Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Parsabiv 2,5 mg injektionsvätska, lösning
Parsabiv 5 mg injektionsvätska, lösning
Parsabiv 10 mg injektionsvätska, lösning
Injektionsvätska, lösning.
Klar, färglös lösning.
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nederländerna
Första godkännandet: 11 november 2016
2021-09-16
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Parsabiv 2,5 mg injektionsvätska, lösning
En injektionsflaska innehåller 2,5 mg etelkalcetid (som hydroklorid) i 0,5 ml lösning.
Varje ml innehåller 5 mg etelkalcetid.
Parsabiv 5 mg injektionsvätska, lösning
En injektionsflaska innehåller 5 mg etelkalcetid (som hydroklorid) i 1 ml lösning.
Varje ml innehåller 5 mg etelkalcetid.
Parsabiv 10 mg injektionsvätska, lösning
En injektionsflaska innehåller 10 mg etelkalcetid (som hydroklorid) i 2 ml lösning.
Varje ml innehåller 5 mg etelkalcetid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Om PTH är lägre än 100 pg/ml (10,6 pmol/l) ska dosen sänkas eller tillfälligt sättas ut. Om PTH inte återgår till värden > 100 pg/ml efter dossänkningen ska preparatet sättas ut. För patienter vars dosering har avbrutits kan Parsabiv återinsättas i en lägre dos när PTH har nått > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) och korrigerat serumkalcium (cCa) före dialys är ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Om den senaste dos som patienten fick var 2,5 mg kan Parsabiv återinsättas vid dosnivån 2,5 mg om PTH är > 300 pg/ml (31,8 pmol/l) och det senaste korrigerade serumkalciumet före dialys är ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
Ytterligare rekommendationer för hantering av låga kalciumvärden återfinns i tabellen nedan.
Parsabiv kan användas som en del av en terapeutisk regim som även innefattar fosfatbindare och/eller vitamin D-preparat, beroende på vad som är lämpligt (se avsnitt 5.1).
Dosjusteringar baserade på kalciumnivåer i serum
Serumkalcium ska mätas inom 1 vecka efter insättningen eller efter dosjustering av Parsabiv. När underhållsbehandlingen har etablerats för en patient ska korrigerat serumkalcium mätas ungefär var 4:e vecka. I studierna mättes totalt serumkalcium med hjälp av analysutrustning från Roche (Roche modular analyser). Den nedre gränsen för normalintervallet för korrigerat serumkalcium var 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Andra laboratorieanalyser kan ha andra brytpunktsvärden för normalintervallets nedre gräns.
Vid kliniskt betydelsefulla sänkningar av korrigerat serumkalcium till värden under normalintervallets nedre gräns och/eller om symtom på hypokalcemi uppträder, rekommenderas följande åtgärder:
* Totalkalcium mättes med analysutrustning från Roche (Roche modular analyser). För albuminnivåer < 4 g/dl cCa (mg/dl) = Totalt Ca (mg/dl) + (4 - albumin[g/dl])*0,8.
Byte från cinakalcet till etelkalcetid
Etelkalcetid ska inte sättas in hos patienter förrän det har gått 7 dagar efter den sista dosen cinakalcet och korrigerat serumkalcium ligger på samma nivå som, eller över, normalintervallets nedre gräns (se avsnitt 5.1).
Uteblivna doser
Om en ordinarie hemodialysbehandling uteblir ska ingen dos av Parsabiv ges. Parsabiv administreras vid nästa hemodialystillfälle i ordinarie dos. Om dosuppehållet blir längre än 2 veckor ska Parsabiv administreras i dosen 5 mg (eller 2,5 mg om det var patientens senaste administrerade dos) och titreras för att nå önskat PTH.
Särskild population
Äldre
Doseringsrekommendationerna för äldre patienter är samma som för vuxna patienter.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för etelkalcetid för barn och ungdomar yngre än 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Parsabiv administreras i venslangen (returslangen) i samband med dialysavslut, eller intravenöst efter återgivningen av blodet. När preparatet ges under återgivningen ska minst 150 ml av blodet ges tillbaka efter injektionen. Om återgivningen har avslutats utan att Parsabiv har givits kan Parsabiv administreras intravenöst följt av minst 10 ml injektionsvätska, lösning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %).
Parsabiv ska inte spädas.
Parenterala läkemedel ska inspekteras visuellt för partiklar och färgförändringar innan de administreras.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Parsabiv ska inte sättas in om korrigerat serumkalcium är lägre än normalintervallets nedre gräns (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Hypokalcemi
Etelkalcetidbehandling ska inte sättas in hos patienter om korrigerat serumkalcium är lägre än normalintervallets nedre gräns (se avsnitt 4.3).
Möjliga tecken på hypokalcemi är parestesier, myalgi, muskelspasmer och krampanfall.
Eftersom etelkalcetid sänker kalciumnivåerna i serum ska patienterna uppmanas att söka sjukvård om de drabbas av symtom på hypokalcemi och de ska övervakas avseende förekomst av hypokalcemi (se avsnitt 4.2). Kalciumnivåerna i serum ska mätas innan behandlingen påbörjas, inom 1 vecka efter insättning eller dosjustering av etelkalcetid och var 4:e vecka under behandlingen. Om kliniskt betydelsefull sänkning av nivån av korrigerat serumkalcium uppkommer, ska åtgärder vidtas för att höja kalciumnivån i serum (se avsnitt 4.2).
Kammararytmi och QT-förlängning sekundär till hypokalcemi
Sänkning av kalciumnivån i serum kan förlänga QT-intervallet, vilket potentiellt kan leda till kammararytmi (se avsnitt 4.8). Under behandlingen med etelkalcetid ska kalciumnivåerna i serum övervakas noga hos patienter med medfött långt QT-syndrom, anamnes på QT-förlängning, familjeanamnes på långt QT-syndrom eller plötslig hjärtdöd och andra tillstånd som ökar benägenheten för QT-förlängning och kammararytmi.
Krampanfall
Krampanfall har rapporterats hos patienter som behandlas med etelkalcetid (se avsnitt 4.8). Tröskelvärdet för krampanfall kan sänkas vid betydande sänkningar av kalciumnivåerna i serum. Kalciumnivåerna i serum ska övervakas noga hos patienter med en anamnes på kramptillstånd vid behandling med etelkalcetid.
Förvärrad hjärtsvikt
Betydande sänkning av kalciumnivån i serum kan vara förenad med nedsatt myokardfunktion, hypotoni och hjärtsvikt. Under behandlingen med etelkalcetid ska kalciumnivåerna i serum övervakas hos patienter med anamnes på hjärtsvikt (se avsnitt 4.2) som kan vara relaterad till sänkt serumkalcium.
Samtidig administrering av andra läkemedel
Administrera etelkalcetid med försiktighet till patienter som får andra läkemedel som är kända för att sänka kalciumnivån i serum. Övervaka kalciumnivån i serum noggrant (se avsnitt 4.5).
Patienter som får etelkalcetid ska inte ges cinakalcet. Samtidig administrering kan leda till grav hypokalcemi.
Adynamisk bensjukdom
Adynamisk bensjukdom kan utvecklas om PTH-nivåerna ligger konstant på nivåer under 100 pg/ml. Om PTH-nivåerna sjunker under det rekommenderade målintervallet ska dosen av vitamin D och/eller etelkalcetid minskas, eller behandlingen avbrytas. Efter avbrott kan behandlingen återupptas i en lägre dos för att bibehålla PTH-nivåerna inom målintervallet (se avsnitt 4.2).
Immunogenicitet
I kliniska studier var 7,1 % av patienterna med SHPT som behandlades med etelkalcetid i upp till 6 månader positiva i test för bindande antikroppar. 80,3 % av dessa hade antikroppar sedan tidigare. Det fanns ingen evidens för att förekomst av antikroppar mot etelkalcetid som utvecklats före eller under behandling påverkade den farmakokinetiska profilen, det kliniska svaret eller säkerhetsprofilen.
Hjälpämne med känd effekt
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst intill "natriumfritt".
Inga interaktionsstudier har utförts. Det finns ingen känd risk för farmakokinetisk interaktion med etelkalcetid.
Etelkalcetid varken hämmade eller inducerade CYP450-enzymer in vitro och var i sig inget substrat för metabolism via CYP450-enzymer. Etelkalcetid var inte ett substrat för efflux- och upptagstransportproteiner in vitro, och hämmade inte vanliga transportproteiner.
Samtidig administrering av etelkalcetid och andra läkemedel som är kända för att sänka kalciumnivåerna i serum (t.ex. cinakalcet och denosumab) kan leda till ökad risk för hypokalcemi (se avsnitt 4.4). Patienter som får etelkalcetid ska inte ges cinakalcet (se avsnitt 4.4).
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av etelkalcetid i gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Parsabiv under graviditet.
Amning
Det är okänt om etelkalcetid utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga data från studier på råttor har visat att etelkalcetid utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3).
En risk med att amma det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Parsabiv efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Inga data finns tillgängliga avseende effekt av etelkalcetid på fertilitet hos människa. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter avseende fertilitet (se avsnitt 5.3).
Parsabiv har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Däremot kan vissa symtom på hypokalcemi påverka körförmågan och förmågan att använda maskiner (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Mycket vanliga biverkningar av Parsabiv är sänkta kalciumnivåer i blodet (64 %), kräkningar (13 %), muskelkramper (12%), diarré (11 %) och illamående (11 %). Symtomen var hos de flesta patienter lindriga till måttliga och övergående. Avbruten behandling till följd av biverkningar berodde huvudsakligen på låga kalciumvärden i blodet, illamående och kräkningar.
Tabell över biverkningar
Biverkningarna i tabellen nedan anges efter följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1. Biverkningar från kontrollerade kliniska studier samt erfarenheter efter marknadsgodkännandet
1 Se avsnittet Beskrivning av valda biverkningar.
2 Hyperkalemi innefattar de föredragna termerna hyperkalemi och förhöjd kaliumkoncentration i blodet.
3 Parestesi innefattar de föredragna termerna parestesi och hypoestesi.
4 Asymtomatiska sänkningar av kalcium under 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) eller kliniskt signifikanta asymtomatiska sänkningar av korrigerat serumkalcium mellan 7,5 och < 8,3 mg/dl (1,88 och < 2,08 mmol/l) (som krävde medicinsk behandling).
5 Symtomatiska sänkningar av korrigerat serumkalcium < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
6 Se avsnitt 4.4.
Beskrivning av valda biverkningar
Hypokalcemi
De flesta fall av asymtomatiska sänkningar av kalcium i blodet och symtomatisk hypokalcemi var lindriga eller måttliga. I de kombinerade placebokontrollerade studierna utvecklade en större andel av patienterna i Parsabiv-gruppen jämfört med patienterna i placebogruppen minst ett värde för korrigerat serumkalcium < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6 % Parsabiv; 3,1 % placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1 % Parsabiv; 5,5 % placebo) och < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6 % Parsabiv; 19,4 % placebo). I dessa studier avbröt 1 % av patienterna i Parsabiv-gruppen och 0 % av patienterna i placebogruppen behandlingen på grund av biverkningen lågt serumkalcium. För mer information om möjliga symtom på hypokalcemi och kontroller av kalciumnivån i serum hänvisas till avsnitt 4.4 respektive 4.2.
QTc-förlängning sekundär till hypokalcemi
I de kombinerade placebokontrollerade studierna hade en större andel av patienterna i Parsabiv-gruppen jämfört med placebogruppen en maximal ökning > 60 msek av QTcF-intervallet jämfört med utgångsvärdet (1,2 % Parsabiv; 0 % placebo). Incidensen av en maximal QTcF > 500 msek efter behandlingsstart men före dialys var 4,8 % i Parsabiv-gruppen mot 1,9 % i placebogruppen.
Förvärrad hjärtsvikt
I de kombinerade placebokontrollerade studierna var incidensen av adjudicerad hjärtsvikt som krävde sjukhusvistelse 2,2 % i Parsabiv-gruppen jämfört med 1,2 % i placebogruppen.
Överdosering av etelkalcetid kan leda till hypokalcemi med eller utan kliniska symtom och kan kräva behandling. Vid överdosering ska serumkalcium kontrolleras, patienten övervakas för symtom på hypokalcemi (se avsnitt 4.4) och lämpliga åtgärder vidtas (se avsnitt 4.2). Även om Parsabiv elimineras genom dialys har hemodialys inte studerats som behandling vid överdosering. Enstaka doser på upp till 60 mg och flera doser på upp till 22,5 mg 3 gånger per vecka i slutet av dialysen hos patienter på hemodialys hade ingen effekt på säkerheten i kliniska studier.
Parsabiv är avsett för behandling av sekundär hyperparatyreoidism (SHPT) hos vuxna patienter med kronisk njursjukdom som behandlas med hemodialys.
Dosering
Rekommenderad initial dos etelkalcetid är 5 mg som administreras som en bolusinjektion 3 gånger per vecka. Korrigerat serumkalcium ska inte vara lägre än normalintervallets nedre gräns innan den första dosen Parsabiv administreras, efter dosökning eller vid återinsättning efter doseringsavbrott (se även dosjusteringar baserade på kalciumnivåer i serum). Parsabiv får inte administreras oftare än 3 gånger per vecka.
Dostitrering
Parsabiv ska titreras så att doserna individanpassas till mellan 2,5 mg och 15 mg. Dosen kan ökas i steg om 2,5 mg eller 5 mg, men inte oftare än var 4:e vecka, till en maximal dos på 15 mg 3 gånger per vecka för att nå den önskade målnivån av parathormon (PTH).
Dosjusteringar baserade på PTH-nivåer
Nivåerna av PTH ska mätas 4 veckor efter insättning eller dosjustering av Parsabiv och med ungefär 1‑3 månaders mellanrum vid underhållsbehandling. Dosjusteringar kan bli nödvändiga när som helst under behandlingen, även under underhållsbehandling.
Om PTH är lägre än 100 pg/ml (10,6 pmol/l) ska dosen sänkas eller tillfälligt sättas ut. Om PTH inte återgår till värden > 100 pg/ml efter dossänkningen ska preparatet sättas ut. För patienter vars dosering har avbrutits kan Parsabiv återinsättas i en lägre dos när PTH har nått > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) och korrigerat serumkalcium (cCa) före dialys är ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Om den senaste dos som patienten fick var 2,5 mg kan Parsabiv återinsättas vid dosnivån 2,5 mg om PTH är > 300 pg/ml (31,8 pmol/l) och det senaste korrigerade serumkalciumet före dialys är ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
Ytterligare rekommendationer för hantering av låga kalciumvärden återfinns i tabellen nedan.
Parsabiv kan användas som en del av en terapeutisk regim som även innefattar fosfatbindare och/eller vitamin D-preparat, beroende på vad som är lämpligt (se avsnitt 5.1).
Dosjusteringar baserade på kalciumnivåer i serum
Serumkalcium ska mätas inom 1 vecka efter insättningen eller efter dosjustering av Parsabiv. När underhållsbehandlingen har etablerats för en patient ska korrigerat serumkalcium mätas ungefär var 4:e vecka. I studierna mättes totalt serumkalcium med hjälp av analysutrustning från Roche (Roche modular analyser). Den nedre gränsen för normalintervallet för korrigerat serumkalcium var 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Andra laboratorieanalyser kan ha andra brytpunktsvärden för normalintervallets nedre gräns.
Vid kliniskt betydelsefulla sänkningar av korrigerat serumkalcium till värden under normalintervallets nedre gräns och/eller om symtom på hypokalcemi uppträder, rekommenderas följande åtgärder:
* Totalkalcium mättes med analysutrustning från Roche (Roche modular analyser). För albuminnivåer < 4 g/dl cCa (mg/dl) = Totalt Ca (mg/dl) + (4 - albumin[g/dl])*0,8.
Byte från cinakalcet till etelkalcetid
Etelkalcetid ska inte sättas in hos patienter förrän det har gått 7 dagar efter den sista dosen cinakalcet och korrigerat serumkalcium ligger på samma nivå som, eller över, normalintervallets nedre gräns (se avsnitt 5.1).
Uteblivna doser
Om en ordinarie hemodialysbehandling uteblir ska ingen dos av Parsabiv ges. Parsabiv administreras vid nästa hemodialystillfälle i ordinarie dos. Om dosuppehållet blir längre än 2 veckor ska Parsabiv administreras i dosen 5 mg (eller 2,5 mg om det var patientens senaste administrerade dos) och titreras för att nå önskat PTH.
Särskild population
Äldre
Doseringsrekommendationerna för äldre patienter är samma som för vuxna patienter.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för etelkalcetid för barn och ungdomar yngre än 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Parsabiv administreras i venslangen (returslangen) i samband med dialysavslut, eller intravenöst efter återgivningen av blodet. När preparatet ges under återgivningen ska minst 150 ml av blodet ges tillbaka efter injektionen. Om återgivningen har avslutats utan att Parsabiv har givits kan Parsabiv administreras intravenöst följt av minst 10 ml injektionsvätska, lösning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %).
Parsabiv ska inte spädas.
Parenterala läkemedel ska inspekteras visuellt för partiklar och färgförändringar innan de administreras.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Parsabiv ska inte sättas in om korrigerat serumkalcium är lägre än normalintervallets nedre gräns (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Hypokalcemi
Etelkalcetidbehandling ska inte sättas in hos patienter om korrigerat serumkalcium är lägre än normalintervallets nedre gräns (se avsnitt 4.3).
Möjliga tecken på hypokalcemi är parestesier, myalgi, muskelspasmer och krampanfall.
Eftersom etelkalcetid sänker kalciumnivåerna i serum ska patienterna uppmanas att söka sjukvård om de drabbas av symtom på hypokalcemi och de ska övervakas avseende förekomst av hypokalcemi (se avsnitt 4.2). Kalciumnivåerna i serum ska mätas innan behandlingen påbörjas, inom 1 vecka efter insättning eller dosjustering av etelkalcetid och var 4:e vecka under behandlingen. Om kliniskt betydelsefull sänkning av nivån av korrigerat serumkalcium uppkommer, ska åtgärder vidtas för att höja kalciumnivån i serum (se avsnitt 4.2).
Kammararytmi och QT-förlängning sekundär till hypokalcemi
Sänkning av kalciumnivån i serum kan förlänga QT-intervallet, vilket potentiellt kan leda till kammararytmi (se avsnitt 4.8). Under behandlingen med etelkalcetid ska kalciumnivåerna i serum övervakas noga hos patienter med medfött långt QT-syndrom, anamnes på QT-förlängning, familjeanamnes på långt QT-syndrom eller plötslig hjärtdöd och andra tillstånd som ökar benägenheten för QT-förlängning och kammararytmi.
Krampanfall
Krampanfall har rapporterats hos patienter som behandlas med etelkalcetid (se avsnitt 4.8). Tröskelvärdet för krampanfall kan sänkas vid betydande sänkningar av kalciumnivåerna i serum. Kalciumnivåerna i serum ska övervakas noga hos patienter med en anamnes på kramptillstånd vid behandling med etelkalcetid.
Förvärrad hjärtsvikt
Betydande sänkning av kalciumnivån i serum kan vara förenad med nedsatt myokardfunktion, hypotoni och hjärtsvikt. Under behandlingen med etelkalcetid ska kalciumnivåerna i serum övervakas hos patienter med anamnes på hjärtsvikt (se avsnitt 4.2) som kan vara relaterad till sänkt serumkalcium.
Samtidig administrering av andra läkemedel
Administrera etelkalcetid med försiktighet till patienter som får andra läkemedel som är kända för att sänka kalciumnivån i serum. Övervaka kalciumnivån i serum noggrant (se avsnitt 4.5).
Patienter som får etelkalcetid ska inte ges cinakalcet. Samtidig administrering kan leda till grav hypokalcemi.
Adynamisk bensjukdom
Adynamisk bensjukdom kan utvecklas om PTH-nivåerna ligger konstant på nivåer under 100 pg/ml. Om PTH-nivåerna sjunker under det rekommenderade målintervallet ska dosen av vitamin D och/eller etelkalcetid minskas, eller behandlingen avbrytas. Efter avbrott kan behandlingen återupptas i en lägre dos för att bibehålla PTH-nivåerna inom målintervallet (se avsnitt 4.2).
Immunogenicitet
I kliniska studier var 7,1 % av patienterna med SHPT som behandlades med etelkalcetid i upp till 6 månader positiva i test för bindande antikroppar. 80,3 % av dessa hade antikroppar sedan tidigare. Det fanns ingen evidens för att förekomst av antikroppar mot etelkalcetid som utvecklats före eller under behandling påverkade den farmakokinetiska profilen, det kliniska svaret eller säkerhetsprofilen.
Hjälpämne med känd effekt
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst intill "natriumfritt".
Inga interaktionsstudier har utförts. Det finns ingen känd risk för farmakokinetisk interaktion med etelkalcetid.
Etelkalcetid varken hämmade eller inducerade CYP450-enzymer in vitro och var i sig inget substrat för metabolism via CYP450-enzymer. Etelkalcetid var inte ett substrat för efflux- och upptagstransportproteiner in vitro, och hämmade inte vanliga transportproteiner.
Samtidig administrering av etelkalcetid och andra läkemedel som är kända för att sänka kalciumnivåerna i serum (t.ex. cinakalcet och denosumab) kan leda till ökad risk för hypokalcemi (se avsnitt 4.4). Patienter som får etelkalcetid ska inte ges cinakalcet (se avsnitt 4.4).
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av etelkalcetid i gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Parsabiv under graviditet.
Amning
Det är okänt om etelkalcetid utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga data från studier på råttor har visat att etelkalcetid utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3).
En risk med att amma det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Parsabiv efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Inga data finns tillgängliga avseende effekt av etelkalcetid på fertilitet hos människa. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter avseende fertilitet (se avsnitt 5.3).
Parsabiv har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Däremot kan vissa symtom på hypokalcemi påverka körförmågan och förmågan att använda maskiner (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Mycket vanliga biverkningar av Parsabiv är sänkta kalciumnivåer i blodet (64 %), kräkningar (13 %), muskelkramper (12%), diarré (11 %) och illamående (11 %). Symtomen var hos de flesta patienter lindriga till måttliga och övergående. Avbruten behandling till följd av biverkningar berodde huvudsakligen på låga kalciumvärden i blodet, illamående och kräkningar.
Tabell över biverkningar
Biverkningarna i tabellen nedan anges efter följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1. Biverkningar från kontrollerade kliniska studier samt erfarenheter efter marknadsgodkännandet
1 Se avsnittet Beskrivning av valda biverkningar.
2 Hyperkalemi innefattar de föredragna termerna hyperkalemi och förhöjd kaliumkoncentration i blodet.
3 Parestesi innefattar de föredragna termerna parestesi och hypoestesi.
4 Asymtomatiska sänkningar av kalcium under 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) eller kliniskt signifikanta asymtomatiska sänkningar av korrigerat serumkalcium mellan 7,5 och < 8,3 mg/dl (1,88 och < 2,08 mmol/l) (som krävde medicinsk behandling).
5 Symtomatiska sänkningar av korrigerat serumkalcium < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
6 Se avsnitt 4.4.
Beskrivning av valda biverkningar
Hypokalcemi
De flesta fall av asymtomatiska sänkningar av kalcium i blodet och symtomatisk hypokalcemi var lindriga eller måttliga. I de kombinerade placebokontrollerade studierna utvecklade en större andel av patienterna i Parsabiv-gruppen jämfört med patienterna i placebogruppen minst ett värde för korrigerat serumkalcium < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6 % Parsabiv; 3,1 % placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1 % Parsabiv; 5,5 % placebo) och < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6 % Parsabiv; 19,4 % placebo). I dessa studier avbröt 1 % av patienterna i Parsabiv-gruppen och 0 % av patienterna i placebogruppen behandlingen på grund av biverkningen lågt serumkalcium. För mer information om möjliga symtom på hypokalcemi och kontroller av kalciumnivån i serum hänvisas till avsnitt 4.4 respektive 4.2.
QTc-förlängning sekundär till hypokalcemi
I de kombinerade placebokontrollerade studierna hade en större andel av patienterna i Parsabiv-gruppen jämfört med placebogruppen en maximal ökning > 60 msek av QTcF-intervallet jämfört med utgångsvärdet (1,2 % Parsabiv; 0 % placebo). Incidensen av en maximal QTcF > 500 msek efter behandlingsstart men före dialys var 4,8 % i Parsabiv-gruppen mot 1,9 % i placebogruppen.
Förvärrad hjärtsvikt
I de kombinerade placebokontrollerade studierna var incidensen av adjudicerad hjärtsvikt som krävde sjukhusvistelse 2,2 % i Parsabiv-gruppen jämfört med 1,2 % i placebogruppen.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Överdosering av etelkalcetid kan leda till hypokalcemi med eller utan kliniska symtom och kan kräva behandling. Vid överdosering ska serumkalcium kontrolleras, patienten övervakas för symtom på hypokalcemi (se avsnitt 4.4) och lämpliga åtgärder vidtas (se avsnitt 4.2). Även om Parsabiv elimineras genom dialys har hemodialys inte studerats som behandling vid överdosering. Enstaka doser på upp till 60 mg och flera doser på upp till 22,5 mg 3 gånger per vecka i slutet av dialysen hos patienter på hemodialys hade ingen effekt på säkerheten i kliniska studier.
Placebokontrollerade studier
Två dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska 6-månadersstudier utfördes på patienter med SHPT och kronisk njursjukdom som behandlades med hemodialys 3 gånger per vecka (n = 1 023). Patienterna gavs Parsabiv eller placebo i en startdos på 5 mg 3 gånger per vecka i slutet av hemodialysen, dosen titrerades var 4:e vecka till och med vecka 17 till en högsta dos på 15 mg 3 gånger per vecka för att nå målnivån för PTH ≤ 300 pg/ml. Genomsnittlig medianveckodos av Parsabiv under effektutvärderingsperioden var 20,4 mg (6,8 mg per administreringstillfälle). Patienter med lägre PTH-nivåer vid screening behövde normalt lägre doser (genomsnittliga medianveckodoser på 15,0 mg, 21,4 mg respektive 27,1 mg för patienter med PTH-nivåer vid screening < 600 pg/ml, 600 till ≤ 1 000 pg/ml och > 1 000 pg/ml). Patienterna behandlades med en kalciumkoncentration i dialysvätskan på ≥ 2,25 milliekv./l.
Primärt effektmått i båda studierna var andelen patienter med en > 30 % sänkning av PTH-nivån från utgångsvärdet under effektutvärderingsperioden (vilken definierades som från och med vecka 20 till och med vecka 27). Sekundära effektmått var andelen patienter med ett genomsnittligt PTH ≤ 300 pg/ml under effektutvärderingsperioden och den procentuella förändringen från utgångsvärdet under denna period för PTH, korrigerat serumkalcium, fosfat samt produkten av kalcium och fosfat (Ca × P).
Demografi och karaktäristika vid studiestarten var ungefär desamma i de två grupperna i båda studierna. Patienternas genomsnittliga ålder i de 2 studierna var 58,2 år (intervall 21 till 93 år). Genomsnittliga (SE) PTH-koncentrationer vid start av de 2 studierna var 846,9 (21,8) pg/ml och 835,9 (21,0) pg/ml för Parsabiv- respektive placebogruppen, i vilka ungefär 21 % av de rekryterade försökspersonerna hade PTH-värden > 1 000 pg/ml vid studiestart. Genomsnittlig tid med hemodialys före studiestart var 5,4 år. 68 % av patienterna fick vitamin D vid studiestart och 83 % fick fosfatbindare.
Båda studierna visade att Parsabiv sänkte PTH, med sänkningar av kalcium, fosfat och Ca × P. Resultaten av samtliga primära och sekundära effektmått var statistiskt signifikanta och resultaten var konsekventa i båda studierna, vilket visas i tabell 2.
Tabell 2. Effekterna av Parsabiv på PTH, korrigerat serumkalcium, fosfat och Ca × P i 6-månaders, placebokontrollerade studier
a p < 0,001 mot placebo
b p = 0,003 mot placebo
Parsabiv sänkte PTH oavsett PTH-värde vid studiestart, dialysbehandlingens duration och om patienterna fick vitamin D eller inte. Sannolikheten att nå PTH ≤ 300 pg/ml var högre för patienter med lägre PTH-nivåer vid screening.
Parsabiv var förenat med en minskning av markörer för skelettmetabolism (skelettspecifikt alkaliskt fosfatas och c-terminal telopeptid av kollagen typ I) och fibroblasttillväxtfaktor 23 (explorativt effektmått) vid slutet av studien (vecka 27), jämfört med placebo.
Studie med aktiv kontroll
En dubbelblind 6-månadersstudie med aktiv kontroll jämförde Parsabivs och cinakalcets effekt och säkerhet hos 683 patienter med SHPT och kronisk njursjukdom med hemodialysbehandling. Doseringsregimen för Parsabiv liknade den i de placebokontrollerade studierna (med en startdos på 5 mg som titrerades var 4:e vecka i steg om 2,5 mg till 5 mg till en högsta dos på 15 mg 3 gånger per vecka). Startdosen cinakalcet var 30 mg dagligen, vilken titrerades var 4:e vecka i steg om 30 mg eller 60 mg vid den sista dosökningen till en högsta dos på 180 mg dagligen i enlighet med förskrivningsinformationen för cinakalcet. Den genomsnittliga medianveckodosen under effektutvärderingsperioden var 15,0 mg (5,0 mg per administreringstillfälle) för Parsabiv och 360,0 mg (51,4 mg per administreringstillfälle) för cinakalcet. Primärt effektmått var non-inferiority (inte sämre än) för andelen patienter som nådde > 30 % minskning av genomsnittlig PTH-nivå från utgångsvärdet under effektutvärderingen (vecka 20 till 27). Viktiga sekundära effektmått var andelen patienter som nådde > 50 % och > 30 % minskningar av genomsnittlig PTH-nivå från utgångsvärdet under effektutvärderingen och genomsnittligt antal dagar med kräkningar eller illamående per vecka under de första 8 veckorna, sekventiellt testade för superiority (bättre än). Genomsnittliga (SE) PTH-koncentrationer vid studiestart var 1 092,12 (33,8) och 1 138,71 (38,2) pg/ml för Parsabiv- respektive cinakalcetgruppen. Demografi och övriga karaktäristika vid studiestarten var ungefär desamma som i de placebokontrollerade studierna.
Parsabiv var inte sämre än cinakalcet vad avser det primära effektmåttet och var bättre än cinakalcet vad avser de sekundära effektmått som utvärderade andelen patienter som nådde > 30 % minskning från utgångsvärdet för genomsnittligt PTH under effektutvärderingen (68,2 % Parsabiv mot 57,7 % cinakalcet; p = 0,004) och andelen patienter som nådde > 50 % minskning från utgångsvärdet för genomsnittligt PTH under effektutvärderingen (52,4 % Parsabiv mot 40,2 % cinakalcet; p = 0,001). Ingen statistiskt signifikant skillnad observerades mellan de två grupperna vad avser det sekundära effektmått som utvärderade genomsnittligt antal dagar med kräkningar eller illamående per vecka under de första 8 veckorna.
”Bytesstudie”
Resultaten från en studie som utvärderade förändringarna av de korrigerade kalciumnivåerna i serum när patienter fick byta från cinakalcet till Parsabiv visade att behandling med Parsabiv, vid en startdos på 5 mg, säkert kunde sättas in efter ett 7 dagar långt uppehåll efter cinakalcetbehandlingen, förutsatt att korrigerat serumkalcium var ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
Öppen förlängningsstudie
En 52 veckor lång, enarmad öppen förlängningsstudie i anslutning till ovan beskrivna placebokontrollerade studier och ”bytesstudie” utfördes för att karaktärisera långsiktig säkerhet och effekt för Parsabiv hos 891 patienter med SHPT och kronisk njursjukdom med hemodialysbehandling. Samtliga försökspersoner fick Parsabiv i en startdos på 5 mg 3 gånger per vecka. Dosen Parsabiv kunde titreras vecka 5, 9, 17, 25, 33, 41 och 49 till en högsta dos på 15 mg för att nå målnivån för PTH på ≤ 300 pg/ml samtidigt som nivån av korrigerat serumkalcium bibehölls.
Efter de 52 veckorna var Parsabiv inte förenat med några nya säkerhetsrisker och uppvisade bibehållen behandlingseffekt, vilket framgick av en sänkning av PTH-nivåerna före dialys med > 30 % från utgångsvärdet hos två tredjedelar av patienterna. Dessutom sänkte Parsabiv PTH-nivån före dialys till ≤ 300 pg/ml hos mer än 50 % av patienterna och sänkte de genomsnittliga värdena för PTH, korrigerat kalciumvärde (cCa), cCa × P och fosfat jämfört med utgångsvärdet.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Parsabiv för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hyperparatyreoidism (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Distribution
I den populationsfarmakokinetiska modellen var distributionsvolymen vid jämvikt ungefär 796 l. Etelkalcetid binds huvudsakligen till plasmaalbumin genom reversibel kovalent bindning. Etelkalcetid binds i låg grad till plasmaproteiner med icke-kovalent bindning och kvoten för obunden fraktion är 0,53. Kvoten för blod: plasmakoncentrationen av [14C]-etelkalcetid är ungefär 0,6.
Metabolism
Etelkalcetid metaboliseras inte av CYP450-enzymer. Etelkalcetid metaboliseras i blod genom reversibelt disulfidutbyte med endogena tioler till att framför allt bilda konjugat med serumalbumin. Plasmaexponeringen av metaboliterna var ungefär 5-faldigt högre än den för etelkalcetid och deras koncentration-tidsförlopp är parallell med det för etelkalcetid. Den huvudsakliga metaboliten (albuminbunden) var minimalt aktiv in vitro.
Eliminering
Intravenös administrering 3 gånger per vecka i slutet av en hemodialysbehandling ledde till en effektiv halveringstid på 3 till 5 dagar. Etelkalcetid elimineras snabbt hos försökspersoner med normal njurfunktion. Hos patienter med kronisk njursjukdom som kräver hemodialys elimineras etelkalcetid främst genom hemodialys. Etelkalcetid avlägsnades effektivt under hemodialys med ett clearancevärde på 7,66 l/timme. Efter en enstaka radioaktivt märkt dos etelkalcetid till patienter med kronisk njursjukdom och sekundär hyperparatyroidism med hemodialysbehandling återfanns ungefär 60 % av den administrerade dosen av [14C]-etelkalcetid i dialysvätskan och ungefär 7 % återfanns i urinen och feces under en 175 dagar lång insamlingsperiod. Den interindividuella variationen i systemisk eliminering mellan försökspersonerna i patientpopulationen är ungefär 70 %.
Linjäritet/icke-linjäritet
Etelkalcetids farmakokinetik är linjär och ändras inte över tid efter en enstaka dos (5 till 60 mg) eller flera intravenösa doser (2,5 till 20 mg) till patienter med kronisk njursjukdom och sekundär hyperparatyroidism som står på hemodialysbehandling. Efter intravenös dosering 3 gånger per vecka i slutet av varje 3 till 4 timmar långa hemodialysbehandling hos patienter med kronisk njursjukdom nådde etelkalcetidnivåerna i plasma nästan jämvikt 4 veckor efter dosering med en observerad 2- till 3-faldig ackumuleringskvot.
Nedsatt njurfunktion
Inga specifika farmakokinetiska studier av etelkalcetid har utförts på patienter med lindrigt till gravt nedsatt njurfunktion. Etelkalcetids farmakokinetik bestämdes hos patienter med kronisk njursjukdom och hemodialysbehandling. Etelkalcetid är avsett för patienter med kronisk njursjukdom som står på hemodialysbehandling.
Nedsatt leverfunktion
Inga specifika studier på patienter med nedsatt leverfunktion har utförts.
Kroppsvikt, kön, ålder, etnicitet
Inga skillnader i farmakokinetik på grund av kroppsvikt, kön, ålder eller etnicitet har observerats hos de vuxna patienter som har studerats.
Den förväntade farmakologiska effekten av sänkt PTH och kalcium i blodet observerades i djurstudier vid kliniska exponeringsnivåer. Sänkningar av serumkalcium associerade med tremor, kramper och stressrelaterade symtom observerades vid kliniska exponeringsnivåer. Samtliga effekter var reversibla och gick tillbaka då behandlingen avslutades.
Etelkalcetid var mutagent i vissa bakteriestammar (Ames), men var inte gentoxiskt in vitro och in vivo i däggdjursanalyser och anses därför inte vara gentoxiskt hos människan. I karcigenocitetsstudier i mus och råtta förekom inga etelkalcetidrelaterade tumörer vid exponering upp till 0,4 gånger de kliniska exponeringsnivåerna.
Inga effekter på fertiliteten observerades hos råtthanar och -honor när etelkalcetid administrerades vid exponeringsnivåer upp till 1,8 gånger de kliniska exponeringsnivåer som uppnåddes hos patienter som fick 15 mg etelkalcetid tre gånger per vecka.
Inga effekter på embryofetal utveckling observerades hos råtta och kanin vid exponeringar under organogenesen på upp till 1,8 till 4,3 gånger de kliniska exponeringsnivåerna. I utvecklingsstudier före och efter födseln hos råtta förekom en minimal ökning av den perinatala mortaliteten hos ungarna, fördröjd nedkomst och övergående sänkningar av tillväxt efter födseln associerade med maternell toxicitet i form av hypokalcemi, tremor, samt minskad kroppsvikt och foderkonsumtion vid 1,8 gånger de kliniska exponeringsnivåerna.
Studier på råtta visade att [14C]-etelkalcetid utsöndrades i modersmjölk vid koncentrationer som liknade dem i plasma.
Farmakoterapeutisk grupp: Medel som reglerar kalciumomsättningen, antiparatyroideahormoner ATC‑kod: H05BX04
Verkningsmekanism
Den kalciumavkännande receptorn på ytan av bisköldkörtelns huvudceller är den faktor som huvudsakligen styr utsöndringen av PTH. Etelkalcetid är ett syntetiskt peptidkalcimimetikum som minskar PTH-utsöndringen genom att binda och aktivera den kalciumavkännande receptorn. Sänkningen av PTH är förenad med samtidig sänkning av kalcium- och fosfatnivån i serum.
Farmakodynamisk effekt
Efter en enstaka bolusadministrering av 5 mg etelkalcetid sjönk PTH-nivåerna snabbt inom 30 minuter och låg på den lägsta nivån under 1 timme innan värdena återgick till utgångsvärdet. PTH-sänkningens storlek och varaktighet ökade med ökande dos. Sänkningen av PTH-nivåerna korrelerade med etelkalcetidkoncentrationerna i plasma hos hemodialyspatienter. Den PTH-sänkande effekten kvarstod under den 6 månader långa doseringsperioden då etelkalcetid administrerades som intravenösa bolusdoser 3 gånger per vecka.
Klinisk effekt och säkerhet
Placebokontrollerade studier
Två dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska 6-månadersstudier utfördes på patienter med SHPT och kronisk njursjukdom som behandlades med hemodialys 3 gånger per vecka (n = 1 023). Patienterna gavs Parsabiv eller placebo i en startdos på 5 mg 3 gånger per vecka i slutet av hemodialysen, dosen titrerades var 4:e vecka till och med vecka 17 till en högsta dos på 15 mg 3 gånger per vecka för att nå målnivån för PTH ≤ 300 pg/ml. Genomsnittlig medianveckodos av Parsabiv under effektutvärderingsperioden var 20,4 mg (6,8 mg per administreringstillfälle). Patienter med lägre PTH-nivåer vid screening behövde normalt lägre doser (genomsnittliga medianveckodoser på 15,0 mg, 21,4 mg respektive 27,1 mg för patienter med PTH-nivåer vid screening < 600 pg/ml, 600 till ≤ 1 000 pg/ml och > 1 000 pg/ml). Patienterna behandlades med en kalciumkoncentration i dialysvätskan på ≥ 2,25 milliekv./l.
Primärt effektmått i båda studierna var andelen patienter med en > 30 % sänkning av PTH-nivån från utgångsvärdet under effektutvärderingsperioden (vilken definierades som från och med vecka 20 till och med vecka 27). Sekundära effektmått var andelen patienter med ett genomsnittligt PTH ≤ 300 pg/ml under effektutvärderingsperioden och den procentuella förändringen från utgångsvärdet under denna period för PTH, korrigerat serumkalcium, fosfat samt produkten av kalcium och fosfat (Ca × P).
Demografi och karaktäristika vid studiestarten var ungefär desamma i de två grupperna i båda studierna. Patienternas genomsnittliga ålder i de 2 studierna var 58,2 år (intervall 21 till 93 år). Genomsnittliga (SE) PTH-koncentrationer vid start av de 2 studierna var 846,9 (21,8) pg/ml och 835,9 (21,0) pg/ml för Parsabiv- respektive placebogruppen, i vilka ungefär 21 % av de rekryterade försökspersonerna hade PTH-värden > 1 000 pg/ml vid studiestart. Genomsnittlig tid med hemodialys före studiestart var 5,4 år. 68 % av patienterna fick vitamin D vid studiestart och 83 % fick fosfatbindare.
Båda studierna visade att Parsabiv sänkte PTH, med sänkningar av kalcium, fosfat och Ca × P. Resultaten av samtliga primära och sekundära effektmått var statistiskt signifikanta och resultaten var konsekventa i båda studierna, vilket visas i tabell 2.
Tabell 2. Effekterna av Parsabiv på PTH, korrigerat serumkalcium, fosfat och Ca × P i 6-månaders, placebokontrollerade studier
a p < 0,001 mot placebo
b p = 0,003 mot placebo
Parsabiv sänkte PTH oavsett PTH-värde vid studiestart, dialysbehandlingens duration och om patienterna fick vitamin D eller inte. Sannolikheten att nå PTH ≤ 300 pg/ml var högre för patienter med lägre PTH-nivåer vid screening.
Parsabiv var förenat med en minskning av markörer för skelettmetabolism (skelettspecifikt alkaliskt fosfatas och c-terminal telopeptid av kollagen typ I) och fibroblasttillväxtfaktor 23 (explorativt effektmått) vid slutet av studien (vecka 27), jämfört med placebo.
Studie med aktiv kontroll
En dubbelblind 6-månadersstudie med aktiv kontroll jämförde Parsabivs och cinakalcets effekt och säkerhet hos 683 patienter med SHPT och kronisk njursjukdom med hemodialysbehandling. Doseringsregimen för Parsabiv liknade den i de placebokontrollerade studierna (med en startdos på 5 mg som titrerades var 4:e vecka i steg om 2,5 mg till 5 mg till en högsta dos på 15 mg 3 gånger per vecka). Startdosen cinakalcet var 30 mg dagligen, vilken titrerades var 4:e vecka i steg om 30 mg eller 60 mg vid den sista dosökningen till en högsta dos på 180 mg dagligen i enlighet med förskrivningsinformationen för cinakalcet. Den genomsnittliga medianveckodosen under effektutvärderingsperioden var 15,0 mg (5,0 mg per administreringstillfälle) för Parsabiv och 360,0 mg (51,4 mg per administreringstillfälle) för cinakalcet. Primärt effektmått var non-inferiority (inte sämre än) för andelen patienter som nådde > 30 % minskning av genomsnittlig PTH-nivå från utgångsvärdet under effektutvärderingen (vecka 20 till 27). Viktiga sekundära effektmått var andelen patienter som nådde > 50 % och > 30 % minskningar av genomsnittlig PTH-nivå från utgångsvärdet under effektutvärderingen och genomsnittligt antal dagar med kräkningar eller illamående per vecka under de första 8 veckorna, sekventiellt testade för superiority (bättre än). Genomsnittliga (SE) PTH-koncentrationer vid studiestart var 1 092,12 (33,8) och 1 138,71 (38,2) pg/ml för Parsabiv- respektive cinakalcetgruppen. Demografi och övriga karaktäristika vid studiestarten var ungefär desamma som i de placebokontrollerade studierna.
Parsabiv var inte sämre än cinakalcet vad avser det primära effektmåttet och var bättre än cinakalcet vad avser de sekundära effektmått som utvärderade andelen patienter som nådde > 30 % minskning från utgångsvärdet för genomsnittligt PTH under effektutvärderingen (68,2 % Parsabiv mot 57,7 % cinakalcet; p = 0,004) och andelen patienter som nådde > 50 % minskning från utgångsvärdet för genomsnittligt PTH under effektutvärderingen (52,4 % Parsabiv mot 40,2 % cinakalcet; p = 0,001). Ingen statistiskt signifikant skillnad observerades mellan de två grupperna vad avser det sekundära effektmått som utvärderade genomsnittligt antal dagar med kräkningar eller illamående per vecka under de första 8 veckorna.
”Bytesstudie”
Resultaten från en studie som utvärderade förändringarna av de korrigerade kalciumnivåerna i serum när patienter fick byta från cinakalcet till Parsabiv visade att behandling med Parsabiv, vid en startdos på 5 mg, säkert kunde sättas in efter ett 7 dagar långt uppehåll efter cinakalcetbehandlingen, förutsatt att korrigerat serumkalcium var ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
Öppen förlängningsstudie
En 52 veckor lång, enarmad öppen förlängningsstudie i anslutning till ovan beskrivna placebokontrollerade studier och ”bytesstudie” utfördes för att karaktärisera långsiktig säkerhet och effekt för Parsabiv hos 891 patienter med SHPT och kronisk njursjukdom med hemodialysbehandling. Samtliga försökspersoner fick Parsabiv i en startdos på 5 mg 3 gånger per vecka. Dosen Parsabiv kunde titreras vecka 5, 9, 17, 25, 33, 41 och 49 till en högsta dos på 15 mg för att nå målnivån för PTH på ≤ 300 pg/ml samtidigt som nivån av korrigerat serumkalcium bibehölls.
Efter de 52 veckorna var Parsabiv inte förenat med några nya säkerhetsrisker och uppvisade bibehållen behandlingseffekt, vilket framgick av en sänkning av PTH-nivåerna före dialys med > 30 % från utgångsvärdet hos två tredjedelar av patienterna. Dessutom sänkte Parsabiv PTH-nivån före dialys till ≤ 300 pg/ml hos mer än 50 % av patienterna och sänkte de genomsnittliga värdena för PTH, korrigerat kalciumvärde (cCa), cCa × P och fosfat jämfört med utgångsvärdet.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Parsabiv för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hyperparatyreoidism (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Distribution
I den populationsfarmakokinetiska modellen var distributionsvolymen vid jämvikt ungefär 796 l. Etelkalcetid binds huvudsakligen till plasmaalbumin genom reversibel kovalent bindning. Etelkalcetid binds i låg grad till plasmaproteiner med icke-kovalent bindning och kvoten för obunden fraktion är 0,53. Kvoten för blod: plasmakoncentrationen av [14C]-etelkalcetid är ungefär 0,6.
Metabolism
Etelkalcetid metaboliseras inte av CYP450-enzymer. Etelkalcetid metaboliseras i blod genom reversibelt disulfidutbyte med endogena tioler till att framför allt bilda konjugat med serumalbumin. Plasmaexponeringen av metaboliterna var ungefär 5-faldigt högre än den för etelkalcetid och deras koncentration-tidsförlopp är parallell med det för etelkalcetid. Den huvudsakliga metaboliten (albuminbunden) var minimalt aktiv in vitro.
Eliminering
Intravenös administrering 3 gånger per vecka i slutet av en hemodialysbehandling ledde till en effektiv halveringstid på 3 till 5 dagar. Etelkalcetid elimineras snabbt hos försökspersoner med normal njurfunktion. Hos patienter med kronisk njursjukdom som kräver hemodialys elimineras etelkalcetid främst genom hemodialys. Etelkalcetid avlägsnades effektivt under hemodialys med ett clearancevärde på 7,66 l/timme. Efter en enstaka radioaktivt märkt dos etelkalcetid till patienter med kronisk njursjukdom och sekundär hyperparatyroidism med hemodialysbehandling återfanns ungefär 60 % av den administrerade dosen av [14C]-etelkalcetid i dialysvätskan och ungefär 7 % återfanns i urinen och feces under en 175 dagar lång insamlingsperiod. Den interindividuella variationen i systemisk eliminering mellan försökspersonerna i patientpopulationen är ungefär 70 %.
Linjäritet/icke-linjäritet
Etelkalcetids farmakokinetik är linjär och ändras inte över tid efter en enstaka dos (5 till 60 mg) eller flera intravenösa doser (2,5 till 20 mg) till patienter med kronisk njursjukdom och sekundär hyperparatyroidism som står på hemodialysbehandling. Efter intravenös dosering 3 gånger per vecka i slutet av varje 3 till 4 timmar långa hemodialysbehandling hos patienter med kronisk njursjukdom nådde etelkalcetidnivåerna i plasma nästan jämvikt 4 veckor efter dosering med en observerad 2- till 3-faldig ackumuleringskvot.
Nedsatt njurfunktion
Inga specifika farmakokinetiska studier av etelkalcetid har utförts på patienter med lindrigt till gravt nedsatt njurfunktion. Etelkalcetids farmakokinetik bestämdes hos patienter med kronisk njursjukdom och hemodialysbehandling. Etelkalcetid är avsett för patienter med kronisk njursjukdom som står på hemodialysbehandling.
Nedsatt leverfunktion
Inga specifika studier på patienter med nedsatt leverfunktion har utförts.
Kroppsvikt, kön, ålder, etnicitet
Inga skillnader i farmakokinetik på grund av kroppsvikt, kön, ålder eller etnicitet har observerats hos de vuxna patienter som har studerats.
Den förväntade farmakologiska effekten av sänkt PTH och kalcium i blodet observerades i djurstudier vid kliniska exponeringsnivåer. Sänkningar av serumkalcium associerade med tremor, kramper och stressrelaterade symtom observerades vid kliniska exponeringsnivåer. Samtliga effekter var reversibla och gick tillbaka då behandlingen avslutades.
Etelkalcetid var mutagent i vissa bakteriestammar (Ames), men var inte gentoxiskt in vitro och in vivo i däggdjursanalyser och anses därför inte vara gentoxiskt hos människan. I karcigenocitetsstudier i mus och råtta förekom inga etelkalcetidrelaterade tumörer vid exponering upp till 0,4 gånger de kliniska exponeringsnivåerna.
Inga effekter på fertiliteten observerades hos råtthanar och -honor när etelkalcetid administrerades vid exponeringsnivåer upp till 1,8 gånger de kliniska exponeringsnivåer som uppnåddes hos patienter som fick 15 mg etelkalcetid tre gånger per vecka.
Inga effekter på embryofetal utveckling observerades hos råtta och kanin vid exponeringar under organogenesen på upp till 1,8 till 4,3 gånger de kliniska exponeringsnivåerna. I utvecklingsstudier före och efter födseln hos råtta förekom en minimal ökning av den perinatala mortaliteten hos ungarna, fördröjd nedkomst och övergående sänkningar av tillväxt efter födseln associerade med maternell toxicitet i form av hypokalcemi, tremor, samt minskad kroppsvikt och foderkonsumtion vid 1,8 gånger de kliniska exponeringsnivåerna.
Studier på råtta visade att [14C]-etelkalcetid utsöndrades i modersmjölk vid koncentrationer som liknade dem i plasma.
Förvaras i kylskåp (2°C ‑ 8°C).
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Parsabiv 2,5 mg injektionsvätska, lösning
Injektionsflaska för engångsbruk (typ I-glas) med propp (elastomer med fluorpolymerbeläggning) och aluminiumförsegling med snäpplock som dammskydd. En injektionsflaska innehåller 0,5 ml injektionsvätska, lösning.
Parsabiv 5 mg injektionsvätska, lösning
Injektionsflaska för engångsbruk (typ I-glas) med propp (elastomer med fluorpolymerbeläggning) och aluminiumförsegling med snäpplock som dammskydd. En injektionsflaska innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning.
Parsabiv 10 mg injektionsvätska, lösning
Injektionsflaska för engångsbruk (typ I-glas) med propp (elastomer med fluorpolymerbeläggning) och aluminiumförsegling med snäpplock som dammskydd. En injektionsflaska innehåller 2 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningsstorlekar om 1, 6, 12 och 42 injektionsflaskor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Endast för engångsbruk.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Natriumklorid
Bärnstenssyra
Vatten för injektionsvätskor
Saltsyra (för pH-justering)
Natriumhydroxid (för pH-justering)
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.
4 år.
När det har tagits ut från kylskåpet:
Parsabiv är stabilt i högst, sammanlagt 7 dagar, om det förvaras i originalkartongen. Det finns inga särskilda temperaturkrav för förvaring.
Uttaget ur originalkartongen är Parsabiv hållbart i högst 4 timmar om det skyddas från direkt solljus.
Förvaras i kylskåp (2°C ‑ 8°C).
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Parsabiv 2,5 mg injektionsvätska, lösning
Injektionsflaska för engångsbruk (typ I-glas) med propp (elastomer med fluorpolymerbeläggning) och aluminiumförsegling med snäpplock som dammskydd. En injektionsflaska innehåller 0,5 ml injektionsvätska, lösning.
Parsabiv 5 mg injektionsvätska, lösning
Injektionsflaska för engångsbruk (typ I-glas) med propp (elastomer med fluorpolymerbeläggning) och aluminiumförsegling med snäpplock som dammskydd. En injektionsflaska innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning.
Parsabiv 10 mg injektionsvätska, lösning
Injektionsflaska för engångsbruk (typ I-glas) med propp (elastomer med fluorpolymerbeläggning) och aluminiumförsegling med snäpplock som dammskydd. En injektionsflaska innehåller 2 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningsstorlekar om 1, 6, 12 och 42 injektionsflaskor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Endast för engångsbruk.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
EU/1/16/1142/010– 6 injektionsflaskor
EU/1/16/1142/011– 12 injektionsflaskor
EU/1/16/1142/012– 42 injektionsflaskor
EU/1/16/1142/001– 1 injektionsflaska
EU/1/16/1142/002– 6 injektionsflaskor
EU/1/16/1142/003– 12 injektionsflaskor
EU/1/16/1142/004 – 42 injektionsflaskor
EU/1/16/1142/005– 1 injektionsflaska
EU/1/16/1142/006– 6 injektionsflaskor
EU/1/16/1142/007– 12 injektionsflaskor
EU/1/16/1142/008– 42 injektionsflaskor
EU/1/16/1142/009– 1 injektionsflaska
EU/1/16/1142/010– 6 injektionsflaskor
EU/1/16/1142/011– 12 injektionsflaskor
EU/1/16/1142/012– 42 injektionsflaskor
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
