Reversering av apixaban
Den rekommenderade dosregimen för Ondexxya är baserad på den dos apixaban som patienten tar vid tidpunkten för reversering av antikoagulationsbehandlingen samt på hur lång tid som har gått sedan patientens senaste dos av apixaban (se tabell 2). Om styrkan av den senaste dosen av antikoagulantia eller tiden mellan den senaste dosen och blödningsepisoden är okänd, finns ingen dosrekommendation tillgänglig. Mätning av baseline-nivån av anti‑FXa ska stödja det kliniska beslutet att starta behandling (om baseline-nivån är tillgänglig inom en acceptabel tidsram).
Tabell 2: Sammanfattning av dosering för reversering av apixaban
Begränsningar för användning
Klinisk effekt är baserad på reversering av anti‑FXa‑aktivitet hos friska frivilliga och
uppnående av hemostatisk effekt hos blödningspatienter som fått apixaban eller rivaroxaban. Klinisk nytta avseende minskad morbiditet eller mortalitet har inte påvisats (se avsnitt Farmakodynamik). Andexanet alfa är inte lämpligt som förbehandling vid akut kirurgi. Användning för edoxaban- eller enoxaparinreversering rekommenderas inte på grund av avsaknad av data. Andexanet alfa reverserar inte effekterna av icke‑FXa‑hämmare (se avsnitt Farmakodynamik).
Övervakning av behandlingen ska i huvudsak baseras på kliniska parametrar som tyder på adekvat effekt (dvs. uppnådd hemostas), avsaknad av effekt (dvs. ny blödning) och biverkningar (dvs. tromboemboliska händelser). Övervakning av behandlingen med andexanet alfa ska inte grundas på anti‑FXa‑aktivitet. Kommersiella analyser av anti‑FXa‑aktivitet är olämpliga för mätning av anti‑FXa‑aktivitet efter administrering av andexanet alfa, eftersom dessa analyser leder till felaktigt förhöjda anti‑FXa‑aktivitetsnivåer och därmed orsakar en betydande underskattning av den reverserande effekten av andexanet alfa.
Doseringsrekommendationen är baserad på datamodellering från friska frivilliga.
Data från blödningspatienter är begränsade och validering har ännu inte lyckats. Data tyder på en större risk för trombos för patienter som får den högre dosen av andexanet alfa och för patienter som står på rivaroxaban.
Inga interaktionsstudier har utförts med andexanet alfa.
In vitro‑data tyder på en interaktion mellan andexanet alfa och komplexet heparin‑antitrombin III (ATIII) och neutralisering av den antikoagulerande effekten av heparin. Off‑labelanvändning av andexanet alfa före kirurgi, intraoperativt, eller under ingrepp som kräver heparinisering har rapporterats leda till utebliven effekt av heparin (se avsnitt Varningar och försiktighet). Användning av andexanet alfa som en antidot mot heparin eller lågmolekylärt heparin har inte utvärderats och rekommenderas inte.
Det finns inga data från användningen av andexanet alfa hos gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Andexanet alfa rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Det är okänt om andexanet alfa utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med andexanet alfa.
Det finns inga data om effekterna av andexanet alfa på fertiliteten hos människa.
Andexanet alfa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Hos friska frivilliga var de vanligaste observerade biverkningarna milda eller måttliga infusionsrelaterade reaktioner med symtom såsom rodnad, värmekänsla, hosta, dysgeusi och dyspné, vilka uppkom inom några minuter till några timmar efter infusionen. Bland de friska frivilliga som ingick i studien upplevde kvinnorna fler biverkningar (i huvudsak infusionsrelaterade reaktioner) än männen.
I kliniska studier på patienter med akut stor blödning och som fick behandling med en FXa‑hämmare (apixaban eller rivaroxaban) var de vanligaste observerade biverkningarna feber (8,8 %), ischemisk stroke (6,7 %) och hjärtinfarkt (4,6 %).
Tabell över biverkningar
Tabell 4 innehåller en lista med biverkningar från kliniska studier hos patienter med blödningar som fått behandling med andexanet alfa. Biverkningarna listas efter organsystem (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 4: Lista över biverkningar från kliniska studier hos patienter med blödningar
a Rapporterade tecken/symtom (frossa, köldrysningar, hypertoni, låg syresättning, agitation och förvirring) var övergående och milda till måttliga till sin svårighetsgrad.
Det saknas klinisk erfarenhet av överdosering av andexanet alfa. Inga dosbegränsande toxiciteter har observerats under kliniska studier.
Verkningsmekanism
Andexanet alfa är en rekombinant form av humant FXa‑protein som har modifierats så att det saknar enzymatisk FXa‑aktivitet. Serinet i det aktiva sätet har ersatts av alanin, vilket innebär att molekylen inte kan klyva och aktivera protrombin. Domänen gamma‑karboxyglutaminsyra (Gla) har avlägsnats så att proteinet inte längre kan medverka till att bilda protrombinaskomplexet, vilket innebär att alla antikoagulationseffekter avlägsnas.
Andexanet alfa är ett medel som specifikt reverserar FXa‑hämmare. Verkningsmekanismen inkluderar bindning och sekvestrering av FXa‑hämmaren. Dessutom har det observerats att andexanet alfa binder till och hämmar TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Hämning av TFPI‑aktivitet kan öka tissue factor‑initierad trombingenerering som ger en prokoagulerande effekt.
Farmakodynamisk effekt
Effekterna av andexanet alfa kan mätas med farmakodynamiska markörer, inklusive fri fraktion av tillgänglig FXa‑hämmare och återställande av trombingenereringen.
Dessutom har andexanet alfa visats hämma TFPI‑aktivitet.
Kommersiella analyser av anti-FXa-aktivitet är olämpliga för mätning av anti‑FXa‑aktivitet efter administrering av andexanet alfa. På grund av den reversibla bindningen mellan andexanet alfa och Fxa-hämmaren leder den höga utspädningen av provet, som för närvarande används i dessa analyser, till att hämmaren och andexanet alfa dissocierar, vilket medför detektion av felaktigt förhöjda anti-FXa-aktivitetsnivåer och därmed en betydande underskattning av den reverserande aktiviteten hos andexanet alfa.
Studier av andexanet alfa vid förekomst av direkta FXa‑hämmare hos friska frivilliga
visade dosproportionell farmakokinetik över det avsedda terapeutiska dosintervall som utvärderades för både Cmax och arean under kurvan (AUC). Farmakokinetiken för andexanet alfa har inte studerats hos blödande patienter av genomförbarhetsskäl.
Tabell 5: Farmakokinetiska parametrar för bolusinjektion av andexanet alfa 400 mg och 800 mg
Källa: Studie 19-514
Data som visas är geometriska medelvärden [min, max].
Farmakokinetik hos särskilda populationer
Äldre population
I en studie som jämförde farmakokinetiken för andexanet alfa hos äldre (65‑69 år) och yngre (26‑42 år) friska frivilliga som fick apixaban var farmakokinetiken för andexanet alfa hos äldre inte statistiskt signifikant annorlunda än hos yngre.
Nedsatt njurfunktion
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet upp till två veckor på råtta och apa visade inte några särskilda risker för människa.
Studier för att utvärdera mutagen och karcinogen potential hos andexanet alfa har inte utförts. Baserat på verkningsmekanismen och proteinernas egenskaper förväntas inga karcinogena eller gentoxiska effekter.
Reproduktions- och utvecklingsstudier på djur har inte utförts med andexanet alfa.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje injektionsflaska innehåller 200 mg andexanet alfa*.
Efter beredning innehåller varje ml lösning 10 mg andexanet alfa.
*Andexanet alfa är framställt i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA‑teknik.
Hjälpämne med känd effekt
Varje injektionsflaska med Ondexxya innehåller 2 mg polysorbat 80.
Förteckning över hjälpämnen
Trometamol
Trometamolhydroklorid
L‑argininhydroklorid
Sackaros
Mannitol
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
Hållbarhet
Injektionsflaska (oöppnad)
4 år vid förvaring 2 ºC – 8 ºC
Berett läkemedel
Kemisk och fysikalisk stabilitet har påvisats under 16 timmar vid 2 ºC – 8 ºC i injektionsflaskan från originalförpackningen. Vid behov kan den beredda lösningen efter överföring till en i.v. påse förvaras i rumstemperatur i ytterligare åtta timmar. Ur mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omedelbart efter beredning. Om den inte används omedelbart, ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2 ºC – 8 ºC).
Får ej frysas.
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Pulver till infusionsvätska, lösning
Vitt till benvitt frystorkat pulver
Fass-texten är Lifs läkemedelsinformation som är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén som är godkänd av Läkemedelsverket eller motsvarande myndighet på EU-nivå.
Reversering av rivaroxaban
Den rekommenderade dosregimen för Ondexxya är baserad på den dos rivaroxaban som patienten tar vid tidpunkten för reversering av antikoagulationsbehandlingen samt på hur lång tid som har gått sedan patientens senaste dos av rivaroxaban (se tabell 3). Om styrkan av den senaste dosen av antikoagulantia eller tiden mellan den senaste dosen och blödningsepisoden är okänd, finns ingen dosrekommendation tillgänglig. Mätning av baseline-nivån av anti‑FXa ska stödja det kliniska beslutet att starta behandling (om baseline-nivån är tillgänglig inom en acceptabel tidsram).
Tabell 3: Sammanfattning av dosering för reversering av rivaroxaban
Återinsättning av antitrombotisk behandling
Efter att Ondexxya administrerats och när en större blödning har upphört, bör insättning av antikoagulationsbehandling övervägas för att förhindra trombotiska händelser orsakade av patientens underliggande medicinska tillstånd. Efter behandling med Ondexxya kan antitrombotisk behandling återinsättas så snart det är medicinskt indicerat om patienten är kliniskt stabil och adekvat hemostas har uppnåtts. Tiden till när en normal grad av antikoagulation till följd av antitrombotisk behandling kan förväntas har inte fastställts. Vid den medicinska bedömningen ska fördelarna med antikoagulation vägas mot riskerna för ny blödning (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Särskilda populationer
Äldre patienter (65 år och äldre): Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion: Effekten av nedsatt njurfunktion på exponeringsnivåerna för andexanet alfa har inte utvärderats. Baserat på befintliga data om clearance rekommenderas ingen dosjustering.
Nedsatt leverfunktion: Baserat på befintliga data om clearance av andexanet alfa rekommenderas ingen dosjustering. Säkerhet och effekt har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för andexanet alfa för barn och ungdomar har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Intravenös användning
Efter att lämpligt antal injektionsflaskor av Ondexxya har beretts förs den beredda lösningen (10 mg/ml) utan ytterligare spädning över till sterila sprutor med stor volym om en sprutpump används för administrering eller till lämpliga tomma intravenösa påsar bestående av polyolefin (PO) eller polyvinylklorid (PVC) (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering). Före administrering via i.v. infusion ska ett 0,2 eller 0,22 mikrometer in‑line‑filter av polyetersulfon (PES) eller motsvarande lågproteinbindande filter användas.
Ondexxya administreras som en i.v. bolusdos med en hastighet på cirka 30 mg/min under 15 minuter (låg dos) eller till 30 minuter (hög dos), följt av administrering av en kontinuerlig infusion på 4 mg/min (låg dos) eller 8 mg/min (hög dos) under 120 minuter (se tabell 1).
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Trombotiska händelser
Allvarliga arteriella och venösa tromboemboliska händelser har rapporterats efter behandling med andexanet alfa, inklusive frekventa rapporter om tidig manifestation (inom 72 timmar) efter reversering. Patienter med tidigare stroke, hjärtinfarkt eller hjärtsvikt kan ha en högre risk för trombotiska händelser (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik).
Patienter som behandlas med FXa‑hämmare har underliggande sjukdomstillstånd som predisponerar för trombotiska händelser. Reversering av behandling med FXa‑hämmare exponerar patienterna för den trombotiska risken hos den underliggande sjukdomen. Dessutom har en oberoende prokoagulerande effekt av andexanet alfa, som förmedlas genom hämning av TFPI (tissue factor pathway inhibitor) påvisats, vilket kan utgöra en ytterligare risk för att utveckla trombos. Hur länge den här effekten finns kvar hos patienter med större blödning är inte känt. Laboratorieparametrar såsom anti‑FXa‑aktivitet, endogen trombotisk potential (ETP) eller markörer för trombos är eventuellt inte tillräckliga som vägledning. För att minska risken ska återupptagande av antikoagulationsbehandling övervägas så snart det är medicinskt lämpligt efter avslutad behandling (se avsnitt Dosering).
Hos friska frivilliga har dosberoende ökningar av koagulationsmarkörerna F1+2, TAT och D‑dimer, samt dosberoende minskningar av TFPI, observerats efter administrering av andexanet alfa, medan inga trombotiska händelser har rapporterats. Dessa markörer mättes inte hos patienterna rekryterade till studierna 14‑505 och 18‑513, men tromboemboliska händelser har observerats (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik). Det rekommenderas därför starkt att patienterna övervakas avseende tecken och symtom på trombos och att övervakningen påbörjas tidigt efter behandlingen.
Användning av andexanet alfa tillsammans med andra stödjande åtgärder
Andexanet alfa kan användas tillsammans med sedvanliga hemostatiska stödjande åtgärder, vilket ska övervägas om det är medicinskt lämpligt.
Säkerhet för andexanet alfa har inte utvärderats hos patienter som fått protrombinkomplexkoncentrat, rekombinant faktor VIIa eller helblod inom sju dagar före blödningshändelsen, eftersom de exkluderats från kliniska studier. Behandlingar med prokoagulationsfaktor (t.ex. 3‑ eller 4‑faktor protrombinkomplexkoncentrat (PCC)/aktiverat PCC, rekombinant faktor VIIa, färskfrusen plasma) och helblod ska undvikas om det inte är absolut nödvändigt på grund av avsaknad av data i kombination med dessa behandlingar.
Interaktion med heparin
Användning av andexanet alfa före heparinisering, t.ex. under kirurgi eller ingrepp ska undvikas eftersom andexanet alfa leder till utebliven effekt av heparin. Användning av andexanet alfa som en antidot mot heparin eller lågmolekylärt heparin har inte utvärderats och rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).
Infusionsrelaterade reaktioner
Vid milda eller måttliga infusionsrelaterade reaktioner kan det räcka med noggrann övervakning. Vid måttliga symtom kan ett kort avbrott av infusionen övervägas eller hastigheten minskas. Infusionen kan återupptas efter att symtomen har klingat av. Difenhydramin kan administreras.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska det administrerade läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Hjälpämne med känd effekt
Detta läkemedel innehåller 2 mg polysorbat 80 per injektionsflaska. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.
b Ischemisk stroke inkluderar t.ex. de föredragna termerna: cerebrovaskulär händelse, cerebral stroke och cerebral infarkt.
c Hjärtinfarkt inkluderar t.ex. den föredragna termen: akut hjärtinfarkt.
d Arteriell emboli inkluderar t.ex. de föreslagna termerna: ocklusion av av iliaca-artären, njurinfarkt och emboli i femoralartären.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Trombotiska händelser
Arteriella och venösa trombotiska händelser som inkluderar ischemisk stroke, hjärtinfarkt, lungemboli, djup ventrombos, arteriell systemisk emboli och transitorisk ischemisk attack har observerats i kliniska studier med frekventa rapporter om tidig manifestation (inom 72 timmar) efter behandling med andexanet alfa (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).
Reversering av behandling med FXa‑hämmare exponerar patienterna för den trombotiska risken hos den underliggande sjukdomen. Dessutom kan de anti‑FXa‑oberoende prokoagulerande effekterna av andexandet alfa innebära en ytterligare risk för utveckling av trombos efter behandling.
Rapportering av misstänkta biverkningar
I prospektiva, randomiserade, placebokontrollerade, dosintervallstudier på friska frivilliga fastställdes den dos och dosregim av andexanet alfa som krävs för att reversera anti‑FXa‑aktivitet och återställa trombingenereringen för FXa‑hämmare (apixaban eller rivaroxaban) med modifierade analyser som inte är kommersiellt tillgängliga.
Maximal reversering av anti‑FXa‑aktivitet uppnåddes inom två minuter efter avslutad bolusadministrering. Administrering av andexanet alfa som en bolusdos följt av en kontinuerlig infusion ledde till en ihållande minskning av anti‑FXa‑aktivitet. Anti‑FXa‑aktiviteten återgick till placebonivåerna eller högre cirka två timmar efter avslutad bolusdos eller infusion beroende på dos.
När andexanet alfa administrerades som en bolusdos följt av en kontinuerlig infusion var den maximala minskningen av obundna FXa‑hämmare snabb (inom två minuter från avslutad bolusdos) och kvarstod under infusionen och ökade därefter successivt över tid och nådde max cirka två timmar efter avslutad infusion.
Återställande av trombingenereringen efter administrering var beroende av dos och dosregim och korrelerade inte med anti‑FXa‑aktivitet efter cirka fyra timmar (se nedan, ”återställande av trombingenerering”).
TFPI‑aktivitet i plasma visade sig vara helt hämmad från 2 minuter till 14,5 timmar efter bolusadministrering av andexanet alfa till friska frivilliga, och återgick till baseline inom 3 dagar. Tissue factor (TF)‑initierad trombingenerering steg omedelbart över baseline (före antikoagulation) och förblev förhöjd i > 20 timmar, i motsats till placebo. Rimligheten för en prokoagulerande effekt av TFPI‑hämning stöds av sammanhängande och ihållande kurvor av D‑dimer, TAT och F1+2.
Immunogenicitet
Anti‑läkemedelsantikroppar (ADA) upptäcktes sällan. Inga bevis på inverkan av ADA på farmakokinetik, effekt eller säkerhet observerades. Det finns dock begränsad mängd data ännu.
Farmakokinetisk/farmakodynamisk populationsmodellering och simulering
Farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering och simulering baseras på samspelet mellan farmakokinetiken av andexanet alfa och FXa‑hämmare och förhållandena mellan biomarkörerna, som här är FXa‑aktivitet, TFPI‑aktivitet och ETP. Det finns osäkerhet kring de olika effekterna av antikoagulanten apixaban och rivaroxaban, varaktigheten av den reverserande effekten beroende av anti‑TFPI‑effekten och behovet av kontinuerlig infusion. Precisionen av simuleringar hos blödande patienter är lägre än hos friska frivilliga på grund av den större interindividuella variabiliteten.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekt och säkerhet för andexanet alfa har utvärderats enligt följande: 1) randomiserade, placebokontrollerade, dosintervallstudier i fas II med friska frivilliga som fick FXa‑hämmare för att fastställa de doser som krävs för reversering; 2) två fas III‑studier, en med apixaban och en med rivaroxaban, för att bekräfta effekten av höga och låga dosregimer, 3) en global, öppen prospektiv multicenterstudie i fas IIIb/IV (ANNEXA‑4) hos patienter med en akut stor blödningsepisod som kräver akut reversering akut av FXa‑antikoagulation och 4) en randomiserad, öppen studie i fas IV (ANNEXA‑I) hos patienter med akut intrakraniell blödning (ICrH).
Reversering av antikoagulation hos friska frivilliga mellan 50 och 75 år (studie 14‑503 och 14‑504)
I en prospektiv, randomiserad, placebokontrollerad studie fick friska frivilliga med en medianålder på 56,5 år som stod på apixaban 5 mg två gånger dagligen andexanet alfa (n = 24) administrerat som en i.v. bolusdos på 400 mg omedelbart följt av en i.v. infusion på 4 mg per minut under 120 minuter (480 mg) eller placebo (n = 8).
I en liknande studie fick frivilliga med en medianålder på 57 år som stod på rivaroxaban 20 mg dagligen andexanet alfa (n = 26) administrerat som en i.v. bolusdos på 800 mg följt av en i.v. infusion på 8 mg per minut under 120 minuter (960 mg) eller placebo (n = 13).
Reduktion av anti‑FXa‑aktivitet
Det primära resultatmåttet för både studie 14‑503 (apixaban) och studie 14‑504 (rivaroxaban) var procentförändringen av anti‑FXa‑aktivitet från baseline till nadir efter infusion.
Bland patienterna som behandlades med apixaban i studie 14‑503 var procentförändringen [± standardavvikelse (SD)] av anti‑FXa‑aktivitet ‑92,34 % (± 2,809 %) för andexanet alfagruppen och ‑32,70 % (± 5,578 %) för placebogruppen (p < 0,0001), där den senare speglar antikoagulantens intrinsic clearance.
Bland patienterna som behandlades med rivaroxaban i studie 14‑504 var procentförändringen (± SD) av anti‑FXa‑aktivitet ‑96,72 % (± 1,838 %) för andexanet alfagruppen och ‑44,75 % (± 11,749 %) för placebogruppen (p < 0,0001), där den senare speglar antikoagulantens intrinsic clearance.
Tidsförloppen för anti‑FXa‑aktiviteten före och efter administrering av andexanet alfa visas i figur 1. Reduktion av anti‑FXa‑aktivitet korrelerar med återställandet av trombingenereringen. Tröskelvärden för anti‑FXa-aktivitet för normalisering av trombingenerering (definierad med hjälp av genomsnittlig ETP och standardavvikelser) uppskattades vara 44,2 ng/ml (inom en standardavvikelse av normal ETP) baserat på poolade data från studierna 14‑503 och 14‑504.
Figur 1: Förändring av anti-FXa-aktivitet (ng/ml) hos friska frivilliga som får antikoagulationsbehandling med apixaban (A) och rivaroxaban (B)
Återställande av trombingenerering
Både i studie 14‑503 och studie 14‑504 resulterade behandling med andexanet alfa också i en statistiskt signifikant ökning av trombingenerering hos friska frivilliga som fick antikoagulationsbehandling med apixaban eller rivaroxaban jämfört med placebo (p < 0,0001). Återställandet av trombingenereringen till normala intervallvärden (definierat som en standardavvikelse från baseline‑nivåer) inom två minuter och som kvarstod under 20 timmar uppnåddes med endast bolusdos och bolusdos plus infusion för frivilliga som fick låg dos andexanet alfa och stod på apixaban. För frivilliga som fick rivaroxaban ledde hög dos andexanet alfa (bolus plus infusion) till en ökad trombingenerering som var över två standardavvikelser. Ingen klinisk utvärdering av frivilliga behandlade med apixaban och hög dos andexanet alfa och ingen utvärdering av frivilliga behandlade med rivaroxaban och låg dos andexanet alfa utfördes i dessa studier.
Förändring från baseline av koncentration av fri FXa‑hämmare vid nadir
De genomsnittliga obundna koncentrationerna av apixaban och rivaroxaban var < 3,5 ng/ml respektive 4 ng/ml efter administrering av en bolusdos andexanet alfa och kvarstod under den kontinuerliga infusionen.
Reversering av antikoagulation av FXa‑hämmare hos patienter med akut stor blödning (studie 14-505)
I studie 14‑505 (ANNEXA‑4), en multinationell, prospektiv, enarmad, öppen fas IIIb/IV‑studie administrerades andexanet alfa till 477 patienter som stod på FXa‑hämmare, av vilka 419 stod på apixaban och rivaroxaban, och som hade akut stor blödning. De två co‑primära resultatmåtten var: a) procentförändring av anti‑FXa‑aktivitet från baseline till nadir från fem minuter efter avslutad bolusdos upp till avslutad infusion och b) frekvens av bra eller utmärkt (jämfört med dålig eller ingen) hemostatisk effekt inom 12 timmar efter infusion, bedömd av en oberoende ”endpoint adjudication committee”.
Cirka hälften av patienterna var män och medelåldern var 77,9 år. De flesta patienterna hade tidigare fått antingen apixaban (245/477; 51,4 %) eller rivaroxaban (174/477; 36,5 %) eller edoxaban (36/477; 7,5 %) eller enoxaparin (22/477; 4,6 %) och fick antingen intrakraniell blödning (ICH) (329/477; 69 %) eller blödning i magtarmkanalen (GI) (109/477; 22,9 %).
381/477 (79,9 %) fick lågdosregim av andexanet alfa, medan 96/477 patienter (20,1 %) fick högdosregim, enligt avsnitt Dosering.
Förändring av anti‑FXa från baseline till nadir
Av de 477 rekryterade patienterna var 347 (73 %) utvärderingsbara för effektanalysen eftersom de doserades med andexanet alfa för en bekräftad stor blödning och hade en anti-FXa-aktivitet vid baseline över 75 ng/ml. För dessa patienter var medianvärdet för anti‑FXa‑aktivitet vid baseline 147 ng/ml hos patienter som tog apixaban och 214 ng/ml hos patienter som tog rivaroxaban. För anti‑FXa‑aktivitet var mediansänkningen (95 % KI) från baseline till nadir av anti‑FXa‑aktivitet för apixaban -93,3 % (‑94,2 %, -92,5 %); och för rivaroxaban -94,1 %, (-95,1 %; -93,0).
Hemostatisk effekt
Hemostatisk effekt bedömdes vara bra eller utmärkt hos 79 % av 169 patienter som tog apixaban och hos 80 % av 127 patienter som tog rivaroxaban.
Analys av studie 14‑505 visade att förändringen av anti‑FXa‑aktivitet (surrogat) inte var predicerande för att uppnå hemostatisk effekt.
Anti-TFPI-effekt
En omedelbar och varaktig (i cirka 3 dagar efter infusion) pro-koagulant anti-TFPI-effekt dokumenterades hos patienter med stor blödning. Detta var förenligt med respektive resultat från studier med friska frivilliga (14-503, 14-504, 16-508, 19-514).
Dödsfall
I säkerhetspopulationen dog (N = 419) 75 patienter (18 %). Mortalitetsfrekvensen var 19,0 % (55/289) hos patienter med ICH, 14,7 % (14/95) hos patienter med GI‑blödning och 17,1 % (6/35) hos patienter med andra typer av blödningar. Kardiovaskulära orsaker till dödsfall (n = 36) inkluderade: blödningsstroke (n = 6), ischemisk stroke (n = 10), plötslig hjärtdöd (inklusive obevittnade) (n = 6), kardiomekanisk svikt/pumpsvikt (n = 4), hjärtinfarkt (n = 2), annan blödning än blödningsstroke (n = 2) och andra kardiovaskulära orsaker (n = 6). Icke‑kardiovaskulära dödsfall (n = 39) inkluderade: infektion/sepsis (n = 11), andningssvikt (n = 6), olycka/trauma (n = 2), cancer (n = 2) och annan/icke‑vaskulär orsak (n = 18). Genomsnittstiden fram till dödsfall var 15 dagar efter behandling. Alla dödsfall inträffade före dag 44.
Tromboemboliska biverkningar
I studie 14‑505 upplevde 45/419 (11 %) av patienterna en eller flera av följande tromboemboliska händelser: cerebrovaskulär händelse (CVA) (19/45; 42 %), djup ventrombos (11/45; 24 %), hjärtinfarkt (MI) inklusive akut hjärtinfarkt och myokardischemi (9/45; 20 %), lungemboli (PE) (5/45; 11 %) och transitorisk ischemisk attack (TIA) (1/45; 2 %). Mediantiden till första tromboemboliska händelse var 10 dagar. Hos totalt 38 % av patienterna med tromboemboliska händelser (17/45) uppstod den tromboemboliska händelsen under de första tre dagarna. Av de 419 patienterna som fick andexanet alfa, fick 266 minst en antikoagulationsdos inom 30 dagar efter behandling som profylaktisk åtgärd baserat på klinisk bedömning.
Hemostatisk effekt och reversering av FXa‑aktivitet hos patienter med ICrH (studie 18‑513)
Studie 18‑513 (ANNEXA‑I) var en randomiserad, öppen studie i fas IV med blindad bedömning av primära resultatmått avseende effekt och säkerhet för att fastställa effekt och säkerhet av andexanet alfa jämfört med sedvanlig vård hos patienter med akut intrakraniell blödning (ICrh) med hematomvolym ≥ 0,5 till ≤ 60 ml, inom 6 timmar efter symtomdebut till undersökning vid baseline och inom 15 timmar efter intag av en oral FXa‑hämmare.
Det primära resultatmåttet var att utvärdera effekten av andexanet alfa jämfört med sedvanlig vård på frekvensen av effektiv hemostas, vilken bedömdes vid 12 timmar efter randomisering och definierades som en sammansättning av ≤ 35 % ökning i hematomvolym jämfört med baseline OCH en mindre än 7‑poängs förändring av NIHSS‑poäng vid baseline OCH inga mottagna rescue-behandlingar inom 3 till 12 timmar efter randomisering. Det sekundära resultatmåttet var procentuell förändring av anti‑FXa‑aktivitet under de första två timmarna efter randomisering från baseline till nadir.
I ANNEXA‑I randomiserades lämpliga patienter i förhållande 1:1 till att få andexanet alfa eller sedvanlig vård. Totalt inkluderades 530 patienter av vilka 320 (60,4 %) fick apixaban och 154 (29,1 %) fick rivaroxaban. Dessa bildade den utökade populationen för säkerhets- och känslighetsanalyser. Effekt utvärderades i en interimsanalys som inkluderade 452 patienter (primär effektpopulation) av vilka 275 (60,8 %) hade fått apixaban och 129 (28,5 %) rivaroxaban. I den utökade populationen var medianåldern 80 år, 52,3 % av patienterna var män och 93,3 % vita. Den vanligaste indikationen för FXa‑hämmare var förmaksflimmer (84,0 %).
Totalt fick 76,8 % och 21,2 % av patienterna i gruppen som fick andexanet alfa lågdosregim respektive högdosregim. I gruppen som fick sedvanlig vård behandlades 87,6 % av patienterna med PCC, 10,3 % av patienterna fick ingen hemostatisk behandling (trombocyter eller erytrocytkoncentrat var tillåtna) och 0,9 % av patienterna fick annan behandling.
Det vanligaste blödningsstället var intracerebral blödning (91,7 %), de flesta blödningar var spontana (86,9 %) och hematomvolymen i median (IQR) vid baseline var 9,9 (3,6, 24,5 ) ml. Mediantiden från symtomdebut till behandling var 4,1 timmar.
Hemostatisk effekt
I den primära effektpopulationen var andexandet alfa statistiskt överlägset den sedvanliga vården med avseende på uppnående av effektiv hemostas vid 12 timmar vid akut ICrH hos patienter som fick en direkt oral FXa‑hämmare (67,0 % jämfört med 53,1 %, skillnad 13,4 % [95 % KI 4,6 %, 22,2 %], p = 0,0032).
Förändring av anti‑FXa från baseline till nadir
I den primära effektpopulationen var andexanet alfa statistiskt överlägset den sedvanliga vården med avseende på reduktion av anti‑FxA‑aktivitet från baseline till nadir under de första 2 timmarna efter randomisering hos patienter med akut ICrh som fick en direkt oral FXa‑hämmare (‑94,4 % jämfört med ‑27,5 % medianreduktion, p < 0,0001). Medianvärdet för nadir för anti‑FXa‑aktivitet under behandlingen var 5,1 ng/ml i gruppen som fick andexanet alfa och 80,9 ng/ml i gruppen som fick sedvanlig vård. Medianreduktionen (95 % KI) av anti‑FXa‑aktivitet från baseline till nadir var ‑94,1 % (‑95,1 %, ‑93,3 %) jämfört med ‑20,8 % (‑28,4 %, ‑13,9 %) hos patienter som tidigare hade tagit apixaban och ‑96,4 % (‑97,3 %, ‑94,9 %) jämfört med ‑46,8 % (‑60,6 %, ‑35,5 %) för rivaroxaban i gruppen som fick andexanet alfa respektive gruppen som fick sedvanlig vård.
Trombotiska händelser
I studien ANNEXA‑I rapporterades bedömda trombotiska händelser 30 dagar efter randomisering hos 26 patienter (10,9 %) i gruppen som fick andexanet alfa och hos 13 patienter (5,6 %) i gruppen som fick sedvanlig vård.
Vid bedömning av tidigare underliggande sjukdomar konstaterades att patienter i gruppen som fick andexanet alfa och som tidigare hade haft stroke eller hjärtinfarkt eller hjärtsvikt hade numeriskt högre frekvens av trombotiska händelser, jämfört med patienter som inte tidigare haft sådana underliggande sjukdomar. Av de 73 patienter som tidigare hade haft stroke eller hjärtinfarkt hade 10 patienter (13,7 %) haft en trombotisk händelse jämfört med 16 av 166 patienter (9,6 %) som inte tidigare haft sådana medicinska tillstånd. Av de 40 patienter som tidigare hade haft hjärtsvikt hade 8 patienter (20,0 %) haft en trombotisk händelse jämfört med 18 av 199 patienter (9,0 %) som inte tidigare haft sådana medicinska tillstånd (se avsnitt Varningar och försiktighet). Sådana numeriska ökningar observerades inte i motsvarande subgrupper i gruppen som fick sedvanlig vård.
Patienter i gruppen som fick andexanet alfa respektive gruppen som fick sedvanlig vård hade en eller flera av följande bedömda trombotiska händelser: ischemisk stroke (6,7 % jämfört med 1,3 %), hjärtinfarkt (4,6 % jämfört med 1,3 %), lungemboli (0,4 % jämfört med 2,6 %), arteriell systemisk emboli (1,3 % jämfört med 0,4 %) och djup ventrombos (0,4 % jämfört med 0,9 %). Mediantiden till trombotisk händelse var 3 dagar i gruppen som fick andexanet alfa och 14 dagar i gruppen som fick sedvanlig vård. I gruppen som fick andexanet alfa hade 14 patienter en trombotisk händelse under de första 3 dagarna jämfört med 1 patient i gruppen som fick sedvanlig vård. Alla trombotiska händelser som inträffade inom de första 5 dagarna efter behandlingen var arteriella händelser. Inga av de drabbade patienterna hade fått någon dos av antikoagulantia före den trombotiska händelsen. Bedömda trombotiska händelser som ledde till döden rapporterades hos 6 patienter (2,5 %) i gruppen som fick andexanet alfa och hos 2 patienter (0,9 %) i gruppen som fick sedvanlig vård.
Totalt återinsattes behandling med vilken som helst antikoagulantia hos 182 patienter (76,2 %) i gruppen som fick andexanet alfa och hos 168 patienter (72,4 %) i gruppen som fick sedvanlig vård inom 30 dagar efter randomisering baserat på klinisk bedömning.
Mortalitet
Totalt dog 67 patienter (28,0 %) i gruppen som fick andexanet alfa och 61 patienter (26,3 %) i gruppen som fick sedvanlig vård före 30 dagar efter randomisering. Totalt dog 54 patienter (22,6 %) i gruppen som fick andexanet alfa och 51 patienter (22,0 %) i gruppen som fick sedvanlig vård på sjukhus. Blödningsrelaterade dödsfall inom 72 timmar efter randomisering rapporterades hos 12 patienter (5,0 %) i gruppen som fick andexanet alfa och hos 16 patienter (6,9 %) i gruppen som fick sedvanlig vård.
Funktionella resultat
Förändringen av NIHSS-poäng från baseline upp till 72 timmar efter randomisering var numeriskt bättre i gruppen som fick andexanet alfa jämfört med gruppen som fick sedvanlig vård, med en skillnad på ‑1,2, 95 % KI (‑2,3 %, ‑0,2 %) i medelvärdet under 72 timmar. Effekterna på neurologisk försämring (ökning av NIHSS‑poäng ≥ 4 eller minskning av GCS-poäng ≥ 2 vid 24 timmar efter randomisering), mRS-poäng och GCS‑poäng var liknande i båda behandlingsgrupperna. Oddskvoten för funktionellt oberoende (mRS 0‑3) dag 30 vid jämförelse av andexanet alfa med sedvanlig vård var 1,23, 95 % KI (0,78, 1,92) med en skillnad i GCS‑poäng på 0,1, 95 % KI (‑0,4, 0,6) för i genomsnitt 72 timmar.
Pro‑trombotiska laboratoriemarkörer
Dosberoende ökningar av koagulationsmarkörerna F1+2, TAT och D‑dimerer efter administrering av andexanet alfa observerades, hos 223 friska frivilliga som fick FXa-hämmare och behandlades med andexanet alfa uppkom inga trombemboliska händelser hos dessa friska frivilliga. F1+2, TAT och D-dimerer uppmättes inte hos patienter rekryterade till studie 14‑505 och 18‑513; deras relevans hos blödningspatienter är inte känd.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för andexanet alfa för en eller flera grupper i den pediatriska populationen för behandling och prevention av blödning som associeras med FXa‑hämmare (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Villkorat godkännande
Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning". Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.
Inga studier har utförts för att undersöka farmakokinetiken för andexanet alfa hos patienter med nedsatt njurfunktion. Baserat på tillgängliga farmakodynamiska data har andexanet alfa liten till ingen njurclearance och dosen till patienter med nedsatt njurfunktion skulle således inte behöva justeras.
Nedsatt leverfunktion
Inga studier har utförts för att undersöka farmakokinetiken för andexanet alfa hos patienter med nedsatt leverfunktion. Biliär eliminering och/eller eliminering i feces av proteinbehandlingar är inte en känd väg för proteineliminering. Således anses inte dosjustering nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Kön
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys har kön inte någon kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för andexanet alfa.
Pediatrisk population
Farmakokinetiken för andexanet alfa har inte studerats hos pediatriska patienter.
Polysorbat 80
Följande behövs innan beredning påbörjas:
Beräknat antal injektionsflaskor (se avsnitt Dosering).
Lika många 20 ml (eller större) sprutor för lösningsmedel utrustade med en 20 gauge (eller med mindre diameter, t.ex. 21 gauge) nål.
Sprittorkar.
Stor (50 ml eller större) steril spruta. Om en sprutpump används vid administrering ska flera sprutor användas för att rymma den slutliga volymen av det beredda läkemedlet.
Intravenösa påsar bestående av polyolefin (PO) eller polyvinylklorid (PVC) (150 ml eller större) som rymmer hela den slutliga volymen av berett läkemedel (om administrering sker med i.v. påse).
Vatten för injektionsvätskor.
0,2 eller 0,22 mikrometer in‑line‑filter av polyetersulfon (PES) eller motsvarande lågproteinbindande filter.
Andexanet alfa behöver inte uppnå rumstemperatur före beredning eller administrering till patienten. Aseptisk teknik ska användas under beredningen.
Varje injektionsflaska ska beredas enligt följande anvisningar:
Ta bort snäpplocket från varje injektionsflaska.
Torka gummiproppen på varje injektionsflaska med en sprittork.
Använd en 20 ml eller större spruta och en 20 gauge (eller med mindre diameter, t.ex. 21 gauge) nål och dra upp 20 ml vatten för injektionsvätskor.
För in sprutans nål mitt i injektionsflaskans gummipropp.
Tryck ned kolven för att långsamt injicera 20 ml vatten för injektionsvätskor i injektionsflaskan. Rikta strömmen mot väggen på insidan av injektionsflaskan för att minska skumbildning.
Snurra varje injektionsflaska försiktigt tills allt pulver är helt upplöst. SKAKA INTE injektionsflaskorna eftersom det kan leda till skumbildning. Upplösningstiden för varje injektionsflaska är cirka tre till fem minuter.
Den beredda lösningen ska inspekteras för partiklar och/eller missfärgning före administrering. Använd inte om det finns ogenomskinliga partiklar eller vid missfärgning.
För effektiv beredning av önskad dos, och för att minimera fel, ska varje injektionsflaska som behövs injiceras med 20 ml vatten för injektionsvätskor innan man går vidare med nästa steg.
Används inom åtta timmar efter beredning vid förvaring i rumstemperatur.
Administrering med en sprutpump
När alla injektionsflaskor är beredda ska den beredda lösningen dras upp från varje injektionsflaska med hjälp av sprutan med större volym (50 ml eller större) utrustad med en 20 gauge (eller med mindre diameter, t.ex. 21 gauge) nål.
Bolusdosen och infusionen förbereds i separata sprutor med stor volym.
På grund av den ytterligare volymen ska den höga bolusdosen och infusionen separeras i ytterligare sprutor (två sprutor vardera för bolusdos och infusion).
För att förhindra oavsiktlig överföring av luft är det noga med att hålla sprutans nål uppåt och inte lägga ned sprutan mellan uppdragningarna från injektionsflaskorna.
Anslut hjälputrustning (dvs. förlängningsslangar,0,2 eller 0,22 mikrometer in‑line‑filter av polyetersulfon (PES) eller motsvarande lågproteinbindande filter, sprutpump) som förberedelse för administrering.
Administrera den beredda lösningen med lämplig hastighet.
Kassera alla använda sprutor, nålar och injektionsflaskor samt allt oanvänd beredd lösning.
Administrering med intravenösa påsar
När alla injektionsflaskor är beredda, dra upp den beredda lösningen från varje injektionsflaska med hjälp av sprutan med större volym (50 ml eller större) utrustad med en 20 gauge (eller med mindre diameter, t.ex. 21 gauge) nål.
Överför den beredda lösningen från sprutan till en lämplig i.v. påse.
Upprepa vid behov steg 1 och 2 för att överföra hela volymen av bolusdosen och infusionen till PO eller PVC i.v. påsar.
Uppdelning av bolusdosen och infusionen i två separata påsar rekommenderas för att garantera korrekt administreringshastighet. Även om det är tillåtet att använda en PO eller PVC i.v. påse för bolus och infusion, måste korrekt infusionshastighet garanteras vid byte från bolus till infusion.
Anslut hjälputrustning (dvs. förlängningsslangar, 0,2 eller 0,22 mikrometer in‑line‑filter av polyetersulfon (PES) eller motsvarande lågproteinbindande filter, infusionspump) som förberedelse för administrering.
Administrera den beredda lösningen med lämplig hastighet.
Kassering
Alla använda sprutor, nålar och injektionsflaskor, inklusive ej använd beredd lösning, ska kasseras enligt gällande anvisningar.