Skilarence, Enterotablett 30 mg

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Svår gastrointestinal sjukdom.

• Gravt nedsatt lever- eller njurfunktion.

• Graviditet eller amning.

Hematologi

Skilarence kan orsaka ett minskat antal leukocyter och lymfocyter (se avsnitt 4.8). Läkemedlet har inte undersökts hos patienter med ett redan lågt antal leukocyter eller lymfocyter.

Före behandling

Innan behandling påbörjas bör en aktuell fullständig blodkroppsräkning (inkluderande differential- och trombocyträkning) finnas tillgänglig. Behandling ska inte påbörjas vid leukopeni under 3,0 x 10⁹/l, lymfopeni under 1,0 x 10⁹/l eller om andra patologiska resultat konstateras.

Under behandling

Under behandling ska en fullständig blodkroppsräkning med differentialräkning utföras var 3:e månad. Åtgärder är nödvändiga vid följande förhållanden:

Leukopeni

Om en uttalad minskning i det totala antalet vita blodkroppar konstateras ska situationen övervakas noga och behandling bör avbrytas vid nivåer under 3,0 x 10⁹/l.

Lymfopeni

Om antalet lymfocyter faller under 1,0 x 10⁹/l men är ≥0,7 x 10⁹/l ska blodprov genomföras varje månad tills nivåer återvänt till 1,0 x 10⁹/l eller högre för två blodprov i rad varefter övervakning igen kan utföras var 3:e månad. Om antalet lymfocyter faller under 0,7 x 10⁹/l måste blodprovet genomföras igen och om nivåerna bekräftas vara under 0,7 x 10⁹/l måste behandlingen avbrytas omedelbart.

Patienter som utvecklar lymfopeni ska övervakas efter avslutad behandling tills antalet lymfocyter återvänt till normalvärden (se avsnitt 4.8).

Andra hematologiska sjukdomar

Behandling ska avbrytas och försiktighet rekommenderas om andra patologiska resultat förekommer. I alla händelser ska blodkroppsantalet övervakas tills värdena återgått till det normala.

Infektioner

Skilarence är en immunmodulator och kan påverka hur immunsystemet svarar på en infektion. För patienter som redan har en infektion av klinisk relevans ska läkaren fatta beslut om behandling ska inledas först när infektionen har försvunnit. Om en patient utvecklar en infektion under behandling bör man överväga att göra uppehåll i behandlingen och en ny bedömning av nytta och risker bör göras innan behandlingen sätts in igen. Patienter som får detta läkemedel ska uppmanas att rapportera infektionssymtom till läkare.

Opportunistiska infektioner/progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Fall av opportunistiska infektioner, särskilt progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats med andra läkemedel innehållande dimetylfumarat (se avsnitt 4.8). PML är en opportunistisk infektion orsakad av JC-viruset (John Cunningham-virus) som kan vara dödlig eller orsaka svåra funktionsnedsättningar. PML orsakas troligen av en kombination av faktorer.

En tidigare infektion med JC-virus anses vara en förutsättning för utvecklingen av PML. Riskfaktorer kan inkludera tidigare behandling med immunsuppressiva läkemedel och förekomst av vissa samtidiga sjukdomar (t.ex. vissa autoimmuna sjukdomar eller maligna hematologiska tillstånd). Såväl ett modifierat eller försvagat immunsystem samt genetiska eller miljömässiga faktorer kan också utgöra riskfaktorer.

Ihållande måttlig till svår lymfopeni under behandling med dimetylfumarat anses också vara en riskfaktor för PML. Patienter som utvecklar lymfopeni ska övervakas med avseende på tecken och symtom på opportunistiska infektioner, särskilt symtom som tyder på PML. Typiska symtom förknippade med PML uppvisar mångfald, förvärras över dagar till veckor och omfattar tilltagande svaghet i en kroppshalva eller klumpighet i armar och ben, synstörningar och förändringar i tänkande, minne och orienteringsförmåga, vilket leder till förvirring och personlighetsförändringar. Vid misstänkt PML ska behandling avbrytas omedelbart och vidare lämpliga neurologiska och radiologiska undersökningar utföras.

Tidigare och samtidig behandling med immunsuppressiva eller immunmodulerande medel

Begränsade data finns tillgängliga för effekt och säkerhet för Skilarence för patienter som tidigare behandlats med andra immunsuppressiva eller immunmodulerande medel. När patienter byter över från sådan behandling till Skilarence ska den tidigare behandlingens halveringstid och verkningsmekanism beaktas för att undvika additiva effekter på immunsystemet.

Inga data finns tillgängliga avseende säkerhet och effekt för Skilarence vid samtidig behandling med andra immunsuppressiva eller immunmodulerande medel (se avsnitt 4.5).

Redan befintlig gastrointestinal sjukdom

Skilarence har inte undersökts hos patienter med redan befintlig gastrointestinal sjukdom. Läkemedlet är kontraindicerat hos patienter med svår gastrointestinal sjukdom (se avsnitt 4.3). Gastrointestinal tolerabilitet kan förbättras genom att följa dostitreringsschemat vid insättning av behandling och genom att ta enterotabletten(‑erna) tillsammans med mat (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Njurfunktion

Under den fas III placebokontrollerade kliniska prövningen sågs ingen försämring av njurfunktion under behandling i behandlingsgrupperna. Skilarence har dock inte undersökts hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion och vissa fall av njurtoxicitet har rapporterats vid uppföljning efter marknadsintroduktion av fumarsyraestrar. Följaktligen är Skilarence kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3).

Njurfunktion (t.ex. kreatinin, blodurea och urinanalys) ska kontrolleras innan behandling påbörjas och var 3:e månad därefter. I händelse av kliniskt relevanta förändringar i njurfunktion, särskilt då alternativa förklaringar saknas, bör dossänkning eller behandlingsavbrott övervägas.

Fanconis syndrom

Tidig diagnos av Fanconis syndrom och utsättning av behandling med Skilarence är viktigt för att förhindra debut av njurfunktionsnedsättning och osteomalaci, eftersom syndromet vanligtvis är reversibelt. De viktigaste tecknen är: proteinuri, glukosuri (med normala blodsockerhalter), hyperaminoaciduri och fosfaturi (möjligen tillsammans med hypofosfatemi) (se avsnitt 4.8). Progression kan innebära symtom som t.ex. polyuri, polydipsi och proximal muskelsvaghet. I sällsynta fall kan hypofosfatemisk osteomalaci med icke-lokaliserad skelettsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas i serum och stressfrakturer förekomma. Viktigt nog kan Fanconis syndrom förekomma utan förhöjda kreatininnivåer eller låg glomerulär filtrationshastighet. I händelse av oklara symtom ska Fanconis syndrom övervägas och lämpliga undersökningar genomföras.

Leverfunktion

Skilarence har inte undersökts hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion och är kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt 4.3).

Det rekommenderas att övervaka leverfunktion (SGOT, SGPT, gamma-GT, AP) innan behandling påbörjas och var 3:e månad därefter, eftersom förhöjda leverenzymer har observerats hos vissa patienter i fas III-studien (se avsnitt 4.8). I händelse av kliniskt relevanta förändringar i leverparametrar, särskilt då alternativa förklaringar saknas, bör dossänkning eller behandlingsavbrott övervägas (se avsnitt 4.2).

Hudrodnad

Patienter ska göras uppmärksamma på att de sannolikt kommer att uppleva hudrodnad under behandlingens första veckor (se avsnitt 4.8).

Hjälpämnen

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, viket innebär att det är näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Skilarence ska användas med försiktighet i kombination med annan systemisk behandling mot psoriasis (t.ex. metotrexat, retinoider, psoralener, ciklosporin, immunsuppressiva läkemedel eller cytostatika) (se avsnitt 4.4). Under behandling ska samtidig användning av andra fumarsyraderivat (lokala eller systemiska) undvikas.

Samtidig behandling med nefrotoxiska substanser (t.ex. metotrexat, ciklosporin, aminoglykosider, diuretika, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) eller litium) kan öka risken för njurbiverkningar (t.ex. proteinuri) hos patienter som tar Skilarence.

Vid fall av svår eller långvarig diarré under behandling med Skilarence kan absorption av andra läkemedel påverkas. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av läkemedel som har ett snävt terapeutisk fönster och kräver absorption i magtarmkanalen. Effekten av orala preventivmedel kan reduceras och användning av en alternativ barriärmetod rekommenderas för att förhindra möjlig förlorad antikonceptionseffekt (se förskrivningsinformationen för det orala preventivmedlet).

Förtäring av stora mängder drycker med hög alkoholhalt (mer än 30 % alkohol som volymprocent) ska undvikas eftersom det kan leda till ökade frisättningshastigheter för Skilarence och därmed en ökad frekvens av gastrointestinala biverkningar.

Vaccination under behandling med Skilarence har inte undersökts. Immunsuppression är en riskfaktor för användning av levande vaccin. Risken med vaccinationen ska vägas mot nyttan.

Det finns inga belägg för interaktion med cytokrom P450 och de vanligaste efflux- och upptagstransportörerna och därmed förväntas inga interaktioner med läkemedel som metaboliseras eller transporteras av dessa system (se avsnitt 5.2).

Fertila kvinnor

Skilarence rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder lämpliga preventivmedel. I händelse av mag- och tarmbesvär som kan minska effektiviteten av orala preventivmedel, kan andra preventivmetoder komma att bli nödvändiga (se avsnitt 4.5).

Graviditet

Det finns en begränsad mängd data från användningen av dimetylfumarat i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Skilarence är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Amning

Det är okänt om dimetylfumarat eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Skilarence är därför kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Det finns inga data från människor eller djur om effekterna av Skilarence på fertilitet.

Skilarence kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel och trötthet kan förekomma efter administrering av Skilarence (se avsnitt 4.8).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna observerade med Skilarence är gastrointestinala händelser följda av hudrodnad och lymfopeni.

Lista över biverkningar i tabellform

Nedan listas biverkningar hos patienter behandlade med Skilarence under den kliniska utvecklingen, erfarenheterna efter marknadsintroduktion och med Fumaderm, ett besläktat läkemedel som innehåller dimetylfumarat tillsammans med andra fumarsyraestrar.

De biverkningsfrekvenser som anges nedan definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av valda biverkningar

Gastrointestinala störningar

Data från den kliniska fas III-studien samt från litteraturen visar att gastrointestinala sjukdomar med läkemedel innehållande dimetylfumarat är mest sannolika att förekomma under de första 2 till 3 månaderna efter behandlingsstart. Inget uppenbart dosförhållande och inga riskfaktorer för förekomst av dessa biverkningar kunde identifieras. Diarré var en vanlig biverkning (36,9 %) bland patienter som tog Skilarence, vilket ledde till utsättning av läkemedlet hos cirka 10 % av patienter. Mer än 90 % av dessa fall av diarré var av lindrig till måttlig svårighetsgrad (se avsnitt 4.4).

De enda biverkningarna som ledde till behandlingsavbrott hos >5 % av patienterna var gastrointestinala reaktioner. För övervakningsrekommendationer och klinisk behandling av biverkningar, se avsnitt 4.4.

Hudrodnad

Baserat på observationer i den kliniska fas III-studien samt data i litteraturen är hudrodnad mest sannolik att förekomma under de tidiga behandlingsveckorna och tenderar att minska med tiden. I den kliniska studien upplevde totalt 20,8 % av patienter som fick Skilarence hudrodnad som i de flesta fall var lindrig (se avsnitt 4.4). Publicerad klinisk erfarenhet med produkter innehållande dimetylfumarat visar att enskilda episoder av hudrodnad vanligtvis inträder kort efter intag av tabletterna och försvinner inom några timmar.

Hematologiska förändringar

Data från den kliniska fas III-studien samt från litteraturen visar att förändringar i hematologiska parametrar är mest sannolika att förekomma under de första 3 månaderna efter behandlingsstart med dimetylfumarat. I den kliniska studien sågs speciellt en liten minskning i genomsnittliga lymfocytantal med början mellan vecka 3 och 5, med maximala värden uppnådda vecka 12 då cirka en tredjedel av patienterna hade lymfocytvärden under 1,0 x 10⁹ /l. Antalet lymfocyter, i genomsnitt och i median, förblev inom normala värden under den kliniska studien. Vid vecka 16 (behandlingsavslut) sågs ingen ytterligare minskning i antalet lymfocyter. Vid vecka 16 observerades att 13/175 (7,4 %) av patienterna hade lymfocytvärden <0,7 x 10⁹ /l. Vid uppföljningsbesök togs endast blodprov för kliniska säkerhetstester i de fall där avvikelser hade upptäckts under föregående besök. Under den behandlingsfria uppföljningen observerades lymfocytvärden <0,7 x 10⁹ /l i 1/29 (3,5 %) av patienterna efter 6 månader och i 0/28 (0 %) av patienterna efter 12 månader från det att behandlingen avslutats. 12 månader efter att behandlingen avslutats uppvisade 3/28 (10,7 %) av patienterna lymfocytvärden under 1,0 x 10⁹ /l, vilket motsvarar 3/279 (1,1 %) av patienterna som började med Skilarence.

För det totala antalet leukocyter sågs en tydlig minskning i vecka 12 av behandlingen. Antalet steg långsamt igen vecka 16 (behandlingsavslut) och 12 månader efter avslutad behandling hade samtliga patienter värden över 3,0 x 10⁹ /l.

En övergående ökning i genomsnittliga värden för eosinofiler noterades redan vecka 3, nådde ett maximalt värde vecka 5 och 8, och hade återvänt till baseline-värden vecka 16.

För övervakningsrekommendationer och klinisk behandling av hematologiska biverkningar, se avsnitt 4.4.

Symtomatisk behandling är indicerad vid fall av överdosering. Det finns ingen känd antidot.

Absorption

Efter oral administrering kan inte dimetylfumarat påvisas i plasma på grund av dess snabba hydrolys via esteraser till den aktiva metaboliten monometylfumarat. Efter oral administrering av en enda tablett 120 mg Skilarence till friska försökspersoner uppmättes högsta plasmakoncentrationer av monometylfumarat på cirka 1325 ng/ml och 1311 ng/ml vid fastande respektive icke-fastande tillstånd. Intag av Skilarence tillsammans föda fördröjde t_max för monometylfumarat från 3,5 timmar till 9,0 timmar.

Distribution

Plasmaproteinbindning av monometylfumarat är cirka 50 %. Ingen bindningsaffinitet till serumproteiner har setts för dimetylfumarat vilket kan bidra ytterligare till dess snabba eliminering från cirkulationen.

Metabolism

Metabolismen av dimetylfumarat involverar inte cytokrom P450-isoenzym. In vitro-studier har visat att monometylfumarat vid terapeutiska doser inte hämmar eller inducerar några cytokrom P450- enzym, inte är ett substrat för eller en hämmare av P-glykoprotein och inte är en hämmare av de vanligaste efflux- och upptagstransportörerna. In vitro-studier har visat att dimetylfumarat vid en terapeutisk dos inte hämmar CYP3A4/5 eller BCRP och är en svag P-glykoproteinhämmare.

In vitro-studier har visat att hydrolys av dimetylfumarat till monometylfumarat sker snabbt vid pH 8 (pH i tunntarmen), men inte vid pH 1 (pH i magsäcken). En del av totalt dimetylfumarat hydrolyseras av esteraser och den alkaliska miljön i tunntarmen, medan återstoden övergår till blodet i portalvenen. Ytterligare studier har visat att dimetylfumarat (och i mindre utsträckning monometylfumarat) reagerar delvis med reducerat glutation och bildar en glutationaddukt. Dessa addukter påvisades i djurstudier i tarmmukosa på råtta och i mindre utsträckning i blodet i portalvenen. Okonjugerat dimetylfumarat kan dock inte påvisas i plasma hos djur eller psoriasispatienter efter oral administrering. Däremot kan okonjugerat monometylfumarat påvisas i plasma. Vidare metabolism sker via trikarboxylsyracykeln vilken bildar koldioxid och vatten.

Eliminering

Utandning av CO₂ som bildats vid metabolismen av monometylfumarat är den huvudsakliga elimineringsvägen; endast små mängder av intakt monometylfumarat utsöndras via urin och avföring. Andelen dimetylfumarat som reagerar med glutation och bildar en glutationaddukt metaboliseras vidare till merkaptursyra som utsöndras i urinen.

Den skenbara terminala halveringstiden för monometylfumarat är cirka 2 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Trots hög variabilitet mellan försökspersoner var exponering mätt som AUC och C_max generellt dosproportionell efter administrering av engångsdoser på 4 x 30 mg dimetylfumarattabletter (total dos på 120 mg) och 2 x 120 mg dimetylfumarattabletter (total dos på 240 mg).

Nedsatt njurfunktion

Inga specifika studier har genomförts hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom endast en mycket liten del av totalt plasmaclearance sker via njurarna är det dock inte sannolikt att försämrad njurfunktion påverkar de farmakokinetiska egenskaperna för Skilarence (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Inga specifika studier har genomförts hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom dimetylfumarat metaboliseras av esteraser och den alkaliska miljön i tunntarmen utan involvering av cytokrom P450 förväntas nedsatt leverfunktion inte påverka exponering (se avsnitt 4.2).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Toxikologi

I icke-kliniska studier identifierades njurar om ett viktigt målorgan för toxicitet. Fynd avseende njurar hos hund inkluderade minimal till måttlig hypertrofi i njurtubuli, ökad incidens och svårare grad av tubulär vakuolbildning och minimal till svag degenerering av njurtubuli, vilka bedömdes vara toxikologiskt relevanta. NOAEL (ingen observerad biverkning) efter 3 månaders behandling var 30 mg/kg/dag, vilket motsvarar systemisk exponering 2,9 och 9,5 gånger högre än den högsta rekommenderade dosen till människa (720 mg/dag) som AUC respektive C_max-värde.

Reproduktionstoxicitet

Inga studier avseende pre- och postnatal utveckling har genomförts med Skilarence.

I studien av embryo- och fosterutveckling hos råttor sågs inga effekter på fostervikt eller missbildningar som kunde härledas till administrering av dimetylfumarat till moderdjuret. Antalet foster med variationerna ”övertalig leverlob” och ”onormal höftställning” ökade dock vid maternotoxiska doser.

NOAEL för maternell och embryofetal toxicitet var 40 mg/kg/dag, vilket motsvarar systemisk exponering 0,2 och 2,0 gånger högre än den högsta rekommenderade dosen till människa (720 mg/dag) som AUC respektive C_max-värde.

Dimetylfumarat har visats passera placenta till fetalt blod hos råttor.

Karcinogenicitet

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med Skilarence. Baserat på tillgängliga data som antyder att fumarsyraestrar kan aktivera cellulära vägar relaterade till utvecklingen av njurtumörer, kan en potentiell tumorigen aktivitet hos exogent administrerat dimetylfumarat på njurarna inte uteslutas.

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Skilarence 30 mg enterotabletter

42, 70 eller 210 enterotabletter i blisterförpackning av PVC/PVDC-aluminium.

Skilarence 120 mg enterotabletter

40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 eller 400 enterotabletter i blisterförpackningar av PVC/PCDC-aluminium.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.