Nerlynx, Filmdragerad tablett 40 mg

Nerlynx är avsett för utökad adjuvant behandling av vuxna patienter med hormonreceptorpositiv HER2-överuttryckt/förstärkt tidig bröstcancer och som har avslutat trastuzumab-baserad adjuvant behandling för mindre än ett år sedan.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig administrering med följande läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4/P-gp-isoformen av cytokrom P450, såsom (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik):

• karbamazepin, fenytoin (antiepileptika)

• johannesört (Hypericum perforatum) (växtbaserad produkt)

• rifampicin (antimykobakteriellt medel)

Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt Farmakokinetik).

Behandling med Nerlynx bör inledas och övervakas av en läkare med erfarenhet av att administrera läkemedel mot cancer.

Dosering

Den rekommenderade dosen Nerlynx är 240 mg (sex tabletter på 40 mg) som tas oralt en gång dagligen, kontinuerligt under ett år. Nerlynx ska intas med mat, helst på morgonen. Patienterna ska starta behandlingen inom 1 år efter avslutad behandling med trastuzumab.

Dosmodifieringar vid biverkningar

Dosmodifieringar av Nerlynx rekommenderas baserat på patientens individuella säkerhet och tolerabilitet. Hanteringen av vissa biverkningar kan kräva dosavbrott och/eller dosminskning i enlighet med tabell 1, tabell 2, tabell 3 och tabell 4.

Nerlynx bör sättas ut:

• för patienter som inte återhämtar sig till grad 0–1 från behandlingsrelaterad toxicitet,

• vid toxiciteter som leder till fördröjd behandling > 3 veckor, eller

• för patienter som inte tolererar 120 mg dagligen.

Andra kliniska situationer kan leda till dosjusteringar beroende på den kliniska situationen (t.ex. intolerabla toxiciteter, kvarstående biverkningar av grad 2, osv.).

Tabell 1: Dosmodifieringar vid biverkningar av Nerlynx

Tabell 2: Dosmodifiering och hantering av Nerlynx – allmänna toxiciteter^*

_{* Se tabell 3 och tabell 4 nedan avseende hantering av diarré och hepatotoxicitet}

_­­­^† _{Per CTCAE v4.0}

Dosmodifieringar vid diarré

Hanteringen av diarré kräver korrekt användning av ett läkemedel mot diarré, koständringar och lämpliga dosmodifieringar av Nerlynx. Vägledningar för dosjustering av Nerlynx vid diarré visas i tabell 3.

Tabell 3: Dosmodifieringar vid diarré

_{* Per CTCAE v4.0}

^†_{­ I komplicerande faktorer ingår uttorkning, feber, hypotoni, njursvikt, eller neutropeni av grad 3 eller 4}

^‡ _{Trots behandling med optimal medicinsk terapi}

Dosmodifieringar vid hepatotoxicitet

Vägledningar för dosjustering av Nerlynx vid levertoxicitet visas i tabell 4 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell 4: Dosmodifieringar vid hepatotoxicitet

ULN = Upper Limit Normal; ALT = Alaninaminotransferas

* Per CTCAE v4.0

Missad dos

Missade doser ska inte ersättas och behandling ska återupptas vid nästa planerade dagliga dos (se avsnitt Överdosering).

Grapefrukt och granatäpple

Samtidig administrering av neratinib med grapefrukt eller granatäpple eller juice av grapefrukt /granatäpple rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och  Interaktioner).

Användning av CYP3A4/P-gp-hämmare

Om hämmaren inte kan undvikas, sänk dosen Nerlynx:

• till 40 mg (en tablett på 40 mg) som ska tas en gång dagligen med en stark CYP3A4/P-gp-hämmare.

• till 40 mg (en tablett) som ska tas en gång dagligen med en måttlig CYP3A4/P-gp-hämmare. Om det tolereras väl, öka till 80 mg under minst 1 vecka, sedan till 120 mg under minst 1 vecka och till 160 mg som en maximal daglig dos. Patienten bör övervakas noggrant, särskilt gastrointestinala effekter inklusive diarré och hepatotoxicitet.

Efter utsättning av en stark eller måttlig CYP3A4/P-gp-hämmare, återuppta tidigare dos på 240 mg Nerlynx (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).

H₂-receptorantagonister och antacida

Om H₂-receptorantagonister används ska Nerlynx tas minst 2 timmar före eller 10 timmar efter intaget av H₂-receptorantagonisten. Separerad dosering av Nerlynx och antacida med minst 3 timmar bör tillämpas (se avsnitt Varningar och försiktighet,Interaktioner och Farmakokinetik).

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Nerlynx har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion, inräknat patienter som får dialys. Behandling av patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller som får dialys rekommenderas inte (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med Child Pugh A eller B (lätt till måttligt) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre

Ingen dosjustering krävs. Det finns inga data för patienter ≥ 85 år.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Nerlynx för en pediatrisk population för indikationen bröstcancer.

Administreringssätt

Nerlynx är endast avsett för oral användning. Tabletterna ska sväljas hela, helst med vatten, och får inte krossas eller lösas upp. Tabletterna ska intas med mat, helst på morgonen (se avsnitt Farmakokinetik).

Diarré

Diarré har rapporterats under behandling med Nerlynx (se avsnitt Dosering ochBiverkningar). Diarrén kan vara svår och förknippad med uttorkning (dehydrering).

Diarrén inträffar vanligtvis tidigt under den första eller andra behandlingsveckan med Nerlynx och kan vara återkommande.

Med den första Nerlynx-dosen bör patienterna instrueras att inleda profylaktisk behandling med ett läkemedel mot diarré och att fortsätta med den regelbundna doseringen av läkemedlet mot diarré under de första 1–2 månadernas behandling med Nerlynx. Den profylaktiska behandlingen mot diarré titreras till 1–2 tarmtömningar per dag.

Äldre

Äldre patienter (≥ 65 år) bör övervakas noga, eftersom de löper högre risk för njurinsufficiens och uttorkning, som kan vara en komplikation till diarré.

Patienter med signifikant kroniskt magtarmbesvär

Patienter med signifikant kroniskt magtarmbesvär med diarré som ett större symtom ingick inte i den pivotala studien, och bör övervakas noga.

Nedsatt njurfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion bör övervakas noga, eftersom de löper högre risk att få komplikationer av uttorkning om de utvecklar diarré (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Leverfunktion

Hepatotoxicitet har rapporterats hos patienter som behandlas med Nerlynx. Leverfunktionstester med alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och totalt bilirubin bör övervakas vid vecka 1, och därefter varje månad under de första 3 månaderna, följt av var 6:e vecka under resten av behandlingen eller beroende på den kliniska situationen (se avsnitt Dosering).

Patienter som får diarré av ≥ grad 3 som kräver intravenös vätskebehandling eller andra tecken eller symtom på hepatotoxicitet, såsom förvärrande av trötthet, illamående, kräkningar, ikterus, smärta eller ömhet i högra övre kvadranten, feber, hudutslag eller eosinofili, ska utvärderas avseende förändringar i leverfunktionstester. Fraktionerat bilirubin och protrombintid bör också insamlas under utvärdering av hepatotoxicitet.

Vänsterkammarfunktion

Vänsterkammardysfunktion har förknippats med HER2-hämning. Nerlynx har inte studerats hos patienter som ligger under den lägre gränsen för normal vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) eller med signifikant hjärtanamnes. Utför hjärtövervakning hos patienter med kända kardiella riskfaktorer, inräknat bedömning av LVEF, beroende på den kliniska situationen.

Protonpumpshämmare, H2-receptorantagonister och antacida

Behandlingar som ökar gastrointestinalt pH kan minska absorptionen av neratinib och därmed minska systemisk exponering. Samtidig administrering av protonpumpshämmare rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik). Vid användning av H₂-receptorantagonister eller antacida bör administreringen anpassas (se avsnitt Dosering, Interaktioner och Farmakokinetik).

Graviditet

Neratinib kan orsaka fosterskada när det ges till gravida (se avsnitt Graviditet).

Hud och subkutan vävnad

Nerlynx är förknippat med rubbningar i hud och subkutan vävnad. Patienter med symtomatiska rubbningar i hud och subkutan vävnad bör noga övervakas (se avsnitt Biverkningar).

Samtidig behandling med hämmare av CYP3A4 och P-gp

Samtidig behandling med starka eller måttliga CYP3A4- och P-gp-hämmare rekommenderas inte på grund av risk för ökad exponering för neratinib.Om hämmaren inte kan undvikas bör dosjustering av Nerlynx tillämpas (se avsnitt Dosering, Interaktioner och Farmakokinetik).

Grapefrukt och granatäpple

Juice av grapefrukt eller granatäpple kan hämma CYP3A4 och/eller P-gp och bör undvikas under behandling med Nerlynx (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Samtidig behandling med måttliga inducerare av CYP3A4 och P-gp

Samtidig behandling med måttliga CYP3A4- och P-gp-inducerare rekommenderas inte, då det kan leda till minskad effekt av neratinib (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

Samtidig behandling med substrat av P-gp-substrat

Patienter som samtidigt behandlas med substanser med ett smalt terapeutiskt fönster vars absorption involverar P-pg-transportörer i mag-tarmkanalen, bör övervakas noggrant (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

Effekter av andra substanser på neratinib

Neratinib metaboliseras främst av CYP3A4 och är ett P-pg-substrat.

CYP3A4/P-gp-inducerare

En klinisk studie har visat att samtidig användning av starka CYP3A4/P-pg-inducerare signifikant minskade neratinib-exponeringen, därför är samtidig användning av neratinib med starka CYP3A4/P-gp-inducerare kontraindicerad (starka inducerare är exempelvis: fenytoin, karbamazepin, rifampicin eller växtbaserade beredningar innehållande johannesört/Hypericum perforatum). Samtidig användning av neratinib med måttliga CYP3A4/P-pg-inducerare är inte rekommenderad, då det också kan leda till minskad effekt (måttliga inducerare är exempelvis: bosentan, efavirenz, etravirin, fenobarbital, primidon, dexametason) (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik).

CYP3A4/P-gp-hämmare

En klinisk studie och modellbaserade förutsägelser har visat att samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A4/P-pg-hämmare signifikant ökade den systemiska neratinib-exponeringen, därför rekommenderas inte samtidig användning av neratinib med starka och måttliga CYP3A4/P-gp-hämmare (starka hämmare är exempelvis: atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, lopinavir, ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, triacetyloleandomycin, vorikonazol och kobicistat; måttliga hämmare: ciprofloxacin, ciklosporin, diltiazem, flukonazol, erytromycin, fluvoxamin och verapamil). Om hämmaren inte kan undvikas bör dosjustering av Nerlynx tillämpas (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Grapefrukt och granatäpple eller grapefrukt/granatäpplejuice kan också öka koncentrationerna av neratinib i plasma och bör undvikas (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Protonpumpshämmare, H2-receptorantagonister och antacida

Neratinibs löslighet in vitro är pH-beroende. Samtidig behandling med substanser som ökar gastriskt pH kan minska absorptionen av neratinib och därmed minska systemisk exponering. Samtidig administrering med protonpumpshämmare rekommenderas inte (t.ex. omeprazol eller lansoprazol) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nerlynx ska tas minst 2 timmar före eller 10 timmar efter intaget av H₂-receptorantagonisten (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Separera doseringen av Nerlynx med antacida med minst 3 timmar (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Antidiarroika loperamid

En klinisk studie har visat att det inte fanns några kliniskt signifikanta skillnader i exponeringen av neratinib hos försökspersoner med eller utan samtidig dosering med loperamid (se avsnitt Farmakokinetik).

Effekter av neratinib på andra substanser

Hormonella preventivmedel

Det är för närvarande inte känt om Nerlynx minskar effekten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel. Kvinnor som använder systemiskt verkande hormonella preventivmedel bör därför lägga till ett barriärpreventivmedel (se avsnitt Graviditet).

P-glykoprotein-effluxtransportör

In-vitro studier visade att neratinib är en hämmare av P-glykoprotein (P-gp)-effluxtransportörer. Detta har bekräftats av en klinisk studie med användning av digoxin som testsubstrat, vilket ledde till en ökning med 54 och 32 % av C_max respektive AUC.

Detta kan vara kliniskt relevant för patienter som får samtidig behandling med terapeutiska substanser med ett smalt terapeutiskt fönster vars absorption involverar P-gp-transportörer i mag-tarmkanalen (t. ex. digoxin, kolkicin, dabigatran, fenytoin, statiner, ciklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus). Dessa patienter bör noggrant övervakas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Bröstcancerresistensprotein-effluxtransportör

Neratinib kan hämma bröstcancerresistensprotein (BCRP) på tarmnivå enligt in vitro-studier. Någon klinisk studie med BCRP-substrat har inte utförts. Eftersom samtidig administrering av neratinib med BCRP-substrat skulle kunna leda till en ökning av deras exponering bör patienter som behandlas med BCRP-substrat (t.ex. rosuvastatin, sulfasalazin och irinotekan) noggrant övervakas (se avsnitt Farmakokinetik).

Fertila kvinnor/Preventivmetoder för kvinnor och män

Baserat på fynd från djur kan neratinib orsaka fosterskada när det ges till gravida. Kvinnor ska undvika att bli gravida medan de tar Nerlynx och i upp till 1 månad efter avslutad behandling. Fertila kvinnor måste därför använda högeffektiva preventivmedel medan de tar Nerlynx och i 1 månad efter avslutad behandling.

Det är för närvarande inte känt om neratinib kan minska effekten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel, och kvinnor som använder systemiskt verkande hormonella preventivmedel bör lägga till ett barriärpreventivmedel.

Män ska använda ett barriärpreventivmedel under behandlingen och i 3 månader efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns inga data från användning av Nerlynx hos gravida. Djurförsök har visat på embryonal-fetal letalitet och fetala morfologiska anomalier (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är inte känd. Nerlynx bör inte användas under graviditet om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med neratinib.

Om neratinib används under graviditet eller om patienten blir gravid medan hon tar Nerlynx ska patienten informeras om den möjliga faran för fostret.

Det är inte känt om neratinib utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om huruvida amningen eller behandlingen med Nerlynx ska avbrytas, varvid betydelsen av Nerlynx för modern ska beaktas i förhållande till amningens fördel för barnet.

Inga fertilitetsstudier på kvinnor eller män har utförts. Inga signifikanta ändringar av fertilitetsparametrarna hos han- och honråttor upptäcktes vid dosering upp till 12 mg/kg/dag (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Nerlynx har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet, yrsel, uttorkning och synkope har rapporterats som biverkningar med neratinib. Patientens kliniska status ska beaktas vid bedömningen av patientens förmåga att utföra uppgifter som kräver omdöme, motorisk färdighet eller kognitiv förmåga.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna oavsett svårighetsgrad var diarré (93,6 procent), illamående (42,5 procent), trötthet (27,3 procent), kräkningar (26,8 procent), buksmärta (22,7 procent), hudutslag (15,4 procent), nedsatt aptit (13,7 procent), övre buksmärta (13,2 procent), stomatit (11,2 procent) och muskelkramper (10,0 procent).

De vanligaste biverkningarna av grad 3–4 var diarré (grad 3, 36,9 procent och grad 4, 0,2 procent) och kräkningar (grad 3, 3,4 procent och grad 4, 0,1 procent).

I biverkningar som rapporterades som allvarliga ingick diarré (1,9 procent), kräkningar (1,3 procent), uttorkning (1,1 procent), illamående (0,5 procent), förhöjt alaninaminotransferas (0,4 procent), förhöjt aspartataminotransferas (0,4 procent), buksmärta (0,3 procent), trötthet (0,3 procent) och nedsatt aptit (0,2 procent).

Sammanfattande tabell över biverkningar

I nedanstående tabell listas biverkningar som setts med neratinib baserat på bedömning av samlade data från 1 710 patienter.

MedDRA-konventionen om frekvens och MedDRA-databasen om klassificering av organsystem har använts för klassificeringen av frekvens:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (> 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (> 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Biverkningarna redovisas inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 5: Läkemedelsbiverkningar av Nerlynx i bröstcancerstudier vid monoterapi

Beskrivning av utvalda biverkningar

Diarré

Av de 1 660 patienter som fick monoterapi med Nerlynx utan profylax med loperamid upplevde 94,6 procent minst 1 diarréepisod. Diarré av grad 3 rapporterades hos 37,5 procent av Nerlynx-patienterna. 0,2 procent av patienterna hade diarré klassificerad som grad 4. Diarré ledde till sjukhusinläggning för 1,9 procent av patienterna som behandlades med Nerlynx.

Diarré inträffade oftast under den första månaden, då 83,6 procent av patienterna rapporterade denna toxicitet under den första veckan, 46,9 procent under den andra veckan, 40,2 procent den tredje veckan och 43,2 procent under den fjärde veckan (mediantid till första debut var 2 dagar).

Mediantiden för en enstaka episod av någon grad av diarré var 2 dagar. Den kumulativa mediantiden för någon grad av diarré var 59 dagar och den kumulativa mediantiden för diarré av grad 3 var 5 dagar.

Diarré var också den vanligaste biverkningen som ledde till avbrott, där 14,4 procent av patienterna som behandlades med Nerlynx utan profylax med loperamid avbröt behandlingen på grund av diarré. Dosminskningar inträffade hos 24,7 procent av Nerlynx-behandlade patienter.

Hudutslag

I monoterapigruppen med Nerlynx fick 16,7 procent av patienterna hudutslag. Incidensen av grad 1 och grad 2 var 13,3 procent respektive 2,9 procent; 0,4 procent av de Nerlynx-behandlade patienterna fick hudutslag av grad 3.

Nagelpåverkan

I monoterapigruppen med Nerlynx upplevde 7,8 procent av patienterna nagelpåverkan. Incidensen av grad 1 och grad 2 var 6,2 procent respektive 1,4 procent. Av de Nerlynx-behandlade patienterna upplevde 0,2 procent nagelpåverkan av grad 3.

Både hudutslag och nagelpåverkan ledde till behandlingsavbrott hos 0,6 procent av de Nerlynx-behandlade patienterna.

Levertoxicitet

Leverbiverkningar i den pivotala fas III-studien, ExteNET (3004), rapporterades oftare i Nerlynx-armen än i placeboarmen (12,4 procent mot 6,6 procent), främst på grund av förhöjt alaninaminotransferas (ALT) (8,5 procent mot 3,2 procent), förhöjt aspartataminotransferas (AST) (7,4 mot 3,3 procent) och förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet (2,1 procent mot 1,1 procent). Biverkningar av grad 3 rapporterades hos 1,6 procent mot 0,5 procent, och biverkningar av grad 4 rapporterades hos 0,2 procent mot 0,1 procent, bland Nerlynx- respektive placebobehandlade patienter. Förhöjt ALT av grad 3 rapporterades hos 1,1 procent mot 0,2 procent och förhöjt ALT av grad 4 rapporterades hos 0,2 procent mot 0,0 procent av Nerlynx- respektive placebobehandlade patienter. Förhöjt AST av grad 3 rapporterades hos 0,5 procent mot 0,3 procent och förhöjt AST av grad 4 rapporterades hos 0,2 procent mot 0,0 procent av Nerlynx- respektive placebobehandlade patienter. Det fanns inga biverkningar av grad 3 eller 4 av förhöjt bilirubin i blodet.

Andra särskilda populationer

Äldre

I den pivotala fas III-studien, ExteNET (3004), var genomsnittsåldern 52 år i Nerlynx-armen; 1 236 patienter var < 65 år, 172 var ≥ 65 år, av vilka 25 var minst 75 år gamla.

Det fanns en högre frekvens av behandlingsavbrott på grund av biverkningar i åldersgruppen ≥ 65 år än i åldersgruppen < 65 år; i Nerlynx-armen var de respektive procentandelarna 44,8 procent jämfört med 25,2 procent.

Incidensen av allvarliga biverkningar i Nerlynx-armen mot placeboarmen var 7,0 procent mot 5,7 procent (< 65 år) och 9,9 procent mot 8,1 procent (≥ 65 år). De allvarliga biverkningar som oftast rapporterades i gruppen ≥ 65 år var kräkningar (2,3 procent), diarré (1,7 procent), uttorkning (1,2 procent) och njursvikt (1,2 procent).

Behandlingsrelaterade biverkningar som leder till sjukhusinläggning i Nerlynx-armarna respektive placeboarmen var 6,3 procent mot 4,9 procent i gruppen < 65 år och 8,7 procent mot 8,1 procent i gruppen ≥ 65 år.

Effekt när det gäller etnisk grupp

I den pivotala fas III-studien, ExteNET (3004), var frekvensen av behandlingsrelaterade biverkningar (TEAE, Treatment Emergent Adverse Events) i organsystemet Hud och subkutan vävnad högre hos asiatiska patienter som behandlades med Nerlynx än hos kaukasiska patienter (56,4 procent mot 34,5 procent), men jämförbar hos placebopatienterna (24,9 procent mot 22,8 procent). Samlade säkerhetsuppgifter från 1 710 patienter som fick monoterapi med Nerlynx visade på en högre incidens av dermatologiska toxiciteter hos asiatiska patienter (57,1 procent) än hos kaukasiska patienter (34,6 procent).

I analysen av samlade säkerhetsuppgifter var de flesta TEAE i organsystemet Hud och subkutan vävnad hos asiater av grad 1 (43,3 procent) och grad 2 (12,3 procent); hos kaukasier var incidensen av grad 1- och grad 2-händelser 25,6 procent respektive 7,8 procent. Frekvensen av grad 3-händelser var liknande mellan asiater och kaukasier (1,6 procent mot 1,0 procent). Det fanns ingen skillnad i frekvensen av biverkningar i organsystemet Hud och subkutan vävnad mellan de asiatiska och de kaukasiska undergrupperna. De vanligaste TEAE i organsystemet Hud och subkutan vävnad som oftare inträffade hos asiatiska patienter än hos kaukasiska var hudutslag (29,4 procent mot 13,5 procent), palmar-plantar erytrodysestesi (9,9 procent mot 1,0 procent), och akneliknande dermatit (6,0 mot 1,0 procent).

Det finns ingen specifik antidot, och nyttan av hemodialys vid behandling av en överdos med Nerlynx är okänd. Vid en överdos ska administreringen upphöra och allmänna stödjande åtgärder vidtas.

I kliniska prövningar var de biverkningar som sågs i samband med en överdos oftast diarré, med eller utan illamående, kräkningar och uttorkning (dehydrering).

I en doshöjningsstudie på friska frivilliga personer administrerades enstaka orala doser på upp till 800 mg Nerlynx. Frekvens och svårighetsgrad av magtarmproblem (diarré, buksmärta, illamående och kräkning) verkade vara dosrelaterade. Inga enkeldoser på över 800 mg Nerlynx har administrerats i de kliniska studierna.

Verkningsmekanism

Neratinib är en irreversibel panerytroblastisk leukemisk viral onkogen homolog (ERBB) tyrosinkinashämmare (TKI) som blockerar mitogen tillväxtfaktors signaltransduktion genom kovalent, högaffinitetsbindning till ATP-bindningsstället för 3 epidermala tillväxtfaktorreceptorer (EGFR): EGFR (kodad av ERBB1), HER2 (kodad av ERBB2) och HER4 (kodad av ERBB4) eller deras aktiva heterodimerer med HER3 (kodad av ERBB3). Detta leder till ihållande hämning av dessa tillväxtfrämjande vägar med HER2-förstärkt eller överuttryckt, eller HER2-mutant bröstcancer. Neratinib binder till HER2-receptorn, minskar EGFR- och HER2-autofosforylering, nedströms MAPK- och AKT-signalvägarna, och hämmar kraftigt tumörcellens proliferation in vitro. Neratinib hämmade karcinomcellinjer med EGFR- och/eller HER2-uttryck med cellulärt IC50 < 100 nM.

Klinisk effekt och säkerhet

I den pivotala multicenter-, randomiserade, dubbelblindade, placebo‑kontrollerade fas III-studien, ExteNET (3004), randomiserades 2 840 kvinnor med HER2-positiv bröstcancer i tidigt stadium (lokalt bekräftad genom analys) som hade slutfört adjuvant behandling med trastuzumab 1:1 för att antingen få Nerlynx eller placebo dagligen under ett år. Medianåldern i ITT-populationen (Intention-To-Treat) var 52 år (59,9 procent var ≥ 50 år, 12,3 procent var ≥ 65 år), 81,0 procent var kaukasier, 2,6 procent var svarta eller afroamerikaner, 13,6 procent asiater och 2,9 procent övriga. Vid utgångsvärdet hade 57,7 procent hormonreceptorpositiv sjukdom (definierad som ER-positiv och/eller PgR-positiv), 27,2 procent var nodnegativa, 41,5 procent hade mellan en och tre positiva noder och 29,4 procent hade fyra eller fler positiva noder. Cirka 10 procent av patienterna hade stadium I-tumörer, cirka 40 procent hade stadium II-tumörer och cirka 30 procent hade stadium III-tumörer. Mediantiden från sista adjuvanta trastuzumab-behandling till randomisering var 4,5 månader.

Det primära effektmåttet i studien var invasiv sjukdomsfri överlevnad (iDFS, invasive Disease-Free Survival). Sekundära effektmått i studien var sjukdomsfri överlevnad (DFS), inräknat ductuskarcinom in situ (DFS-DCIS), tid till fjärrecidiv (TTDR, Time To Distant Recurrence), fjärrmetastasfri överlevnad (DDFS, Distant Disease-Free Survival), kumulativ incidens av CNS-recidiv och total överlevnad (OS, Overall Survival).

Primäranalysen av studien 2 år efter randomiseringen visade att Nerlynx signifikant minskade risken för invasivt sjukdomsrecidiv, eller dödsfall, med 33 procent (HR = 0,67 med 95 procent KI (0,49; 0,91), tvåsidigt p = 0,011) i ITT-populationen.

Tabell 6: Primära 2-åriga effektresultat – ITT och hormonreceptorpositiva populationer som avslutade trastuzumab-behandling för mindre än ett år sedan

_{CNS = centrala nervsystemet.}

¹ _{Händelsefrihetsfrekvenser för samtliga effektmått, utom för CNS-recidiv där kumulativ incidens rapporteras.}

² _{Stratifierad Cox proportionell riskmodell}

³ _{Stratifierad 2-sidigt log-ranktest för samtliga effektmått, utom för CNS-recidiv där Grays metod användes.}

⁴ _{Icke-stratifierad Cox proportionell riskmodell}

⁵ _{Icke-stratifierad 2-sidigt log-rankest för samtliga effektmått, utom för CNS-recidiv där Grays metod användes.}

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva över invasiv sjukdomsfri överlevnad – hormonreceptorpositiv population som avslutade trastuzumab-behandling för mindre än ett år sedan

För hormonreceptorpositiva patienter som avslutade trastuzumab-behandling för mindre än ett år sedan visas den relativa behandlingsnyttan av Nerlynx inom förspecificerade patientundergrupper i figur 2.

Figur 2: Hormonreceptorpositiva patienter som avslutade trastuzumab-behandling för mindre än ett år sedan, invasiv sjukdomsfri överlevnad efter patientundergrupp

Obs: Patienter (n = 30) som hade en okänd nodstatus visas inte eftersom HR inte kunde uppskattas.

Hos patienter som var hormonreceptornegativa, och oavsett tiden från trastuzumab-behandlingen, var riskkvoten för iDFS vid 2 år 0,94, med 95-procentigt KI (0,61; 1,46). I denna population har ingen effekt påvisats.

Cirka 75 procent av patienterna upprepade samtycket till utökad uppföljning bortom 24 månader. Observationer med saknade data uteslöts vid sista datumet för bedömningen. Samtidigt som behandlingsnyttan av Nerlynx jämfört med placebo upprätthölls vid fem år, kan ingen tillförlitlig uppskattning göras av effektens storlek.

Mediantiden för uppföljning av OS i ITT-populationen var 8,06 år, 8,03 år i neratinib-armen och 8,10 år i placebo-armen med totalt 1 542 (54,3 %) patienter som följts upp för överlevnad i 8 eller fler år, 746 (52,5 %) i neratinib-armen och 796 (56,1 %) i placebo-armen. Antalet dödsfall var 264 (9,3 %), varav 127 (8,9 %) hos patienterna som behandlades med neratinib och 137 (9,6%) hos patienterna som behandlades med placebo.

Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad mellan Nerlynx- och placebo-armen [HR 0,96 (95 % KI: 0,75, 1,22)] i ITT-populationen med en mediantid för uppföljning på 8,06 år.

I den hormonreceptorpositiva populationen som avslutade trastuzumab-behandling för mindre än ett år sedan var mediantiden för uppföljning 8,0 år i neratinib-armen och 8,1 år i placebo-armen med totalt 1 339 (47,1 %) patienter som följts upp för överlevnad i 8 eller fler år, 671 (23,6 %) i neratinib-armen och 668 (23,5 %) i placebo-armen. I denna subpopulation var antalet dödsfall 55 (8,2 %) hos patienterna som behandlades med neratinib och 68 (10,2 %) hos patienterna som behandlades med placebo [HR 0.83 (95 % KI, 0,58, 1,18)].

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av bröstkarcinom.

Massbalansen efter administrering av en enstaka oral dos på 200 mg neratinib studerades på sex friska försökspersoner.

Absorption

Efter oral administrering av 240 mg neratinib var absorptionen långsam och maximala plasmakoncentrationer av neratinib erhölls omkring 7 timmar efter administrering. En enkeldos på 240 mg neratinib som intogs med mat ökade C_max och AUC med cirka 17 respektive 13 procent jämfört med administrering i fastande tillstånd. En enstaka oral dos på 240 mg neratinib som intogs med en fettrik måltid ökade både C_max och AUC med cirka 100 procent. I en massbalansstudie visade den totala utsöndringen (urin- och fekal utsöndring) av intakt neratinib och metaboliter att fraktionen som absorberas för neratinib är minst 10 % och troligen mer än 20 %. Dessutom tyder modellbaserade förutsägelser på en total absorberad fraktion från tarmen (fa) på 26 %.

Neratinibs löslighet in vitro är pH-beroende. Behandlingar som ökar gastrointestinalt pH kan minska absorptionen av neratinib och därmed minska systemisk exponering.

Distribution

Bindningen av neratinib till humana plasmaproteiner, inräknat kovalent bindning till humant serumalbumin (HSA), var större än 98 procent och oberoende av den testade neratinib-koncentrationen. Neratinib var främst bundet till HSA och humant alfa-1-glykoprotein (AAG). Bindningen av huvudmetabolit M6 till humana plasmaproteiner var större än 99 % och oberoende av de testade M6-koncentrationerna.

In vitro-studier visade att neratinib är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Interaktioner) och BCRP. In vitro-studier visade att neratinib och dess huvudmetabolit M6 inte är substrat för leverupptagstransportörerna OATP1B1*1a och OATP1B3 vid kliniskt relevant koncentration.

Metabolism

Neratinib metaboliseras främst i levermikrosomer av CYP3A4 och i mindre grad av flavin-innehållande monooxygenas (FMO).

Preliminär metabolitprofilering i humant plasma visar att neratinib genomgår oxidativ metabolism genom CYP3A4 efter oral administrering. Cirkulerande metaboliter omfattar neratinibpyridin N-oxid (M3), N-desmetylneratinib (M6), neratinibdimetylamin N-oxid (M7) och spår av hydroxylneratinib N-oxid och neratinib bis-N-oxid (M11). Neratinib utgör den främsta komponenten i plasma och bland cirkulerande metaboliter (M2, M3, M6, M7 och M11) är ingen över 8 % av den totala exponeringen för neratinib plus metaboliter efter oral administrering av neratinib. Potensen hos neratinibmetaboliterna M3, M6, M7 och M11 visades vara likvärdig med modersubstansens i såväl enzymanalyser in vitro (bindningsanalyser) som i cellbaserade analyser mot celler som uttrycker ERBB1, ERBB2 (HER2) och ERBB4. Baserat på steady state-exponeringar står neratinib för majoriteten av den farmakologiska aktiviteten (73 %), medan 20 % erhålls genom exponering för M6, 6 % av M3 och försumbart bidrag (< 1 %) från M7 och M11 AUC.

Eliminering

Efter enkeldoser av neratinib var medelvärdet för neratinibs skenbara halveringstid i plasma 17 timmar hos patienter.

Neratinib utsöndras främst i avföringen

Efter administrering av en radiomärkt enkeldos på 240 mg neratinib oral lösning återfanns 95,5 % och 0,96 % av den administrerade dosen i avföringen respektive urinen.

Utsöndringen var snabb och fullständig, merparten av dosen återfanns i avföringen inom 48 timmar och 96,5 % av den totala radioaktiviteten försvann i utsöndring efter 8 dagar.

Oförändrat neratinib var den vanligaste formen i exkret och svarade för 62,1 % av den totala dosen som återfanns i exkret. De vanligaste metaboliterna i avföringen var M6 (19,7 % av den administrerade dosen) följt av M2, M3 och M7, alla under 10 % av den administrerade dosen.

Läkemedelsinteraktioner

Effekt av CYP3A4/P-pg-inducerare på neratinib

Efter samtidig administrering av 240 mg neratinib med upprepade doser på 600 mg rifampicin, en stark CYP3A4/P-gp-inducerare, minskade exponeringen av neratinib signifikant med 76 % och 87 % för C_max respektive AUC, jämfört med administrering av enbart neratinib (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Effekt av CYP3A4/P-pg-hämmare på neratinib

Samtidig administrering av en enstaka oral dos på 240 mg neratinib i närvaro av ketokonazol (400 mg en gång dagligen i 5 dagar), en stark CYP3A4/P-gp-hämmare, ökade systemisk exponering av neratinib med 3,2 och 4,8 gånger för C_max respektive AUC, jämfört med administrering av enbart neratinib.

Modellbaserade förutsägelser tyder på att samtidig administrering av en enstaka oral dos på 240 mg neratinib i närvaro av flukonazol (200 mg en gång dagligen i 8 dagar), en måttlig CYP3A4-hämmare, ökade systemisk exponering av neratinib med 1,3 och 1,7 gånger för C_max respektive AUC, jämfört med administrering av enbart neratinib.

Modellbaserade förutsägelser tyder på att samtidig administrering av en enstaka oral dos på 240 mg neratinib i närvaro av verapamil (120 mg två gånger dagligen i 8 dagar), en måttlig CYP3A4-/stark P-gp-hämmare, ökade systemisk exponering av neratinib 3,0 och 4,0 gånger för C_max respektive AUC, jämfört med administrering av enbart neratinib (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Effekt av gastriskt pH-modifierare på neratinib

Samtidig administrering av lansoprazol eller ranitidin (1x300 mg) med en enstaka dos på 240 mg neratinib hos friska frivilliga resulterade i en minskad exponering för neratinib med cirka 70 % respektive 50 %. Omfattningen av ranitidininteraktionen på AUC för neratinib reducerades med cirka 25 % genom att förskjuta administreringen av ranitidin (2x150 mg) till 2 timmar efter administrering av neratinib (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Effekt av annan behandling på neratinib

Inga uppenbara kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner observerades för neratinib när det administrerades samtidigt med kapecitabin, paklitaxel, trastuzumab, vinorelbin eller antidiarroika (lopermaid) (se avsnitt Interaktioner).

Effekt av neratinib på CYP-substrat

Neratinib och metabolit M6 var inte potenta direkta hämmare av CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 eller 3A4 och ingen tidsberoende hämning förväntas.

Neratinib inducerade inte CYP1A2, 2B6, 2C9 eller 3A4.

Effekten av neratinib på transportörer

Det fanns ingen kliniskt relevant hämning av humant BSEP-effluxtransportörsaktivitet in vitro, med ett rapporterat IC50-värde på > 10 µM. Neratinib vid 10 µM verkade hämma BCRP-effluxtransportören, vilket kan vara kliniskt relevant på tarmnivå (se avsnitt Interaktioner).

I in vitro-studier var neratanib en hämmare av P-glykoprotein (P-gp)-effluxtransportörer, vilket bekräftades ytterligare i en klinisk studie. Flera orala doser av neratinib 240 mg ökade exponeringen av digoxin (54 och 32 % ökning av C_max respektive AUC) utan någon påverkan på dess renala clearancenivå (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Neratinib hade ingen hämmande aktivitet på upptagstransportörerna, OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 och OCT2, med rapporterade IC50-värden på > 10 µM. Neratinib hade hämmande aktivitet på OCT1-upptagstransportören med en IC50 på 2,9 µM.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Inga farmakokinetiska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion eller som genomgår dialys. En farmakokinetisk populationsmodell avslöjade att kreatininclearance inte förklarade variabiliteten mellan patienter, varför inga dosmodifieringar rekommenderas för patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Neratinib genomgår omfattande metabolism i levern. Hos patienter med befintlig gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass C) utan cancer sjönk neratinibs clearance med 36 procent och ökade exponeringen för neratinib omkring 3 gånger jämfört med friska frivilliga personer (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).

Följande effekter har inte setts i kliniska studier men har noterats hos djur vid exponeringsnivåer nära klinisk exponering, och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans:

Karcinogenes, mutagenes

Nerlynx var varken klastogent eller mutagent i standarduppsättningen av genotoxicitetsstudier.

Neratinib-metaboliterna M3, M6, M7 och M11 är negativa i standarduppsättningen av in vitro-genotoxicitetsstudier.

En 6‑månaders karcinogenicitetsstudie på Tg.rasH2-transgena möss och 2-årsdata från råtta uppvisade inga tecken på karcinogen potential.

Reproduktionstoxicitet

Hos kanin sågs inga effekter på parning eller förmågan att bli dräktig, men embryonal-fetal letalitet och fetala morfologiska anomalier (t.ex. välvd skalle, vidgade ventriklar i hjärnan och missformade främre fontaneller och förstorade främre och/eller bakre fontaneller) sågs vid doser som kan betraktas som kliniskt relevanta.

Miljöriskbedömning

Miljöriskbedömningsstudier har visat att neratinib har en tydlig potential att vara persistent, bioackumulativ och toxisk i miljön (se Avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.