Lokelma, Pulver till oral suspension 5 g

4.1Terapeutiska indikationer

Lokelma är avsett för behandling av hyperkalemi hos vuxna patienter (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Korrektionsfas

Den rekommenderade startdosen är 10 g av Lokelma, som administreras oralt tre gånger dagligen, som en suspension i vatten. När normokalemi har uppnåtts ska underhållsregimen följas (se nedan).

Normokalemi uppnås vanligtvis inom 24 till 48 timmar. Om patienten fortfarande är hyperkalemisk efter 48 timmars behandling, kan samma regim fortsätta i ytterligare 24 timmar. Om normokalemi inte uppnås efter 72 timmars behandling bör andra behandlingsmetoder övervägas.

Underhållsfas

När normokalemi har uppnåtts bör lägsta effektiva dos av Lokelma fastställas för att förhindra återfall av hyperkalemi.

En startdos på 5 g en gång dagligen rekommenderas. Dosen kan titreras upp till 10 g en gång dagligen eller sänkas till 5 g en gång varannan dag efter behov, för att upprätthålla en normal nivå av kalium. Dosen 10 g en gång dagligen bör inte överskridas för underhållsbehandling.

Serumkaliumnivåer bör övervakas regelbundet under behandling (se avsnitt 4.4).

Missad dos

Om en patient missar en dos ska nästa vanliga dos tas vid nästa ordinarie tillfälle.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Inga ändringar från de normala doserna krävs för patienter med nedsatt njurfunktion som inte är under kronisk hemodialys.

För patienter som får dialysbehandling ska Lokelma endast ges på dagar utan dialysbehandling. Den rekommenderade startdosen är 5 g en gång dagligen. För att uppnå normokalemi (4,0–5,0 mmol/l) kan dosen titreras upp eller ner varje vecka baserat på kaliumvärdet i serum före dialys, efter det långa intervallet mellan dialystillfällena (long inter‑dialytic interval, LIDI). Dosen kan justeras i intervaller om en vecka med stegvis ökningar med 5 g upp till 15 g en gång dagligen på dagar utan dialysbehandling. Serumkalium bör monitoreras varje vecka medan dosen justeras; när normokalemi har uppnåtts bör kalium övervakas regelbundet (t.ex. varje månad eller oftare, baserat på klinisk bedömning inklusive förändringar i kaliumintag från dieten eller läkemedelsbehandling som påverkar serumkalium).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Inga ändringar från de normala doserna krävs för patienter med nedsatt leverfunktion.

Äldre

Inga särskilda dos- eller administreringsanvisningar rekommenderas för denna population.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Lokelma för barn och ungdomar i åldern <18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För oral användning.

Hela innehållet i påsen (påsarna) ska tömmas i ett dricksglas som innehåller cirka 45 ml vatten och röras om väl. Den smakfria vätskan ska drickas medan den fortfarande är grumlig. Pulvret kommer inte att lösa sig. Om pulvret sjunker till botten, ska vätskan röras om igen och sedan drickas. Skölj glaset med mer vatten om det behövs, för att säkerställa att allt innehåll tas.

Suspensionen kan tas med eller utan mat.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen.

4.4Varningar och försiktighet

Serumkaliumnivåer

Serumkalium bör övervakas när det är kliniskt indicerat, och efter ändringar av läkemedel som påverkar serumkaliumkoncentrationen (t.ex. renin‑angiotensin‑aldosteron‑system (RAAS)‑hämmare eller diuretika) och efter det att Lokelma‑dosen har titrerats.

Övervakningsfrekvensen beror på ett flertal faktorer däribland övriga läkemedel, progression av kronisk njursjukdom och intag av kalium via kosten.

Hypokalemi

Hypokalemi kan observeras (se avsnitt 4.8). Dostitrering som beskrivs under underhållsdosering kan behövas i dessa fall för att förhindra måttlig till svår hypokalemi. För patienter med allvarlig hypokalemi ska Lokelma sättas ut och en ny bedömning av patienten göras.

Försämring av redan befintlig hjärtsvikt

Patienter med redan befintlig hjärtsvikt, särskilt de patienter hos vilka ett ökat natriumintag kan leda till vätskeöverbelastning och dekompensation, ska övervakas för tecken på förvärrad hjärtsvikt. Dessa kan inkludera ökad dyspné, ödem och snabb viktökning och ska behandlas enligt vanlig klinisk praxis (se avsnitt 4.8).

QT-förlängning

Under korrektion av hyperkalemi kan en förlängning av QT-intervallet observeras som det fysiologiska resultatet av en minskad serumkaliumkoncentration.

Risken för interaktioner med röntgenstrålning

Natrium‑zirkonium‑cyklosilikat kan vara ogenomträngligt för röntgenstrålar. Om patienten undersöks med bukröntgen måste röntgenteknikern ha detta i åtanke.

Tarmperforation

Risken för tarmperforation vid användning av Lokelma är för närvarande okänd. Då tarmperforation har rapporterats med kaliumbindande läkemedel inklusive Lokelma bör särskild uppmärksamhet ägnas åt tecken och symtom förknippade med tarmperforation.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller cirka 400 mg natrium per dos om 5 g, motsvarande 20 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Lokelma anses ha högt natriuminnehåll. Detta bör särskilt beaktas för dem som ordinerats en saltfattig (natriumfattig) kost.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra läkemedels effekt på natrium‑zirkonium‑cyklosilikat

Eftersom natrium‑zirkonium‑cyklosilikat inte absorberas och metaboliseras av kroppen förväntas inga andra läkemedel ha någon effekt på den farmakologiska verkan av natrium‑zirkonium‑cyklosilikat.

Effekt av natrium‑zirkonium‑cyklosilikat på andra läkemedel

Eftersom natrium‑zirkonium‑cyklosilikat inte absorberas och metaboliseras av kroppen, och inte har någon betydelsefull bindning till andra läkemedel, har det begränsad effekt på andra läkemedel. Natrium‑zirkonium‑cyklosilikat kan övergående höja pH i magsäcken genom att absorbera vätejoner vilket kan leda till förändringar i löslighet och absorptionskinetik för samtidigt administrerade läkemedel med pH‑beroende biotillgänglighet. I en klinisk studie av läkemedelsinteraktioner på friska försökspersoner resulterade inte samtidig administrering av natrium‑zirkonium‑cyklosilikat med amlodipin, klopidogrel, atorvastatin, furosemid, glipizid, warfarin, losartan eller levotyroxin i kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner. Som för samtidig administrering av dabigatran med andra magsyramodifierande läkemedel var dabigatrans C_max- och AUC-värden cirka 40 % lägre vid samtidig administrering med natrium‑zirkonium‑cyklosilikat.

Inga dosjusteringar eller separation av doseringstid krävs för något av dessa läkemedel. Natrium‑zirkonium‑cyklosilikat ska dock administreras minst 2 timmar före eller 2 timmar efter orala läkemedel med gastrisk pH‑beroende biotillgänglighet av klinisk betydelse.

Exempel på läkemedel som ska administreras 2 timmar före eller efter natrium‑zirkonium‑cyklosilikat för att undvika möjlig höjning av gastrisk pH-läkemedelsinteraktion är azol‑antimykotika (ketokonazol, itrakonazol och posakonazol), läkemedel mot hiv (atazanavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, raltegravir, ledipasvir och rilpivirin) och tyrosinkinashämmare (erlotinib, dasatinib och nilotinib).

Natrium‑zirkonium‑cyklosilikat kan administreras samtidigt med orala läkemedel som inte uppvisar pH‑beroende biotillgänglighet, utan avstånd mellan doseringstiderna.

I en annan studie av läkemedelsinteraktioner på friska frivilliga resulterade samtidig administrering av Lokelma 15 g och takrolimus 5 mg i att AUC och C_max för takrolimus minskade med 37 % respektive 29 %. Därför ska takrolimus tas minst 2 timmar före eller efter Lokelma. I samma studie visade samtidig administrering av Lokelma och ciklosporin ingen kliniskt signifikant interaktion.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användningen av natrium‑zirkonium‑cyklosilikat hos gravida kvinnor. Data från djurstudier visar inga direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Lokelma under graviditet.

Amning

I en postnatal studie på råttor hade moderns exponering för natrium‑zirkonium‑cyklosilikat ingen effekt på postnatal utveckling. På grund av dess fysikalisk-kemiska egenskaper absorberas inte natrium‑zirkonium‑cyklosilikat systemiskt och förväntas inte utsöndras i bröstmjölk. Inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn eftersom systemexponering hos den ammande kvinnan av natrium-zirkonium-cyklosilikat är försumbar.

Lokelma kan användas under amning.

Fertilitet

Inga data om effekten av natrium-zirkonium-cyklosilikat på fertiliteten hos människa finns tillgängliga. Hos råttor hade behandlingen med natrium-zirkonium-cyklosilikat ingen effekt på fertiliteten.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lokelma har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna var hypokalemi (4,1 %) och ödemrelaterade händelser (5,7 %).

I två kliniska studier med öppen exponering av Lokelma upp till 1 år hos 874 patienter rapporterades följande händelser vara relaterade enligt prövarna: Händelser i mag-tarmkanalen (förstoppning [2,9 %], illamående [1,6 %], diarré [0,9 %], buksmärta/uppsvälld mage [0,5 %] och kräkningar [0,5 %]), och överkänslighetsreaktioner (hudutslag [0,3 %] och pruritus [0,1 %]). Händelserna var milda till måttliga, inga rapporterades vara allvarliga och försvann generellt av sig självt medan patienten fortsatte behandlingen. På grund av den öppna studiedesignen kan ett orsakssamband mellan dessa händelser och Lokelma inte fastställas slutgiltigt.

I kliniska studier utförda i länder med en huvudsakligen asiatisk population förekom förstoppning med en uppskattad frekvens på 8,9 % hos patienter utan dialysbehandling som fick Lokelma. Förstoppningen åtgärdades med dosjustering eller utsättning av behandlingen.

I en poolad analys av tre placebokontrollerade kliniska studier med Lokelma på patienter utan dialysbehandling upplevde vissa patienter med redan befintlig hjärtsvikt en försämring av hjärtsvikten, vilket förekom med en frekvens på 13,6 % (30/220) med Lokelma och 5,7 % (12/209) med placebo. De flesta fallen åtgärdades med lämplig klinisk behandling utan utsättning av Lokelma (se avsnitt 4.4).

Biverkningslista i tabellform

Säkerhetsprofilen för Lokelma har utvärderats i kliniska prövningar som har innefattat 1 760 patienter där 507 patienter har exponerats i ett år.

Biverkningarna som identifierats i kliniska prövningar och rapporter efter godkännandet för försäljning visas i tabell 1. Biverkningar som listas nedan klassificeras enligt frekvens och organsystem. Följande konvention användes för frekvens av biverkningar: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1. Lista över biverkningar i kliniska studier och rapporter efter godkännandet för försäljning

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypokalemi

I kliniska prövningar fick 4,1 % av Lokelma‑patienterna hypokalemi med ett serumkaliumvärde under 3,5 mmol/l, som åtgärdades med dosjustering eller utsättning av Lokelma.

Ödemrelaterade händelser

Ödemrelaterade händelser, inklusive vätskeretention, allmänna ödem, hypervolemi, lokaliserat ödem, ödem, perifert ödem och perifer svullnad rapporterades av 5,7 % av Lokelma-patienterna. Händelserna observerades endast i underhållsfasen och var vanligare hos patienter som behandlades med 15 g. Upp till 53 % hanterades genom insättning av ett diuretikum eller justering av en diuretikados. Återstoden behövde inte behandlas.

Rapportering av misstänkta biverkningar

4.9Överdosering

Överdosering med natrium‑zirkonium‑cyklosilikat kan leda till hypokalemi. Serumkalium bör kontrolleras och kaliumtillskott bör ges efter behov.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid förgiftningar, överdoseringar m.m.; Medel för behandling av hyperkalemi och hyperfosfatemi,

ATC-kod: V03AE10

Verkningsmekanism

Natrium‑zirkonium‑cyklosilikat är ett icke‑absorberat, icke-polymert oorganiskt pulver med en enhetlig mikroporstruktur som företrädesvis fångar upp kalium i utbyte mot väte- och natriumkatjoner. Natrium‑zirkonium‑cyklosilikat är högt selektivt för kaliumjoner, även i närvaro av andra katjoner, såsom kalcium och magnesium, in vitro. Natrium‑zirkonium‑cyklosilikat fångar upp kalium i hela mag-tarmkanalen och minskar koncentrationen av fritt kalium i mag-tarmkanalens lumen, och därigenom sänks serumkaliumnivåerna och kaliumutsöndringen i avföringen ökas för att korrigera hyperkalemi.

Farmakodynamisk effekt

Natrium‑zirkonium‑cyklosilikat börjar minska serumkaliumkoncentrationerna så snart som en timme efter intag och normokalemi kan vanligtvis uppnås inom 24 till 48 timmar. Natrium‑zirkonium‑cyklosilikat påverkar inte koncentrationerna av serumkalcium eller -magnesium, eller natriumutsöndring i urinen. Det finns ett nära samband mellan serumkaliumnivåerna vid behandlingsstart och effektstorleken; patienter med högre serumkaliumnivåer vid behandlingsstart har större minskningar av serumkalium. Det sker en minskning av kaliumutsöndringen i urin vilket är en följd av minskad serumkaliumkoncentration. I en studie på friska försökspersoner som fick 5 g eller 10 g Lokelma en gång dagligen under fyra dagar, åtföljdes en dosberoende minskning av serumkaliumkoncentration och total kaliumutsöndring i urinen, av genomsnittliga ökningar av kaliumutsöndring i avföringen. Inga statistiskt signifikanta förändringar av natriumutsöndringen i urinen observerades.

Inga studier har utförts för att undersöka farmakodynamiken när natrium‑zirkonium‑cyklosilikat administreras med eller utan mat.

Natrium‑zirkonium‑cyklosilikat har också visats binda ammonium in vitro och in vivo och därigenom avlägsnas ammonium och serumbikarbonatnivåerna ökar. De patienter som behandlats med Lokelma hade ökade bikarbonatnivåer med 1,1 mmol/l vid 5 g en gång dagligen, 2,3 mmol/l vid 10 g en gång dagligen, och 2,6 mmol/l vid 15 g en gång dagligen jämfört med en genomsnittlig ökning på 0,6 mmol/l för dem som fick placebo. I en miljö där andra faktorer som påverkar renin och aldosteron inte var kontrollerade, visade Lokelma en dosberoende förändring i medelnivåerna av serumaldosteron (intervallet: ‑30 % till ‑31 %) jämfört med gruppen med placebo (+14 %). Ingen enhetlig effekt på systoliskt och diastoliskt blodtryck har observerats.

En genomsnittlig minskning av blodureakväve (BUN) observerades dessutom i grupperna som fick 5 g (1,1 mg/dl) och 10 g (2,0 mg/dl) tre gånger dagligen jämfört med små genomsnittliga ökningar i grupperna med placebo (0,8 mg/dl) och med låg dos natrium‑zirkonium‑cyklosilikat (0,3 mg/dl).

Klinisk effekt och säkerhet

De kaliumsänkande effekterna av Lokelma har visats i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier på patienter med hyperkalemi. I samtliga tre studier testades den initiala effekten av Lokelma för att korrigera hyperkalemi under en 48‑timmarsperiod och i två studier testades även underhåll av den normokalemieffekt som uppnåtts. Underhållsstudierna inkluderade patienter med kronisk njursjukdom (58 %), hjärtsvikt (10 %), diabetes mellitus (62 %) och användning av RAAS‑hämmande behandling (68 %). Dessutom testades den långsiktiga säkerheten för Lokelma i två öppna underhållsstudier. Dessa fem studier omfattade 1 760 patienter som fått Lokelma-doser; 507 exponerades under minst 360 dagar. Effekt och säkerhet av Lokelma har dessutom studerats i en dubbelblind, placebokontrollerad studie på 196 kroniska hemodialyspatienter med hyperkalemi, som fick doser med Lokelma i 8 veckor. I studierna minskade Lokelma serumkalium och upprätthöll normala serumkaliumnivåer oberoende av den underliggande orsaken till hyperkalemi, ålder, kön, etnisk tillhörighet, samtidig sjukdom eller samtidig användning av RAAS‑hämmare. Inga kostbegränsningar infördes; patienterna instruerades att fortsätta med sin vanliga kost utan några angivna ändringar.

Studie 1

En tvådelad, placebokontrollerad korrektions- och underhållsstudie

En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie i två delar med 753 patienter (genomsnittsålder 66 år, intervall 22 till 93 år) med hyperkalemi (5 till ≤ 6,5 mmol/l, genomsnittligt kaliumvärde vid baslinjen 5,3 mmol/l), som innefattade patienter med kronisk njursjukdom, hjärtsvikt, diabetes mellitus och de som fick behandling med RAAS-hämmare.

Under korrektionsfasen randomiserades patienterna till att få Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g eller 10 g) eller placebo, administrerat tre gånger dagligen under de första 48 timmarna (tabell 2).

Tabell 2. Korrektionsfas (studie 1): Procentandel patienter med normokalemi efter 48 timmar med Lokelma

NS: icke signifikant

Lokelma 10 g tre gånger dagligen sänkte serumkalium med 0,7 mmol/l efter 48 timmar (p <0,001 jämfört med placebo); en statistiskt signifikant 14 % minskning av kalium observerades en timme efter den första dosen. Patienter med högre kaliumnivåer vid starten svarade bättre på Lokelma. Patienter med kaliumnivåer på över 5,5 mmol/l före start av behandling (genomsnittlig baslinje 5,8 mmol/l) hade en genomsnittlig minskning på 1,1 mmol/l efter 48 timmar medan de med kaliumnivåer på eller under 5,3 mmol/l vid behandlingsstart hade en genomsnittlig minskning på 0,6 mmol/l vid den högsta dosen.

Patienter som blev normokalemiska efter att ha fått Lokelma under korrektionsfasen återrandomiserades till att få placebo en gång dagligen eller Lokelma en gång dagligen i samma dosnivå som de hade fått tre gånger dagligen under korrektionsfasen (tabell 3).

Tabell 3. Underhållsfas (12 dagar, studie 1): Genomsnittligt antal dagar med normokalemi

NS: icke signifikant

Vid slutet av underhållsperioden, när Lokelma inte längre administrerades, ökade de genomsnittliga kaliumnivåerna nästan till nivåerna vid baslinjen.

Studie 2

En multifas-, placebokontrollerad studie av underhållsbehandling med en ytterligare öppen fas

I korrektionsfasen av studien fick 258 patienter med hyperkalemi (baslinjegenomsnitt 5,6, intervall 4,1–7,2 mmol/l) 10 g Lokelma administrerat tre gånger dagligen under 48 timmar. Minskningar i kalium observerades 1 timme efter den första dosen på 10 g Lokelma. Mediantiden till normokalemi var 2,2 timmar med 66 % av patienter som uppnådde normokalemi vid 24 timmar och 88 % vid 48 timmar. Patienter med svårare hyperkalemi fick högre dossvar; serumkalium sjönk med 0,8, 1,2 och 1,5 mmol/l hos patienter med serumkaliumnivåer på <5,5, 5,5 till 5,9 och ≥ 6 mmol/l vid baslinjen.

Patienter som fick normokalemi (kaliumnivåer mellan 3,5 och 5 mmol/l) randomiserades med dubbelblind metod till en av tre doser Lokelma [5 g (n = 45), 10 g (n = 51) eller 15 g (n = 56)] eller placebo (n = 85) som administrerades en gång dagligen under 28 dagar (den dubbelblinda randomiserade utsättningsfasen).

Andelen patienter med genomsnittlig serumkaliumnivå <5,1 mmol/l från studiedag 8‑29 (treveckorsperiod) var större vid de dagliga doserna på 5 g, 10 g och 15 g av Lokelma (80 %, 90 % och 94 %), jämfört med placebo (46 %). Det skedde en minskning av serumkalium på i genomsnitt 0,77 mmol/l, 1,10 mmol/, 1,19 mmol/l respektive 0,44 mmol/l och andelen patienter som fortsatt var normokalemiska var 71 %, 76 %, 85 % och 48 % som fick doser på 5 g, 10 g och 15 g en gång dagligen av Lokelma respektive placebo.

Resultat vid underhållsstudie med titrering av Lokelma (öppen): 123 patienter ingick i den öppna fasen på 11 månader. Andelen patienter med genomsnittliga serumkaliumnivåer <5,1 mmol/l var 88 %, genomsnittlig serumkaliumnivå var 4,66 mmol/l och andelen serumkaliummätningar under 3,5 mmol/l var mindre än 1 %; mellan 3,5 och 5,1 mmol/l var 77 %; och mellan 3,5 och 5,5 mmol/l var 93 %, oavsett andra faktorer som skulle kunna påverka serumkaliumvärdet. Behandlingen avslutades vid studiens slut (dag 365).

Kaplan‑Meier‑estimat av tiden fram till återfall i underhållsfasen visade på ett dosberoende i tid fram till återfall med en mediantid för 5 g‑dosen på mellan 4 och 21 dagar beroende på serumkaliumvärdena vid baslinjen. Serumkalium bör övervakas regelbundet och Lokelma‑dosen bör titreras så som beskrivs i avsnitt 4.2.

Figur 1 visar genomsnittligt serumkalium under studiens korrektions- och underhållsfaser.

Figur 1: Korrektions- och underhållsfaser (studie 2): genomsnittligt serumkalium över tid med 95 % KI

^{Exit = Sista besöket inom 1 dag från sista dosen, EOS = Studiens slut (End of Study) (7 dagar +/- 1 dag efter sista dosen)}

^{*Given 3 gånger dagligen}

Studie 3

En studie av patienter med kronisk njursjukdom med hyperkalemi

Denna studie var en dubbelblind placebokontrollerad doseskalerande studie med 90 patienter (60 Lokelma‑patienter, 30 kontroller) med eGFR (estimerad glomerulär filtrationshastighet) mellan 30–60 ml/min/1,73 m² vid baslinjen och hyperkalemi (serumkalium 5,2 mmol/l vid baslinjen, inom intervallet 4,6–6 mmol/l). Patienterna randomiserades till att få eskalerande doser av Lokelma (0,3 g, 3 g och 10 g) eller placebo, som administrerades tre gånger om dagen med måltider i två till fyra dagar. Det primära effektmåttet var förändringstakten i serumkaliumnivåerna från baslinjen under de första 2 dagarnas behandling. Prövningen nådde det primära effektmåttet vid doser på 3 g och 10 g Lokelma jämfört med placebo. Lokelma i doser på 10 g och 3 g gav genomsnittliga maximala minskningar på respektive 0,92 mmol/l och 0,43 mmol/l. Insamling av dygnsurin visade att Lokelma minskade urinkaliumutsöndringen från baslinjen med 15,8 mmol/24 timmar jämfört med ökningen med placebo på 8,9 mmol/24 timmar (p <0,001). Natriumutsöndringen var oförändrad jämfört med placebo (Lokelma 10 g, ökning med 25,4 mmol/24 timmar jämfört med ökning med placebo på 36,9 mmol/24 timmar (NS)).

Studie 4

En två‑fas, multicenter, multipel dos, öppen säkerhets‑ och effektstudie

De långsiktiga (upp till 12 månader) effekterna av Lokelma undersöktes i denna studie hos 751 patienter med hyperkalemi (baslinjegenomsnitt 5,59 mmol/l; intervall 4,3–7,6 mmol/l). Komorbiditeter inkluderade kronisk njursjukdom (65 %), diabetes mellitus (64 %), hjärtsvikt (15 %) och hypertension (83 %). Användning av diuretika och RAAS‑hämmande läkemedel rapporterades av 51 % respektive 70 % av patienterna. Under korrektionsfasen fick patienterna 10 g Lokelma tre gånger dagligen under minst 24 timmar och upp till 72 timmar. Patienter som uppnådde normokalemi (≥ 3,5 till ≤ 5,0 mmol/l) inom 72 timmar gick in i underhållsfasen av studien. Alla patienter som deltog i underhållsfasen fick en startdos på 5 g Lokelma en gång dagligen, vilken kunde ökas i steg om 5 g dagligen (till högst 15 g en gång dagligen) eller minskas (minst 5 g en gång varannan dag) baserat på titreringsregimen.

Normokalemi uppnåddes hos 494/748 (66 %), 563/748 (75 %) och 583/748 (78 %) av patienterna efter 24, 48 och 72 timmars dosering i korrektionsfasen med en genomsnittlig minskning av serumkalium på 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l och 1,10 mmol/l vid 24 (n = 748), 48 (n = 104) respektive 72 (n = 28) timmar. Normokalemi berodde på kaliumkoncentration vid baslinjen. Patienter med den högsta serumkaliumkoncentrationen vid baslinjen hade den mest framträdande minskningen efter behandlingsstart med studieläkemedlet, men den lägsta andelen patienter som uppnådde normokalemi. 126 patienter hade en serumkaliumkoncentration vid baslinjen ≥ 6,0 mmol/l (genomsnittligt serumkalium vid baslinjen 6,28 mmol/l). Dessa patienter hade en genomsnittlig minskning på 1,37 mmol/l vid slutet av korrektionsfasen.

Tabell 4. Korrektionsfas (Studie 4): Andel patienter med serumkaliumkoncentrationer ≥ 3,5 till ≤ 5,0 mmol/l, eller ≥ 3,5 till ≤ 5,5 mmol/l, på studiedag för korrektionsfas – ITT‑population

Notera: En patient hade ett värde efter dosering som var mer än 1 dag efter sista dosen. Därför var patienten valbar till korrektionsfasens ITT‑population; tidpunkten uteslöts dock från analysen.

Normokalemi bibehölls medan patienterna stod kvar på läkemedel, och genomsnittligt serumkalium ökade efter seponering. 89 % av patienterna som använde RAAS‑hämmare vid baslinjen avbröt inte den RAAS‑hämmande behandlingen och 74 % kunde upprätthålla samma dos under underhållsfasen. Bland patienterna som inte använde RAAS‑hämmare vid baslinjen kunde 14 % initiera denna behandling. 75,6 % av patienterna upprätthöll normokalemi under underhållsfasen, trots användning av RAAS-hämmare.

Figur 2 illustrerar genomsnittligt serumkalium under korrektions‑ och underhållsfasen i studien.

Figur 2: Korrektions‑ och underhållsfas i 12‑månaders öppen studie (Studie 4) – genomsnittligt serumkalium över tid med 95 % KI

CPBL = Correction Phase Baseline, MPBL = Maintenance Phase Baseline

Exit = Sista besöket inom 1 dag från sista dosen, EOS = Studiens slut (End of Study) (7 dagar +/- 1 dag efter sista dosen)

Studie 5

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på patienter under kronisk hemodialys

I denna studie randomiserades 196 patienter (genomsnittlig ålder 58 år, i intervallet 20 till 86 år) med terminal njursjukdom och under stabil dialys i minst 3 månader samt kvarstående hyperkalemi före dialys, till behandling med Lokelma 5 g eller placebo en gång dagligen på dialysfria dagar. Vid randomiseringen var genomsnittliga serumkaliumnivåer 5,8 mmol/l (intervall 4,2–7,3 mmol/l) i Lokelmagruppen och 5,9 mmol/l (intervall 4,2–7,3 mmol/l) i placebogruppen. För att uppnå serumkaliumnivåer mellan 4,0–5,0 mmol/l före dialys under dosjusteringsperioden (initiala 4 veckor) kunde dosen justeras varje vecka med stegvis ökningar med 5 g upp till 15 g en gång dagligen (på dialysfria dagar) baserat på serumkaliumvärdet före dialys, uppmätt efter LIDI. Dosen som nåddes vid slutet av dosjusteringsperioden bibehölls genom den efterföljande 4 veckor långa utvärderingsperioden. Vid slutet av dosjusteringsperioden stod 37 %, 43 % och 19 % på Lokelma 5 g, 10 g respektive 15 g. Andelen responders, definierat som de patienter som bibehöll serumkaliumnivåer mellan 4,0 och 5,0 mmol/l före dialys vid minst 3 av 4 dialysbehandlingar efter LIDI, och som inte fick någon undsättande (rescue) behandling under utvärderingsperioden, var 41 % i Lokelmagruppen och 1 % i placebogruppen (p = 0,001) (se figur 3).

I post hoc-analyser var antalet gånger som patienterna hade serumkaliumnivåer mellan 4,0 och 5,0 mmol/l efter LIDI under utvärderingsperioden högre i Lokelmagruppen. 24 % av patienterna i Lokelmagruppen och inga patienter i placebogruppen låg inom detta intervall vid alla 4 besök. Post hoc-analysen visade att andelen patienter som bibehöll serumkaliumnivåer mellan 3,5 och 5,5 mml/l vid minst 3 av 4 dialysbehandlingar efter LIDI under utvärderingsperioden var 70 % i Lokelmagruppen och 21 % i placebogruppen.

Vid slutet av behandlingen var genomsnittlig serumkaliumnivå efter dialys 3,6 mmol/l (intervall 2,6–5,7 mmol/l) i Lokelmagruppen och 3,9 mmol/l (intervall 2,2–7,3 mmol/l) i placebogruppen. Det var ingen skillnad mellan Lokelma- och placebogruppen med avseende på viktökning mellan dialystillfällena (interdialytic weight gain, IDWG). IDWG definierades som vikt före dialys minus vikt efter dialys vid det tidigare dialystillfället och mättes efter LIDI.

Figur 3: Genomsnittliga serumkaliumnivåer före dialys över tid hos patienter under kronisk dialysbehandling

^{F/U- uppföljningsperiod}

^{Felstaplarna motsvarar 95 % konfidensintervall.}

^{n = Antal patienter utan avsaknade kaliummätningar vid ett visst besök}.

Studie 6 - PRIORITIZE HF

Detta var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie där syftet var att bedöma om en behandlingsregim som inkluderade Lokelma skulle tillåta att behandlingar med renin‑angiotensin‑aldosteron‑system (RAAS)-hämmare titrerades upp till måldoser vid 3 månader, jämfört med placebo, hos patienter med hjärtsvikt och hyperkalemi eller med hög risk för att utveckla hyperkalemi. Det primära effektmåttet i studien var andel studiedeltagare i följande fyra kategorier vid 3 månader: Inga hämmare av angiotensinkonverterande enzym (ACE-hämmare, ACEh)/angiotensinreceptorblockerare (ARB)/angiotensinreceptor-neprilysininhibitorer (ARNI) eller vid lägre än måldos och ingen mineralkortikoidreceptorantagonist (MRA); ACEh/ARB/ARNI vid måldos och ingen MRA; MRA vid lägre än måldos; MRA vid måldos.

Patienter med hjärtsvikt av NYHA-klass (klassifikation enligt New York Heart Association) II–IV med vänsterkammarens ejektionsfraktion (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40 %, estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) 20‑59 ml/min/1,73 m² och serumkalium 4,0–5,5 mmol/l randomiserades till att få Lokelma eller placebo (1:1) i 3 månader. Upptitrering av RAAS-hämmare till doser som rekommenderas enligt riktlinjer uppmuntrades, men krävdes inte, och dostitreringar av Lokelma eller placebo utfördes parallellt för att förhindra hyperkalemi.

Studien avslutades i förtid under covid-19-pandemin på grund av rekryteringsutmaningar och svårigheter att fastställa adekvat säkerhetsövervakning då patienterna inte kunde besöka studiekliniken och delta i laboratoriekontroller. Detta ledde till att endast 182 av de 280 patienterna som enligt planerna skulle delta randomiserades. Eftersom studien avslutades i förtid kunde inga bestämda slutsatser dras om de primära effektmåtten och andra effektmått.

Studie 7 - REALIZE-K

Detta var en prospektiv, dubbelblind studie i fas 4 med randomiserad utsättning där syftet var att fastställa effekten och säkerheten av Lokelma vid optimering av MRA‑behandling hos patienter som har hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion. Det primära effektmåttet var förekomsten av optimalt svar, definierat som sammansättningen av serumkalium inom normalintervallet (3,5–5,0 mmol/l), med en spironolaktondos på ≥ 25 mg dagligen, utan behov av undsättande (rescue) behandling för hyperkalemi.

I denna studie inkluderades vuxna med fastställd diagnos på hjärtsvikt (varaktighet ≥ 3 månader, LVEF ≤ 40 % med symtom av NYHA-klass II–IV) som behandlades med en ACEh/ARB/ARNI och en betaadrenerg receptorblockerare (om inte kontraindicerat) vid en stabil dos i ≥ 4 veckor. Deltagande var tillåtet för personer som inte behandlats med en MRA och personer som fick spironolakton eller eplerenon < 25 mg en gång dagligen.

Patienterna genomgick en screening och gick in i en öppen startfas med två kohorter. Kohort 1 inkluderade patienter som hade tecken på prevalent hyperkalemi (definierat som serumkalium-K⁺ 5,1–5,9 mmol/l) och eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². Patienter i denna kohort fick Lokelma för att korrigera kalium till normal nivå, varefter behandling med spironolakton inleddes eller titrerades upp enligt protokollet. Kohort 2 inkluderade patienter som hade hög risk för hyperkalemi, definierat som antingen tidigare serumkalium > 5,0 mmol/l inom de föregående 36 månaderna och eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² ELLER serumkalium 4,5–5,0 mmol/l med eGFR 30‑60 ml/min/1,73 m² ELLER serumkalium 4,5–5,0 mmol/l och ålder > 75 år. Dessa patienter inledde behandling med spironolakton eller titrerades spironolaktondosen upp mot måldos. De patienter som utvecklade hyperkalemi fick Lokelma för att korrigera kalium till normal nivå, medan de som inte fick hyperkalemi inom 4 veckor avbröt studien.

I denna studie ledde användning av Lokelma till en högre förekomst av optimalt svar för det primära effektmåttet jämfört med placebo (oddskvot 4,45 [95 % KI 2,89–6,86], p < 0,001, uppskattade procentandelar 71 % jämfört med 36 %). Dessa resultat var enhetliga när patienter som fick 15 g Lokelma vid randomisering uteslöts från analysen. Lokelma förbättrade också sekundära effektmått jämfört med placebo: förekomsten av normokalemi med den randomiserade dosen av spironolakton och utan undsättande (rescue) behandling för hyperkalemi (oddskvot 4,58 [95 % KI 2,78–7,55], p < 0,001; uppskattade procentandelar 58 % jämfört med 23 %); förekomst av daglig dos av spironolakton ≥ 25 mg (oddskvot 4,33 [95 % KI 2,50‑7,52], p < 0,001; uppskattade procentandelar 81 % jämfört med 50 %); tid till första hyperkalemiepisod (serum-K⁺ > 5,0 mmol/l) (riskkvot 0,51 [95 % KI 0,37‑0,71], p < 0,001); och tid till första minskning eller utsättning av spironolaktondosen på grund av hyperkalemi (riskkvot 0,37 [95 % KI 0,17–0,73], p = 0,006).

Studie 8 - STABILIZE-CKD

Detta var en dubbelblind, placebokontrollerad studie i fas 3 med parallellgrupper och randomiserad utsättning där syftet var att bedöma om Lokelma, som ett tillägg till behandling med ACEh/ARB, är överlägset placebo när det gäller att bromsa progression av kronisk njursjukdom över tid hos patienter med hyperkalemi eller med risk för hyperkalemi. Co-primära effektmått var total lutning för eGFR (från randomisering till behandlingens slut) och kronisk lutning för eGFR (från 12 veckor efter randomisering till behandlingens slut).

I studien inkluderades patienter med eGFR 25–59 ml/min/1,73 m², albumin/kreatininkvot i urin (uACR) 200–5 000 mg/g och hyperkalemi (serumkalium [sK⁺] > 5,0 till ≤ 6,5 mmol/l) på adekvat/begränsad ACEh/ARB-behandling eller normokalemi på begränsad ACEh/ARB-behandling. Patienter som hade hjärtsvikt av NYHA-klass III–IV vid tidpunkten för screening eller som tidigare haft allvarlig eller symtomatisk hjärtsvikt uteslöts från studien.

Studien omfattade en screeningperiod, en inledningsfas (med en 72-timmars öppen fas där deltagarna fick Lokelma för att upprätthålla eller uppnå normokalemi), en 3‑månaders startfas (där lisinopril eller valsartan förväntades titreras upp till maximalt tolererade doser under öppen behandling med Lokelma för kaliumhantering), en ursprungligen planerad 24-månaders randomiserad och blindad underhållsfas (1:1 blindad Lokelma eller matchande placebo, och både lisinopril eller valsartan och Lokelma/placebo titrerades och övervakades för effekt- och säkerhetsbedömningar) och ett uppföljningsbesök.

Studien avslutades i förtid på grund av rekryteringsutmaningar, vilket resulterade i en minskad urvalsstorlek på 760 randomiserade patienter i stället för de planerade 1 360 patienterna och förkortad uppföljningstid efter randomisering (median ~8‑9 månader, i stället för de planerade 24 månaderna). Därför kan inga slutsatser om eGFR‑lutning och allvarliga njureffekter dras.

I en poolad analys av placebokontrollerade kliniska studier med Lokelma på patienter utan dialysbehandling (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD) upplevde fler patienter med redan befintlig hjärtsvikt en försämring av hjärtsvikten i gruppen som fick Lokelma jämfört med gruppen som fick placebo (se avsnitt 4.8).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Lokelma för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för hyperkalemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Natrium‑zirkonium‑cyklosilikat är en oorganisk, olöslig förening som inte är föremål för enzymatisk metabolism. Dessutom har kliniska prövningar visat att det inte absorberas systemiskt. En in vivo‑massbalansstudie på råttor visade att natrium‑zirkonium‑cyklosilikat återfanns i avföringen utan tecken på systemisk absorption. På grund av dessa faktorer och dess olöslighet, har inga in vivo‑ eller in vitro‑studier genomförts för att undersöka dess effekt på cytokrom P450 (CYP450) ‑enzymer eller -transportöraktivitet.

Eliminering

Natrium‑zirkonium‑cyklosilikat elimineras via avföringen.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Inga.

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

5 eller 10 g pulver i dospåsar av PET/alu/LLDPE eller PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE-laminat

Förpackningsstorlekar: 3 eller 30 dospåsar

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar för destruktion.