Ledaga, Gel 160 mikrog/g

4.1Terapeutiska indikationer

Ledaga är indicerat för topikal behandling av kutant T-cellslymfom av mycosis fungoides-typ (CTCL av MF-typ) hos vuxna patienter (se avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Ledaga ska inledas av en läkare med lämplig erfarenhet.

Dosering

En tunn film av Ledaga bör appliceras en gång dagligen på drabbade hudområden.

Behandling med Ledaga ska avbrytas om någon grad av hudsår eller blåsor, eller måttlig eller svår dermatit (t.ex. signifikant hudrodnad med ödem) uppstår. Vid förbättring kan behandling med Ledaga återupptas med en minskad frekvens på en gång var 3:e dag. Om återinsättning av behandlingen tolereras under minst en vecka, kan appliceringsfrekvensen ökas till varannan dag under minst en vecka och sedan till applicering en gång dagligen, om detta tolereras.

Äldre

Doseringsrekommendationen för äldre patienter (≥ 65 år) är densamma som för yngre vuxna patienter (se avsnitt 4.8).

Pediatrisk poulation

Säkerhet och effekt av Ledaga hos barn från 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Ledaga är avsett för topisk applicering på huden.

Följande instruktioner bör följas av patienter eller vårdgivare vid applicering av Ledaga:

• Patienterna måste tvätta händerna noggrant med tvål och vatten omedelbart efter hantering eller applicering av Ledaga. Patienter ska applicera Ledaga på påverkade hudområden. Om hudområden som inte påverkas exponeras för Ledaga ska patienter tvätta det exponerade området med tvål och vatten.

• Vårdgivare måste bära nitrilhandskar för engångsbruk vid applicering Ledaga på patienter. Vårdgivare bör ta av handskarna försiktigt (vända dem ut och in när de tas av för att undvika kontakt med Ledaga) och tvätta händerna noggrant med tvål och vatten efter att handskarna tagits av. Vid oavsiktlig hudexponering för Ledaga måste vårdgivare omedelbart tvätta exponerade områden noggrant med tvål och vatten i minst 15 minuter. Ta av och tvätta förorenade kläder.

• Tubens öppning är täckt med en säkerhetsförsegling av folie. Locket bör användas för att punktera förseglingen. Tuben bör inte användas och apotekspersonal bör kontaktas om förseglingen saknas, har punkterats eller brutits.

• Ledaga bör appliceras omedelbart eller inom 30 minuter efter att det tagits ut ur kylskåpet. Efter varje användning ska tuben omedelbart sättas in i kylskåpet igen. Med rena händer bör tuben sättas tillbaka i originalförpackningen och förpackningen ska placeras i den medföljande genomskinliga, förseglingsbara plastpåsen för förvaring i kylskåp.

• Ledaga bör appliceras på helt torr hud minst 4 timmar före, eller 30 minuter efter dusch eller tvättning. Patienten bör låta de behandlade områdena torka i 5 till 10 minuter efter applicering innan de klär på sig. Ocklusiva (luft- eller vattentäta) förband bör inte användas på hudområden där Ledaga applicerats. 

• Mjukgörande krämer och salvor eller andra hudprodukter kan appliceras på de behandlade områdena 2 timmar före eller 2 timmar efter applicering av Ledaga.

• Eld, lågor och rökning bör undvikas tills Ledaga har torkat.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot klormetin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Exponering av slemhinnor eller ögon

Kontakt med slemhinnor, speciellt ögonen, måste undvikas. Exponering av slemhinnor, såsom munslemhinnan eller nässlemhinnan, orsakar smärta, rodnad och sårbildning, och dessa kan vara allvarliga. Exponering av ögonen för klormetin orsakar smärta, brännskador, inflammation, fotofobi och suddig syn. Blindhet och svår, irreversibel, främre ögonskada kan uppstå.

Patienterna bör informeras om att följande åtgärder ska vidtas när slemhinnor exponeras:

• spolning ska utföras omedelbart i minst 15 minuter med en riklig mängd vatten (eller natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion, eller en ögonspolningslösning med balanserad salthalt kan användas om ögonexponering förekommit), och

• sjukvård ska uppsökas omedelbart (inklusive oftalmologisk konsultation vid fall av ögonexponering).

Lokala hudreaktioner

Patienterna bör utvärderas under behandlingen för hudreaktioner såsom dermatit (t.ex. rodnad, svullnad, inflammation), klåda, blåsor, sår och hudinfektioner. Ansiktet, könsorgan, anus och intertriginös hud löper en ökad risk för hudreaktioner mot topiskt klormetin.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Ledaga rekommenderas inte för fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Graviditet

Det finns begränsade data från användning av klormetin hos gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter efter systemisk administrering (se avsnitt 5.3).

Ledaga rekommenderas inte under graviditet.

Amning

Det är okänt om klormetin utsöndras i bröstmjölk.

En risk för nyfödda barnet/spädbarn kan inte uteslutas på grund av risken för topisk eller systemisk exponering av det ammade spädbarnet för klormetin genom kontakt med moderns hud.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ledaga har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I en randomiserad, kontrollerad studie (n = 128 patienter exponerade för Ledaga under en medianvaraktighet på 52 veckor), var de vanligaste biverkningar av Ledaga hudrelaterade: dermatit (54,7 %, t.ex. hudirritation, erytem, utslag, nässelfeber, brännande känsla i huden, smärta i huden), klåda (20,3 %), hudinfektioner (11,7 %), hudsår och blåsor (6,3 %), och hudhyperpigmentering (5,5 %). Kutana överkänslighetsreaktioner rapporterades hos 2,3 % av de behandlade patienterna.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar som rapporterats med Ledaga i en aktivt kontrollerad studie av patienter med CTCL av MF-typ visas nedan. Frekvenserna definierades enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1000); mycket sällsynta (< 1/10000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar anges i ordningsföljd enligt minskande allvarlighetsgrad inom varje frekvensgruppering.

Äldre

I den kontrollerade kliniska studien var 31 % (79/255) av studiepopulationen 65 år eller äldre. Säkerhetsprofilen som observerades hos äldre patienter stämde överens med säkerhetsprofilen för den totala patientpopulationen.

4.9Överdosering

Inga fall av överdosering efter kutan användning av Ledaga rapporterades under det kliniska utvecklingsprogrammet eller efter godkännande för försäljning. Hantering av överdosering bör bestå av att tvätta det exponerade området med vatten.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, kvävesenapsgasanaloger, ATC-kod: L01AA05.

Verkningsmekanism

Klormetin är ett bifunktionellt, alkylerande medel som hämmar snabbt prolifererande celler.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten av Ledaga utvärderades i en randomiserad, observatörsblindad, aktivt kontrollerad, "non-inferiority"-, klinisk multicenterprövning (Studie 201) av 260 vuxna patienter med CTCL av MF-typ i stadium IA (141), IB (115), och IIA (4), som hade fått minst en tidigare hudinriktad behandling. Kvalificerade tidigare behandlingar inkluderade topiska kortikosteroider, ljusbehandling, topisk bexaroten och topisk kvävesenap. Patienterna behövde inte vara behandlingsresistenta eller intoleranta mot tidigare behandlingar. Patienterna uppdelades baserat på stadium (IA kontra IB och IIA) och randomiserades sedan till antingen Ledaga (motsvarande 0,02 % klormetin HCl) eller komparatorn (en petroleumbaserad 0,02 % klormetin HCl-salva).

Studieläkemedlet skulle appliceras lokalt en gång dagligen i 12 månader. Doseringen kunde avbrytas eller fortsätta med minskad frekvens i fall med hudreaktioner. Medianen av daglig användning av Ledaga var 1,8 g. Den maximala individuella dagliga användningen i prövningen var 10,5 g gel (dvs. 2,1 mg klormetin HCl).

Det primära effektmåttet i studie 201 var svarsfrekvensen för sammansatt utvärdering av svårighetsgrad av indexlesion (CAILS, Composite Assessment of Index Lesion Severity). Bedömningen utfördes av en blindad observatör. Ett svar definierades som minst en 50-procentig förbättring av CAILS-poäng från baslinjen, som bekräftades vid ett efterföljande besök minst 4 veckor senare. Ett fullständigt svar definierades som ett bekräftat CAILS-resultat på 0 poäng. Ett partiellt svar definierades som minst en 50-procentig minskning av CAILS-poäng från baslinjen. "Non-inferiority" ansågs ha påvisats om den nedre gränsen av det 95-procentiga konfidensintervallet runt förhållandet av svarsfrekvenserna (Ledaga/komparator) var större än eller lika med 0,75. CAILS-resultatet justerades genom att ta bort pigmenteringspoängen och förenkla plackökningsskalan.

Som det viktigaste sekundära effektmåttet, utvärderas patienterna också med hjälp av ett utvärderingsverktyg viktat efter allvarsgrad (SWAT, Severity Weighted Assessment Tool) som baserades på en utvärdering av alla lesioner. Svarskriterierna var desamma som för CAILS.

Effekten utvärderades i populationen vars effekt kunde utvärderas (EE, Efficacy Evaluable) som inkluderade alla 185 patienter som behandlades under minst 6 månader utan några väsentliga protokollavvikelser [Tabell 1], och i populationen som var avsedda för behandling (ITT, Intent To Treat), som inkluderade alla 260 randomiserade patienter.

Tabell 1 CAILS- och SWAT-bekräftade svarsfrekvenser vid 12 månader i Studie 201 (effektutvärderingsbar population)

^{CAILS = Sammansatt utvärdering av svårighetsgrad av indexlesion; CI = konfidensintervall; CR = Fullständigt svar; PR = Partiellt svar; SWAT = Utvärderingsverktyg för svårighetsgrad.}

Förhållandet mellan svar och 95 % konfidensintervall i ITT-populationen var 1,226 (0,974 till 1,552) för CAILS och 1,017 (0,783 till 1,321) för SWAT, och därför överensstämmer de med dem i EE-populationen för både de övergripande CAILS- och SWAT-svaren.

Minskningar i genomsnittliga CAILS-resultat observerades så tidigt som vid 4 veckor, och ytterligare minskningar observerades med fortsatt behandling.

I EE-populationen, var procentandelen patienter som uppnådde ett bekräftat svar med CAILS liknande mellan sjukdomsstadium IA (79,6 %) och IB-IIA (73,2 %).

Resultat i andra sekundära effektmått (svar i procentandel av kroppsyta som påverkas, tid till första bekräftade CAILS-svar, varaktighet av första bekräftade CAILS-svar och tid till sjukdomsprogression) stämde överens med resultaten för CAILS och SWAT.

Ett litet antal patienter (6,3 %, 8/128) som behandlades med Ledaga använde topiska kortikosteroider. Säkerheten vid samtidig användning av Ledaga med topiska kortikosteroider har därför ännu inte fastställts.

Pediatrisk poulation

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Ledaga, för alla grupper av den pediatriska populationen för kutant T-cellslymfom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Patienter som fick Ledaga i Studie 201 hade inga mätbara halter av klormetin i blod som samlats in 1, 3 och 6 timmar efter applicering vid Dag 1, och vid besöket efter den första månaden.

Likaså hade patienter som fick klormetingel 0,04 % i en uppföljningsstudie (Studie 202) inga mätbara halter av klormetin eller dess nedbrytningsprodukt (2-kloroetyl etylsulfid) i blod som samlats in 1 timme efter applicering vid Dag 1 eller efter 2, 4 eller 6 månaders behandling.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Klormetin visade sig vara genotoxiskt i bakterie-, växt-, och däggdjursceller. Klormetin var cancerframkallande i karcinogenicitetsstudier på råtta och mus efter subkutan och intravenös administrering.

Dermal applicering av klormetin till möss vid en dos på 15 mg/kg i upp till 33 veckor, ledde till hudtumörer (skivepitelcancer och hudpapillom). Det förekom inga rapporter om systemiska tumörer efter topisk administrering av klormetin.

Intravenöst administrerat klormetin försämrade hanars fertilitet hos råttor vid en dos på ≥ 0,25 mg/kg varannan vecka i 24 veckor. Inga särskilda djurstudier av effekterna av klormetin på honors fertilitet har rapporterats i litteraturen.

Klormetin orsakade fostermissbildningar hos möss och råttor när det gavs som enstaka injektioner på 1‑2,5 mg/kg. Andra fynd hos djur inkluderade fosterdödlighet och tillväxthämning när det administrerades som en injektion.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Dietylenglykolmonoetyleter

Propylenglykol (E 1520)

Isopropylalkohol

Glycerol (E 422)

Mjölksyra (E 270)

Hydroxipropylcellulosa (E 463)

Natriumklorid

Racemisk mentol

Dinatriumedetat

Butylhydroxitoluen (E 321)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

Fryst tub

5 år i frys (-15 °C till -25 °C)

Efter upptining

60 dagar i kylskåp (+2 °C till +8 °C)

Ledaga ska tas ut ur kylskåpet strax före applicering och sättas tillbaka i kylskåpet omedelbart efter varje användning, i förpackningen inuti den barnskyddande, genomskinliga, förseglingsbara plastpåsen.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Oöppnad tub

Förvaras och transporteras i djupfryst tillstånd (−15 °C till −25 °C) eller kallt (+2 °C till +8 °C).

Efter upptining

Förvaras och transporteras kallt (+2 °C till +8 °C).

6.5Förpackningstyp och innehåll

Ledaga tillhandahålls i en vit aluminiumtub med ett inre lack och en aluminiumförsegling samt ett vitt skruvlock av polypropen. Varje tub innehåller 60 g gel.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ledaga är ett cytotoxiskt läkemedel.

Vårdgivare måste använda nitrilhandskar när de hanterar Ledaga. Patienter och vårdgivare måste tvätta händerna efter hantering av Ledaga.

Ledaga är en alkoholbaserad produkt och är brandfarlig. De rekommenderade appliceringsanvisningarna bör följas (se avsnitt 4.2).

Oanvänt, kylt Ledaga ska kasseras efter 60 dagar, tillsammans med plastpåsen.

Ej använt läkemedel eller avfall, inklusive plastpåsen och nitrilhandskarna som används för applicering, måste kasseras enligt gällande anvisningar.