Miglustat Gen. Orph, Kapsel, hård 100 mg

Varningar och försiktighet

Tremor

Omkring 37 procent av patienterna i kliniska studier av Gauchers sjukdom typ 1 och 58% av patienterna i en klinisk studie av Niemann-Picks sjukdom typ C rapporterade tremor under behandling. Vid Gauchers sjukdom typ 1 beskrevs denna tremor beskrevs som uttalad fysiologisk tremor i händerna. Tremor började vanligtvis under den första månadens behandling och försvann i många fall efter 1 till 3 månaders fortsatt behandling. Minskning av dosen kan vanligen lindra tremor inom några dagar, men ibland kan det vara nödvändigt att avbryta behandlingen.

Gastrointestinala störningar

Gastrointestinala händelser, framförallt diarré, har setts hos mer än 80 procent av patienterna, antingen vid påbörjande av behandlingen eller intermittent under behandlingen (se avsnitt Biverkningar). Mekanismen är högst troligen en hämning av intestinala disackaridaser såsom sukra-isomaltas i mag-tarmkanalen som leder till minskad absorption av disackarider från födan. I klinisk praxis har man sett att miglustat-inducerade gastrointestinala händelser kan svara på individualiserade kostförändringar (till exempel minskning av intag av sackaros, laktos och andra kolhydrater), att ta miglustat mellan måltider och/eller diarrébehandlingar med läkemedel såsom loperamid. Hos vissa patienter kan tillfällig dosminskning bli nödvändig. Patienter med kronisk diarré eller andra långvariga besvär från magtarmkanalen, som inte svarar på dessa interventioner, skall undersökas enligt gängse klinisk praxis. Miglustat har inte utvärderats hos patienter med signifikant mag-tarmsjukdom, inkluderande inflammatorisk tarmsjukdom, i anamnesen.

Fall av Crohns sjukdom har rapporterats efter marknadsintroduktion hos patienter med Niemann‑Picks sjukdom typ C som behandlats med Miglustat Gen.Orph. Gastrointestinala störningar är vanliga biverkningar av Miglustat Gen.Orph. Hos patienter med kronisk diarré och/eller buksmärta som inte svarar på behandling eller i händelse av klinisk försämring, bör därför möjligheten att Crohns sjukdom föreligger övervägas.

Effekter på spermatogenes

Tillförlitliga preventivmetoder ska användas när manliga patienter tar miglustat och under 3 månader efter utsättning. Miglustat ska sättas ut och tillförlitlig preventivmetod användas under de närmaste 3 månaderna innan försök till befruktning görs (se avnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter). Försök med råttor har visat att miglustat har negativ inverkan på spermatogenes och spermaparametrar samt reducerar fertilitet (se avsnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter).

Speciella populationer

Miglustat bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion pga begränsad erfarenhet. Det finns ett nära samband mellan njurfunktion och clearance av miglustat. Exponeringen för miglustat är märkbart ökad hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). För närvarande finns det inte tillräcklig klinisk erfarenhet av dessa patienter för att ge dosrekommendationer. Användning av miglustat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min/1,73 m²) rekommenderas inte.

Gauchers sjukdom typ 1

Även om inga direkta jämförelser gjorts med enzymersättningsbehandling (ERT) hos tidigare obehandlade patienter med Gauchers sjukdom typ 1, finns inget som tyder på en bättre effekt eller säkerhet med miglustat jämfört med ERT. ERT är standardbehandling vid vård av patienter som kräver behandling av Gauchers sjukdom typ 1 (se avsnitt Farmakodynamik). Effekt och säkerheten för miglustat har inte specifikt utvärderats hos patienter med grav Gauchers sjukdom.

Regelbunden kontroll av vitamin B₁₂‑värdet rekommenderas, eftersom brist på vitamin B₁₂ är vanligt förekommande hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1.

Fall av perifer neuropati har rapporterats hos patienter som behandlats med miglustat med eller utan samtidiga tillstånd såsom vitamin B₁₂‑brist och monoklonal gammopati. Perifer neuropati verkar vara vanligare hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1 jämfört med normalpopulationen. Alla patienter bör genomgå neurologisk utvärdering såväl före behandlingsstart som under behandlingen.

Hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1 rekommenderas monitorering av trombocytnivå. En lätt minskning av trombocytnivåer utan samtidig blödning har setts hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1 som ställts om från ERT till miglustat.

Niemann-Picks sjukdom typ C

Nyttan av behandling med miglustat avseende neurologiska manifestationer hos patienter med Niemann-Picks sjukdom typ C ska utvärderas regelbundet t.ex. var sjätte månad; fortsatt behandling ska utvärderas efter minst ett års behandling med miglustat.

Lätt reduktion i trombocytnivån utan samband med blödning observerades hos vissa patienter med Niemann-Picks sjukdom typ C som behandlades med miglustat. Hos patienter som ingick i den kliniska studien hade 40%-50% en trombocytnivå under den lägsta normalnivån vid baseline. Uppföljning av trombocytnivåerna rekommenderas hos dessa patienter.

Minskad tillväxt i den pediatriska populationen

Minskad tillväxt har rapporterats hos vissa barn med Niemann-Picks sjukdom typ C i den tidigare fasen av behandling med miglustat, då den initialt reducerade viktökningen kan vara förenad med eller följas av en minskad tillväxt i längd. Tillväxt ska monitoreras hos barn och ungdomar under behandling med miglustat; nytta/risk balansen ska utvärderas på individuell basis avseende fortsatt behandling.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per hård kapsel, det vill säga är näst intill "natriumfritt".

Interaktioner

Begränsade data antyder att samtidig administrering av miglustat och enzymersättning med imiglukeras hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1 kan resultera i reducerad exponering för miglustat (omkring 22 procent minskning av C_max och 14 procent minskning av AUC observerades i en liten parallellgruppstudie). Denna studie tyder även på att miglustat har begränsad eller ingen effekt på farmakokinetiken för imiglukeras.

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med miglustat saknas. Djurstudier har visat maternal- och embryo-/fostertoxicitet, inklusive minskad embryo-/fosteröverlevnad (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Risken för människa är okänd. Miglustat passerar placenta. Miglustat skall inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om miglustat utsöndras i bröstmjölk. Miglustat Gen.Orph skall inte tas under amning.

Fertilitet

Studier på råtta har visat att miglustat har en negativ påverkan på spermieparametrar (motilitet och morfologi) och minskar därmed fertiliteten (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).

Preventivmetoder för män och kvinnor

Preventivmedel skall användas av fertila kvinnor. Tillförlitliga preventivmetoder ska användas när manliga patienter tar Miglustat Gen.Orph och i 3 månader efter utsättning  (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).

Trafik

Miglustat har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. En vanligt rapporterad biverkning är yrsel och patienter som lider av yrsel bör inte framföra fordon eller använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som rapporterats i kliniska studier med miglustat är diarré, flatulens, buksmärtor, viktminskning och tremor (se avsnitt Varningar och försiktighet). Den vanligaste allvarliga reaktionen som rapporterats vid behandling med miglustat i kliniska studier är perifer neuropati (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I 11 kliniska studier på olika indikationer behandlades 247 patienter med miglustat i doser mellan 50–200 mg tre gånger dagligen, med en genomsnittlig behandlingstid på 2,1 år. Utav dessa patienter hade 132 Gauchers sjukdom typ 1 och 40 hade Niemann-Picks sjukdom typ C. Biverkningarna var generellt milda till måttliga i svårighetsgrad och inträffade med samma frekvens för de indikationer och doser som prövats.

Biverkningar i tabellform

Biverkningar från kliniska studier och spontanrapportering, som förekommit hos > 1% av patienterna, anges i tabellen nedan och är uppdelade efter organsystem och frekvens (mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000)). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 - Biverkningar i tabellform

Beskrivning av utvalda biverkningar

Viktminskning har rapporterats hos omkring 55 procent av patienterna. Den största prevalensen sågs efter mellan 6 och 12 månaders behandling.

Miglustat har studerats på indikationer där vissa händelser, rapporterade som biverkningar, såsom neurologiska och neuropsykologiska symtom/tecken, kognitiv dysfunktion och trombocytopeni också kan vara orsakade av det underliggande tillståndet.

Överdosering

Symptom

Inga akuta symptom på överdosering har påvisats. Miglustat har administrerats i doser upp till 3000 mg/dag i upp till sex månader hos HIV‑positiva patienter i kliniska studier. Biverkningar som observerats är bl.a. granulocytopeni, yrsel och parestesi. Leukopeni och neutropeni har också observerats i en liknande grupp av patienter som fick 800 mg/dag eller högre doser.

Behandling

Vid överdos rekommenderas generell medicinsk vård.

Farmakodynamik

Klinisk effekt och säkerhet

Gauchers sjukdom typ 1

Gauchers sjukdom är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom som orsakas av oförmåga att bryta ner glukosylceramid, vilket leder till lysosomal inlagring av detta ämne och utbredd patologi. Miglustat är en hämmare av glukosylceramid‑syntetas, det enzym som ansvarar för det första steget i syntesen av de flesta glykolipider. In vitro, hämmas syntesen av glykosylceramid av miglustat med IC₅₀ av 20-37 µM. Dessutom har en inhiberande effekt på ett icke-lysosomalt glykosylceramidas visats exprimentellt in vitro. Den inhiberande effekten på glykosylceramidsyntesen utgör grunden för substratreducerande behandling av Gauchers sjukdom.

Den viktigaste studien med miglustat utfördes med patienter som inte kunde eller inte ville behandlas med ERT. Anledningar till att inte behandlas med enzymersättning var bl.a. ovilja mot intravenös infusion och svårigheter att hitta vener. Tjugoåtta patienter med mild till måttlig Gauchers sjukdom typ 1 inkluderades i denna 12 månaders-, icke jämförande studie varav 22 patienter fullföljde studien. Vid 12 månader var den genomsnittliga minskningen i leverns organvolym 12,1 procent och den genomsnittliga minskningen i mjältens organvolym 19,0 procent En genomsnittlig ökning av hemoglobinkoncentrationen med 0,26 g/dl samt en genomsnittlig ökning av trombocytantal med 8,29 × 10⁹/l observerades. Arton patienter fortsatte sedan behandlingen med miglustat i en frivillig uppföljningsstudie. Kliniska fördelar utvärderades vid 24 och 36 månader hos 13 patienter. Efter 3 års kontinuerlig behandling med miglustat var den genomsnittliga minskningen i leverns och mjältens organvolym 17,5 procent respektive 29,6 procent. En genomsnittlig ökning av trombocytantal med 22,2 × 10⁹/l och en genomsnittlig ökning av hemoglobinkoncentration med 0,95 g/dl observerades.

I en andra öppen, kontrollerad studie randomiserades 36 patienter som behandlats i minst 2 år med ERT till tre behandlingsgrupper: fortsatt behandling med imiglukeras, imiglukeras i kombination med miglustat eller övergång till miglustat. Studien var en randomiserad jämförelse som pågick under en 6-månadersperiod följt av 18 månaders fortsättning där alla patienter fick miglustat som monoterapi. Under de första 6 månaderna hos de patienter som fick byta till miglustat, var leverns och mjältens organvolym samt hemoglobinvärdet oförändrat. Hos några patienter sågs minskat trombocytantal och ökning i chitotriosidasaktivitet, vilket tyder på att behandling med enbart miglustat eventuellt inte upprätthåller samma kontroll av sjukdomsaktivitet hos alla patienter. 29 patienter fortsatte under förlängningsperioden. Vid jämförelse med mätningarna vid 6 månader var sjukdomens stabilitet oförändrad efter 18 och 24 månaders behandling med miglustat i monoterapi (20 respektive 6 patienter). Ingen patient uppvisade någon snabb försämring av Gauchers sjukdom typ 1 efter att ha bytt till monoterapi med miglustat.

En daglig totaldos på 300 mg miglustat, uppdelad på tre doser, användes i de två ovanstående studierna. Dessutom genomfördes en monoterapistudie med 18 patienter med en daglig totaldos på 150 mg. Resultaten tyder på reducerad effekt jämfört med en daglig totaldos på 300 mg.

I en öppen, icke jämförande, 2-årsstudie inkluderades 42 patienter med Gauchers sjukdom typ 1, som hade erhållit minst 3 års ERT och som uppfyllde kriterierna för stabil sjukdom under minst 2 år. Patienterna ställdes om till monoterapi med miglustat 100 mg tre gånger dagligen. Levervolymen (primär effektvariabel) förblev oförändrad från baseline till slutet av behandlingen. Hos sex patienter avslutades miglustatbehandlingen i förväg på grund av potentiell försämring av sjukdomen, enligt definition i studien. Hos tretton patienter avbröts behandlingen på grund av biverkningar. Små sänkningar i hemoglobin [–0,95 g/dl (95 % CI: –1,38, –0,53)] och trombocyter [-44,1 × 10⁹/l (95 % CI: –57,6, –30,7)] sågs mellan baseline och slutet av studien. Tjugoen patienter fullföljde 24 månaders behandling med miglustat. Av dessa var 18 patienter vid baseline inom etablerade terapeutiska mål för lever- och mjältvolym, hemoglobinvärden och trombocytantal, och 16 patienter förblev inom alla dessa terapeutiska mål vid månad 24.

Skelettmanifestationer av Gauchers sjukdom typ 1 har utvärderats i 3 öppna kliniska studier hos patienter som behandlats med miglustat 100 mg tre gånger dagligen i upp till 2 år (n=72). I en poolad analys av okontrollerade data, ökade Z-värdet (Z-score) vid bentäthetsmätning benmineraldensitet i ländryggen och lårbenshalsen med mer än 0,1 enheter från utgångsvärdet hos 27 (57 procent) repektive 28 (65 procent) patienter med longitudinella bentäthetsmätningar. Ingen förekomst av benkriser, avaskulär nekros eller frakturer sågs under behandlingsperioden.

Niemann-Picks sjukdom typ C

Niemann-Picks sjukdom typ C är en mycket ovanlig sjukdom, undantagslöst progressiv och slutligen dödlig neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av ofullständig intracellulär lipidtransport. De neurologiska manifestationerna anses vara sekundära till den onormla ansamlingen av glykosphingolipider i neuronala och glia celler.

Data som bekräftar säkerhet och effekt med miglustat behandling av Niemann-Picks sjukdom typ C kommer från en prospektiv öppen klinisk studie och en retrospektiv kartläggning. I den kliniska studien inkluderades 29 vuxna och ungdomar i en 12-månaders kontrollerad fas, följd av en förlängd behandlingsperiod med en total genomsnittlig duration av 3,9 år upp till 5,6 år. I tillägg ingick 12 barn i en icke-kontrollerad sub-studie som i genomsnitt varade 3,1 år upp till 4,4 år. Bland de 41 patienter som ingick i studien behandlades 14 med miglustat i mer än 3 år. Kartläggningen innefattade en fallserie med 66 patienter som behandlats med miglustat, utanför den kliniska studien, i medeltal 1,5 år. Båda grupperna innefattade barn, ungdomar och vuxna patienter med ett åldersspann från 1 år till 43 år. Den vanligaste dosen av miglustat hos vuxna patienter var 200 mg tre gånger dagligen och justerades efter kroppsyta hos barn.

Totalt sett visar data att behandling med miglustat kan minska progressionen av kliniskt relevanta neurologiska symptom hos patienter med Niemann-Picks sjukdom typ C.

Nyttan av behandling med miglustat avseende neurologiska manifestationer hos patienter med Niemann-Picks sjukdom typ C ska utvärderas regelbundet t.ex. var sjätte månad; fortsatt behandling ska utvärderas efter minst ett års behandling med miglustat, (se avsnitt Varningar och Försiktighet).

Farmakokinetik

Farmakokinetiska parametrar för miglustat utvärderades hos friska försökspersoner, hos ett litet antal patienter med Gauchers sjukdom typ 1, hos patienter med Fabrys sjukdom, HIV-infekterade patienter och hos vuxna, ungdomar och barn med Niemann-Picks sjukdom typ C eller Gauchers sjukdom typ 3.

Kinetiken hos miglustat verkar vara doslinjär och oberoende av tid. Hos friska försökspersoner absorberas miglustat snabbt. Maximal plasmakoncentration uppnås omkring 2 timmar efter administrering. Absolut biotillgänglighet har inte fastställts. Samtidigt intag av föda minskar absorptionshastigheten (C_max minskade med 36 procent och t_max försköts 2 timmar). Detta har dock ingen statistiskt signifikant betydelse för omfattningen av absorptionen av miglustat (AUC minskade med 14 procent).

Skenbar distributionsvolym av miglustat är 83 l. Miglustat binds inte till plasmaproteiner. Miglustat utsöndras huvudsakligen via njurarna och återfinns som oförändrat aktiv substans i urin motsvarande 70-80 procent av dosen. Skenbar oral clearance (CL/F) är 230 ± 39 ml/min. Den genomsnittliga halveringstiden är 6‑7 timmar.

Efter administration av en dos med 100 mg ¹⁴C-miglustat till friska försökspersoner återfanns 83 procent av radioaktiviteten i urinen och 12 procent i feces. Flera metaboliter identifierades i urin och feces. Den vanligast förekommande metaboliten i urin var miglustatglukuronid svarande för 5 procent av dosen. Terminal halveringstid för radioaktivitet i plasma var 150 h, vilket tyder på närvaro av en eller flera metaboliter med mycket lång halveringstid. Metaboliten som orsakar detta har inte identifierats men kan ackumuleras och nå koncentrationer som överstiger de för miglustat vid steady-state.

Farmakokinetiken för miglustat är liknande hos vuxna patienter med Gauchers sjukdom typ 1 som hos patienter med Niemann-Picks sjukdom typ C jämfört med friska försökspersoner.

Pediatrisk population

Farmakokinetiska data inhämtades hos barn i åldrarna 3 till 15 år med Gauchers sjukdom typ 3 och hos patienter med Niemann-Picks sjukdom typ C i åldrarna 5 till 16 år. Dosering till barn med 200 mg tre gånger dagligen, justerat för kroppsyta, resulterade i C_max och AUC_τ värden som var ungefär två gånger högre än de som uppnåtts efter 100 mg tre gånger dagligen hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1, vilket överenstämmer med den dos-linjära farmakokinetiken hos miglustat. Vid steady-state var koncentrationen av miglustat i cerebrospinalvätska hos sex Gaucher typ 3 patienter 31,4–67,2 procent av den i plasma.

Begränsade data från patienter med Fabrys sjukdom och nedsatt njurfunktion visade att CL/F minskar med minskande njurfunktion. Trots att antalet studiepatienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion var relativt litet, tyder data på en ungefärlig minskning av CL/F på 40 procent respektive 60 procent, vid lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering). Data för grav njurfunktionsnedsättning är begränsade till två patienter med kreatininclearance 18‑29 ml/min och kan inte extrapoleras under dessa värden. Dessa data tyder på en minskning av CL/F med minst 70 procent hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Utifrån de olika data som finns tillgängliga har inget signifikant förhållande eller tydliga trender observerats mellan miglustats farmakokinetiska parametrar och demografiska variabler (ålder, BMI, kön eller folkgrupp).

Det finns inga data för farmakokinetiken hos patienter med nedsatt leverfunktion, eller hos äldre (> 70 år).

Prekliniska uppgifter

De huvudsakliga effekterna, gemensamma för alla arter, var viktminskning, diarré och, vid högre doser, skada på slemhinnan i mag‑tarmsystemet (erosion och ulceration). Effekter hos djur vid doser som gav en exponering liknande den eller något högre än den kliniska var dessutom: förändringar i de lymfoida organen hos alla testade arter, förändringar i aminotransferaser, vakuolisering av thyreoidea och pancreas, grå starr, nefropati och myokardförändringar hos råtta. Dessa fynd ansågs vara sekundära och bero på försvagat allmäntillstånd.

Administrering av miglustat till han- och honråttor (Sprague-Dawley) via oral sondmatning under 2 år med doser på 30, 60 och 180 mg/kg/dag, resulterade i en ökad incidens av hyperplasi hos testikulära interstitiella celler (Leydig celler) samt adenom hos hanråttor vid samtliga dosnivåer. Den systemiska exponeringen vid den lägsta dosen, var under eller jämförbar med den som observerats hos människa (baserat på AUC0∞) vid den rekommenderade humandosen. En icke-effektnivå (No Observed Effect Levels - NOEL) kunde inte fastställas och effekten var inte dosberoende. Det fanns ingen substansrelaterad ökning av tumörer i något annat organ hos han- eller honråttor. Mekanistiska studier visade en mekanism specifik för råtta, vilken bedöms ha liten relevans för människa.

Administrering av miglustat till han- och honmöss (CD1) via oral sondmatning i 2 år med doser på 210, 420, och 840/500 mg/kg/dygn (reducerad dos efter ett halvår) resulterade i en ökad incidens av inflammatoriska och hyperplastiska förändringar i tjocktarmen hos djur av bägge könen. Baserat på mg/kg/dag och korrigering för skillnader i fekal utsöndring, motsvarar doserna 8, 16 och 33/19 gånger den högsta rekommenderade dosen till människa (200 mg tre gånger dagligen). Karcinom i tjocktarmen förekom sporadiskt vid alla doser med en statistiskt signifikant ökning i högdosgruppen. Det kan inte uteslutas att dessa fynd har relevans för människa. Det fanns ingen läkemedelsrelaterad ökning av tumörincidensen i något annat organ.

Miglustat visade inga mutagena eller klastogena effekter i en standarduppsättning av tester för genotoxicitet.

Toxicitetsstudier med upprepad dosering på råtta visade degeneration och atrofi av tubuli seminiferi. Andra studier påvisade förändringar i spermieparametrar (koncentration av sperma, motilitet och morfologi), vilket överensstämmer med den observerade nedsatta fertiliteten. Dessa effekter noterades vid dosnivåer justerade för kroppsvikt liknande de vid klinisk användning men visade sig vara reversibla. Miglustat minskade embryo‑/fosteröverlevnaden hos råtta och kanin. Förlängd nedkomst rapporterades, ökade förluster efter implantation och en ökad frekvens av vaskulära anomalier förekom hos kanin. Dessa effekter kan delvis relateras till maternal toxicitet.

Förändringar i laktation observerades hos råtta av honkön vid en ettårsstudie. Mekanismen bakom denna effekt är inte känd.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje hård kapsel innehåller 100 mg miglustat

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Povidon (K30)

Magnesiumstearat

Kapselhölje

Gelatin

Titandioxid (E171)

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel behöver inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Hård kapsel.

Vita ogenomskinliga i änden och sidan, hårda gelatinkapslar, storlek 4, cirka 14 mm långa.