Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Krka Sverige AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Clarithromycin Krka 250 mg filmdragerade tabletter
Clarithromycin Krka 500 mg filmdragerade tabletter
250 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 250 mg klaritromycin.
500 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 500 mg klaritromycin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Filmdragerad tablett
250 mg: ovala, bikonvexa, aningen brungula filmdragerade tabletter, längd 15-15,2 mm och bredd 8 mm.
500 mg: ovala, bikonvexa, aningen brungula filmdragerade tabletter, längd 19,5-19,8 mm och bredd 10 mm.
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenien
250 mg: 54234
500 mg: 54235
Första godkännandet: 2016-12-22
Förnyat godkännande: 2021-10-20
2025-02-12
Dosering
Dosen Clarithromycin Krka filmdragerade tabletter beror på typ och svårighetsgrad av infektionen och fastställs i varje enskilt fall av läkare.
Patienter med luftvägsinfektioner/ hud- och mjukdelsinfektioner
Vuxna och ungdomar (12 år och äldre)
Vanlig rekommenderad dos för vuxna är 250 mg två gånger dagligen. Vid allvarliga infektioner kan dosen ökas till 500 mg två gånger dagligen. Normal behandlingslängd är 6-14 dagar.
Barn under 12 år
Användning av klaritromycintabletter har inte studerats hos barn under 12 år. Kliniska prövningar har utförts med klaritromycin suspension för barn, hos barn från 6 månader till 12 års ålder. Därför bör barn under 12 år använda klaritromycin suspension för barn (granulat för oral suspension).
Eradikering av H. pylori vid duodenalsår (vuxna)
Den vanliga behandlingstiden är 6 till 14 dagar.
Trippelterapi:
500 mg klaritromycin två gånger dagligen och 30 mg lansoprazol två gånger dagligen ska ges i kombination med 1000 mg amoxicillin två gånger dagligen.
Trippelterapi:
500 mg klaritromycin två gånger dagligen och 30 mg lansoprazol två gånger dagligen ska ges i kombination med 400 mg metronidazol två gånger dagligen.
Trippelterapi:
500 mg klaritromycin två gånger dagligen och 40 mg omeprazol en gång dagligen ska ges i kombination med 1000 mg amoxicillin två gånger dagligen eller 400 mg metronidazol två gånger dagligen.
Trippelterapi:
500 mg klaritromycin två gånger dagligen ska ges i kombination med 1000 mg amoxicillin två gånger dagligen och 20 mg omeprazol en gång dagligen.
Dubbelterapi:
Vanlig dos är 500 mg klaritromycin tre gånger dagligen. Klaritromycin ska administreras med peroralt omeprazol 40 mg en gång dagligen. Den pivotala studien utfördes med 40 mg omeprazol en gång dagligen i 28 dagar. Ytterligare studier har utförts med 40 mg omeprazol en gång dagligen i 14 dagar.
Hänsyn ska tas till nationella riktlinjer för eradikering av Helicobacter pylori.
Äldre
Användning som för vuxna.
Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med nedsatt njurfunktion med kreatininclearance mindre än 30 ml/min, bör dosen klaritromycin minskas till hälften, d v s 250 mg en gång dagligen, eller 250 mg två gånger dagligen vid svårare infektioner. Behandlingen bör inte pågå längre än 14 dagar för dessa patienter.
Administreringssätt
Tabletten ska sväljas hel med tillräcklig mängd vätska (t ex ett glas vatten). Clarithromycin Krka filmdragerade tabletter kan tas oberoende av måltid.
Klaritromycin är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot den aktiva substansen klaritromycin, mot andra makrolider eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig behandling med klaritromycin och ergotamin eller dihydroergotamin är kontraindicerat då detta kan ge upphov till ergottoxicitet (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling med klaritromycin och oralt midazolam är kontraindicerat (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av klaritromycin och något av följande aktiva substanser är kontraindicerat: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid och terfenadin, detta då kombinationen kan leda till QT-förlängning och hjärtarytmier, inklusive ventrikulär takykardi, kammarflimmer och torsade de pointes (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Klaritromycin ska inte ges till patienter med QT-förlängning i anamnesen (medfödd eller dokumenterad förvärvad QT-förlängning) eller ventrikulär hjärtarrytmi, inklusive torsade de pointes (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Klaritromycin ska inte ges till patienter med elektrolytrubbningar (hypokalemi
eller hypomagnesemi på grund av risken för att QT-intervalltiden förlängs).
Samtidig behandling med tikagrelor, ivabradin eller ranolazin är kontraindicerat.
Samtidig behandling med klaritromycin och lomitapid är kontraindicerat (se avsnitt 4.5).
Klaritromycin ska inte användas samtidigt med HMG-CoA reduktashämmare (statiner) som i stor utsträckning metaboliseras av CYP3A4 (simvastatin och lovastatin) p g a ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys (se avsnitt 4.5).
Som med andra starka CYP3A4-hämmare, ska klaritromycin inteanvändas av patienter som tar kolkicin (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Klaritromycin ska inte användas av patienter med svår leversvikt i kombination med nedsatt njurfunktion.
Användning av alla antimikrobiella läkemedel, t ex klaritromycin, för att behandla H. pylori infektion kan ge upphov till antibiotikaresistenta bakterier.
Läkaren bör inte förskriva klaritromycin till gravida kvinnor utan att noga väga fördelarna mot riskerna, särskilt under de tre första månaderna av graviditeten (se avsnitt 4.6).
Försiktighet rekommenderas hos patienter med allvarlig njurinsufficiens (se avsnitt 4.2).
Klaritromycin metaboliseras huvudsakligen av levern. Därför bör man vara försiktig med administrering av antibiotikumet till patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet bör även iakttas vid administrering av klaritromycin till patienter med måttlig till svår njursvikt (se avsnitt 4.2).
Nedsatt leverfunktion, inklusive ökade leverenzymer, och hepatocellulär och/eller kolestatisk hepatit, med eller utan gulsot, har rapporterats med klaritromycin. Denna leverdysfunktion kan vara allvarlig och är vanligtvis reversibel. Det har rapporterats fall av leversvikt med dödlig utgång (se avsnitt 4.8). En del patienter kan ha haft befintliga leversjukdomar eller ha tagit andra levertoxiska läkemedel. Patienter bör instrueras att avbryta behandlingen och kontakta sin läkare om tecken och symtom på leversjukdomar utvecklas, t ex anorexi, gulsot, mörk urin, klåda eller öm buk.
Pseudomembranös kolit har rapporterats för nästan alla antibakteriella medel, inklusive makrolider, och kan variera i allvarlighetsgrad från mild till livshotande. Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats vid användning av nästan alla antibakteriella medel, inklusive klaritromycin, och kan variera i allvarlighetsgrad från mild diarré till livshotande kolit. Behandling med antibakteriella medel förändrar den normala tarmfloran, vilket kan leda till överväxt av C. difficile. CDAD måste beaktas hos alla patienter som uppvisar diarré efter antibiotikaanvändning. Noggrann anamnes är nödvändigt eftersom CDAD har rapporterats mer än två månader efter administrering av antibakteriella medel. Avbrytande av behandling med klaritromycin bör därför övervägas oavsett indikation. Mikrobiella tester bör utföras och lämplig behandling inledas. Läkemedel som hämmar peristaltiken bör undvikas.
Det har förekommit rapporter om kolkicintoxicitet som en följd av användning av klaritromycin och kolkicin, i synnerhet hos äldre, varav vissa fall uppkommit hos patienter med njursvikt. Dödsfall har rapporterats hos några sådana patienter (se avsnitt 4.5). Samtidig administrering av klaritromycin och kolkicin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av klaritromycin och triazolobenzodiazepiner, t ex triazolam och midazolam (se avsnitt 4.5).
Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med klaritromycin och andra ototoxiska läkemedel, särskilt med aminoglykosider. Övervakning av vestibulär och auditiv funktion bör utföras under och efter behandlingen.
Kardiovaskulära händelser
Förlängt QT-intervall återspeglar effekter på hjärtats repolarisation som medför en risk att utveckla hjärtarytmi och torsades de pointes, har setts hos patienter behandlade med makrolider, inklusive klaritromycin (se avsnitt 4.8). På grund av en ökad risk för QT-förlängning och ventrikulära arytmier (inklusive torsade de pointes), är användning av klaritromycin kontraindicerat: hos patienter som tar någon av astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid och terfenadin, hos patienter som har hypokalemi, och hos patienter som tidigare har haft QT-förlängning eller ventrikulära hjärtarytmier (se avsnitt 4.3).
Dessutom ska klaritromycin användas med försiktighet hos följande:
Patienter med kranskärlssjukdom, svår hjärtinsufficiens, retledningsstörningar eller kliniskt relevant bradykardi.
Patienter som samtidigt tar andra läkemedel associerade med QT-förlängning än de som är kontraindicerade.
Epidemiologiska studier som undersöker risken för kardiovaskulära biverkningar med makrolider har visat varierande resultat. Vissa observationsstudier har identifierat en sällsynt kortvarig risk för arytmi, hjärtinfarkt och kardiovaskulär mortalitet associerad med makrolider inklusive klaritromycin. Dessa fynd ska vägas mot behandlingens nytta vid förskrivning av klaritromycin.
Pneumoni: på grund av den framväxande resistensen mot makrolider hos Streptococcus pneumoniae, är det viktigt att bestämma känsligheten när klaritromycin förskrivs mot samhällsförvärvad pneumoni. Vid sjukhusförvärvad pneumoni bör klaritromycin användas i kombination med andra lämpliga antibiotika.
Hud- och mjukdelsinfektioner av mild till måttlig allvarlighetsgrad: dessa infektioner är oftast orsakade av Staphylococcus aureus och Streptococcus pyogenes, som båda kan vara resistenta mot makrolider. Det är därför viktigt att känslighetsbestämning utförs. I de fall där betalaktamantibiotika inte kan användas (t ex vid allergi), kan andra antibiotika, såsom klindamycin, vara förstavalet av läkemedel. För närvarande kan makrolider övervägas vid vissa hud- och mjukdelsinfektioner, t ex de som orsakas av Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris och erysipelas, och i situationer där penicillinbehandling inte kan användas.
Vid allvarliga akuta överkänslighetsreaktioner, såsom anafylaxi, Henoch-Schönlein purpura, allvarliga hudbiverkningar (SCAR) (t ex akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)) ska behandling med klaritromycin omedelbart sättas ut och lämplig behandling ska inledas snarast.
Klaritromycin bör användas med försiktighet då det administreras samtidigt med läkemedel som inducerar cytokrom CYP3A4-enzym (se avsnitt 4.5).
HMG-CoA-reduktashämmare (statiner): Samtidig användning av klaritromycin med lovastatin eller simvastatin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av klaritromycin med andra statiner. Rabdomyolys har rapporterats hos patienter som tar klaritromycin och statiner. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på myopati. I situationer där samtidig användning av klaritromycin och statiner inte kan undvikas, rekommenderas att förskriva lägsta möjliga dos av statin. Användning av en statin som inte är beroende av CYP3A-metabolism (t ex fluvastatin) kan övervägas (se avsnitt 4.5).
Orala hypoglykemiska läkemedel/insulin: Samtidig användning av klaritromycin och orala hypoglykemiska läkemedel (t ex sulfonylurea) och/eller insulin kan resultera i en betydande hypoglykemi. Noggrann övervakning av glukosvärden rekommenderas (se avsnitt 4.5).
Orala antikoagulantia: Det finns det en risk för allvarliga blödningar och betydande höjningar i International Normalized Ratio (INR) och protrombintid när klaritromycin administreras tillsammans med warfarin (se avsnitt 4.5). INR och protrombin bör övervakas regelbundet när patienter får klaritromycin och orala antikoagulantia samtidigt (se avsnitt 4.5).
Försiktighet ska iakttas när klaritromycin administreras samtidigt med direktverkande orala antikoagulantia såsom dabigatran, rivaroxaban, apixaban och edoxaban, i synnerhet för patienter med stor blödningsrisk (se avsnitt 4.5).
Långvarig användning kan, liksom med andra antibiotika, resultera i kolonisering med ökat antal okänsliga bakterier och svamp. Om superinfektion uppstår bör lämplig behandling påbörjas.
Uppmärksamhet bör även ägnas möjligheten till korsresistens mellan klaritromycin och andra makrolider, samt linkomycin och klindamycin.
Natrium:
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d v s är näst intill “natriumfritt”.
Användning av följande läkemedel är strikt kontraindicerat på grund av risken för allvarliga läkemedelsinteraktioner:
Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid och terfenadin
Förhöjda nivåer av cisaprid har rapporterats hos patienter som administrerats klaritromycin och läkemedel som innehåller cisaprid samtidigt. Detta kan resultera i QT-förlängning och hjärtarytmier, inklusive ventrikulär takykardi, kammarflimmer och torsades de pointes. Liknande effekter har observerats hos patienter som tagit klaritromycin och pimozid samtidigt (se avsnitt 4.3).
Makrolider har rapporterats påverka metabolismen av terfenadin vilket resulterat i ökade nivåer av terfenadin som ibland varit associerat med hjärtarytmier, t.ex. QT-förlängning, ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, och torsades de pointes (se avsnitt 4.3). I en studie på 14 friska frivilliga, resulterade samtidig administrering av klaritromycin och terfenadin i en 2-3 gånger högre serumnivå av syrametaboliten av terfenadin samt förlängning av QT-intervall som inte ledde till några kliniskt detekterbara effekter. Liknande effekter har observerats vid samtidig administrering av astemizol och andra makrolider.
Ergotamin/dihydroergotamin
Rapporter tyder på att samtidig behandling med klaritromycin och ergotamin eller dihydroergotamin har associerats med akut ergottoxicitet kännetecknat av vasospasm och ischemi i extremiteter och annan vävnad inklusive centrala nervsystemet. Samtidig administrering av klaritromycin och dessa läkemedel är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Oralt midazolam
När midazolam administrerades samtidigt med klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), ökade AUC 7-faldigt för midazolam efter oral administrering av midazolam. Samtidig administrering av oralt midazolam och klaritromycin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
HMG-CoA-reduktashämmare (statiner)
Samtidig användning av klaritromycin och lovastatin eller simvastatin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3) då dessa statiner till stor omfattning metaboliseras av CYP3A4 och samtidig behandling med klaritromycin ökar plasmakoncentrationerna av statinerna, vilket ökar risken för myopati, inklusive rabdomyolys. Rabdomyolys har rapporterats hos patienter som tagit klaritromycin samtidigt som dessa statiner. Om behandling med klaritromycin inte kan undvikas, måste behandling med lovastatin eller simvastatin avbrytas.
Försiktighet bör iakttas vid förskrivning klaritromycin med statiner. I situationer där samtidig användning av klaritromycin och statiner inte kan undvikas, är det lämpligt att förskriva lägsta möjliga dos av statin. Användning av en statin som inte är beroende av CYP3A-metabolism (t ex fluvastatin) bör övervägas. Patienter bör övervakas för tecken och symtom på myopati.
Samtidig administrering av klaritromycin och lomitapid är kontraindicerat på grund av en möjlig markant ökning av transaminaser (se avsnitt 4.3).
Effekter av andra läkemedel på klaritromycin
Läkemedel som inducerar CYP3A (t ex rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) kan inducera metabolismen av klaritromycin. Detta kan resultera i subterapeutiska nivåer av klaritromycin och därmed minskad effekt. Dessutom kan det vara nödvändigt att övervaka plasmanivåerna av CYP3A-inducerare, som kan öka på grund av att CYP3A hämmas av klaritromycin (se även relevant produktinformation för den CYP3A4-inducerare som administreras). Samtidig behandling med rifabutin och klaritromycin resulterade i en ökning av rifabutin och minskning av klaritromycin i serum samt en ökad risk för uveit.
Följande läkemedel är kända eller misstänkta för att påverka koncentrationen av klaritromycin i blodet. Dosjustering för klaritromycin eller alternativ behandling kan vara nödvändig.
Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin och rifapentin
Starka inducerare av cytokrom P450 metabolismsystemet, t ex efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin och rifapentin kan påskynda metabolismen av klaritromycin och därmed minska dess plasmanivåer, medan det sker en ökning av 14-OH-klaritromycin, en metabolit som också är mikrobiologiskt aktiv. Eftersom den mikrobiologiska aktiviteten för klaritromycin och 14-OH-klaritromycin skiljer sig mellan olika bakterier, kan den avsedda terapeutiska effekten försämras vid samtidig behandling med klaritromycin och enzyminducerare.
Etravirin
Etravirin minskar exponeringen av klaritromycin. Koncentrationer av den aktiva metaboliten 14-OH-klaritromycin ökar dock. Eftersom 14-OH-klaritromycin har nedsatt aktivitet mot Mycobacterium aviumkomplexet (MAC), kan den övergripande aktiviteten mot denna patogen ändras. Därför bör alternativ till klaritromycin övervägas för behandling av MAC.
Flukonazol
Samtidig behandling med 200 mg flukonazol dagligen och 500 mg klaritromycin två gånger dagligen hos 21 friska frivilliga försökspersoner gav upphov till en ökning av lägsta steady-state-koncentrationen av klaritromycin (Cmin) och AUC med 33 % respektive 18 %. Steady-statekoncentrationerna av den aktiva metaboliten 14-OH-klaritromycin påverkades inte signifikant vid samtidig administrering av flukonazol. Dosjustering av klaritromycin är inte nödvändig.
Ritonavir
I en farmakokinetisk studie visades att samtidig behandling med 200 mg ritonavir var 8:e timme och 500 mg klaritromycin var 12:e timme resulterade i en kraftig hämning av metabolismen av klaritromycin. Klaritromycins Cmax ökade med 31 %, Cmin ökade med 182 % och AUC ökade med 77 % vid samtidig administrering med ritonavir. En nästan fullständig hämning av bildandet av 14-OH-hydroxyklaritromycin observerades. Dosreduktion krävs sannolikt inte för patienter med normal njurfunktion eftersom klaritromycin har ett brett terapeutiskt fönster. Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör emellertid dosjustering övervägas: Hos patienter med CLCR 30-60 ml/min ska klaritromycindosen halveras. Hos patienter med CLCR < 30 ml/min ska dosen minskas med 75 %. Doser av klaritromycin över 1g/dag ska inte ges samtidigt med ritonavir.
Liknande dosjusteringar bör övervägas hos patienter med nedsatt njurfunktion där ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare tillsammans med andra hiv-proteashämmare inklusive atazanavir och sakvinavir (se avsnittet nedan: Dubbelriktade läkemedelsinteraktioner).
Effekten av klaritromycin på andra läkemedel
CYP3A-interaktioner
Samtidig administrering av klaritromycin, som är en känd hämmare av CYP3A, och ett läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A kan vara associerad med förhöjd läkemedelskoncentration som skulle kunna öka eller förlänga både den terapeutiska effekten och biverkningarna av det samtidigt använda läkemedlet.
Användning av klaritromycin är kontraindicerat hos patienter som behandlas med CYP3A-substraten astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid och terfenadin på grund av risk för QT-förlängning och hjärtarytmier, inklusive ventrikulär takykardi, kammarflimmer och torsade de pointes (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Användning av klaritromycin är även kontraindicerat med ergotalkaloider, oralt midazolam, HMG CoA-reduktashämmare som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. lovastatin och simvastatin), kolkicin, tikagrelor, ivabradin och ranolazin (se avsnitt 4.3).
Klaritromycin ska användas med försiktighet hos patienter som behandlas med ett känt CYP3A-substrat, särskilt om CYP3A-substratet har ett smalt terapeutiskt fönster (t ex karbamazepin) och/eller om substratet metaboliseras i stor utsträckning av detta enzym. Vid samtidig användning bör dosjustering övervägas och serumkoncentrationerna av läkemedel som främst metaboliseras av CYP3A ska följas då det är möjligt. Följande läkemedel eller läkemedelsklasser är kända eller misstänkta för att metaboliseras av samma CYP3A-isoenzym: alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, disopyramid, ibrutinib, metylprednisolon, midazolam (intravenöst), omeprazol, orala antikoagulantia (t ex warfarin, rivaroxaban, apixaban), atypiska antipsykotika (t ex quetiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam och vinblastin, men denna lista är inte fullständig.
Läkemedel som interagerar med liknande mekanismer men med andra isoenzymer inom cytokrom P450-systemet inkluderar fenytoin, teofyllin och valproat.
Direktverkande orala antikoagulantia (DOAK)
De direktverkande orala antikoagulantia läkemedlen dabigatran och edoxaban är substrat för effluxtransportproteinet P-gp. Rivaroxaban och apixaban metaboliseras av CYP3A4 och är även substrat för P-gp. Försiktighet ska iakttas när klaritromycin administreras samtidigt med dessa läkemedel, i synnerhet för patienter med stor blödningsrisk (se avsnitt 4.4).
Antiarrytmika
Det har rapporterats fall av torsades de pointes vid samtidig användning av klaritromycin och kinidin eller disopyramid. Vid samtidig användning bör EKG användas för att upptäcka QT-förlängning. Serumnivåerna av kinidin och disopyramid bör kontrolleras under behandlingen med klaritromycin.
Efter marknadsföringen av klaritromycin har det förekommit rapporter om hypoglykemi vid samtidig användning av klaritromycin och disopyramid. Därför ska plasmaglukosnivåerna övervakas vid samtidig användning av klaritromycin och disopyramid.
Hydroxiklorokin och klorokin
Klaritromycin ska användas med försiktighet hos patienter som får dessa läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet på grund av risken för att inducera hjärtarytmi och allvarliga kardiovaskulära biverkningar.
Orala hypoglykemiska medel/insulin
För vissa hypoglykemiska läkemedel så som nateglinid och repaglinid kan en hämning av CYP3A-enzym orsakad av klaritromycin förekomma och kan orsaka hypoglykemi när läkemedlen används samtidigt. Noggrann övervakning av plasmaglukosnivåerna rekommenderas.
Omeprazol
Klaritromycin (500 mg var 8:e timme) gavs i kombination med omeprazol (40 mg dagligen) till friska frivilliga försökspersoner. Steady-state-koncentrationerna i plasma för omeprazol ökade (Cmax, AUC0-24 och t1/2 med 30 %, 89 % respektive 34 %) vid samtidig administrering av klaritromycin. Magsaftens pH mätt under 24 timmar var i genomsnitt 5,2 då omeprazol administrerades ensamt jämfört med 5,7 då omeprazol gavs tillsammans med klaritromycin.
Sildenafil, tadalafil, och vardenafil
Dessa fosfodiesterashämmare metaboliseras åtminstone delvis genom CYP3A vilken kan hämmas vid användning av klaritromycin. Samtidig användning av klaritromycin och sildenafil, tadalafil eller vardenafil skulle sannolikt resultera i ökad exponering av fosfodiesterashämmare. Dosminskning av sildenafil, tadalafil och vardenafil bör övervägas när dessa läkemedel används samtidigt som klaritromycin.
Teofyllin, karbamazepin
Resultat från kliniska studier pekar på en moderat men statistiskt signifikant (p ≤ 0,05) ökning av koncentrationerna av teofyllin eller karbamazepin när något av dessa läkemedel användes samtidigt som klaritromycin. Dosreduktion kan vara nödvändigt.
Tolterodin
Tolterodin metaboliseras primärt via 2D6-isoformen av cytokrom P450 (CYP2D6). I en del av populationen som saknar CYP2D6 sker dock metabolismen via CYP3A4. I denna undergrupp resulterade hämning av CYP3A4 i signifikant högre serumkoncentrationer av tolterodin. En minskning av tolterodindosen kan vara nödvändigt hos långsamma metaboliserare (saknar CYP2D6) som erhåller ett CYP3A4-hämmande läkemedel, t ex klaritromycin.
Triazolobensodiazepiner (t ex alprazolam, midazolam, triazolam)
När midazolam administrerades samtidigt med klaritromycintabletter (500 mg 2 gånger dagligen), ökade AUC för midazolam 2,7-faldigt efter en intravenös administrering av midazolam. Om midazolam ges intravenöst tillsammans med klaritromycin ska patienten övervakas noggrant för att dosen av midazolam ska kunna justeras i lämplig grad. Administrering via munhålan, som skulle kunna kringgå presystemisk eliminering av läkemedlet, resulterar sannolikt i likartad interaktion som med den som ses efter intravenöst midazolam snarare än efter oral administrering. Samma försiktighet ska iakttas för övriga bensodiazepiner som metaboliseras genom CYP3A4, t ex triazolam och alprazolam.
För de bensodiazepiner som inte metaboliseras via CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) är en kliniskt relevant interaktion med klaritromycin osannolik.
Det finns rapporter om läkemedelsinteraktioner och effekter på centrala nervsystemet (t ex somnolens och förvirring) vid samtidig användning av klaritromycin och triazolam. Övervakning av patienten med avseende på ökade farmakologiska effekter på centrala nervsystemet rekommenderas.
Kortikosteroider
Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av klaritromycin med systemiska och inhalerade kortikosteroider som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A på grund av risken för ökad systemisk exponering för kortikosteroider. Om samtidig användning inträffar ska patienterna övervakas noggrant med avseende på systemiska biverkningar av kortikosteroider.
Andra läkemedelsinteraktioner
Kolkicin
Kolkicin är substrat för både CYP3A och effluxtransportören P-glykoprotein (P-gp). Klaritromycin och andra makrolider hämmar både CYP3A och P-gp. Då klaritromycin och kolkicin administreras samtidigt kan klaritromycins hämning av P-gp och/eller CYP3A leda till ökad exponering av kolkicin (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Aminoglykosider
Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av klaritromycin och andra ototoxiska läkemedel, särskilt med aminoglykosider. Se avsnitt 4.4.
Digoxin
Digoxin är troligtvis ett substrat för transportproteinet P-gp, vilket hämmas av klaritromycin. När klaritromycin och digoxin administreras samtidigt kan en hämning av P-gp innebära ökad exponering av digoxin. Ökade serumkoncentrationer av digoxin hos patienter som använt digoxin och klaritromycin samtidigt har rapporterats vid uppföljning efter marknadsföring. Några patienter har visat kliniska tecken på digoxintoxicitet, inklusive potentiellt fatala arytmier. Serumnivåerna av digoxin ska övervakas noga vid samtidig behandling med klaritromycin.
Zidovudin
Samtidigt peroral administrering av klaritromycin och zidovudin hos vuxna hiv-patienter kan resultera i lägre steady-statekoncentrationer av zidovudin. Eftersom klaritromycin förefaller interferera med absorptionen av zidovudin kan denna interaktion i stort undvikas genom att administrera klaritromycin och zidovudin med 4 timmars mellanrum. Denna interaktion verkar inte uppkomma hos pediatriska patienter med hiv-infektion som får klaritromycin-suspension och zidovudin eller dideoxyinsin. Denna interaktion utgör förmodligen inte något problem när klaritromycin ges intravenöst.
Fenytoin och valproat
Det finns spontana eller publicerade rapporter om interaktioner med CYP3A4-hämmare, inklusive klaritromycin, för läkemedel som troligen inte metaboliseras av CYP3A4 (t ex fenytoin och valproat). Bestämning av serumnivåerna för dessa läkemedel vid samtidig användning av klaritromycin rekommenderas. Ökade serumnivåer har rapporterats.
Dubbelriktade läkemedelsinteraktioner
Atazanavir
Både klaritromycin och atazanavir är substrat och hämmare av CYP3A och det finns bevis på dubbelriktad läkemedelsinteraktion. Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) och atazanavir (400 mg dagligen) resulterade i en 2-faldig ökning av exponeringen för klaritromycin, en 70 % minskning av exponeringen för 14-OH-klaritromycin och en ökning av AUC med 28 % för atazanavir. Dosreduktion krävs sannolikt inte för patienter med normal njurfunktion, eftersom klaritromycin har ett brett terapeutiskt fönster. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-60 ml/min) ska dosen för klaritromycin halveras. Hos patienter med kreatininclearance < 30 ml/min ska dosen minskas med 75 % genom att använda lämplig formulering av klaritromycin.
Klaritromycindoser över 1 g per dag ska inte ges samtidigt med proteashämmare.
Kalciumflödeshämmare
Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av klaritromycin och kalciumantagonister som metaboliseras av CYP3A4 (t ex verapamil, amlodipin, diltiazem) på grund av risken för hypotension. Plasmakoncentrationer av klaritromycin liksom kalciumflödeshämmare kan öka till följd av interaktionen. Hypotension, bradyarytmier och laktacidos har observerats hos patienter som tar klaritromycin och verapamil samtidigt.
Itrakonazol
Både itrakonazol och klaritromycin är substrat och hämmare av CYP3A, vilket medför dubbelriktad läkemedelsinteraktion. Klaritromycin kan öka plasmanivåerna av itrakonazol samtidigt som itrakonazol kan öka plasmanivåerna av klaritromycin. Patienter som tar itrakonazol och klaritromycin samtidigt bör övervakas noga avseende tecken och symtom på ökad eller förlängd farmakologisk effekt.
Sakvinavir
Både sakvinavir och klaritromycin är substrat och hämmare av CYP3A och det föreligger evidens för en dubbelriktad interaktion. Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) och sakvinavir (mjuka gelatinkapslar, 1200 mg tre gånger dagligen) till 12 friska frivilliga försökspersoner resulterade i att AUC och Cmax vid steady-state för sakvinavir var 177 % respektive 187 % högre än då sakvinavir administrerades ensamt. AUC och Cmax för klaritromycin var ca 40 % högre än för klaritromycin ensamt. Dosjustering erfordras inte om de båda läkemedlen ges samtidigt under en kortare period med de doser/formuleringar som har studerats. Interaktionerna som observerades vid användning av sakvinavir mjuka gelatinkapslar behöver inte nödvändigtvis gälla för sakvinavir hårda gelatinkapslar. Observationerna som gjorts vid interaktionsstudier med sakvinavir ensamt behöver inte gälla för de effekter som setts med sakvinavir/ritonavir behandling. Om sakvinavir ges tillsammans med ritonavir och klaritromycin, måste hänsyn tas till den potentiella effekten av ritonavir på klaritromycin (se avsnitt 4.5: Ritonavir).
Patienter som tar orala preventivmedel bör varnas att det kan finnas en risk för nedsatt skydd mot graviditet om diarré, kräkningar eller genombrottsblödning förekommer.
Graviditet
Säkerheten vid användning av klaritromycin under graviditet har inte fastställts. Varierande resultat från djurstudier och erfarenhet från människa, har visat att risk för påverkan på den embryofetala utvecklingen inte kan uteslutas. Några observationsstudier som utvärderat exponering för klaritromycin under graviditetens första och andra trimester har rapporterat en ökad risk för missfall jämfört med ingen antibiotikaanvändning eller användning av annan antibiotika under samma period. De tillgängliga epidemiologiska studierna på risken för allvarliga medfödda missbildningar vid användning av makrolider inklusive klaritromycin under graviditeten ger motstridiga resultat. Klaritromycin ska inte förskrivas till gravida kvinnor utan noggrann avvägning av nyttan och riskerna.
Amning
Säkerheten under amning har inte fastställts vid klaritromycinbehandling. Klaritromycin passerar över i modersmjölk i små mängder. Ett helammat spädbarn får uppskattningsvis cirka 1,7 % av moderns viktjusterade dos av klaritromycin.
Fertilitet
Fertilitetsstudier på råttor har inte visat några tecken på skadliga effekter (se avsnitt 5.3).
Det finns inga data avseende påverkad förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Risken för att yrsel, svindel, förvirring och desorientering kan uppkomma under behandlingen bör tas i beaktande.
a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De mest frekventa och vanligaste biverkningarna relaterade till klaritromycinbehandling för både vuxna och barn är buksmärtor, diarré, illamående, kräkningar och smakförvrängning. Dessa biverkningar är vanligtvis milda i intensitet och stämmer överens med den kända säkerhetsprofilen för makrolidantibiotika (se avsnitt b i avsnitt 4.8).
Det sågs ingen signifikant skillnad i förekomsten av dessa gastrointestinala biverkningar under kliniska prövningar mellan patientgruppen med eller utan befintlig mykobakteriella infektioner.
b. Sammanfattningstabell med biverkningar
Följande tabell visar biverkningar för tabletter av klaritromycin med omedelbar frisättning, granulat till oral suspension, pulver till lösning för injektion, depottabletter och tabletter med modifierad frisättning som rapporterats i kliniska prövningar och erfarenheter från marknadsföringen av klaritromycin.
Reaktionerna som anses vara möjligt relaterade till klaritromycin redovisas genom klassificering av organsystem och frekvens enligt konventionen:
Mycket vanliga (≥ 1/10)
Vanliga (≥ 1/100 till < 1/10)
Mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100)
Sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000)
Mycket sällsynta (< 1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad när allvarligheten har kunnat bedömas.
1 Biverkning endast rapporterad för formuleringen pulver för injektionslösning
2 Biverkning endast rapporterad för formuleringen depottabletter
3 Biverkning endast rapporterad för formuleringen granulat för oral suspension
4 Biverkning endast rapporterad för formuleringen tabletter med omedelbar frisättning
5,6 Se avsnitt c
* Eftersom dessa biverkningar är rapporterade på frivillig basis ur en obestämd populationsstorlek är det inte alltid möjligt att tillförlitligt estimera ferekvensen eller bedöma ett kausalitetet med läkemedelsexponering. Patientexponeringen för klaritromycin estimeras överstiga 1 miljard behandlingsdagar.
c. Beskrivning av biverkningar
Flebit vid injektionsstället, smärta vid injektionsställe, smärta vid kärlpunktionsplats, och inflammation vid injektionsstället är specifika för klaritromycin i intravenös formulering.
I en del av rapporterna om rabdomyolys, administrerades klaritromycin tillsammans med statiner, fibrater, kolkicin eller allopurinol (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Det har efter marknadsföringen av klaritromycin rapporterats om läkemedelsinteraktioner och effekter på det centrala nervsystemet (CNS) (t ex dåsighet och förvirring) vid samtidig användning av klaritromycin och triazolam. Övervakning av patienten för ökning av farmakologiska effekter på CNS föreslås (se avsnitt 4.5).
Det har förekommit sällsynta rapporter om klaritromycin-depottabletter i avföringen, av vilka många har inträffat hos patienter med anatomiska (inklusive ileostomi eller kolostomi) eller funktionella gastrointestinala störningar med förkortade GI-transittider. I flera rapporter har tablettrester förekommit i samband med diarré. Det rekommenderas att patienter som upptäcker tablettrester i avföringen och ingen förbättring i sitt tillstånd bör förskrivas en annan klaritromycin-formulering (t ex suspension) eller ett annat antibiotikum.
Särskilda patientgrupper: Biverkningar för immunologiskt försvagade patienter (se avsnitt e)
d. Pediatriska patientgrupper
Kliniska prövningar har utförts med klaritromycin pediatrisk suspension hos barn mellan 6 månader och 12 år. Därför ska barn under 12 år använda klaritromycin pediatrisk suspension.
Frekvensen, typerna och graderna av biverkningar hos barn förväntas vara de samma som hos vuxna.
e. Andra särskilda patientgrupper
Immunologiskt försvagade patienter
Hos patienter med AIDS och andra immunologiskt försvagade patienter som behandlades med högre doser av klaritromycin över långa tidsperioder för mykobakteriella infektioner, var det ofta svårt att skilja mellan biverkningar eventuellt kopplade till användningen av klaritromycin och underliggande symtom från humant immunbristvirus (hiv) eller interkurrenta sjukdomar.
Hos vuxna patienter var den mest frekvent rapporterade biverkningen från patienter med total dygnsdos på 1000 mg och 2000 mg klaritromycin illamående, kräkningar, smakförvrängning, buksmärtor, diarré, utslag, flatulens, huvudvärk, förstoppning, hörselstörningar, och stigning av aspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT). Andra lågfrekventa händelser inkluderar dyspné, insomni och muntorrhet. Förekomsten var jämförbar för patienter behandlade med 1000 mg och 2000 mg, men inträffade i allmänhet omkring 3 till 4 gånger så ofta för de patienter som fått totala dygnsdoser på 4000 mg klaritromycin.
Hos dessa immunologiskt försvagade patienter, skedde utvärderingar av laboratorievärden genom att analysera de värden som låg utanför allvarligt avvikande nivå (d v s det extremt höga eller låga gränsvärdet) för det angivna testet. På grundval av dessa kriterier hade ca 2 % till 3 % av de patienter som fått 1000 mg eller 2000 mg klaritromycin dagligen allvarligt avvikande förhöjd nivå av ASAT och ALAT, och onormalt lågt antal vita blodkroppar och trombocyter. En mindre andel av patienterna i dessa två dosgrupper hade också förhöjda nivåer av blodureakväve. Något högre incidens av onormala värden noterades för patienter som fått 4000 mg dagligen för alla parametrar utom vita blodkroppar.
Symtom
Rapporter visar att intag av stora mängder klaritromycin kan förväntas ge gastrointestinala symtom. En patient med bipolär sjukdom i anamnesen tog 8 g klaritromycin och uppvisade förändrad mental status, paranoidalt beteende, hypokalemi och hypoxemi.
Behandling
Biverkningar som uppkommer p g a överdosering bör behandlas med omedelbar eliminering av icke absorberat läkemedel samt stödjande åtgärder. Som med andra makrolider förväntas serumnivåerna av klaritromycin inte påverkas nämnvärt av hemodialys eller peritonealdialys.
Clarithromycin Krka filmdragerade tabletter är avsedda för behandling av vuxna och barn från 12 år för följande bakteriella infektioner orsakade av klaritromycinkänsliga bakterier (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Bakteriell faryngit
Mild till måttlig samhällsförvärvad pneumoni
Akut bakteriell sinuit (adekvat diagnostiserad)
Akut exacerbation av kronisk bronkit
Hud- och mjukdelsinfektioner av mild till måttlig svårighetsgrad
I lämplig kombination med antibakteriell behandlingsregim och ett lämpligt magsårsläkande läkemedel för eradikering av Helicobacter pylori hos patienter med Helicobacter pylori-associerat magsår (se avsnitt 4.2).
Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella läkemedel.
Dosering
Dosen Clarithromycin Krka filmdragerade tabletter beror på typ och svårighetsgrad av infektionen och fastställs i varje enskilt fall av läkare.
Patienter med luftvägsinfektioner/ hud- och mjukdelsinfektioner
Vuxna och ungdomar (12 år och äldre)
Vanlig rekommenderad dos för vuxna är 250 mg två gånger dagligen. Vid allvarliga infektioner kan dosen ökas till 500 mg två gånger dagligen. Normal behandlingslängd är 6-14 dagar.
Barn under 12 år
Användning av klaritromycintabletter har inte studerats hos barn under 12 år. Kliniska prövningar har utförts med klaritromycin suspension för barn, hos barn från 6 månader till 12 års ålder. Därför bör barn under 12 år använda klaritromycin suspension för barn (granulat för oral suspension).
Eradikering av H. pylori vid duodenalsår (vuxna)
Den vanliga behandlingstiden är 6 till 14 dagar.
Trippelterapi:
500 mg klaritromycin två gånger dagligen och 30 mg lansoprazol två gånger dagligen ska ges i kombination med 1000 mg amoxicillin två gånger dagligen.
Trippelterapi:
500 mg klaritromycin två gånger dagligen och 30 mg lansoprazol två gånger dagligen ska ges i kombination med 400 mg metronidazol två gånger dagligen.
Trippelterapi:
500 mg klaritromycin två gånger dagligen och 40 mg omeprazol en gång dagligen ska ges i kombination med 1000 mg amoxicillin två gånger dagligen eller 400 mg metronidazol två gånger dagligen.
Trippelterapi:
500 mg klaritromycin två gånger dagligen ska ges i kombination med 1000 mg amoxicillin två gånger dagligen och 20 mg omeprazol en gång dagligen.
Dubbelterapi:
Vanlig dos är 500 mg klaritromycin tre gånger dagligen. Klaritromycin ska administreras med peroralt omeprazol 40 mg en gång dagligen. Den pivotala studien utfördes med 40 mg omeprazol en gång dagligen i 28 dagar. Ytterligare studier har utförts med 40 mg omeprazol en gång dagligen i 14 dagar.
Hänsyn ska tas till nationella riktlinjer för eradikering av Helicobacter pylori.
Äldre
Användning som för vuxna.
Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med nedsatt njurfunktion med kreatininclearance mindre än 30 ml/min, bör dosen klaritromycin minskas till hälften, d v s 250 mg en gång dagligen, eller 250 mg två gånger dagligen vid svårare infektioner. Behandlingen bör inte pågå längre än 14 dagar för dessa patienter.
Administreringssätt
Tabletten ska sväljas hel med tillräcklig mängd vätska (t ex ett glas vatten). Clarithromycin Krka filmdragerade tabletter kan tas oberoende av måltid.
Klaritromycin är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot den aktiva substansen klaritromycin, mot andra makrolider eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig behandling med klaritromycin och ergotamin eller dihydroergotamin är kontraindicerat då detta kan ge upphov till ergottoxicitet (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling med klaritromycin och oralt midazolam är kontraindicerat (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av klaritromycin och något av följande aktiva substanser är kontraindicerat: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid och terfenadin, detta då kombinationen kan leda till QT-förlängning och hjärtarytmier, inklusive ventrikulär takykardi, kammarflimmer och torsade de pointes (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Klaritromycin ska inte ges till patienter med QT-förlängning i anamnesen (medfödd eller dokumenterad förvärvad QT-förlängning) eller ventrikulär hjärtarrytmi, inklusive torsade de pointes (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Klaritromycin ska inte ges till patienter med elektrolytrubbningar (hypokalemi
eller hypomagnesemi på grund av risken för att QT-intervalltiden förlängs).
Samtidig behandling med tikagrelor, ivabradin eller ranolazin är kontraindicerat.
Samtidig behandling med klaritromycin och lomitapid är kontraindicerat (se avsnitt 4.5).
Klaritromycin ska inte användas samtidigt med HMG-CoA reduktashämmare (statiner) som i stor utsträckning metaboliseras av CYP3A4 (simvastatin och lovastatin) p g a ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys (se avsnitt 4.5).
Som med andra starka CYP3A4-hämmare, ska klaritromycin inteanvändas av patienter som tar kolkicin (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Klaritromycin ska inte användas av patienter med svår leversvikt i kombination med nedsatt njurfunktion.
Användning av alla antimikrobiella läkemedel, t ex klaritromycin, för att behandla H. pylori infektion kan ge upphov till antibiotikaresistenta bakterier.
Läkaren bör inte förskriva klaritromycin till gravida kvinnor utan att noga väga fördelarna mot riskerna, särskilt under de tre första månaderna av graviditeten (se avsnitt 4.6).
Försiktighet rekommenderas hos patienter med allvarlig njurinsufficiens (se avsnitt 4.2).
Klaritromycin metaboliseras huvudsakligen av levern. Därför bör man vara försiktig med administrering av antibiotikumet till patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet bör även iakttas vid administrering av klaritromycin till patienter med måttlig till svår njursvikt (se avsnitt 4.2).
Nedsatt leverfunktion, inklusive ökade leverenzymer, och hepatocellulär och/eller kolestatisk hepatit, med eller utan gulsot, har rapporterats med klaritromycin. Denna leverdysfunktion kan vara allvarlig och är vanligtvis reversibel. Det har rapporterats fall av leversvikt med dödlig utgång (se avsnitt 4.8). En del patienter kan ha haft befintliga leversjukdomar eller ha tagit andra levertoxiska läkemedel. Patienter bör instrueras att avbryta behandlingen och kontakta sin läkare om tecken och symtom på leversjukdomar utvecklas, t ex anorexi, gulsot, mörk urin, klåda eller öm buk.
Pseudomembranös kolit har rapporterats för nästan alla antibakteriella medel, inklusive makrolider, och kan variera i allvarlighetsgrad från mild till livshotande. Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats vid användning av nästan alla antibakteriella medel, inklusive klaritromycin, och kan variera i allvarlighetsgrad från mild diarré till livshotande kolit. Behandling med antibakteriella medel förändrar den normala tarmfloran, vilket kan leda till överväxt av C. difficile. CDAD måste beaktas hos alla patienter som uppvisar diarré efter antibiotikaanvändning. Noggrann anamnes är nödvändigt eftersom CDAD har rapporterats mer än två månader efter administrering av antibakteriella medel. Avbrytande av behandling med klaritromycin bör därför övervägas oavsett indikation. Mikrobiella tester bör utföras och lämplig behandling inledas. Läkemedel som hämmar peristaltiken bör undvikas.
Det har förekommit rapporter om kolkicintoxicitet som en följd av användning av klaritromycin och kolkicin, i synnerhet hos äldre, varav vissa fall uppkommit hos patienter med njursvikt. Dödsfall har rapporterats hos några sådana patienter (se avsnitt 4.5). Samtidig administrering av klaritromycin och kolkicin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av klaritromycin och triazolobenzodiazepiner, t ex triazolam och midazolam (se avsnitt 4.5).
Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med klaritromycin och andra ototoxiska läkemedel, särskilt med aminoglykosider. Övervakning av vestibulär och auditiv funktion bör utföras under och efter behandlingen.
Kardiovaskulära händelser
Förlängt QT-intervall återspeglar effekter på hjärtats repolarisation som medför en risk att utveckla hjärtarytmi och torsades de pointes, har setts hos patienter behandlade med makrolider, inklusive klaritromycin (se avsnitt 4.8). På grund av en ökad risk för QT-förlängning och ventrikulära arytmier (inklusive torsade de pointes), är användning av klaritromycin kontraindicerat: hos patienter som tar någon av astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid och terfenadin, hos patienter som har hypokalemi, och hos patienter som tidigare har haft QT-förlängning eller ventrikulära hjärtarytmier (se avsnitt 4.3).
Dessutom ska klaritromycin användas med försiktighet hos följande:
Patienter med kranskärlssjukdom, svår hjärtinsufficiens, retledningsstörningar eller kliniskt relevant bradykardi.
Patienter som samtidigt tar andra läkemedel associerade med QT-förlängning än de som är kontraindicerade.
Epidemiologiska studier som undersöker risken för kardiovaskulära biverkningar med makrolider har visat varierande resultat. Vissa observationsstudier har identifierat en sällsynt kortvarig risk för arytmi, hjärtinfarkt och kardiovaskulär mortalitet associerad med makrolider inklusive klaritromycin. Dessa fynd ska vägas mot behandlingens nytta vid förskrivning av klaritromycin.
Pneumoni: på grund av den framväxande resistensen mot makrolider hos Streptococcus pneumoniae, är det viktigt att bestämma känsligheten när klaritromycin förskrivs mot samhällsförvärvad pneumoni. Vid sjukhusförvärvad pneumoni bör klaritromycin användas i kombination med andra lämpliga antibiotika.
Hud- och mjukdelsinfektioner av mild till måttlig allvarlighetsgrad: dessa infektioner är oftast orsakade av Staphylococcus aureus och Streptococcus pyogenes, som båda kan vara resistenta mot makrolider. Det är därför viktigt att känslighetsbestämning utförs. I de fall där betalaktamantibiotika inte kan användas (t ex vid allergi), kan andra antibiotika, såsom klindamycin, vara förstavalet av läkemedel. För närvarande kan makrolider övervägas vid vissa hud- och mjukdelsinfektioner, t ex de som orsakas av Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris och erysipelas, och i situationer där penicillinbehandling inte kan användas.
Vid allvarliga akuta överkänslighetsreaktioner, såsom anafylaxi, Henoch-Schönlein purpura, allvarliga hudbiverkningar (SCAR) (t ex akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)) ska behandling med klaritromycin omedelbart sättas ut och lämplig behandling ska inledas snarast.
Klaritromycin bör användas med försiktighet då det administreras samtidigt med läkemedel som inducerar cytokrom CYP3A4-enzym (se avsnitt 4.5).
HMG-CoA-reduktashämmare (statiner): Samtidig användning av klaritromycin med lovastatin eller simvastatin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av klaritromycin med andra statiner. Rabdomyolys har rapporterats hos patienter som tar klaritromycin och statiner. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på myopati. I situationer där samtidig användning av klaritromycin och statiner inte kan undvikas, rekommenderas att förskriva lägsta möjliga dos av statin. Användning av en statin som inte är beroende av CYP3A-metabolism (t ex fluvastatin) kan övervägas (se avsnitt 4.5).
Orala hypoglykemiska läkemedel/insulin: Samtidig användning av klaritromycin och orala hypoglykemiska läkemedel (t ex sulfonylurea) och/eller insulin kan resultera i en betydande hypoglykemi. Noggrann övervakning av glukosvärden rekommenderas (se avsnitt 4.5).
Orala antikoagulantia: Det finns det en risk för allvarliga blödningar och betydande höjningar i International Normalized Ratio (INR) och protrombintid när klaritromycin administreras tillsammans med warfarin (se avsnitt 4.5). INR och protrombin bör övervakas regelbundet när patienter får klaritromycin och orala antikoagulantia samtidigt (se avsnitt 4.5).
Försiktighet ska iakttas när klaritromycin administreras samtidigt med direktverkande orala antikoagulantia såsom dabigatran, rivaroxaban, apixaban och edoxaban, i synnerhet för patienter med stor blödningsrisk (se avsnitt 4.5).
Långvarig användning kan, liksom med andra antibiotika, resultera i kolonisering med ökat antal okänsliga bakterier och svamp. Om superinfektion uppstår bör lämplig behandling påbörjas.
Uppmärksamhet bör även ägnas möjligheten till korsresistens mellan klaritromycin och andra makrolider, samt linkomycin och klindamycin.
Natrium:
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d v s är näst intill “natriumfritt”.
Användning av följande läkemedel är strikt kontraindicerat på grund av risken för allvarliga läkemedelsinteraktioner:
Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid och terfenadin
Förhöjda nivåer av cisaprid har rapporterats hos patienter som administrerats klaritromycin och läkemedel som innehåller cisaprid samtidigt. Detta kan resultera i QT-förlängning och hjärtarytmier, inklusive ventrikulär takykardi, kammarflimmer och torsades de pointes. Liknande effekter har observerats hos patienter som tagit klaritromycin och pimozid samtidigt (se avsnitt 4.3).
Makrolider har rapporterats påverka metabolismen av terfenadin vilket resulterat i ökade nivåer av terfenadin som ibland varit associerat med hjärtarytmier, t.ex. QT-förlängning, ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, och torsades de pointes (se avsnitt 4.3). I en studie på 14 friska frivilliga, resulterade samtidig administrering av klaritromycin och terfenadin i en 2-3 gånger högre serumnivå av syrametaboliten av terfenadin samt förlängning av QT-intervall som inte ledde till några kliniskt detekterbara effekter. Liknande effekter har observerats vid samtidig administrering av astemizol och andra makrolider.
Ergotamin/dihydroergotamin
Rapporter tyder på att samtidig behandling med klaritromycin och ergotamin eller dihydroergotamin har associerats med akut ergottoxicitet kännetecknat av vasospasm och ischemi i extremiteter och annan vävnad inklusive centrala nervsystemet. Samtidig administrering av klaritromycin och dessa läkemedel är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Oralt midazolam
När midazolam administrerades samtidigt med klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), ökade AUC 7-faldigt för midazolam efter oral administrering av midazolam. Samtidig administrering av oralt midazolam och klaritromycin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
HMG-CoA-reduktashämmare (statiner)
Samtidig användning av klaritromycin och lovastatin eller simvastatin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3) då dessa statiner till stor omfattning metaboliseras av CYP3A4 och samtidig behandling med klaritromycin ökar plasmakoncentrationerna av statinerna, vilket ökar risken för myopati, inklusive rabdomyolys. Rabdomyolys har rapporterats hos patienter som tagit klaritromycin samtidigt som dessa statiner. Om behandling med klaritromycin inte kan undvikas, måste behandling med lovastatin eller simvastatin avbrytas.
Försiktighet bör iakttas vid förskrivning klaritromycin med statiner. I situationer där samtidig användning av klaritromycin och statiner inte kan undvikas, är det lämpligt att förskriva lägsta möjliga dos av statin. Användning av en statin som inte är beroende av CYP3A-metabolism (t ex fluvastatin) bör övervägas. Patienter bör övervakas för tecken och symtom på myopati.
Samtidig administrering av klaritromycin och lomitapid är kontraindicerat på grund av en möjlig markant ökning av transaminaser (se avsnitt 4.3).
Effekter av andra läkemedel på klaritromycin
Läkemedel som inducerar CYP3A (t ex rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) kan inducera metabolismen av klaritromycin. Detta kan resultera i subterapeutiska nivåer av klaritromycin och därmed minskad effekt. Dessutom kan det vara nödvändigt att övervaka plasmanivåerna av CYP3A-inducerare, som kan öka på grund av att CYP3A hämmas av klaritromycin (se även relevant produktinformation för den CYP3A4-inducerare som administreras). Samtidig behandling med rifabutin och klaritromycin resulterade i en ökning av rifabutin och minskning av klaritromycin i serum samt en ökad risk för uveit.
Följande läkemedel är kända eller misstänkta för att påverka koncentrationen av klaritromycin i blodet. Dosjustering för klaritromycin eller alternativ behandling kan vara nödvändig.
Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin och rifapentin
Starka inducerare av cytokrom P450 metabolismsystemet, t ex efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin och rifapentin kan påskynda metabolismen av klaritromycin och därmed minska dess plasmanivåer, medan det sker en ökning av 14-OH-klaritromycin, en metabolit som också är mikrobiologiskt aktiv. Eftersom den mikrobiologiska aktiviteten för klaritromycin och 14-OH-klaritromycin skiljer sig mellan olika bakterier, kan den avsedda terapeutiska effekten försämras vid samtidig behandling med klaritromycin och enzyminducerare.
Etravirin
Etravirin minskar exponeringen av klaritromycin. Koncentrationer av den aktiva metaboliten 14-OH-klaritromycin ökar dock. Eftersom 14-OH-klaritromycin har nedsatt aktivitet mot Mycobacterium aviumkomplexet (MAC), kan den övergripande aktiviteten mot denna patogen ändras. Därför bör alternativ till klaritromycin övervägas för behandling av MAC.
Flukonazol
Samtidig behandling med 200 mg flukonazol dagligen och 500 mg klaritromycin två gånger dagligen hos 21 friska frivilliga försökspersoner gav upphov till en ökning av lägsta steady-state-koncentrationen av klaritromycin (Cmin) och AUC med 33 % respektive 18 %. Steady-statekoncentrationerna av den aktiva metaboliten 14-OH-klaritromycin påverkades inte signifikant vid samtidig administrering av flukonazol. Dosjustering av klaritromycin är inte nödvändig.
Ritonavir
I en farmakokinetisk studie visades att samtidig behandling med 200 mg ritonavir var 8:e timme och 500 mg klaritromycin var 12:e timme resulterade i en kraftig hämning av metabolismen av klaritromycin. Klaritromycins Cmax ökade med 31 %, Cmin ökade med 182 % och AUC ökade med 77 % vid samtidig administrering med ritonavir. En nästan fullständig hämning av bildandet av 14-OH-hydroxyklaritromycin observerades. Dosreduktion krävs sannolikt inte för patienter med normal njurfunktion eftersom klaritromycin har ett brett terapeutiskt fönster. Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör emellertid dosjustering övervägas: Hos patienter med CLCR 30-60 ml/min ska klaritromycindosen halveras. Hos patienter med CLCR < 30 ml/min ska dosen minskas med 75 %. Doser av klaritromycin över 1g/dag ska inte ges samtidigt med ritonavir.
Liknande dosjusteringar bör övervägas hos patienter med nedsatt njurfunktion där ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare tillsammans med andra hiv-proteashämmare inklusive atazanavir och sakvinavir (se avsnittet nedan: Dubbelriktade läkemedelsinteraktioner).
Effekten av klaritromycin på andra läkemedel
CYP3A-interaktioner
Samtidig administrering av klaritromycin, som är en känd hämmare av CYP3A, och ett läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A kan vara associerad med förhöjd läkemedelskoncentration som skulle kunna öka eller förlänga både den terapeutiska effekten och biverkningarna av det samtidigt använda läkemedlet.
Användning av klaritromycin är kontraindicerat hos patienter som behandlas med CYP3A-substraten astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid och terfenadin på grund av risk för QT-förlängning och hjärtarytmier, inklusive ventrikulär takykardi, kammarflimmer och torsade de pointes (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Användning av klaritromycin är även kontraindicerat med ergotalkaloider, oralt midazolam, HMG CoA-reduktashämmare som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. lovastatin och simvastatin), kolkicin, tikagrelor, ivabradin och ranolazin (se avsnitt 4.3).
Klaritromycin ska användas med försiktighet hos patienter som behandlas med ett känt CYP3A-substrat, särskilt om CYP3A-substratet har ett smalt terapeutiskt fönster (t ex karbamazepin) och/eller om substratet metaboliseras i stor utsträckning av detta enzym. Vid samtidig användning bör dosjustering övervägas och serumkoncentrationerna av läkemedel som främst metaboliseras av CYP3A ska följas då det är möjligt. Följande läkemedel eller läkemedelsklasser är kända eller misstänkta för att metaboliseras av samma CYP3A-isoenzym: alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, disopyramid, ibrutinib, metylprednisolon, midazolam (intravenöst), omeprazol, orala antikoagulantia (t ex warfarin, rivaroxaban, apixaban), atypiska antipsykotika (t ex quetiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam och vinblastin, men denna lista är inte fullständig.
Läkemedel som interagerar med liknande mekanismer men med andra isoenzymer inom cytokrom P450-systemet inkluderar fenytoin, teofyllin och valproat.
Direktverkande orala antikoagulantia (DOAK)
De direktverkande orala antikoagulantia läkemedlen dabigatran och edoxaban är substrat för effluxtransportproteinet P-gp. Rivaroxaban och apixaban metaboliseras av CYP3A4 och är även substrat för P-gp. Försiktighet ska iakttas när klaritromycin administreras samtidigt med dessa läkemedel, i synnerhet för patienter med stor blödningsrisk (se avsnitt 4.4).
Antiarrytmika
Det har rapporterats fall av torsades de pointes vid samtidig användning av klaritromycin och kinidin eller disopyramid. Vid samtidig användning bör EKG användas för att upptäcka QT-förlängning. Serumnivåerna av kinidin och disopyramid bör kontrolleras under behandlingen med klaritromycin.
Efter marknadsföringen av klaritromycin har det förekommit rapporter om hypoglykemi vid samtidig användning av klaritromycin och disopyramid. Därför ska plasmaglukosnivåerna övervakas vid samtidig användning av klaritromycin och disopyramid.
Hydroxiklorokin och klorokin
Klaritromycin ska användas med försiktighet hos patienter som får dessa läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet på grund av risken för att inducera hjärtarytmi och allvarliga kardiovaskulära biverkningar.
Orala hypoglykemiska medel/insulin
För vissa hypoglykemiska läkemedel så som nateglinid och repaglinid kan en hämning av CYP3A-enzym orsakad av klaritromycin förekomma och kan orsaka hypoglykemi när läkemedlen används samtidigt. Noggrann övervakning av plasmaglukosnivåerna rekommenderas.
Omeprazol
Klaritromycin (500 mg var 8:e timme) gavs i kombination med omeprazol (40 mg dagligen) till friska frivilliga försökspersoner. Steady-state-koncentrationerna i plasma för omeprazol ökade (Cmax, AUC0-24 och t1/2 med 30 %, 89 % respektive 34 %) vid samtidig administrering av klaritromycin. Magsaftens pH mätt under 24 timmar var i genomsnitt 5,2 då omeprazol administrerades ensamt jämfört med 5,7 då omeprazol gavs tillsammans med klaritromycin.
Sildenafil, tadalafil, och vardenafil
Dessa fosfodiesterashämmare metaboliseras åtminstone delvis genom CYP3A vilken kan hämmas vid användning av klaritromycin. Samtidig användning av klaritromycin och sildenafil, tadalafil eller vardenafil skulle sannolikt resultera i ökad exponering av fosfodiesterashämmare. Dosminskning av sildenafil, tadalafil och vardenafil bör övervägas när dessa läkemedel används samtidigt som klaritromycin.
Teofyllin, karbamazepin
Resultat från kliniska studier pekar på en moderat men statistiskt signifikant (p ≤ 0,05) ökning av koncentrationerna av teofyllin eller karbamazepin när något av dessa läkemedel användes samtidigt som klaritromycin. Dosreduktion kan vara nödvändigt.
Tolterodin
Tolterodin metaboliseras primärt via 2D6-isoformen av cytokrom P450 (CYP2D6). I en del av populationen som saknar CYP2D6 sker dock metabolismen via CYP3A4. I denna undergrupp resulterade hämning av CYP3A4 i signifikant högre serumkoncentrationer av tolterodin. En minskning av tolterodindosen kan vara nödvändigt hos långsamma metaboliserare (saknar CYP2D6) som erhåller ett CYP3A4-hämmande läkemedel, t ex klaritromycin.
Triazolobensodiazepiner (t ex alprazolam, midazolam, triazolam)
När midazolam administrerades samtidigt med klaritromycintabletter (500 mg 2 gånger dagligen), ökade AUC för midazolam 2,7-faldigt efter en intravenös administrering av midazolam. Om midazolam ges intravenöst tillsammans med klaritromycin ska patienten övervakas noggrant för att dosen av midazolam ska kunna justeras i lämplig grad. Administrering via munhålan, som skulle kunna kringgå presystemisk eliminering av läkemedlet, resulterar sannolikt i likartad interaktion som med den som ses efter intravenöst midazolam snarare än efter oral administrering. Samma försiktighet ska iakttas för övriga bensodiazepiner som metaboliseras genom CYP3A4, t ex triazolam och alprazolam.
För de bensodiazepiner som inte metaboliseras via CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) är en kliniskt relevant interaktion med klaritromycin osannolik.
Det finns rapporter om läkemedelsinteraktioner och effekter på centrala nervsystemet (t ex somnolens och förvirring) vid samtidig användning av klaritromycin och triazolam. Övervakning av patienten med avseende på ökade farmakologiska effekter på centrala nervsystemet rekommenderas.
Kortikosteroider
Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av klaritromycin med systemiska och inhalerade kortikosteroider som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A på grund av risken för ökad systemisk exponering för kortikosteroider. Om samtidig användning inträffar ska patienterna övervakas noggrant med avseende på systemiska biverkningar av kortikosteroider.
Andra läkemedelsinteraktioner
Kolkicin
Kolkicin är substrat för både CYP3A och effluxtransportören P-glykoprotein (P-gp). Klaritromycin och andra makrolider hämmar både CYP3A och P-gp. Då klaritromycin och kolkicin administreras samtidigt kan klaritromycins hämning av P-gp och/eller CYP3A leda till ökad exponering av kolkicin (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Aminoglykosider
Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av klaritromycin och andra ototoxiska läkemedel, särskilt med aminoglykosider. Se avsnitt 4.4.
Digoxin
Digoxin är troligtvis ett substrat för transportproteinet P-gp, vilket hämmas av klaritromycin. När klaritromycin och digoxin administreras samtidigt kan en hämning av P-gp innebära ökad exponering av digoxin. Ökade serumkoncentrationer av digoxin hos patienter som använt digoxin och klaritromycin samtidigt har rapporterats vid uppföljning efter marknadsföring. Några patienter har visat kliniska tecken på digoxintoxicitet, inklusive potentiellt fatala arytmier. Serumnivåerna av digoxin ska övervakas noga vid samtidig behandling med klaritromycin.
Zidovudin
Samtidigt peroral administrering av klaritromycin och zidovudin hos vuxna hiv-patienter kan resultera i lägre steady-statekoncentrationer av zidovudin. Eftersom klaritromycin förefaller interferera med absorptionen av zidovudin kan denna interaktion i stort undvikas genom att administrera klaritromycin och zidovudin med 4 timmars mellanrum. Denna interaktion verkar inte uppkomma hos pediatriska patienter med hiv-infektion som får klaritromycin-suspension och zidovudin eller dideoxyinsin. Denna interaktion utgör förmodligen inte något problem när klaritromycin ges intravenöst.
Fenytoin och valproat
Det finns spontana eller publicerade rapporter om interaktioner med CYP3A4-hämmare, inklusive klaritromycin, för läkemedel som troligen inte metaboliseras av CYP3A4 (t ex fenytoin och valproat). Bestämning av serumnivåerna för dessa läkemedel vid samtidig användning av klaritromycin rekommenderas. Ökade serumnivåer har rapporterats.
Dubbelriktade läkemedelsinteraktioner
Atazanavir
Både klaritromycin och atazanavir är substrat och hämmare av CYP3A och det finns bevis på dubbelriktad läkemedelsinteraktion. Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) och atazanavir (400 mg dagligen) resulterade i en 2-faldig ökning av exponeringen för klaritromycin, en 70 % minskning av exponeringen för 14-OH-klaritromycin och en ökning av AUC med 28 % för atazanavir. Dosreduktion krävs sannolikt inte för patienter med normal njurfunktion, eftersom klaritromycin har ett brett terapeutiskt fönster. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-60 ml/min) ska dosen för klaritromycin halveras. Hos patienter med kreatininclearance < 30 ml/min ska dosen minskas med 75 % genom att använda lämplig formulering av klaritromycin.
Klaritromycindoser över 1 g per dag ska inte ges samtidigt med proteashämmare.
Kalciumflödeshämmare
Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av klaritromycin och kalciumantagonister som metaboliseras av CYP3A4 (t ex verapamil, amlodipin, diltiazem) på grund av risken för hypotension. Plasmakoncentrationer av klaritromycin liksom kalciumflödeshämmare kan öka till följd av interaktionen. Hypotension, bradyarytmier och laktacidos har observerats hos patienter som tar klaritromycin och verapamil samtidigt.
Itrakonazol
Både itrakonazol och klaritromycin är substrat och hämmare av CYP3A, vilket medför dubbelriktad läkemedelsinteraktion. Klaritromycin kan öka plasmanivåerna av itrakonazol samtidigt som itrakonazol kan öka plasmanivåerna av klaritromycin. Patienter som tar itrakonazol och klaritromycin samtidigt bör övervakas noga avseende tecken och symtom på ökad eller förlängd farmakologisk effekt.
Sakvinavir
Både sakvinavir och klaritromycin är substrat och hämmare av CYP3A och det föreligger evidens för en dubbelriktad interaktion. Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) och sakvinavir (mjuka gelatinkapslar, 1200 mg tre gånger dagligen) till 12 friska frivilliga försökspersoner resulterade i att AUC och Cmax vid steady-state för sakvinavir var 177 % respektive 187 % högre än då sakvinavir administrerades ensamt. AUC och Cmax för klaritromycin var ca 40 % högre än för klaritromycin ensamt. Dosjustering erfordras inte om de båda läkemedlen ges samtidigt under en kortare period med de doser/formuleringar som har studerats. Interaktionerna som observerades vid användning av sakvinavir mjuka gelatinkapslar behöver inte nödvändigtvis gälla för sakvinavir hårda gelatinkapslar. Observationerna som gjorts vid interaktionsstudier med sakvinavir ensamt behöver inte gälla för de effekter som setts med sakvinavir/ritonavir behandling. Om sakvinavir ges tillsammans med ritonavir och klaritromycin, måste hänsyn tas till den potentiella effekten av ritonavir på klaritromycin (se avsnitt 4.5: Ritonavir).
Patienter som tar orala preventivmedel bör varnas att det kan finnas en risk för nedsatt skydd mot graviditet om diarré, kräkningar eller genombrottsblödning förekommer.
Graviditet
Säkerheten vid användning av klaritromycin under graviditet har inte fastställts. Varierande resultat från djurstudier och erfarenhet från människa, har visat att risk för påverkan på den embryofetala utvecklingen inte kan uteslutas. Några observationsstudier som utvärderat exponering för klaritromycin under graviditetens första och andra trimester har rapporterat en ökad risk för missfall jämfört med ingen antibiotikaanvändning eller användning av annan antibiotika under samma period. De tillgängliga epidemiologiska studierna på risken för allvarliga medfödda missbildningar vid användning av makrolider inklusive klaritromycin under graviditeten ger motstridiga resultat. Klaritromycin ska inte förskrivas till gravida kvinnor utan noggrann avvägning av nyttan och riskerna.
Amning
Säkerheten under amning har inte fastställts vid klaritromycinbehandling. Klaritromycin passerar över i modersmjölk i små mängder. Ett helammat spädbarn får uppskattningsvis cirka 1,7 % av moderns viktjusterade dos av klaritromycin.
Fertilitet
Fertilitetsstudier på råttor har inte visat några tecken på skadliga effekter (se avsnitt 5.3).
Det finns inga data avseende påverkad förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Risken för att yrsel, svindel, förvirring och desorientering kan uppkomma under behandlingen bör tas i beaktande.
a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De mest frekventa och vanligaste biverkningarna relaterade till klaritromycinbehandling för både vuxna och barn är buksmärtor, diarré, illamående, kräkningar och smakförvrängning. Dessa biverkningar är vanligtvis milda i intensitet och stämmer överens med den kända säkerhetsprofilen för makrolidantibiotika (se avsnitt b i avsnitt 4.8).
Det sågs ingen signifikant skillnad i förekomsten av dessa gastrointestinala biverkningar under kliniska prövningar mellan patientgruppen med eller utan befintlig mykobakteriella infektioner.
b. Sammanfattningstabell med biverkningar
Följande tabell visar biverkningar för tabletter av klaritromycin med omedelbar frisättning, granulat till oral suspension, pulver till lösning för injektion, depottabletter och tabletter med modifierad frisättning som rapporterats i kliniska prövningar och erfarenheter från marknadsföringen av klaritromycin.
Reaktionerna som anses vara möjligt relaterade till klaritromycin redovisas genom klassificering av organsystem och frekvens enligt konventionen:
Mycket vanliga (≥ 1/10)
Vanliga (≥ 1/100 till < 1/10)
Mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100)
Sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000)
Mycket sällsynta (< 1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad när allvarligheten har kunnat bedömas.
1 Biverkning endast rapporterad för formuleringen pulver för injektionslösning
2 Biverkning endast rapporterad för formuleringen depottabletter
3 Biverkning endast rapporterad för formuleringen granulat för oral suspension
4 Biverkning endast rapporterad för formuleringen tabletter med omedelbar frisättning
5,6 Se avsnitt c
* Eftersom dessa biverkningar är rapporterade på frivillig basis ur en obestämd populationsstorlek är det inte alltid möjligt att tillförlitligt estimera ferekvensen eller bedöma ett kausalitetet med läkemedelsexponering. Patientexponeringen för klaritromycin estimeras överstiga 1 miljard behandlingsdagar.
c. Beskrivning av biverkningar
Flebit vid injektionsstället, smärta vid injektionsställe, smärta vid kärlpunktionsplats, och inflammation vid injektionsstället är specifika för klaritromycin i intravenös formulering.
I en del av rapporterna om rabdomyolys, administrerades klaritromycin tillsammans med statiner, fibrater, kolkicin eller allopurinol (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Det har efter marknadsföringen av klaritromycin rapporterats om läkemedelsinteraktioner och effekter på det centrala nervsystemet (CNS) (t ex dåsighet och förvirring) vid samtidig användning av klaritromycin och triazolam. Övervakning av patienten för ökning av farmakologiska effekter på CNS föreslås (se avsnitt 4.5).
Det har förekommit sällsynta rapporter om klaritromycin-depottabletter i avföringen, av vilka många har inträffat hos patienter med anatomiska (inklusive ileostomi eller kolostomi) eller funktionella gastrointestinala störningar med förkortade GI-transittider. I flera rapporter har tablettrester förekommit i samband med diarré. Det rekommenderas att patienter som upptäcker tablettrester i avföringen och ingen förbättring i sitt tillstånd bör förskrivas en annan klaritromycin-formulering (t ex suspension) eller ett annat antibiotikum.
Särskilda patientgrupper: Biverkningar för immunologiskt försvagade patienter (se avsnitt e)
d. Pediatriska patientgrupper
Kliniska prövningar har utförts med klaritromycin pediatrisk suspension hos barn mellan 6 månader och 12 år. Därför ska barn under 12 år använda klaritromycin pediatrisk suspension.
Frekvensen, typerna och graderna av biverkningar hos barn förväntas vara de samma som hos vuxna.
e. Andra särskilda patientgrupper
Immunologiskt försvagade patienter
Hos patienter med AIDS och andra immunologiskt försvagade patienter som behandlades med högre doser av klaritromycin över långa tidsperioder för mykobakteriella infektioner, var det ofta svårt att skilja mellan biverkningar eventuellt kopplade till användningen av klaritromycin och underliggande symtom från humant immunbristvirus (hiv) eller interkurrenta sjukdomar.
Hos vuxna patienter var den mest frekvent rapporterade biverkningen från patienter med total dygnsdos på 1000 mg och 2000 mg klaritromycin illamående, kräkningar, smakförvrängning, buksmärtor, diarré, utslag, flatulens, huvudvärk, förstoppning, hörselstörningar, och stigning av aspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT). Andra lågfrekventa händelser inkluderar dyspné, insomni och muntorrhet. Förekomsten var jämförbar för patienter behandlade med 1000 mg och 2000 mg, men inträffade i allmänhet omkring 3 till 4 gånger så ofta för de patienter som fått totala dygnsdoser på 4000 mg klaritromycin.
Hos dessa immunologiskt försvagade patienter, skedde utvärderingar av laboratorievärden genom att analysera de värden som låg utanför allvarligt avvikande nivå (d v s det extremt höga eller låga gränsvärdet) för det angivna testet. På grundval av dessa kriterier hade ca 2 % till 3 % av de patienter som fått 1000 mg eller 2000 mg klaritromycin dagligen allvarligt avvikande förhöjd nivå av ASAT och ALAT, och onormalt lågt antal vita blodkroppar och trombocyter. En mindre andel av patienterna i dessa två dosgrupper hade också förhöjda nivåer av blodureakväve. Något högre incidens av onormala värden noterades för patienter som fått 4000 mg dagligen för alla parametrar utom vita blodkroppar.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Symtom
Rapporter visar att intag av stora mängder klaritromycin kan förväntas ge gastrointestinala symtom. En patient med bipolär sjukdom i anamnesen tog 8 g klaritromycin och uppvisade förändrad mental status, paranoidalt beteende, hypokalemi och hypoxemi.
Behandling
Biverkningar som uppkommer p g a överdosering bör behandlas med omedelbar eliminering av icke absorberat läkemedel samt stödjande åtgärder. Som med andra makrolider förväntas serumnivåerna av klaritromycin inte påverkas nämnvärt av hemodialys eller peritonealdialys.
Klaritromycin har antibakteriell aktivitet mot flertalet bakteriestammar. Dessa mikroorganismer inkluderar: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori och Campylobacter spp.
Brytpunkter:
Följande brytpunkter har fastställts av Den Europeiska Brytpunktskommittén (EUCAST)
1 Brytpunkterna baseras på epidemiologiska brytvärden (ECOFF), vilka särskiljer vildtypisolat från de med nedsatt känslighet.
“IE” avser att det finns otillräckligt med bevis för att den aktuella arten är lämplig för behandling med läkemedlet.
H. pylori är associerat med magsyresjukdomar, inklusive duodenalsår och magsår hos vilka ca 95 % respektive 80 % av patienterna är infekterade. H. pylori är även bidragande som en viktig faktor till utvecklingen av återkommande magsår hos dessa patienter.
Klaritromycin har använts hos ett litet antal patienter med andra behandlingsregimer. Möjliga kinetiska interaktioner är inte fullständigt undersökta. Dessa behandlingsregimer innefattar:
Klaritromycin plus tinidazol och omeprazol; klaritromycin plus tetracyklin, bismutsubsalicylat och ranitidin; klaritromycin plus enbart ranitidin.
Kliniska studier med ett antal olika regimer för eradikering av H. pylori har visat att eradikering av H. pylori förebygger återkommande magsår.
Absorption
Klaritromycin absorberas snabbt och väl från mag-tarmkanalen efter oral administration av klaritromycintabletter. Den mikrobiologiskt aktiva metaboliten 14-hydroxiklaritromycin bildas genom första-passage metabolism. Klaritromycin kan ges oberoende av måltider då föda inte påverkar biotillgängligheten för klaritromycintabletter. Absorptionen av klaritromycin samt bildandet av 14-hydroxiklaritromycin-metaboliten förlångsammas något av föda. Klaritromycins farmakokinetik är icke-linjär, steady-state uppnås dock efter två dagars behandling.
Distribution
Då klaritromycin 500 mg administreras 3 gånger dagligen ökar plasmakoncentrationen av klaritromycin jämfört med doseringen 500 mg 2 gånger dagligen. I vissa vävnader ger klaritromycin koncentrationer som är flera gånger högre än cirkulerande läkemedelsnivåer. Förhöjda nivåer har påvisats i både tonsiller och lungvävnad. Klaritromycin är till ca 80 % bundet till plasmaproteiner vid terapeutiska nivåer.
Klaritromycin penetrerar även magslemhinnan. Klaritromycinnivåerna i magslemhinna och magvävnad är högre då klaritromycin administreras samtidigt med omeprazol jämfört med administrering av enbart klaritromycin.
Metabolism och eliminering
Vid doseringen 250 mg två gånger dagligen utsöndras 15-25 % i urinen i form av oförändrat läkemedel. 14-hydroxi-klaritromycin är den dominerande metaboliten i urin och står för 10-15 % av dosen. Den största delen av återstående dos elimineras via faeces, framförallt via gallan. 5-10 % av ursprungsläkemedlet återfinns i faeces.
Vid akut-toxicitetsstudier på möss och råtta var medianen för letal dos högre än högsta rimliga administreringsdos (5 g/kg). I repeated-dose-studier var toxiciteten relaterad till dos, behandlingslängd samt djurart. Hundar var mer känsliga än primater och råtta.
De huvudsakliga kliniska tecknen vid toxiska doser inkluderar kräkning, svaghet, minskat födointag och viktökning, salivering, dehydrering samt hyperaktivitet. Hos samtliga arter var levern det primärt utsatta organet vid toxiska doser. Levertoxicitet detekterades genom förhöjda nivåer vid leverfunktionstest. Då behandling med läkemedlet upphörde medförde detta generellt en tillbakagång till normala resultat.
Andra vävnader som i lägre grad påverkades inkluderar; magen, thymus och andra lymfatiska vävnader, samt njurar. Vid doser nära terapeutiska doser inträffade konjunktival injektion och lakrimation endast hos hundar. Vid dosering på 400 mg/kg/dag utvecklade vissa hundar och apor grumling av hornhinnan och/eller ödem.
Fertilitet, reproduktion och teratogenicitet
Studier utförda på råttor vid orala doser upp till 500 mg/kg/dag (högsta dos associerad med uppenbar njurtoxicitet) visade inga bevis för klaritromycinrelaterade biverkningar på fertiliteten hos hanar. Denna dos motsvarar en human ekvivalent dos (HED) på ca fem gånger den maximalt rekommenderade humana dosen (MRHD) baserat på mg/m2 för en individ med kroppsvikt på 60 kg.
Fertilitets- och reproduktionsstudier på honråttor har visat att en daglig dosering av 150 mg/kg/dag (högsta testade dosen) inte orsakade negativa effekter på brunstcykel, fertilitet, födsel och antal samt vitalitet hos avkommor. Orala teratogenicitetsstudier på råttor (Wistar och Spraque-Dawley), kaniner (New Zealand White) och cynomolgus-apor visade inte någon teratogenicitet från klaritromycin vid de högsta doserna som testades upp till 1,5, 2,4 och 1,5 gånger MRHD baserat på mg/m2 för respektive art. En liknande studie med Spraque-Dawley råtta visade dock på en låg (6 %) incidens av kardiovaskulära abnormaliteter vilka tycks bero på spontant uttryck av genetiska förändringar. Två studier på möss visade varierande incidens (3-30 %) av gomspalt vid doseringen ca 5 gånger MRHD baserat på mg/m2 för en 60 kg individ. Embryoförlust sågs hos apa, dock endast vid doser som var klart toxiska för mödrarna.
Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, makrolider
ATC-kod: J01FA09
Verkningsmekanism
Klaritromycin är ett antibiotikum som tillhör gruppen makrolider. Substansen utövar sin antibakteriella verkan genom bindning till ribosomala 50s-subenheter på mottagliga bakterier och undertrycker translokation av aktiverade aminosyror. Den hämmar den intracellulära proteinsyntesen hos känsliga bakterier.
14-hydroxi-metaboliten (en produkt av modersubstansens metabolism) av klaritromycin har också antimikrobiell verkan. Metaboliten är dock mindre aktiv än modersubstansen mot de flesta mikroorganismer, inklusive mycobacterium spp. Ett undantag är H. influenzae där 14-hydroxi metaboliten är dubbelt så aktiv jämfört med modersubstansen.
Mikrobiologi:
Klaritromycin är vanligtvis aktiv mot följande mikroorganismer in vitro:
Klaritromycin har antibakteriell aktivitet mot flertalet bakteriestammar. Dessa mikroorganismer inkluderar: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori och Campylobacter spp.
Brytpunkter:
Följande brytpunkter har fastställts av Den Europeiska Brytpunktskommittén (EUCAST)
1 Brytpunkterna baseras på epidemiologiska brytvärden (ECOFF), vilka särskiljer vildtypisolat från de med nedsatt känslighet.
“IE” avser att det finns otillräckligt med bevis för att den aktuella arten är lämplig för behandling med läkemedlet.
H. pylori är associerat med magsyresjukdomar, inklusive duodenalsår och magsår hos vilka ca 95 % respektive 80 % av patienterna är infekterade. H. pylori är även bidragande som en viktig faktor till utvecklingen av återkommande magsår hos dessa patienter.
Klaritromycin har använts hos ett litet antal patienter med andra behandlingsregimer. Möjliga kinetiska interaktioner är inte fullständigt undersökta. Dessa behandlingsregimer innefattar:
Klaritromycin plus tinidazol och omeprazol; klaritromycin plus tetracyklin, bismutsubsalicylat och ranitidin; klaritromycin plus enbart ranitidin.
Kliniska studier med ett antal olika regimer för eradikering av H. pylori har visat att eradikering av H. pylori förebygger återkommande magsår.
Absorption
Klaritromycin absorberas snabbt och väl från mag-tarmkanalen efter oral administration av klaritromycintabletter. Den mikrobiologiskt aktiva metaboliten 14-hydroxiklaritromycin bildas genom första-passage metabolism. Klaritromycin kan ges oberoende av måltider då föda inte påverkar biotillgängligheten för klaritromycintabletter. Absorptionen av klaritromycin samt bildandet av 14-hydroxiklaritromycin-metaboliten förlångsammas något av föda. Klaritromycins farmakokinetik är icke-linjär, steady-state uppnås dock efter två dagars behandling.
Distribution
Då klaritromycin 500 mg administreras 3 gånger dagligen ökar plasmakoncentrationen av klaritromycin jämfört med doseringen 500 mg 2 gånger dagligen. I vissa vävnader ger klaritromycin koncentrationer som är flera gånger högre än cirkulerande läkemedelsnivåer. Förhöjda nivåer har påvisats i både tonsiller och lungvävnad. Klaritromycin är till ca 80 % bundet till plasmaproteiner vid terapeutiska nivåer.
Klaritromycin penetrerar även magslemhinnan. Klaritromycinnivåerna i magslemhinna och magvävnad är högre då klaritromycin administreras samtidigt med omeprazol jämfört med administrering av enbart klaritromycin.
Metabolism och eliminering
Vid doseringen 250 mg två gånger dagligen utsöndras 15-25 % i urinen i form av oförändrat läkemedel. 14-hydroxi-klaritromycin är den dominerande metaboliten i urin och står för 10-15 % av dosen. Den största delen av återstående dos elimineras via faeces, framförallt via gallan. 5-10 % av ursprungsläkemedlet återfinns i faeces.
Vid akut-toxicitetsstudier på möss och råtta var medianen för letal dos högre än högsta rimliga administreringsdos (5 g/kg). I repeated-dose-studier var toxiciteten relaterad till dos, behandlingslängd samt djurart. Hundar var mer känsliga än primater och råtta.
De huvudsakliga kliniska tecknen vid toxiska doser inkluderar kräkning, svaghet, minskat födointag och viktökning, salivering, dehydrering samt hyperaktivitet. Hos samtliga arter var levern det primärt utsatta organet vid toxiska doser. Levertoxicitet detekterades genom förhöjda nivåer vid leverfunktionstest. Då behandling med läkemedlet upphörde medförde detta generellt en tillbakagång till normala resultat.
Andra vävnader som i lägre grad påverkades inkluderar; magen, thymus och andra lymfatiska vävnader, samt njurar. Vid doser nära terapeutiska doser inträffade konjunktival injektion och lakrimation endast hos hundar. Vid dosering på 400 mg/kg/dag utvecklade vissa hundar och apor grumling av hornhinnan och/eller ödem.
Fertilitet, reproduktion och teratogenicitet
Studier utförda på råttor vid orala doser upp till 500 mg/kg/dag (högsta dos associerad med uppenbar njurtoxicitet) visade inga bevis för klaritromycinrelaterade biverkningar på fertiliteten hos hanar. Denna dos motsvarar en human ekvivalent dos (HED) på ca fem gånger den maximalt rekommenderade humana dosen (MRHD) baserat på mg/m2 för en individ med kroppsvikt på 60 kg.
Fertilitets- och reproduktionsstudier på honråttor har visat att en daglig dosering av 150 mg/kg/dag (högsta testade dosen) inte orsakade negativa effekter på brunstcykel, fertilitet, födsel och antal samt vitalitet hos avkommor. Orala teratogenicitetsstudier på råttor (Wistar och Spraque-Dawley), kaniner (New Zealand White) och cynomolgus-apor visade inte någon teratogenicitet från klaritromycin vid de högsta doserna som testades upp till 1,5, 2,4 och 1,5 gånger MRHD baserat på mg/m2 för respektive art. En liknande studie med Spraque-Dawley råtta visade dock på en låg (6 %) incidens av kardiovaskulära abnormaliteter vilka tycks bero på spontant uttryck av genetiska förändringar. Två studier på möss visade varierande incidens (3-30 %) av gomspalt vid doseringen ca 5 gånger MRHD baserat på mg/m2 för en 60 kg individ. Embryoförlust sågs hos apa, dock endast vid doser som var klart toxiska för mödrarna.
Propylenglykol
Ej relevant.
5 år.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
250 mg: Transparant blister (PVC/PVDC//Alu folie): 10, 12, 14, 16, 20 filmdragerade tabletter, i en kartong.
500 mg: Transparant blister (PVC/PVDC//Alu folie): 7, 10, 14, 16, 20, 21 filmdragerade tabletter, i en kartong.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Tablettkärna
Cellulosa, mikrokristallin
Kroskarmellosnatrium
Povidon K30
Kiseldioxid, kolloidal vattenfri
Magnesiumstearat
Talk
Stearinsyra
Filmdragering
Titandioxid E171
Hypromellos
Hydroxipropylcellulosa
Gul järnoxid E172
Propylenglykol
Ej relevant.
5 år.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
250 mg: Transparant blister (PVC/PVDC//Alu folie): 10, 12, 14, 16, 20 filmdragerade tabletter, i en kartong.
500 mg: Transparant blister (PVC/PVDC//Alu folie): 7, 10, 14, 16, 20, 21 filmdragerade tabletter, i en kartong.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.