EVOTAZ, Filmdragerad tablett 300 mg/150 mg

4.1Terapeutiska indikationer

EVOTAZ är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-1-infekterade vuxna och ungdomar (12 års ålder och uppåt som väger minst 35 kg) utan kända mutationer associerade med resistens mot atazanavir (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska inledas av en läkare med erfarenhet av hantering av hiv-infektion.

Dosering

Rekommenderad dosering av EVOTAZ för vuxna och ungdomar (12 års ålder och uppåt som väger minst 35 kg) är en tablett dagligen tagen oralt tillsammans med mat (se avsnitt 5.2).

Rekommendation vid missad dos

Om EVOTAZ missas inom 12 timmar efter tidpunkten den vanligtvis tas, ska patienten instrueras att ta den förskrivna dosen av EVOTAZ med mat snarast möjligast. Om det har gått mer än 12 timmar sedan tiden dosen vanligtvis tas, ska den missade dosen inte tas och patienten återgå till det vanliga doseringsschemat.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Baserat på den mycket begränsade renala elimineringen av kobicistat och atazanavir krävs inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar av EVOTAZ för patienter med nedsatt njurfunktion.

EVOTAZ rekommenderas inte för patienter som genomgår hemodialys (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Kobicistat har visats minska estimerat kreatininclearance orsakat av hämning av den tubulära sekretionen av kreatinin utan påverkan på faktisk renal glomulär funktion. EVOTAZ ska inte sättas in till patienter med kreatininclearance lägre än 70 ml/min om något samtidigt administrerat läkemedel (t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil eller adefovir) kräver dosjustering baserat på kreatininclearance (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Det finns ingen farmakokinetisk data kring användning av EVOTAZ för patienter med nedsatt leverfunktion.

Atazanavir och kobicistat metaboliseras av det hepatiska systemet. Atazanavir bör användas med försiktighet till patienter med mild leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh klass A). Atazanavir ska inte användas till patienter med måttlig (Child‑Pugh klass B) till svår (Child‑Pugh klass C) leverfunktionsnedsättning. Ingen dosjustering krävs av kobicistat hos patienter med mild eller måttlig leverfunktionsnedsättning. Kobicistat har inte studerats hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning och rekommenderas inte till dessa patienter.

EVOTAZ ska användas med försiktighet hos patienter med mild leverfunktionsnedsättning. EVOTAZ ska inte användas till patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.3).

Pediatrisk population

Barn från födsel till 3 månaders ålder

EVOTAZ ska inte ges till barn yngre än 3 månader av säkerhetsmässiga skäl, särskilt med avseende på den potentiella risken för kernikterus associerad med atazanavir.

Barn från 3 månaders ålder till <12 år eller som väger <35 kg

Säkerhet och effekt för EVOTAZ för barn under 12 år eller som väger mindre än 35 kg har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Graviditet och postpartum

Behandling med EVOTAZ under graviditet resulterar i låg exponering av atazanavir. Därför bör behandling med EVOTAZ inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med EVOTAZ bör byta till alternativ behandling (se avsnitt 4.4 och 4.6).

Administreringssätt

EVOTAZ ska tas oralt tillsammans med mat (se avsnitt 5.2). Den filmdragerade tabletten ska sväljas hel och får inte tuggas, brytas, delas eller krossas.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering med läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4-isoformen av cytokrom P450 på grund av risken för utebliven terapeutisk effekt och utveckling av möjlig resistens (se avsnitt 4.5). Samtidig administering är kontraindicerad, men inte begränsad, till följande läkemedel:

• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin (antiepileptika)

• johannesört (Hypericum perforatum) (växtbaserat läkemedel)

• rifampicin (antimykobakteriellt)

• apalutamid, enkorafenib, ivosidenib (antineoplastiska medel)

Samtidig administrering med följande läkemedel på grund av risken för allvarliga och/eller livshotande biverkningar (se avsnitt 4.5). Samtidig administering är kontraindicerad, men inte begränsad, till följande läkemedel:

• kolkicin, när det används hos patienter med njur- och/eller leverfunktionsnedsättning (mot gikt) (se avsnitt 4.5)

• sildenafil - när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension (se avsnitt 4.5 och 4.4 för samtidig administrering vid behandling av erektil dysfunktion), avanafil (PDE5-hämmare)

• dabigatran (antikoagulantia)

• simvastatin och lovastatin (HMG-CoA-reduktashämmare) (se avsnitt 4.5)

• lomitapid (lipidmodifierande medel)

• grazoprevirinnehållande produkter, inklusive fasta doskombinationer av elbasvir och grazoprevir (används för att behandla kronisk hepatit C-infektion) (se avsnitt 4.5)

• fast doskombination av glekaprevir och pibrentasvir (se avsnitt 4.5)

• substrat för CYP3A4 eller UGT1A1-isoformen av UDP-glukuronyltransferas som har smalt terapeutiskt fönster. Samtidig administering är kontraindicerad, men inte begränsad, till följande läkemedel:

  • alfuzosin (alfa-1-adrenoreceptorantagonist)

  • amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, systemisk lidokain (antiarytmika/antiangina)

  • astemizol, terfenadin (antihistaminer)

  • cisaprid (gastrointestinal motilitet)

  • ergotderivat (t ex dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, metylergonovin)

  • pimozid, quetiapin, lurasidon (antipsykotika/neuroleptika) (se avsnitt 4.5)

  • ticagrelor (trombocytaggregationshämmare)

  • triazolam, midazolam administrerat oralt (sedativ/hypnotika) (för varningar kring parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt 4.5).

Måttlig till svår leverfunktionsnedsättning.

4.4Varningar och försiktighet

Valet av EVOTAZ för patienter ska baseras på individuellt virusresistenstest och patientens behandlingshistorik (se avsnitt 5.1).

Graviditet

Behandling med atazanavir/kobicistat 300/150 mg under andra och tredje trimestern har visat sig resultera i låg exponering av atazanavir. Kobicistat-nivåerna minskar och kanske inte ger tillräcklig boosting. Den avsevärda minskningen av atazanavirexponering kan leda till virologisk svikt och en ökad risk för överföring av hiv-infektion från moder till barn. Därför bör behandling med EVOTAZ inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med EVOTAZ bör byta till alternativ behandling (se avsnitt 4.2 och 4.6).

Patienter med annan samtidig sjukdom

Nedsatt leverfunktion

EVOTAZ är kontraindicerat för patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning. EVOTAZ ska användas med försiktighet för patienter med mild leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Atazanavir

Atazanavir metaboliseras huvudsakligen i levern och ökade plasmakoncentrationer observerades hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3). Säkerhet och effekt av atazanavir har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leversjukdomar. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsbehandling är utsatta för en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar (se avsnitt 4.8). Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktresumén för dessa läkemedel.

Patienter med tidigare nedsatt leverfunktion eller patienter med kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormal leverfunktion och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas.

Kobicistat

Kobicistat har inte studerats hos patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child Pugh klass C).

Nedsatt njurfunktion

EVOTAZ rekommenderas inte för patienter som genomgår hemodialys (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Effekter på uppskattad kreatininclearance

Kobicistat har visats minska uppskattad kreatininclearance på grund av hämning av den tubulära sekretionen av kreatinin. Denna effekt på serumkreatinin, som leder till en minskad uppskattad kreatininclearance, bör tas i beaktning när EVOTAZ administreras till patienter för vilka uppskattad kreatininclearance används som råd för klinisk hantering, inklusive dosjustering av samtidigt administrerade läkemedel. För ytterligare information se produktresumén för kobicistat.

EVOTAZ ska inte sättas in hos patienter med kreatininclearance lägre än 70 ml/min om en eller flera samtidigt administrerade läkemedel kräver dosjustering baserat på kreatininclearance (t ex emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil eller adefovir, se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

Eftersom atazanavir och kobicistat i stor utsträckning binds till plasmaproteiner är det osannolikt att de avlägsnas i signifikant grad av hemodialys eller peritonealdialys (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Det finns för närvarande inte tillräcklig data för att bestämma om samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och kobicistat är associerat med en större risk för njurrelaterade biverkningar jämfört med regimer som inkluderar tenofovirdisoproxil utan kobicistat.

QT-prolongering

Dosrelaterade asymptomatiska förlängningar i PR-intervallet har observerats i kliniska studier med atazanavir, en av substanserna i EVOTAZ. Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att inducera PR-förlängningar. Hos patienter med överledningsproblem (av andra gradens eller högre atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör EVOTAZ användas med försiktighet och endast om fördelarna överstiger risken (se avsnitt 5.1). Särskild försiktighet bör iakttas när EVOTAZ förskrivs tillsammans med läkemedel som har potential att öka QT-intervallet och/eller hos patienter med tidigare existerande riskfaktorer (bradykardi, medfött långt QT, elektrolytobalans (se avsnitt 4.8 och 5.3).

Hemofilipatienter

Det har förekommit rapporter om ökad blödning, inklusive spontana hudblödningar och hemartroser, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Till vissa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes igen om behandlingen hade avbrutits. Ett orsakssamband har föreslagits även om verkningsmekanismen inte har klarlagts. Hemofilipatienter bör därför uppmärksammas på risk för ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

I kliniska studier har atazanavir visat lägre frekvens dyslipidemi än de läkemedel som använts som jämförelsesubstanser.

Hyperbilirubinemi

Reversibel höjning av indirekt (okonjugerat) bilirubin relaterat till hämning av UDP-glukuronosyltransferas (UGT) har inträffat hos patienter som får atazanavir (se avsnitt 4.8). Levertransaminasförhöjningar som inträffar tillsammans med förhöjt bilirubin hos patienter som får EVOTAZ bör utvärderas för alternativa orsakssamband. Alternativ antiretroviral behandling till EVOTAZ kan övervägas om gulsot eller skleral gulsot är oacceptabelt för patienten.

Indinavir är också associerat med indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi på grund av hämning av UGT. Kombinationer med EVOTAZ och indinavir har inte studerats och samtidig administrering av dessa läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Kolelitiasis

Kolelitiasis har rapporterats hos patienter som fått atazanavir (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. Om tecken eller symtom på kolelitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.

Kronisk njursjukdom

Kronisk njursjukdom hos hiv-infekterade patienter som behandlats med atazanavir, med eller utan ritonavir, har rapporterats efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden. En stor prospektiv observationsstudie har visat ett samband mellan en ökad förekomst av kronisk njursjukdom och kumulativ exponering för atazanavir/ritonavir-innehållande regimer hos hiv-infekterade patienter med en initialt normal eGFR. Detta samband observerades oberoende av exponering för tenofovirdisoproxil. Regelbunden övervakning av njurfunktionen hos patienter bör bibehållas under hela behandlingsperioden (se avsnitt 4.8).

Nefrolitiasis

Nefrolitiasis har rapporterats hos patienter som fått atazanavir (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. I vissa fall har nefrolitiasis associerats med akut njursvikt eller njurinsufficiens. Om tecken eller symtom på nefrolitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporterats, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Hudutslag och relaterade syndrom

Utslagen är vanligtvis milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första veckorna efter att behandling inletts med atazanavir, en av substanserna i EVOTAZ.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats hos patienter som får atazanavir. Patienterna skall uppmärksammas på tecken eller symtom på hudreaktioner och följas noggrannt för eventuella hudreaktioner. Om allvarliga hudutslag utvecklas skall behandlingen med EVOTAZ eller något annat läkemedel som innehåller atazanavir avbrytas.

Tidig diagnos och omedelbar utsättning av misstänkta läkemedel ger bäst resultat vid hanteringen av dessa reaktioner. EVOTAZ skall inte återinsättas om patienten har utvecklat SJS eller DRESS i samband med EVOTAZ-behandling.

Samtidig administrering med antiretrovirala läkemedel

EVOTAZ är indicerat för användning med andra antiretroviraler för behandling av hiv-1-infektion. EVOTAZ ska inte användas i kombination med produkter som innehåller samma aktiva substans inklusive atazanavir, kobicistat eller med produkter med fasta doskombinationer som innehåller kobicistat. EVOTAZ ska inte användas i kombination med andra antiretroviraler som kräver farmakokinetisk förstärkning (såsom andra proteashämmare eller elvitegravir) eftersom dosrekommendationer för dessa kombinationer inte har fastställts och kan resultera i minskad plasmakoncentration av atazanavir och/eller andra antiretroviraler som leder till minskad terapeutisk effekt och resistensutveckling. Samtidig administrering av EVOTAZ med andra proteashämmare rekommenderas inte. Eftersom atazanavir är en substans i EVOTAZ, rekommenderas inte samtidig administrering av EVOTAZ med nevirapin eller efavirenz (se avsnitt 4.5)

EVOTAZ ska inte användas i kombination med ritonavir eller läkemedel som innehåller ritonavir på grund av liknande farmakologiska effekter som kobicistat och ritonavir på CYP3A (se avsnitt 4.5).

Interaktioner med andra läkemedel

Atazanavir metaboliseras primärt av CYP3A4. Kobicistat är en starkt mekanism-baserad-CYP3A-hämmare och är ett CYP3A-substrat. Samtidig administrering av EVOTAZ och läkemedel som inducerar CYP3A4 är kontraindicerat eller rekommenderas inte (se avsnitt 4.3 och 4.5) eftersom, i tillägg till minskad plasmakoncentration av atazanavir på grund av CYP3A4-induktion, kan minskad plasmakoncentration av kobicistat resultera i plasmanivåer av kobicistat som är otillräcklig för att uppnå adekvat farmakoförstärkning av atazanavir.

Ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP3A (inklusive atazanavir) har observerats vid samtidig administrering med kobicistat. Högre plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel kan resultera i ökad eller förlängd terapeutisk effekt eller biverkningar. För läkemedel som metaboliseras av CYP3A kan dessa högre plasmakoncentrationer potentiellt leda till allvarliga, livshotande eller dödliga biverkningar (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Samtidig administrering av EVOTAZ med läkemedel som hämmar CYP3A kan minska clearance av atazanavir och kobicistat, vilket resulterar i ökade plasmakoncentrationer av atazanavir- och kobicistat (se avsnitt 4.5).

Till skillnad från ritonavir, är inte kobicistat en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. Vid byte från atazanavir boostad med ritonavir till EVOTAZ krävs försiktighet under de första två veckornas behandling med EVOTAZ, särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats under användning av ritonavir som farmakoförstärkare (se avsnitt 4.5).

Kobicistat är en svag hämmare av CYP2D6 och metaboliseras till en liten grad av CYP2D6. Samtidig administrering med EVOTAZ kan öka plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Eftersom atazanavir är en substans i EVOTAZ, rekommenderas inte EVOTAZ i kombination med atazanavir (se avsnitt 4.5).

PDE5-hämmare för behandling av erektil dysfunktion

Särskild försiktighet ska iakttas vid förskrivning av PDE5-hämmare (sildenafil, tadalafil, vardenafil eller avanafil) för behandling av erektil dysfunktion hos patienter som får EVOTAZ. Samtidig administrering av EVOTAZ med dessa läkemedel förväntas väsentligt öka deras koncentrationer och kan resultera i PDE5-associerade biverkningar såsom hypotension, synförändringar och priapism (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av vorikonazol och EVOTAZ rekommenderas inte såvida inte en nytta/risk bedömning motiverar användandet av vorikonazol (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av EVOTAZ och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte den potentiella nyttan med behandlingen överväger risken för systemiska kortikosteroida effekter, inklusive Cushings syndrom och adrenal suppression (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av EVOTAZ med warfarin kan ge allvarlig och/eller livshotande blödning på grund av förhöjda warfarin-plasmakoncentrationer, monitorering av INR (International Normalised Ratio) rekommenderas (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av EVOTAZ med protonpumpshämmare (PPIs) rekommenderas inte på grund av minskad upplösning av atazanavir som intra-gastro-pH ökar med PPIs (se avsnitt 4.5).

Kontraceptionskrav

Plasmakoncentrationerna av drospirenon ökar efter administrering av drospirenon/etinylestradiol med atazanavir/kobicistat. Om drospirenon/etinylestradiol ges samtidigt med atazanavir/kobicistat rekommenderas klinisk övervakning på grund av risken för hyperkalemi.

Data finns inte tillgängliga för att göra rekommendationer om användning av EVOTAZ med andra per orala kontraceptionsmedel. Alternativa former av kontraception (icke‑hormonella) ska övervägas (se avsnitt 4.5).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Läkemedelsinteraktionsstudier genomfördes inte för EVOTAZ. Eftersom EVOTAZ innehåller atazanavir och kobicistat, kan interaktioner som har identifierats med dessa aktiva substanser var för sig inträffa med EVOTAZ.

Komplexa eller okända mekanismer kring läkemedelsinteraktioner utesluter extrapolering av ritonavirs läkemedelsinteraktioner till vissa av kobicistats läkemedelsinteraktioner. De rekommendationer som ges för samtidig användning av atazanavir och andra läkemedel kan därför skilja sig åt beroende på om atazanavir förstärks med ritonavir eller kobicistat. Särskilt är atazanavir förstärkt med kobicistat känsligare för CYP3A-induktion (se avsnitt 4.3 och interaktionstabellen). Försiktighet krävs även under den första tiden av behandlingen om farmakoförstärkare byts från ritonavir till kobicistat (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som påverkar atazanavir/kobicistat-exponering

Atazanavir metaboliseras i levern av CYP3A4.

Kobicistat är ett CYP3A-substrat och metaboliseras till mindre grad av CYP2D6.

Kontraindikationer vid samtidig användning

Samtidig användning av EVOTAZ med läkemedel som är starka inducerare av CYP3A (såsom karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib och johannesört (Hypericum perforatum) kan resultera i minskade plasmakoncentrationer av atazanavir och/eller kobicistat, som leder till minskad terapeutisk effekt och möjlig resistensutveckling av atazanavir (se avsnitt 4.3 och Tabell 1).

Samtidig användning rekommenderas inte

Samtidig administrering av EVOTAZ med läkemedel som innehåller ritonavir eller kobicistat, som är starka hämmare av CYP3A, kan resultera i ytterligare boosting och ökad plasmakoncentration av atazanavir.

Samtidig administrering av EVOTAZ med läkemedel som hämmar CYP3A kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av atazanavir och/eller kobicistat. Vissa exempel innefattar, men är inte begränsade till, itrakonazol, ketokonazol och vorikonazol (se Tabell 1).

Samtidig administrering av EVOTAZ med läkemedel som är måttliga till svaga inducerare av CYP3A kan resultera i minskade plasmakoncentrationer av atazanavir och/eller kobicistat, vilket leder till minskad terapeutisk effekt eller möjligen resistensutveckling av atazanavir. Vissa exempel inkluderar, men är inte begränsade till, etravirin, nevirapin, efavirenz, flutikazon och bosentan (se Tabell 1).

Läkemedel som kan påverkas av atazanavir/kobicistat

Atazanavir är en hämmare av CYP3A4 och UGT1A1. Atazanavir är en svag till måttlig hämmare av CYP2C8. Atazanavir har visats in vivo att inte inducera egen metabolism, eller öka metabolismen av vissa andra läkemedel som metoboliseras av CYP3A4.

Kobicistat är en stark mekanism-baserad-CYP3A-hämmare och en svag CYP2D6-hämmare. Kobicistat hämmar transporter-p-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 och OATP1B3.

Kobicistat förväntas inte hämma CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19.

Kobicistat förväntas inte inducera CYP3A4 eller P-gp. Till skillnad från ritonavir, är kobicistat inte en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1.

Kontraindikationer vid samtidig användning

Samtidig användning med läkemedel som är substrat för CYP3A och har ett smalt terapeutiskt fönster och för vilka eleverade plasmakoncentrationer är associerade med allvarliga och/eller livshotande biverkningar är kontraindicerat med EVOTAZ. Dessa läkemedel inkluderar alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, kolkicin, dronedaron, ergotderivat (såsom dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, metylergonavin), lomitapid, lovastatin, oralt administrerad midazolam, pimozid, quetiapin, kinidin, lurasidon, simvastatin, sildenafil (när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension), avanafil, systemisk lidokain, tikagrelor, terfenadin och triazolam.

Samtidig administrering av EVOTAZ med grazoprevirinnehållande produkter, inklusive fasta doskombinationer av elbasvir och grazoprevir (används för att behandla kronisk hepatit C-infektion) är kontraindicerat på grund av ökning av plasmakoncentrationer av grazoprevir och elbasvir samt potentiellt ökad risk för ALAT-stegring i samband med ökning av grazoprevirkoncentrationer (se avsnitt 4.3 och Tabell 1). Samtidig administrering av EVOTAZ med fast doskombination av glekaprevir och pibrentasvir är kontraindicerad på grund av en potentiellt ökad risk för ALAT-stegring i samband med signifikant ökade plasmakoncentrationer av glekaprevir och pibrentasvir (se avsnitt 4.3).

Ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 och/eller UGT1A1 förväntas vid samtidig administrering med EVOTAZ. Samtidig administrering av EVOTAZ för patienter som får läkemedel som är substrat för transporter-P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 och OATP1B3 kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av det samtidigt administrerade läkemedlet (se avsnitt 4.4). Samtidig administrering med dabigatran, ett P-gp-substrat, är kontraindicerat. Kliniskt signifikanta interaktioner mellan EVOTAZ och substrat för CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 eller CYP2C19 förväntas inte.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan EVOTAZ och andra läkemedel listas i Tabell 1 nedan (ökning anges med “↑”, minskning med “↓”, ingen förändring med “↔”). Rekommendationerna som visas i Tabell 1 baseras på antingen läkemedelsinteraktionsstudier med oboostad atazanavir, atazanavir boostad med ritonavir, kobicistat eller förväntade interaktioner på grund av magnituden av interaktionen och risken för allvarliga biverkningar eller utebliven terapeutisk effekt av EVOTAZ. Om tillgängligt, visas 90% konfidensintervall (CI) inom parantes. Studierna som presenteras i tabell 1 genomfördes på friska frivilliga om inget annat anges.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast genomförts på vuxna.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

EVOTAZ rekommenderas inte under graviditet och bör inte heller initieras hos gravida patienter, en alternativ behandling rekommenderas (se avsnitt 4.2 och 4.4). Detta beror på väsentligt lägre exponeringar av kobicistat och följaktligen lägre exponeringar av samadministrerade antiretrovirala medel, inklusive atazanavir, under andra och tredje trimestern jämfört med postpartum.

Djurstudier med EVOTAZ är otillräckliga med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Amning

Atazanavir, en av de aktiva substanserna i EVOTAZ, har påvisats i bröstmjölk hos människa. Det är inte känt om kobicistat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa. Djurstudier har visat att kobicistat/metaboliter utsöndras i mjölk. Med tanke på risken för hiv-överföring och risken för allvarliga biverkningar hos ammande barn ska kvinnor instrueras att inte amma om de behandlas med EVOTAZ.

Fertilitet

Effekten av EVOTAZ på human fertilitet har inte studerats. I en icke-klinisk fertilitets- och tidig embryonalutvecklingsstudie på råttor, påverkade atazanavir östruscykeln utan effekter på parning eller fertilitet (se avsnitt 5.3). Ingen data på kobicistats effekt på human fertilitet finns tillgänglig. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av kobicistat på fertilitet.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

EVOTAZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan uppstå efter behandling med kombinationer som innehåller atazanavir och kobicistat (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den totala säkerhetsprofilen för EVOTAZ baseras på tillgänglig data från kliniska studier genomförda med atazanavir, atazanavir boostrat med antingen kobicistat eller ritonavir samt data genererad efter marknadsintroduktionen.

Eftersom EVOTAZ innehåller atazanavir och kobicistat kan biverkningar relaterade till var och en av substanserna förväntas.

I en fas 3-studie (GS‑US‑216‑0114), var de mest frekvent rapporterade biverkningarna i gruppen som fick atazanavir boostrat med kobicistat relaterade till förhöjda bilirubinnivåer (se Tabell 2).

I två kontrollerade kliniska studier, där patienter enbart fick atazanavir (400 mg en gång dagligen) eller atazanavir (300 mg dagligen) boostrat med ritonavir (100 mg dagligen), var de mest frekvent rapporterade biverkningarna illamående, diarré och gulsot. I majoriteten av fallen rapporterades gulsot inom några få dagar till några få månader efter insättandet av behandlingen (se avsnitt 4.4).

Kronisk njursjukdom hos hiv-infekterade patienter som behandlats med atazanavir, med eller utan ritonavir, har rapporterats efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden (se avsnitt 4.4).

Biverkningstabell

Biverkningar listas efter organsystem och frekvens: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100) och sällsynta (≥1/10 000, 1/1 000). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

^a Dessa biverkningar identifierades efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden, dock har frekvenserna uppskattats från en statistisk uträkning baserad på totala antalet patienter som behandlats med atazanavir (med eller utan ritonavir) i kontrollerade, randomiserade och andra tillgängliga kliniska prövningar (n=2 321).

^b Se avsnitt Beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare upplysningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Immunreaktiveringssyndrom och autoimmuna sjukdomar

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Hudutslag och relaterade syndrom

Utslagen är vanligen milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första veckorna efter att behandling med atazanavir inletts.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats vid användning av atazanavir (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Kobicistat, en substans i EVOTAZ, har visats sänka estimerat kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. En ökning från baslinje i serumkreatinin enbart på grund av kobicistats hämmande effekt överskrider generellt inte 0,4 mg/dl.

I studie GS-US-216-0114, inträffade sänkningar i estimerat kreatininclearance tidigt i behandlingen med kobicistat, varefter de stabiliserades. Medelförändringen (± SD) i uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) enligt Cockcroft-Gault-metoden efter 144 veckors behandling var -15,1 ± 16,5 ml/min i gruppen som fick atazanavir boostrat med kobicistat plus emtricitabin och tenofovir DF (fast kombinationsbehandling) och -8,0 ± 16,8 ml/min i gruppen som fick atazanavir boostrat med ritonavir plus emtricitabin och tenofovir DF (fast kombinationsbehandling).

Effekter på levern

I studie GS-US-216-0114, under 144 veckors behandling, var hyperbilirubin (> 1 x ULN) vanligt: 97,7% i gruppen som fick atazanavir boostrat med kobicistat plus emtricitabin och tenofovir DF (fast kombinationsbehandling) och 97,4% i gruppen som fick atazanavir boostrat med ritonavir plus emtricitabin och tenofovir DF (fast kombinationsbehandling). Dock hade en högre andel av patienterna i gruppen som fick atazanavir boostrat med kobicistat ökat totalbilirubin > 2 x ULN, jämfört med gruppen som fick atazanavir boostrat med ritonavir (88,0% versus 80,9%). Andelen som avbröt studieläkemedlet på grund av bilirubin-relaterade biverkningar var låg och liknande för båda grupperna (4,9% i kobicistat-boostrade gruppen och 4,0% i ritonavir-boostrade gruppen). En ökning på > 3 x ULN i alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas mättes hos 12,8% av patienterna i kobicistat-boostrade gruppen och 9,0% i den ritonavir-boostrade gruppen.

Avvikelser i laboratorievärden

Den vanligaste rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos patienter som gavs kombinationer innehållande atazanavir och en eller fler NRTI:er var förhöjt totalbilirubin huvudsakligen rapporterade som förhöjt indirekt [okonjugerat] bilirubin (87%, grad 1,2,3 eller 4). Förhöjning av totalbilirubin av grad 3 eller 4 noterades hos 37% (6% grad 4). Bland behandlingserfarna patienter behandlade med atazanavir 300 mg en gång per dag med 100 mg ritonavir en gång per dag, med en medianduration av 95 veckor, hade 53% totalbilirubinstegring av grad 3–4. Bland behandlingsnaiva patienter behandlade med atazanavir 300 mg en gång per dag och med 100 mg ritonavir en gång per dag med en medianduration av 96 veckor, hade 48% totalbilirubinstegring av grad 3–4 (se avsnitt 4.4).

Andra betydande kliniska avvikelser i laboratorievärden (grad 3 eller 4) som rapporterades för ≥ 2% av de patienter som fick kombinationer innehållande atazanavir och en eller flera NRTI:er inkluderade: förhöjt kreatinkinas (7%), förhöjt ALAT (5%), lågt antal neutrofiler (5%), förhöjt ASAT (3%) och förhöjt lipas (3%).

Två procent av patienterna behandlade med atazanavir uppvisade samtidig ALAT/ASAT-stegring av grad 3-4 och förhöjning av totalbilirubin av grad 3–4.

Pediatrisk population

Pediatriska patienter i åldrarna 3 månader till <12 år

I kliniska studier på pediatriska patienter mellan 3 månader och < 18 års ålder var den genomsnittliga behandlingen med atazanavir 115 veckor. Säkerhetsprofilen i dessa studier var totalt sett jämförbara med vad som sågs hos vuxna. Asymtomatisk atrioventrikulär blockering av både första (23%) och andra graden (1%) rapporterades för pediatriska patienter. Den mest frekvent rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos pediatriska patienter som fått atazanavir var förhöjda värden total bilirubin (≥2,6 gånger ULN, grad 3–4), vilket återfanns hos 45% av patienterna.

Pediatriska patienter i åldrarna 12 år till <18 år och som väger mer än 35 kg

Säkerheten för atazanavir administrerat med kobicistat plus två NRTI:er (n = 14) utvärderades hos hiv‑1 infekterade virologiskt undertryckta pediatriska patienter i åldrarna 12 år till <18 år under 48 veckor i en öppen klinisk studie (GS‑US‑216‑0128). I denna studie liknade säkerhetsprofilen för atazanavir och kobicistat den hos vuxna.

Andra särskilda populationer

Patienter med samtidig infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Patienter med samtidig hepatit B- och/eller hepatit C-infektion hade större sannolikhet att få förhöjningar av initiala levertransaminasnivåer än de utan kronisk viral hepatit. Inga skillnader i frekvensen av bilirubinförhöjningar observerades mellan dessa patienter och de utan viral hepatit. Frekvensen hepatit som uppkom under behandlingen, eller transaminasförhöjningar hos patienter med annan samtidig infektion, var jämförbar mellan atazanavir och jämförelsebehandlingarna (se avsnitt 4.4).

Patienter med kronisk hepatit B- eller hepatit C-virus co-infektion:

I GS-US-216-0114 var 3,6% av patienterna hepatit B-virus ytantigen positiva och 5,3% var hepatit C-virus seropositiva. Patienter med betydande onormala leverfunktionsvärden hade generellt onormala baslinjetransaminaser (ASAT eller ALAT), underliggande kronisk eller akut hepatit B- eller C-infektion, samtidiga hepatotoxiska läkemedel (t.ex. isoniazid), eller en medicinsk historia av alkoholism eller alkoholmissbruk.

Rapportering av misstänkta biverkningar

4.9Överdosering

Erfarenhet av akut överdosering med EVOTAZ hos människa är begränsad.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering med EVOTAZ. Om överdos inträffar med EVOTAZ måste patienten övervakas för tecken på toxicitet. Behandlingen ska bestå av generella supportiva åtgärder inklusive monitorering av vitala livsfunktioner och EKG och även observeration av patientens kliniska status. Eftersom atazanavir och kobicistat i omfattande utsträckning metaboliseras i levern och är proteinbundet, medför dialys sannolikt inte någon signifikant utsöndring av detta läkemedel.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk; antivirala medel för behandling av hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kod: J05AR15

Verkningsmekanism

EVOTAZ är en fast doskombinationsbehandling med det antivirala läkemedlet atazanavir boostrat av den farmakokinetiska förstärkaren kobicistat.

Atazanavir

Atazanavir är en azapeptid som hämmar hiv-1 proteas (PI). Substansen hämmar selektivt den virusspecifika bearbetningen av virala gag-polproteiner i hiv-1-infekterade celler och hindrar därmed bildande av mogna virioner och infektion av andra celler.

Kobicistat

Kobicistat är en selektiv, mekanism-baserad hämmare av cytokrom P450 av underfamiljen CYP3A. Hämning av CYP3A-medierad metabolism via kobicistat förstärker den systemiska exponeringen av CYP3A-substrat, t.ex. darunavir, där biotillgänglighet är begränsad och halveringstiden förkortad på grund av CYP3A-beroende metabolism.

Antiviral aktivitet in vitro

Atazanavir

Atazanavir uppvisar hämmande aktivitet mot hiv-1 (inklusive alla testade subtyper) och hiv-2 i cellodlingar.

Kobicistat

Kobicistat har ingen antiviral aktivitet.

Farmakodynamisk effekt

Effekt av kobicistat på atazanavirs farmakokinetik

Den antiretrovirala effekten av EVOTAZ kommer av atazanavir. Kobicistats funktion som farmakokinetisk förstärkare till atazanavir har visats i farmakokinetiska studier. I dessa farmakokinetiska studier, var exponeringen för atazanavir 300 mg med kobicistat 150 mg likvärdig med vad som observerats vid boostring med ritonavir 100 mg. EVOTAZ är bioekvivalent med atazanavir 300 mg en gång dagligen i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen administrerade tillsammans som enskilda produkter (se avsnitt 5.2).

Klinisk effekt och säkerhet

För behandlingsnaiva hiv-1-infekterade patienter

Säkerhet och effekt för atazanavir med kobicistat för hiv-1-infekterade patienter utvärderades i den randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade kliniska fas 3-studien GS-US-216-0114 med hiv-1-infekterade patienter med uppskattad kreatininclearance vid baseline på över 70 ml/min, som var behandlingsnaiva (n = 692).

Patienterna randomiserades 1:1 till att få antingen atazanavir 300 mg med kobicistat 150 mg en gång dagligen eller atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg en gång dagligen, båda administrerades med en fast bakgrundsregim som innehöll tenofovir DF 300 mg och emtricitabin 200 mg, administrerat som en fast doskombinationstablett. Randomiseringen stratifierades genom screening av hiv-1-RNA-nivåer (≤ 100 000 kopior/ml eller > 100 000 kopior/ml). Virologiskt svar utvärderades i båda behandlingsarmarna och virologiskt svar definierades som uppnådd odetekterbar virusmängd (< 50 hiv-1-RNA-kopior/ml). Virusen var känsliga för atazanavir, emtricitabin och tenofovir DF vid baseline.

De demografiska och baslinjekarakteristika var liknande mellan atazanavir med kobicistat och atazanavir med ritonavir grupperna. Medianåldern för patienterna var 36 år (intervall: 19–70). Medianbaslinjeplasman hiv‑1 RNA var 4,81 log10 kopior / ml (intervall: 3,21–6,44). Medianbaslinje CD4+antal celler var 352 celler/mm3 (intervall 1–1455) och 16,9% hade CD4 + antal celler ≤200 celler / mm3. Andelen patienter med virusbelastning vid baslinjen > 100 000 kopior/ml var 39,7%. Behandlingsutfall vid vecka 48 och 144 för studien GS‑US‑216‑0114 presenteras i Tabell 3.

^a Vecka 48-fönstret är mellan dag 309 och 378 (inklusive)

^b Vecka 144-fönstret är mellan dag 967 och 1 050 (inklusive)

^c Inkluderar patienter som hade ≥ 50 kopior/ml i vecka 48- eller 144-fönstren, patienter som avbröt på grund av bristande eller utebliven effekt, patienter som avbröt av andra orsaker än biverkningar, död eller bristande eller utebliven effekt och vid tidpunkten för avbrytandet hade viralt värde på ≥ 50 kopior/ml.

^d Inkluderar patienter som avbröt på grund av biverkningar eller död vid någon tidpunkt från dag 1 till och med tidsfönstret om detta inte resulterade i någon virologisk data på behandling under det specifika fönstret.

^e Inkluderar patienter som avbröt på grund av andra orsaker än biverkningar, död, bristande eller utebliven effekt, t ex tillbakadraget samtycke, saknad vid uppföljning.

^f Plus bakgrundsbehandling med emtricitabin 200 mg och tenofovir DF 300 mg fast doskombination.

Atazanavir med kobicistat och emtricitabin och tenofovir DF fast doskombination var non-inferior i att uppnå hiv-1-RNA < 50 kopior/ml i jämförelse med atazanavir med ritonavir och tenofovir DF fast doskombination.

I studien GS-US-216-0114 var medelökningen från baseline i CD4+ cellantal vid veckorna 48 och 144, 213 och 310 celler/mm³ för patienter som fick atazanavir boostrat med kobicistat respektive 219 och 332 celler/mm³ för patienter som fick atazanavir boostrat med ritonavir.

Resistens

Resistensprofilen för EVOTAZ styrs av atazanavir. Kobicistat selekterar inte några hiv-resistensmutationer på grund av dess avsaknad av antiviral aktivitet.

Atazanavir

I kliniska prövningar med antiretroviralt behandlingsnaiva patienter som behandlades med icke- boostrat atazanavir är I50L-substitution, ibland i kombination med förändring av A71V, den kännetecknande resistenssubstitutionen för atazanavir. Resistens mot atazanavir var 3,5- till 29-faldig utan bevis på fenotypisk korsresistens mot andra PI (proteashämmare). För ytterligare information se produktresumén för REYATAZ.

Atazanavir med kobicistat

Begränsad data finns tillgänglig kring resistensutvecklingen av atazanavir boostrat med kobicistat.

I en analys av patienter som misslyckades med behandling som fick 300 mg atazanavir tillsammans med 150 mg kobicistat i studien GS-US-216-0114 under 144 veckor, fanns utvärderingsbar genotypisk data från parade baslinje- och misslyckade behandlings-isolat för alla 21 virologiska misslyckanden i denna grupp (6%, 21/344). Av de 21 patienterna, utvecklade 3 den emtricitabin-relaterade resistenssubstitutionen M184V. Ingen patient utvecklade den tenofovir-relaterade resistensubstitutionen K65R eller K70E eller någon annan primär resistenssubstitution relaterad till proteashämmare. I gruppen som fick atazanavir 300 mg tillsammans med ritonavir 100 mg, fanns utvärderbar genotypisk data tillgänglig för alla 19 virologiska misslyckanden (5%, 19/348). Av de 19 patienterna, utvecklade 1 den emtricitabin‑relaterade resistenssubstitutionen M184V, utan tenofovir- eller proteashämmar-relaterade resistenssubstitutioner.

Pediatrisk population

Pediatriska patienter i åldrarna 3 månader till <12 år eller som väger mindre än 35 kg

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för EVOTAZ för behandling av hiv-1-infektion (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

Pediatriska patienter i åldrarna 12 år till <18 år och som väger mer än 35 kg

Säkerheten och effekten för atazanavir med kobicistat utvärderades i en öppen fas 2/3-studie GS‑US‑216‑0128 hos hiv‑1-infekterade virologiskt undertryckta pediatriska patienter mellan 12 år och <18 år med uppskattad kreatininclearance vid baseline ≥ 90 ml/min. Fjorton patienter fick atazanavir 300 mg en gång dagligen med kobicistat 150 mg en gång dagligen administrerat med en bakgrundsregim som innehöll två NRTI:er.

Medianåldern hos patienterna var 14 år (intervall: 12-17); medianvikten hos patienterna var 52,7 kg (intervall: 46,5–63,3); 71% var män; 57% asiater; 29% vita och 14% svarta. Vid baseline hade 13/14 patienter hiv-1 RNA < 50 kopior/ml i plasma och 1 patient hade hiv‑1 RNA = 50 kopior/ml i plasma.

Hos patienter som behandlades med atazanavir + kobicistat, var medianbaslinje CD4+ antal celler och CD4+% 770 celler/mm³ (intervall: 486-1765) respektive 33% (intervall: 23%-45%). Vid vecka 48 behöll 93% (13/14) av patienterna hiv‑1 RNA <50 kopior/ml och medianförändringen från baseline i CD4+ cellantalet och CD4 +% var -60 celler/mm³, respektive -0,3%. Tre av 14 patienter kvalificerade sig för resistensanalys: 1 patient visade ingen resistens i proteas eller omvänt transkriptas och 2 patienter saknade data på grund av analysfel.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

En tablett EVOTAZ är bioekvivalent med en atazanavir-kapsel (300 mg) plus en kobicistat-tablett (150 mg) efter administrering av en dos med en lätt måltid hos friska frivilliga (n = 62).

Följande information reflekterar de farmakokinetiska egenskaperna för atazanavir i kombination med kobicistat eller substanserna i EVOTAZ var för sig.

Absorption

I en studie där hiv-infekterade patienter (n = 22) instruerades att ta atazanavir 300 mg med kobicistat 150 mg en gång dagligen med mat, var värdena vid steady-state för atazanavir C_max, AUC_tau och C_tau (medel ± SD) 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg•hr/ml och 0,80 ± 0,72 μg/ml, respektive. Värdena vid steady-state för kobicistats C_max, AUC_tau och C_tau (medel ± SD) var 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•hr/ml och 0,05 ± 0,07 μg/ml, respektive (n = 22).

Effekt av mat

Administrering av en engångsdos av EVOTAZ tillsammans med en lätt måltid (336 kcal, 5,1 g fett, 9,3 g protein) resulterade i en 42%-ig ökning av C_max för atazanavir, en 28%-ig ökning i AUC för atazanavir, en 31%-ig ökning av C_max för kobicistat och en 24%-ig ökning i AUC för kobicistat, jämfört med i fastande tillstånd. Administrering av en engångsdos av EVOTAZ tillsammans med en fettrik måltid (1 038 kcal, 59 g fat, 37 g protein) resulterade i en 14%-ig minskning i Cmax för atazanavir utan förändring i AUC för atazanavir eller kobicistat-exponeringen (C_max, AUC), jämfört med i fastande tillstånd. 24-timmarskoncentrationen av atazanavir efter en fettrik måltid ökade med nästan 23% på grund av förlängd absorption; medianen på T_max ökade från 2,0 till 3,5 timmar. C_max och AUC minskade med 36% och 25% efter en fettrik måltid i jämförelse med en respektive lättare måltid; dock var 24 timmars atazanavir koncentrationen liknande när EVOTAZ gavs tillsammans med en lätt måltid och en fettrik måltid. För att förstärka biotillgängligheten ska EVOTAZ tas tillsammans med mat.

Distribution

Atazanavir

Atazanavir var till cirka 86% bundet till humanserumproteiner över ett koncentrationsintervall på 100 till 10 000 ng/ml. Atazanavir binds till både alfa-1-syraglykoprotein (AAG) och albumin i liknande omfattning (89% respektive 86% vid 1 000 ng/ml). I en studie med upprepad dosering till hiv-infekterade patienter som fick 400 mg atazanavir en gång per dag med en lätt måltid i 12 veckor, kunde atazanavir detekteras i cerebrospinalvätska och semen.

Kobicistat

Kobicistat är till 97–98% bundet till humanplasmaproteiner och medelvärdet på ration "plasma till blod"-läkemedelskoncentrationen var 2.

Metabolism

Atazanavir

Studier på människa och in vitro-studier med humanlevermikrosomer har visat att atazanavir huvudsaklingen metaboliseras av CYP3A4 isozym till oxygenerade metaboliter. Metaboliterna utsöndras sedan i gallan som antingen fria eller glukuroniderade metaboliter. Andra mindre metabolismvägar består av N-dealkylering och hydrolys. Två atazanavirmetaboliter har karakteriserats i plasma i relativt låga koncentrationer. Ingendera av metaboliterna uppvisade in vitro antiviral aktivitet.

Kobicistat

Kobicistat metaboliseras via CYP3A (huvudsak)- och CYP2D6 (mindre grad)-medierad oxidation och genomgår inte glukuronidering. Efter oral administrering av [¹⁴C]kobicistat, var 99% av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma oförändrad kobicistat. Låga nivåer av metaboliter observeras i urin och feces och bidrar inte till den CYP3A-hämmande aktiviteten av kobicistat.

Eliminering

Atazanavir

Efter en engångsdos på 400 mg av ¹⁴C-atazanavir, återfanns 79% respektive 13% av den totala radioaktiviteten i avföring respektive urin. Oförändrat läkemedel bidrog med cirka 20% respektive 7% av den administrerade dosen i avföring respektive urin. Genomsnittlig utsöndring i urin av oförändrat läkemedel var 7% efter 2 veckors dosering med 800 mg en gång per dag. Hos hiv-infekterade vuxna patienter (n= 33, kombinerade studier) var den genomsnittliga halveringstiden inom doseringsintervallet för atazanavir 12 timmar vid steady state efter en dos på 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag intaget samtidigt med en lätt måltid.

Kobicistat

Efter oral administrering av [¹⁴C]kobicistat, återfanns 86% respektive 8,2% av dosen i feces respektive i urinen. Median terminal halveringstid i plasma av kobicistat efter administrering är cirka 3–4 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Atazanavir

Atazanavir uppvisar icke-linjär farmakokinetik med större än dos-proportionella ökningar i AUC- och C_max-värden över doseringsintervallet på 200 mg till 800 mg en gång dagligen.

Kobicistat

Exponeringen för kobicistat är icke-linjär och större än dos-proportionella över doseringsintervallet på 50 mg till 400 mg, vilket stämmer för en mekanism-baserad CYP3A-hämmare.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Atazanavir

Hos friska personer var elimination via njurarna av oförändrat atazanavir cirka 7% av den administrerade dosen. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för atazanavir med kobicistat hos patienter med njurinsufficiens. Atazanavir har studerats hos vuxna patienter med svårt nedsatt njurfunktion (n=20), inkluderande de patienter som får hemodialys, vid multipla doser om 400 mg en gång dagligen. Trots att denna prövning har vissa begränsningar (t.ex. har koncentrationer av obundet läkemedel inte studerats), visar resultaten att atazanavirs farmakokinetiska parametrar minskade med 30% till 50% hos patienter som får hemodialys i jämförelse med patienter med normal njurfunktion. Mekanismen för denna nedgång är okänd. (Se avsnitt 4.2 och 4.4).

Kobicistat

En studie på kobicistats farmakokinetik utfördes med icke-hiv-1-infekterade patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (uppskattad kreatininclearance under 30 ml/min). Inga betydelsefulla skillnader observerades i farmakokinetiken för kobicistat mellan patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion och friska frivilliga, överensstämmande med den låga grad av renal clearance av kobicistat.

Nedsatt leverfunktion

Atazanavir

Atazanavir metaboliseras och elimineras primärt av levern. Effekterna av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för atazanavir givet med kobicistat har inte studerats. Koncentrationerna av atazanavir givet med kobicistat väntas öka hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Kobicistat

Kobicistat metaboliseras och elimineras primärt av levern. En studie på kobicistats farmakokinetik utfördes med icke-hiv-1-infekterade patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (Child Pugh klass B). Inga kliniskt relevanta skillnader observerades i farmakokinetiken för kobicistat mellan patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och friska frivilliga. Effekten av allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child Pugh klass C) på kobicistats farmakokinetik har inte studerats.

Äldre

Farmakokinetiken för atazanavir och kobicistat, enskilt eller i kombination, har inte utvärderats hos äldre (65 år eller äldre).

Pediatrisk population

Pediatriska patienter i åldrarna 3 månader till < 12 år

För pediatriska patienter i åldrarna 3 månader till < 12 år finns ingen data tillgänglig på farmakokinetiken för atazanavir och kobicistat i kombination.

Pediatriska patienter i åldrarna 12 år till <18 år och som väger mer än 35 kg

Hos pediatriska patienter i åldrarna 12 år till <18 år som fick kobicistat‑boostad atazanavir (n = 14) i studie GS‑US‑216‑0128 var exponeringar för atazanavir och kobicistat (AUC_tau, C_max och C_trough) högre (24% till 180%) än hos vuxna. Ökningarna ansågs dock inte vara kliniskt signifikanta eftersom säkerhetsprofilerna var likartade hos vuxna och barn.

Kön

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader baserat på kön har identifierats för atazanavir eller kobicistat.

Ras

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader baserat på etnicitet har identifierats för atazanavir eller kobicistat.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

I en 3 månader lång toxicitetsstudie med oralt atazanavir och kobicistat i kombination hos råttor, upptäcktes oförväntade toxikologiska interaktioner eftersom inga additativa eller synergistiska toxiciteter observerades. I jämförelse med deras enskilda profiler kan alla fynd kopplas till antingen atazanavir eller kobicistat.

I en ex vivo farmakologisk studie på kanin, exponerades isolerade hjärtan för atazanavir, kobicistat eller atazanavir och kobicistat i kombination. Var enskild substans gav upphov till effekter på vänster ventrikulärkontraktilitet och PR-prolongering vid koncentrationer minst 35-faldigt högre än fria atazanavir- och kobicistat-koncentrationer vid C_max av den rekommenderade humana doseringen (RHD). Vid administrering i kombination, observerades inga tydliga additativa eller synergistiska kardiovaskulära effekter vid atazanavir- och kobicistat-koncentrationer minst 2-faldigt högre än fria atazanavir- och kobicistat-koncentrationer vid C_max av den rekommenderade humana doseringen (RHD).

Följande information reflekterar de prekliniska säkerhetsresultaten för respektive aktiv substans i EVOTAZ.

Atazanavir

I toxicitetsstudier med upprepade doser, genomförda på mus, råtta och hund var atazanavirrelaterade fynd i allmänhet begränsade till levern och inkluderade vanligen minimal till lätt förhöjning i serumbilirubin och leverenzymer, hepatocellulär vakuolisering och hypertrofi och endast hos mus (honor) noterades singelcellsnekros i lever. Systemisk exponering för atazanavir hos mus (hanar), råtta och hund vid doser associerade med leverförändringar var åtminstone lika med värden observerade hos människor som givits 400 mg en gång per dag. Hos mus (honor) var atazanavirexponeringen vid den dos som gav singelcellsnekros 12 gånger exponeringen hos människor som ges 400 mg en gång per dag. Serumkolesterol och glukos var minimalt till lätt förhöjt hos råtta, men inte hos mus eller hund.

Under in vitro-studier, hämmades den klonade humana hjärtkaliumkanalen, hERG, med 15% vid en atazanavirkoncentration (30 μM) motsvarande 30 gånger den fria läkemedelskoncentrationen vid C_max i människa. Liknande atazanavirkoncentrationer ökade aktionspotentialens duration (APD₉₀) med 13% i en Purkinjetrådsstudie på kanin. Elektrokardiografiska förändringar (sinus brakykardi, förlängning av PR-intervallet, förlängning av QT-intervallet och förlängning av QRS-komplexet) observerades endast i en initial 2-veckors toxicitetsstudie med oral tillförsel utförd på hund. Påföljande 9-månaders orala toxicitetsstudier på hundar visade inga läkemedelsrelaterade elektrokardiografiska förändringar. Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är okänd. Potentiella effekter på hjärtat hos människa med denna produkt kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4 och 4.8). Risken för PR-förlängning bör beaktas i händelse av överdosering (se avsnitt 4.9).

I en studie på råtta med avseende på fertilitet och tidig fosterutveckling, påverkade atazanavir östruscykeln utan några effekter på parning eller fertilitet. Inga teratogena effekter observerades hos råtta eller kanin vid doser som var toxiska för moderdjuret. Hos dräktiga kaniner observerades synliga skador i mage och tarmar i döda eller döende honor vid doser, givna till modern, som var 2 till 4 gånger den högsta dosen som administrerades i den definitiva embryoutvecklingsstudien. Vid bedömning av pre- och postnatal utveckling på råtta sågs en övergående minskning av kroppsvikten hos avkomman vid en för modern toxisk dos av atazanavir. Systemisk exponering för atazanavir vid doser som resulterade i toxicitet för modern var åtminstone lika med eller en aning högre än den som observerades hos människor som fått 400 mg en gång per dag.

Atazanavir var negativt i en Ames "reverse-mutation"-test men inducerade kromosomala avvikelser in vitro både i frånvaro och närvaro av metabolisk aktivering. I in vivo-studier på råttor inducerade atazanavir inte mikrokärnor i benmärg, DNA-skada i duodenum ("comet"-test), eller "unscheduled DNA repair" i levern vid plasma- och vävnadskoncentrationer överstigande de som var klastogena in vitro.

I långtids-karcinogenicitetsstudier med atazanavir på mus och råtta syntes en ökad förekomst av benigna leveradenom endast hos mus av honkön. Den ökade förekomsten av benigna leveradenom hos mus av honkön var troligen sekundär till cytotoxiska leverförändringar manifesterade som singelcellsnekros och anses inte ha någon relevans för människa vid avsedd terapeutisk exponering. Det förekom inga tumorogena fynd hos mus av honkön eller hos råttor.

Atazanavir ökade grumligheten i bovina hornhinnor i en in vitro okulär irritationsstudie, vilket kan tolkas som att substansen kan vara irriterande vid direktkontakt med ögat.

Kobicistat

Icke-klinisk data tyder inte på några risker för människa baserat på konventionella toxicitetsstudier med upprepade doser, genotoxicitet och reproduktions- och utvecklingstoxicitetsstudier. Inga teratogena effekter sågs i utvecklingstoxicitetsstudier på råtta och kanin. Hos råtta inträffade förändringar i benbildning i ryggraden och sternebra hos foster vid en dos som gav signifikant maternell toxicitet.

Ex vivo-studier på kanin och in vivo-studier på hund antyder att kobicistat har en låg potential för QT-prolongering och kan förlänga PR-intervallet något och minska vänster ventrikelfunktion vid medelkoncentrationer minst 10-faldigt högre än human exponering vid den rekommenderade dosen på 150 mg dagligen.

En långtids-karcinogenicitetsstudie med kobicistat på råtta visade tumörgenererande risk specifikt för denna art som inte anses relevant för människa. En långtids-karcinogenicitetsstudie på möss visade inte någon karcinogen risk.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

cellulosa, mikrokristallin (E460(i))

kroskarmellosnatrium (E468)

natriumstärkelseglykolat

krospovidon (E1202)

stearinsyra (E570)

magnesiumstearat (E470b)

hydroxipropylcellulosa (E463)

kiseldioxid (E551)

Filmdragering

hypromellos (hydroxipropylmetylcellulosa, E464)

titandioxid (E171)

talk (E553b)

triacetin (E1518)

röd järnoxid (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3Hållbarhet

2 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30ºC.

6.5Förpackningstyp och innehåll

High density polyethylene (HDPE) flaska med en barnskyddande polypropylen-förslutning. Varje flaska innehåller 30 filmdragerade tabletter och silikagel torkmedel.

Följande förpackningsstorlekar finns tillgängliga: yttre kartong innehållande 1 flaska med 30 filmdragerade tabletter och yttre kartong innehållande 90 (3 flaskor med 30) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.