Saquinavir 1000 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos ART-erfarna patienter. Initiera behandling med saquinavir 500 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen under de första 7 dagarna, sedan saquinavir 1000 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos ART-oerfarna patienter.

Tipranavir 500 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 200 mg två gånger dagligen. Tipranavir tillsammans med ritonavir ska inte användas hos behandlingsnaiva patienter.

Darunavir 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos antiretroviralt (ART) tidigare behandlade patienter. Darunavir 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen kan användas hos vissa ART-erfarna patienter. Vänligen läs produktresumé för darunavir för mer information om dosering en gång dagligen hos ART-erfarna patienter.

Darunavir 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen hos ART-oerfarna patienter

Pediatrisk population

Ritonavir rekommenderas för barn 2 år och äldre. För fler dosrekommendationer hänvisas till produktinformation av andra proteashämmare som är godkända att administreras tillsammans med ritonavir.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Eftersom ritonavir primärt metaboliseras i levern, kan ritonavir vara lämpligt att med försiktighet användas som farmakokinetisk förstärkare för patienter med njurinsufficiens, beroende på vilken proteashämmare som ritonavir kombineras med. Då njurclearance av ritonavir är försumbar, förväntas inte någon minskning av total clearance hos patienter med nedsatt njurfunktion. För specifik doseringsinformation för patienter med nedsatt njurfunktion, hänvisas till produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.

Nedsatt leverfunktion

Ritonavir ska inte ges som farmakokinetisk förstärkare till patienter med dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.3). I avsaknad av farmakokinetiska studier hos patienter med stabil, svårt nedsatt leverfunktion (Child Pugh Grade C) utan dekompensation, bör försiktighet iakttagas då ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eftersom ökade nivåer av den proteashämmare som ges samtidigt kan uppstå. Specifika rekommendationer för användning av ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare hos patienter med nedsatt leverfunktion är beroende av den proteashämmare som ges samtidigt. Produktresumén för den proteashämmare som ges samtidigt bör läsas för specifik doseringsinformation hos denna patientpopulation.

Ritonavir, dosering som antiretroviralt läkemedel

Den rekommenderade dosen för Norvir pulver till oral suspension är 600 mg (sex påsar) peroralt två gånger dagligen tillsammans med mat.

Gradvis ökning av dosen ritonavir i initialfasen av behandlingen kan förbättra toleransen. Behandling bör inledas med 300 mg (tre påsar) två gånger dagligen under 3 dagar och ökas över en period av högst 14 dagar med 100 mg (en påse) två gånger dagligen åt gången upp till 600 mg två gånger dagligen. Patienten bör inte fortsätta med dosen 300 mg två gånger dagligen i mer än 3 dagar.

Se avsnittet Administreringssätt nedan och avsnitt 6.6 för information om förberedelser.

Pediatrisk population (från 2 år och äldre)

Den rekommenderade doseringen av Norvir pulver till oral suspension till barn är 350 mg/m² peroralt två gånger dagligen och skall inte överstiga 600 mg två gånger dagligen. Behandlingen med Norvir påbörjas med 250 mg/m² och ökas med 2 till 3 dagars intervall med 50 mg/m² två gånger dagligen.

Pediatrisk doseringsguide för Norvir pulver till oral suspension (förberedd som 100 mg/10 ml) *†

Kroppsyta (m²)	Dos två gånger dagligen 250 mg/m²	Dos två gånger dagligen 300 mg/m²	Dos två gånger dagligen 350 mg/m²
0,25	6,4 ml (62,5 mg)	7,6 ml (75 mg)	8,8 ml (88 mg)
0,50	12,6 ml (126 mg)	15,0 ml (150 mg)	17,6 ml (176 mg)
0,75	18,8 ml (188 mg)	22,6 ml (226 mg)	26,4 ml (262,5 mg)
1,00	25,0 ml (250 mg)	30,0 ml (300 mg)	35,0 ml (350 mg)
1,25	31,4 ml (312,5 mg)	37,6 ml (376 mg)	43,8 ml (438 mg)
1,50	37,6 ml (375 mg)	45,0 ml (450 mg)	52,6 ml (526 mg)

* När 9,4 ml vätska tillsätts blir koncentrationen av suspensionen 10 mg/ml.

† I vissa fall, har volymen och/eller doserna justerats för att säkerställa rekommenderad slutdos och doseringsvolym.

Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation

Kroppsyta (m²) = √ (längd (cm) x vikt (kg) / 3600)

För beräkning av den volym som skall administreras (i ml) för intermediära kroppsytor, ej inkluderade i tabellen, skall kroppsytan multipliceras med en faktor på 25 för dosen 250 mg/m²; 30 för 300 mg/m² och 35 för 350 mg/m².

Se avsnittet Administreringssätt nedan och avsnitt 6.6 för information om förberedelser.

Särskilda patientgrupper

Farmakokinetisk data visar att dosjustering inte är nödvändigt för äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

För närvarande finns inga data för dessa patientgrupper, varför exakta dosrekommendationer inte kan ges. Njurclearance av ritonavir är försumbar; därför är en sänkning av total clearance inte förväntad hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom ritonavir är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att signifikanta mängder ritonavir avlägsnas med hemodialys eller peritonealdialys.

Nedsatt leverfunktion

Ritonavir metaboliseras och elimineras huvudsakligen genom levern. Farmakokinetiska data indikerar att ingen dosanpassning är nödvändig hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Ritonavir får inte ges till patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.3).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Norvir för barn under 2 år har inte fastställts. Tillgänglig information finnns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Norvir pulver till oral suspension administreras peroralt, genom att hällas ut på halvfast mat (äppelmos eller vaniljpudding) eller blandas med vätska (vatten, mjölkchoklad, eller modersmjölkersättning). För information om förberedelse och administrering av Norvir pulver till oral suspension, se avsnitt 6.6. För blandningar på annat sätt än rekommenderat ligger ansvaret hos hälso- och sjukvårdspersonal eller hos användaren.

Norvir pulver till oral suspension ska tas med mat. En bitter eftersmak av Norvir pulver till oral suspension kan minskas om jordnötssmör, choklad- och hasselnötskräm eller svartvinbärssaft tas omedelbart efter att dosen administrerats.

Den ordinerade dosen av Norvir pulver till oral suspension kan ges via en matningssond efter att ha blandats med vatten som beskrivs i avsnitt 6.6. Följ instruktionerna för matningssonden för att administrera läkemedlet.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare, läs kontraindikationsavsnittet i Produktresumén för den proteashämmaren som ges samtidigt.

Ritonavir ska inte ges som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel till patienter med dekompenserad leversjukdom.

In vitro- och in vivo studier har visat att ritonavir är en potent hämmare av CYP3A- och CYP2D6-medierade biotransformationer. Följande läkemedel är kontraindicerade vid användning tillsammans med ritonavir, och såvida inget annan nämns är kontraindikationen baserad på potentialen för ritonavir att hämma metabolismen av det läkemedel som administreras samtidigt, vilket resulterar i en ökad exponering för det läkemedel som ges samtidigt samt en ökad risk för biverkningar.

Den enzymmodulerande effekten av ritonavir kan vara dosberoende. För vissa produkter kan kontraindikationer vara mer relevanta då ritonavir används som ett antiretroviralt läkemedel än när ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare (t ex rifabutin och vorikonazol):

Läkemedelsklass	Läkemedel	Orsak
Ökad eller minskad nivå av samtidigt administrerade läkemedel
α₁-Adrenoreceptor-antagonister	Alfuzosin	Ökade plasmakoncentrationer av alfuzosin, vilket kan leda till allvarlig hypotension (se avsnitt 4.5).
Analgetika	Petidin, propoxifen	Ökade plasmakoncentrationer av norpetidin och propoxifen. Ökar därmed risken för allvarlig andningsdepression eller hematologiska avvikelser eller andra allvarliga biverkningar av dessa medel.
Kärlvidgande läkemedel	Ranolazin	Ökade plasmakoncentrationer av ranolazin, vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner (se avsnitt 4.5).
Cancerläkemedel	Neratinib	Ökade plasmakoncentrationer av neratinib vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner inklusive levertoxicitet (se avsnitt 4.5).
Cancerläkemedel	Venetoklax	Ökade plasmakoncentrationer av venetoklax. Ökad risk för tumörlyssyndrom vid dosinitiering och under dostitreringsfasen (se avsnitt 4.5).
Antiarytmika	Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin	Ökade plasmakoncentrationer av amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin. Ökar därmed risken för arytmi eller andra allvarliga biverkningar av dessa medel.
Antibiotika	Fusidinsyra	Ökade plasmakoncentrationer av fusidinsyra och ritonavir.
Antimykotika	Vorikonazol	Samtidig användning av ritonavir (400 mg två gånger dagligen och mer) och vorikonazol är kontraindicerat på grund av sänkta plasmakoncentrationer av vorikonazol och eventuellt förlorad effekt (se avsnitt 4.5).
Giktmedel	Kolkicin	Risk för allvarliga och/eller livshotande reaktioner hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Antihistaminer	Astemizol, terfenadin	Ökade plasmakoncentrationer av astemizol och terfenadin. Ökar därmed risken för allvarliga arytmier av dessa medel.
Antibiotika mot mykobakterier	Rifabutin	Samtidig användning av ritonavir (500 mg två gånger dagligen) doserat som ett antiretroviralt läkemedel och rifabutin, är kontraindicerat på grund av ökade serumkoncentrationer av rifabutin och risk för biverkningar inklusive uveit (se avsnitt 4.4). Rekommendationer gällande användning av ritonavir doserat som en farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare med rifabutin är beskrivna i avsnitt 4.5.
Antipsykotika/ Neuroleptikum	Lurasidon	Ökade plasmakoncentrationer av lurasidon, vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner (se avsnitt 4.5).
	Klozapin, pimozid	Ökade plasmakoncentrationer av klozapin och pimozid. Ökar därmed risken för allvarliga hematologiska avvikelser eller andra allvarliga biverkningar av dessa medel.
	Quetiapin	Ökade plasmakoncentrationer av quetiapin som kan leda till koma. Administrering tillsammans med quetiapin är kontraindicerad (se avsnitt 4.5).
Ergotderivat	Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin	Ökade plasmakoncentrationer av ergotderivat som leder till akut ergotamintoxicitet, inklusive vasospasm och ischemi.
Motilitets-stimulerande medel	Cisaprid	Ökade plasmakoncentrationer av cisaprid. Ökar därmed risken för allvarlig arytmi med detta medel.
Lipidmodifierande medel
HMG Co-A Reduktashämmare	Lovastatin, simvastatin	Ökade plasmakoncentrationer av lovastatin och simvastatin; ökar därmed risken för myopati inklusive rabdomyolys (se avsnitt 4.5).
Hämmare av mikrosomalt triglycerid transferprotein (MTTP)	Lomitapid	Ökade plasmakoncentrationer av lomitapid (se avsnitt 4.5).
PDE5 hämmare	Avanafil	Ökade plasmakoncentrationer av avanafil (se avsnitt 4.4 och 4.5).
	Sildenafil	Kontraindicerad då den enbart används för patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH). Ökar plasmakoncentrationerna av sildenafil och ökar därmed risken för sildenafil-associerade biverkningar (vilka inkluderar hypotoni och synkope). Se avsnitt 4.4 och 4.5 för samtidig administrering av sildenafil hos patienter med erektil dysfunktion.
	Vardenafil	Ökade plasmakoncentrationer av vardenafil (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Lugnande medel	Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt midazolam och triazolam	Ökade plasmakoncentrationer av klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt midazolam och triazolam. Därmed ökar risken för extrem sedering och andningsdepression av dessa medel. (Gällande försiktighet för parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt 4.5).
Minskad nivå av ritonavir
Naturläkemedel	Johannesört	Naturläkemedel innehållande Johannesört (Hypericum perforatum) på grund av risken av minskade plasmaskoncentrationer och minskad klinisk effekt av ritonavir (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Ritonavir är inte ett botemedel för HIV-1 infektion eller AIDS. Patienter som får ritonavir eller någon annan antiretroviral behandling kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer av en HIV-1 infektion.

När ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare med andra proteashämmare, bör samtliga detaljer gällande varning och försiktighet som är relevant för den speciella proteashämmaren övervägas och därför bör produktresumén för den speciella proteashämmaren läsas.

Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare

Patienter med kronisk diarré eller malabsorption

Noggrann uppföljning rekommenderas vid förekomst av diarré. Den relativt höga frekvensen av diarré under behandlingen med ritonavir kan försämra absorptionen och effekten (på grund av sänkt compliance) av ritonavir eller annan samtidig medicinering. Allvarlig och ihållande kräkning och/eller diarré i samband med användning av ritonavir kan också påverka njurfunktionen. Det är tillrådligt att övervaka njurfunktionen hos patienter med försämrad njurfunktion.

Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, vilka behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare, alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen har inte klarlagts. Patienter med blödarsjuka skall därför göras uppmärksamma på risken för ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för HIV‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Pankreatit bör övervägas vid kliniska symptom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (som till exempel förhöjda serumlipas- eller amylasvärden), vilka tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa symptom bör utvärderas och Norvirbehandlingen avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se avsnitt 4.8).

Immunrekonstitutionssyndrom

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats under immunrekonstitution; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats.

Ritonavir skall inte ges till patienter med dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.2). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa medicinska preparat.

Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga om behandlingen ska avbrytas.

Då njurclearance av ritonavir är försumbar, förväntas ej totalt clearance sjunka vid njurinsufficiens (se även avsnitt 4.2).

Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi, proximal tubulär skada (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats i samband med användning av tenofovirdisoproxilfumarat (DF) i klinisk användning (se avsnitt 4.8).

Särskild uppmärksamhet ska ges till den korrekta beräkningen av Norvirdosen, utskrivning av recept, dispenseringsinformation och doseringsanvisning för att minimera risken för medicineringsfel och underdosering. Detta är särskilt viktigt för nyfödda och unga barn.

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmassa), så har fall av osteonekros rapporterats främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsterapi (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Förlängning i PR intervallet

Ritonavir har visat sig orsaka måttliga asymtomatiska förlängningar av PR intervallet hos en del friska frivilliga. Sällsynta rapporter av 2:a eller 3:e gradens atrioventrikulärt block hos patienter med underliggande strukturell hjärtsjukdom och befintliga avvikelser i retledningssystemet eller hos patienter som har fått läkemedel kända för att förlänga PR intervallet (såsom verapamil eller atazanavir) har rapporterats hos patienter som fått ritonavir. Norvir ska användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 5.1).

Interaktioner med andra läkemedel

Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel

Följande varning och försiktighetsmått skall övervägas då ritonavir används som ett antiretroviralt medel. När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare vid nivåerna 100 mg och 200 mg kan det inte antagas att följande varningar och försiktighetsmått gäller. När ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare bör samtliga detaljer gällande varning och försiktighet som är relevant till den speciella proteashämmaren övervägas och därför bör produktresumén, avsnitt 4.4, för den speciella proteashämmaren läsas för att utvärdera ifall informationen nedan är aktuell.

Förskrivning av sildenafil eller tadalafil för behandling av erektil dysfunktion till patienter som behandlas med ritonavir bör ske med särskild försiktighet. Samtidig administrering av ritonavir och dessa läkemedel förväntas öka deras koncentrationer betydligt och kan resultera i associerade biverkningar såsom hypotension och förlängd erektion (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av avanafil eller vardenafil med ritonavir är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av sildenafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerad hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni (PAH) (se avsnitt 4.3).

HMG-CoA reduktashämmare

HMG-CoA reduktashämmarna simvastatin och lovastatin är i hög grad beroende av CYP3A-metabolism varför samtidig användning av ritonavir tillsammans med simvastatin eller lovastatin inte rekommenderas då det föreligger en ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om ritonavir används samtidigt med atorvastatin som metaboliseras i mindre utsträckning av CYP3A. Elimineringen av rosuvastatin är inte beroende av CYP3A, emellertid har en ökning i rosuvastatinexponering rapporterats då ritonavir ges samtidigt. Orsaken till denna interaktion är inte känd men kan bero på en transporthämning. Då den ges tillsammans med ritonavir doserad som en farmakokinetisk förstärkare eller som ett antiretroviralt medel ska de lägsta doserna av atorvastatin eller rosuvastatin administreras. Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte beroende av CYP3A och interaktioner förväntas inte med ritonavir. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt 4.5).

Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med kolkicin och starka CYP3A-hämmare såsom ritonavir (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Förskrivning av ritonavir till patienter som använder digoxin bör ske med särskild försiktighet eftersom samtidig administrering av ritonavir och digoxin förväntas öka digoxinnivåerna. De förhöjda digoxinnivåerna kan sjunka efter hand (se avsnitt 4.5).

Till patienter, som redan använder digoxin när ritonavir introduceras, skall digoxindosen reduceras till hälften av patientens normala dos och patienten behöver följas noggrannare än normalt under flera veckor efter initiering av samtidig behandling med ritonavir och digoxin.

Till patienter, som redan använder ritonavir när digoxin introduceras, skall digoxin introduceras mer gradvis än normalt. Digoxinnivåer skall monitoreras oftare än normalt under denna period, dosjusteringar utföras om så är nödvändigt, baserade på kliniska, elektrokardiografiska resultat och på digoxinnivåerna.

Eftersom ritonavir vid terapeutiska eller låga doser kan minska effekten av samtidigt administrerade östrogenbaserade orala preventivmedel och förändra blödningsprofilen i livmodern, bör barriär- eller andra icke-hormonella preventivmetoder övervägas.

Samtidig användning av ritonavir och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan överväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroiderna, inklusive Cushing’s syndrom och adrenal suppression (se avsnitt 4.5).

Förskrivning av ritonavir till patienter som använder trazodon bör ske med särskild försiktighet. Trazodon är ett CYP3A4-substrat och vid samtidig administrering med ritonavir förväntas trazodonnivåerna att öka. Biverkningar som illamående, yrsel, hypotension och synkope har observerats i singel-dos interaktionsstudier på friska frivilliga (se avsnitt 4.5).

Det rekommenderas inte att använda ritonavir hos patienter som får rivaroxaban, på grund av risken för ökad blödning (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av ritonavir rekommenderas inte på grund av risken för ökad exponering för riociguat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av ritonavir rekommenderas inte på grund av risken för ökad exponering för vorapaxar (se avsnitt 4.5).

Starka CYP3A4-hämmare, så som proteashämmare, kan öka exponeringen av bedakilin vilket potentiellt kan öka risken för bedakilin-relaterade biverkningar. Därför ska kombinationen av bedakilin med ritonavir undvikas. Om nyttan däremot överväger risken, måste samtidig administrering av bedakilin med ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se avsnitt 4.5 och bedakilins produktresumé).

Samtidig administrering av delamanid med en stark CYP3A-hämmare (ritonavir) kan öka exponeringen för en delamanidmetabolit, vilket har associerats med QTc-förlängning. Om samtidig administrering av delamanid med ritonavir bedöms vara nödvändig, rekommenderas därför mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid (se avsnitt 4.5 och produktresumén för delamanid).

Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare

Interaktionsprofilerna av HIV-proteashämmare som administreras samtidigt med låga doser av ritonavir, är beroende av den specifika proteashämmaren som administreras samtidigt.

För en förklaring av mekanismerna och de potentiella mekanismerna som bidrar till interaktionsprofilen för proteashämmaren, se avsnitt 4.5. Läs även produktresumén för den specifika boostrade proteashämmaren.

Ritonavirdoser överstigande 100 mg två gånger dagligen bör inte användas. Högre doser av ritonavir har visat sig vara associerade med ett ökat antal biverkningar. Samtidig administrering av saquinavir och ritonavir har lett till allvarliga biverkningar, huvudsakligen diabetisk ketoacidos och leverstörningar, speciellt hos patienter med redan föreliggande leversjukdom.

Saquinavir/ritonavir ska inte ges tillsammans med rifampicin, på grund av risken för svår levertoxicitet (yttrar sig som förhöjda levertransaminaser) om dessa läkemedel ges tillsammans (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av tipranavir med 200 mg ritonavir har associerats med rapporter av klinisk hepatit och dekompensation av levern inklusive några dödsfall. Extra övervakning skall ske hos patienter med kronisk hepatit B eller hepatit C-infektion, eftersom dessa patienter löper större risk att få levertoxicitet.

Doser av ritonavir lägre än 200 mg två gånger dagligen bör inte användas då de kan påverka effekt-profilen av kombinationen.

Samtidig administrering av fosamprenavir och ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte utvärderats kliniskt. Användningen av högre doser ritonavir kan förändra säkerhetsprofilen av kombinationen och rekommenderas därmed inte.

Samtidig administrering av atazanavir och ritonavirdoser högre än 100 mg en gång dagligen har inte utvärderats kliniskt. Användningen av högre doser ritonavir kan förändra säkerhetsprofilen av atazanavir (hjärteffekter, hyperbilirubinemi) och rekommenderas därmed inte. Endast vid samtidig administrering av atazanavir med ritonavir kan en dosökning till 200 mg en gång dagligen övervägas vid behandling med efavirenz under noggrann klinisk monitorering. Läs Produktresumén för atazanavir för mer information.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller som ett antiretroviralt läkemedel

Ritonavir har en hög affinitet till flera cytokrom P450 (CYP)-isoformer och kan hämma oxidation i följande rangordning: CYP3A4 > CYP2D6. Samtidig administrering av ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras av CYP3A kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska effekt eller biverkningar. För vissa specifika läkemedel (t ex alprazolam) kan den hämmande effekten av ritonavir på CYP3A4 minska med tiden. Ritonavir har också en hög affinitet för P-glykoprotein och kan hämma detta transportprotein. Ritonavirs hämmande effekt (med eller utan andra proteashämamre) på P-gp aktivitet kan minska med tiden (t ex digoxin och fexofenadin – se tabell nedan ’Ritonavireffekter på Icke-antiretrovirala läkemedel’).

Ritonavir kan inducera glukuronidering och oxidation via CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 ökar därmed biotransformeringen av vissa läkemedel som metaboliseras på detta sätt och kan därmed resultera i minskad exponering för dessa läkemedel, vilket kan minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Viktig information gällande läkemedelsinteraktioner då ritonavir används som farmakologisk förstärkare av andra proteashämmare finns även i produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.

Läkemedel som påverkar ritonavirnivåer

Serumnivåer av ritonavir kan reduceras vid samtidig användning av naturläkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum). Detta beror på att johannesört inducerar läkemedelsmetaboliserande enzymer. Naturläkemedel, som innehåller johannesört, får därför inte användas i kombination med ritonavir. Om en patient redan tar johannesört, sätt ut johannesört och kontrollera om möjligt virusnivåerna. Nivåerna av ritonavir kan öka vid utsättande av johannesört. Ritonavirdosen kan behöva justeras. Den inducerande effekten kan bestå minst 2 veckor efter utsättandet av behandling med johannesört (se avsnitt 4.3).

Serumnivåer av ritonavir kan påverkas av vissa läkemedel som administreras samtidigt (t ex delavirdin, efavirenz, fenytoin och rifampicin). Dessa interaktioner finns beskrivna i läkemedelsinteraktionstabellen nedan.

Läkemedel som påverkas vid användning av ritonavir

Interaktioner mellan ritonavir och proteashämmare, andra antiretrovirala medel än proteashämmare och andra icke-antiretrovirala läkemedel är listade i tabellen nedan. Denna lista är inte avsedd att vara heltäckande eller fullständig. Se produktresumé för respektive läkemedel.

Läkemedelsinteraktioner – Ritonavir med proteashämmare
Samtidigt administrerat läkemedel	Dos av samtidigt administrerat läkemedel (mg)	Dos av Norvir (mg)	Utvärderat läkemedel	AUC	C_min
Amprenavir	600 q12h	100 q12h	Amprenavir¹	↑ 64%	↑ 5-faldig
	Ritonavir ökar amprenavirs serumnivåer på grund av en inhibering av CYP3A4. Kliniska studier bekräftar säkerhet och effekt av 600 mg amprenavir två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för amprenavir.
Atazanavir	300 q24h	100 q24h	Atazanavir	↑ 86%	↑ 11-faldig
			Atazanavir²	↑ 2-faldig	↑ 3-7-faldig
	Ritonavir ökar serumnivåerna av atazanavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Kliniska studier bekräftar säkerhet och effekt av 300 mg atazanavir en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen hos behandlingserfarna patienter. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för atazanavir.
Darunavir	600, singel	100 q12h	Darunavir	↑ 14-faldig
	Ritonavir ökar serumnivåerna av darunavir på grund av en hämning av CYP3A. Darunavir måste ges tillsammans med ritonavir för att säkerställa dess terapeutiska effekt. Ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte studerats med darunavir. För ytterligare information hänvisas till produktresumén för darunavir.
Fosamprenavir	700 q12h	100 q12h	Amprenavir	↑ 2,4-faldig	↑ 11-faldig
	Ritonavir ökar serumnivåerna av amprenavir (från fosamprenavir) som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Fosamprenavir måste ges tillsammans med ritonavir för att få terapeutisk effekt. Kliniska studier bekräftar säkerhet och effekt av fosamprenavir 700 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte studerats med fosamprenavir. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för fosamprenavir.
Indinavir	800 q12h	100 q12h	Indinavir³	↑ 178%	ND
			Ritonavir	↑ 72%	ND
	400 q12h	400 q12h	Indinavir³	↔	↑ 4-faldig
			Ritonavir	↔	↔
	Ritonavir ökar serumnivåerna av indinavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Lämpliga doser för denna kombination, med avseende på effekt och säkerhet, är inte säkerställda. Minimal fördel av ritonavir-medierad farmakokinetisk förstärkning nås med doser högre än 100 mg två gånger dagligen. Vid de fall då man ger ritonavir (100 mg två gånger dagligen) tillsammans med indinavir (800 mg två gånger dagligen) krävs försiktighet då risken för nefrolitiasis kan vara förhöjd.
Nelfinavir	1250 q12h	100 q12h	Nelfinavir	↑ 20 till 39%	ND
	750, singeldos	500 q12h	Nelfinavir	↑ 152%	ND
			Ritonavir	↔	↔
	Ritonavir ökar serumnivåerna av nelfinavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Lämpliga doser för denna kombination, med avseende för effekt och säkerhet har inte blivit säkerställd. Minimal fördel av ritonavir-medierad farmakokinetisk förstärkning nås med doser högre än 100 mg två gånger dagligen.
Saquinavir	1000 q12h	100 q12h	Saquinavir⁴	↑ 15-faldig	↑ 5-faldig
			Ritonavir	↔	↔
	400 q12h	400 q12h	Saquinavir⁴	↑ 17-faldig	ND
			Ritonavir	↔	↔
	Ritonavir ökar serumnivåerna av saquinavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Saquinavir skall endast ges tillsammans med ritonavir. Ritonavir 100 mg två gånger dagligen tillsammans med saquinavir 1000 mg två gånger dagligen ger en systemisk exponering av saquinavir över 24 timmar liknande den eller högre som fås med saquinavir 1200 mg tre gånger dagligen utan ritonavir. I en klinisk studie som undersökte interaktionen mellan rifampicin 600 mg en gång dagligen och saquinavir 1000 mg tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos friska frivilliga, sågs allvarlig levercellulär toxicitet med transaminashöjningar upp till > 20 gånger högre än det normala övre gränsvärdet efter 1 till 5 dagar av samtidig administrering. På grund av den höga risken för levertoxicitet, ska saquinavir/ritonavir inte ges tillsammans med rifampicin. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för saquinavir.
Tipranavir	500 q12h	200 q12h	Tipranavir	↑ 11-faldig	↑ 29-faldig
			Ritonavir	↓ 40%	ND
	Ritonavir ökar serumnivåerna av tipranavir på grund av en hämning av CYP3A. Tipranavir måste ges med låga doser av ritonavir för att säkerställa den terapeutiska effekten. Ritonavirdoser lägre än 200 mg två gånger dagligen skall inte användas tillsammans med tipranavir då de kan riskera effekten av kombinationen. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för tipranavir.
	ND: Ej bekräftat. 1. Baserat på en jämförande korsstudie med enbart 1200 mg amprenavir två gånger dagligen. 2. Baserat på en jämförande korsstudie med enbart 400 mg atazanavir en gång dagligen. 3. Baserat på en jämförande korsstudie med enbart 800 mg indinavir tre gånger dagligen. 4. Baserat på en jämförande korsstudie med enbart 600 mg saquinavir tre gånger dagligen.
Läkemedelsinteraktioner – ritonavir med antiretroviralt läkemedel, andra än proteashämmare
Samtidigt administrerat läkemedel	Dos av samtidigt administrerat läkemedel (mg)	Dos av Norvir (mg)	Utvärderat läkemedel	AUC	C_min
Didanosin	200 q12h	600 q12h 2 h senare	Didanosin	↓ 13%	↔
	Eftersom ritonavir rekommenderas att intagas med föda och didanosin ska tas fastande, skall administrering separeras med 2,5 tim. Dosändring bör inte vara nödvändig.
Delavirdin	400 q8h	600 q12h	Delavirdin¹	↔	↔
			Ritonavir	↑ 50%	↑ 75%
	Vid jämförelse av historiska data, verkar inte farmakokinetiken för delavirdin påverkas av ritonavir. En dosreducering för ritonavir kan övervägas då den används i kombination med delavirdin.
Efavirenz	600 q24h	500 q12h	Efavirenz	↑ 21%
			Ritonavir	↑ 17%
	En högre frekvens av biverkningar (t ex yrsel, illamående, parestesi) och avvikelser i laboratorievärden (förhöjda leverenzymer) har observerats då efavirenz administreras samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel.
Maravirok	100 q12h	100 q12h	Maravirok	↑ 161%	↑ 28%
	Ritonavir ökar serumnivåerna av maravirok på grund av en hämning på CYP3A. Maravirok kan ges tillsammans med ritonavir för att öka exponeringen av maravirok. För ytterligare information hänvisas till produktresumén för maravirok.
Nevirapin	200 q12h	600 q12h	Nevirapine	↔	↔
			Ritonavir	↔	↔
	Samtidig administrering av ritonavir tillsammans med nevirapin leder inte till några kliniskt relevanta förändringar i farmakokinetiken för vare sig nevirapin eller ritonavir.
Raltegravir	400 singeldos	100 q12h	Raltegravir	↓ 16%	↓ 1%
	Samtidig administrering av ritonavir och raltegravir resulterar i en mindre sänkning av raltegravir nivåerna.
Zidovudin	200 q8h	300 q6h	Zidovudine	↓ 25% sänkning	ND
	Ritonavir kan inducera glukuronideringen av zidovudin, vilket kan resultera i lätt sänkta nivåer av zidovudin. Dosalternering bör inte vara nödvändig.
	ND: Ej bekräftat 1. Baserat på parallell gruppjämförelse.
Ritonavir effekter på icke-antiretrovirala läkemedel som administreras samtidigt
Samtidigt administrerat läkemedel		Dos av samtidigt administrerat läkemedel (mg)	Dos av Norvir (mg)	Effekt på samtidigt administrerat läkemedels AUC	Effekt på samtidigt administrerat läkemedels C_max
Alfa ₁-Adrenoreceptorantagonist
Alfuzosin		Ritonavir som administreras samtidigt ökar troligen plasmakoncentrationerna av alfuzosin och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Amfetaminderivat
Amfetamin		Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar troligen CYP2D6 och som ett resultat förväntas den öka koncentrationerna av amfetamin och dess derivat. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med antiretrovirala doser av ritonavir (se avsnitt 4.4).
Analgetika
Buprenorfin		16 q24h	100 q12h	↑ 57%	↑ 77%
Norbuprenorfin				↑ 33%	↑ 108%
Glukuronidmetaboliter				↔	↔
		Ökningarna av plasmanivåer av buprenorfin och dess aktiva metabolit ledde inte till någon klinisk signifikant farmakodynamisk förändring i en grupp av opioidtoleranta patienter. Dosjustering av buprenorfin eller ritonavir är därför troligen inte nödvändig då dessa ges tillsammans. Då ritonavir används i kombination med andra proteashämmare och buprenorfin bör doseringsanvisning i produktresumén läsas för den proteashämmare som ges samtidigt.
Petidin, propoxifen		Ritonavir som administreras samtidigt höjer troligen plasmakoncentrationerna av norpetidin och propoxifen och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Fentanyl		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas öka plasmakoncentrationer av fentanyl. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar (inklusive andningsdepression) rekommenderas när fentanyl ges samtidigt med ritonavir.
Metadon¹		5, singeldos	500 q12h,	↓ 36%	↓ 38%
		Ökade metadondoser kan vara nödvändigt vid samtidig administrering med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare på grund av induktion av glukuronidering. Dosjustering bör övervägas baserat på patientens kliniska svar på metadonbehandling
Morfin		Morfinnivåer kan minska på grund av induktion av glukuronidering av samtidigt administrerat ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare.
Kärlvidgande läkemedel
Ranolazin		På grund av CYP3A-hämning orsakad av ritonavir förväntas koncentrationen av ranolazin öka. Samtidig administrering med ranolazin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Antiarytmika
Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin		Ritonavir som ges samtidigt höjer troligen plasmakoncentrationerna av amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon och kinidin och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Digoxin		0,5 singel IV-dos	300 q12h, 3 dagar	↑ 86% ökning	ND
		0,4 singel oraldos	200 q12h, 13dagar	↑ 22% ökning	↔
		Denna interaktion kan bero på en modifiering av P-glykoprotein medierad digoxin efflux av ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Förhöjda digoxinnivåer som ses hos patienter som ges ritonavir kan minska med tiden då induktion utvecklas (se avsnitt 4.4).
Astmamedel
Teofyllin¹		3 mg/kg q8h	500 q12h	↓ 43%	↓ 32%
		En ökad dos av teofyllin kan krävas vid samtidig administrering med ritonavir, på grund av CYP1A2 induktion.
Cancerläkemedel och kinashämmare
Afatinib		20 mg, enkeldos	200 q12h/1h innan	↑ 48%	↑ 39%
		40 mg, enkeldos	200 q12h/ samtidigt	↑ 19%	↑ 4%
		40 mg, enkeldos	200 q12h/6h efter	↑ 11%	↑ 5%
		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av bröstcancerresistensprotein (BCRP) och akut hämning av P-gp, orsakad av ritonavir. Graden av ökning av AUC och C_max beror på tidpunkten för administrering av ritonavir. Administrering av afatinib med Norvir ska göras med försiktighet (se produktresumén för afatinib). Biverkningar förknippade med afatinib ska bevakas.
Abemaciklib		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A4-hämning orsakad av ritonavir. Samtidig administrering av abemaciklib och Norvir bör undvikas. Om samtidig administrering bedöms som oundviklig, se produktresumén för abemaciklib för dosjusteringsrekommendationer. Biverkningar förknippade med abemaciklib ska bevakas.
Apalutamid		Apalutamid är en måttlig till stark CYP3A4-inducerare och detta kan leda till minskad exponering av ritonavir och potentiell förlust av virologiskt svar. Dessutom kan serumkoncentrationer av apalutamid öka vid samtidig administrering av ritonavir, vilket kan leda till allvarliga biverkningar, inklusive kramper. Samtidig användning av ritonavir och apalutamid rekommenderas inte.
Ceritinib		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av CYP3A och P-gp, orsakad av ritonavir. Administrering av ceritinib med Norvir ska göras med försiktighet. Se produktresumén för ceritinib för dosjusteringsrekommendationer. Biverkningar förknippade med ceritinib ska bevakas.
Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin		Serumkoncentrationerna kan öka vid samtidig administrering med ritonavir som resulterar i en risk för ökat antal biverkningar.
Enkorafenib		Serumkoncentrationer kan öka vid samtidig administrering med ritonavir, vilket kan öka risken för toxicitet, inklusive risk för allvarliga biverkningar som förlängt QT-intervall. Samtidig administrering av enkorafenib och ritonavir bör undvikas. Om nyttan att använda ritonavir tillsammans med enkorafenib överväger risken, ska patienter övervakas noggrant med avseende på säkerhet.
Fostamatinib		Samtidig administrering av fostamatinib och ritonavir kan öka exponeringen för R406, metaboliten av fostamatinib, vilket resulterar i dosrelaterade biverkningar som levertoxicitet, neutropeni, hypertoni eller diarré. Läs produktresumén för fostamatinib för rekommendationer om dosreduktion om sådana biverkningar uppstår.
Ibrutinib		Serumkoncentrationen av ibrutinib kan öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av ritonavir, som resluterar i ökad risk för toxicitet inklusive risk för tumörlyssyndrom. Samtidig administrering av ibrutinib och ritonavir bör undvikas. Om nyttan att använda ritonavir överväger riskerna så skall ibrutinib-dosen reduceras till 140 mg och patienten skall noga monitoreras för eventuell toxicitet.
Neratinib		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A4-hämning orsakad av ritonavir. Samtidig användning av neratinib med Norvir är kontraindicerat på grund av allvarliga och/eller livshotande potentiella reaktioner inklusive levertoxicitet (se avsnitt 4.3).
Venetoklax		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A-hämning av ritonavir, som resulterar i ökad risk för tumörlyssyndrom vid dosinitiering och under dostitreringsfasen (se avsnitt 4.3 och produktresumén för venetoklax). För patienter som har slutfört dostitreringsfasen och dagligen tar samma dos av venetoklax, ska dosen venetoklax minskas med minst 75 % vid samtidig användning med en stark CYP3A-hämmare (se produktresumén för venetoklax för doseringsanvisning).
Antikoagulantia
Dabigatranetexilat Edoxaban		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av P-gp hämning orsakad av ritonavir. Klinisk monitorering och/eller dosreduktion av direktverkande oralt antikoagulantium (DOAK) ska övervägas när ett DOAK som transporteras av P-gp men inte metoboliseras av CYP3A4, inklusive dabigatranetexilat och edoxaban, administreras samtidigt med ritonavir.
Rivaroxaban		10, singeldos	600 q12h	↑ 153%	↑ 55%
		Hämning av CYP3A och P-gp leder till ökade plasmanivåer och farmakodynamiska effekter av rivaroxaban som kan leda till en ökad blödningsrisk. Därför rekommenderas inte användning av ritonavir till patienter som får rivaroxaban.
Vorapaxar		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av CYP3A, orsakad av ritonavir. Samtidig administrering av vorapaxar och Norvir rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och produktresumén för vorapaxar).
Warfarin S-Warfarin R-Warfarin		5, singeldos	400 q12h	↑ 9% ↓ 33%	↓ 9% ↔
		Induktion av CYP1A2 och CYP2C9 ledde till sänkta nivåer av R-warfarin medan låg farmakokinetisk effekt märktes på S-warfarin då de administrerades tillsammans med ritonavir. Sänkta R-warfarin nivåer kan leda till sänkt antikoagulation, därför rekommenderas att antikoagulationsparametrarna övervakas då warfarin administreras samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare.
Antikonvulsiva
Karbamazepin		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas höja plasmakoncentrationerna av karbamazepin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när karbamazepin ges samtidigt med ritonavir.
Divalproex, lamotrigin, fenytoin		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inducerar oxidation via CYP2C9 och glukuronidering och förväntas som ett resultat sänka plasmakoncentrationer av antikonvulsiva. Noggrann övervakning av serumnivåerna eller terapeutiska effekter rekommenderas då dessa läkemedel administreras tillsammans med ritonavir. Fenytoin kan sänka serumnivåer av ritonavir.
Antidepressiva
Amitriptylin, fluoxetin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin		Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar troligen CYP2D6 och förväntas som ett resultat öka koncentrationerna av imipramin, amitriptylin, nortriptylin, fluoxetin, paroxetin eller sertralin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med antiretrovirala doser av ritonavir (se avsnitt 4.4).
Desipramin		100 singel oraldos	500 q12h	↑ 145%	↑ 22%
		AUC och C_max av 2-hydroxmetaboliten reducerades 15 respektive 67%. Dosreducering av desipramin rekommenderas vid samtidig administrering med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel.
Trazodon		50, singeldos	200 q12h	↑ 2,4-faldig	↑ 34%
		En ökad frekvens av trazodon-relaterade biverkningar sågs när den adminsitrerades samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Om trazodon administreras samtidigt med ritonavir, skall kombinationen användas med försiktighet genom att initiera trazodon vid den lägsta dosen och övervaka för kliniskt svar och tolerabilitet.
Giktmedel
Kolkicin		Koncentrationen av kolkicin förväntas öka vid samtidig administrering av ritonavir. Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion som behandlats med kolkicin och ritonavir (hämning av CYP3A4 och P-gp), se avsnitt 4.3 och 4.4. Se produktresumén för kolkicin.
Antihistaminer
Astemizol, terfenadin		Ritonavir som administreras samtidigt höjer troligen plasmakoncentrationerna av astemizol och terfenadin och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Fexofenadin		Ritonavir kan modifiera P-glykoproteinmedierad fexofenadin efflux då den doseras som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmkaokinetisk förstärkare av andra proteashämmare vilket resulterar i ökade koncentrationer av fexofenadin. Ökade fexofenadinnivåer kan minska över tiden då induktion utvecklas.
Loratadin		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A och förväntas öka plasmakoncentrationerna av loratadin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när loratadin ges samtidigt med ritonavir.
Antibiotikum
Fusidinsyra		Ritonavir som administreras samtidigt ökar troligen plasmakoncentrationerna av både fusidinsyra och ritonavir och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Rifabutin¹		150 dagligen	500 q12h,	↑ 4-faldig	↑ 2,5-faldig
25-O-desacetyl rifabutin metabolit				↑ 38-faldig	↑ 16-faldig
		På grund av en kraftigt förhöjd rifabutin AUC så är samtidig administrering av rifabutin och ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Sänkning av rifabutin dosen till 150 mg 3 gånger per vecka kan vara lämpligt för vissa proteashämmare när de administreras samtidigt med ritonavir som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt skall läsas för exakta rekommendationer. Hänsyn skall tas till generella riktlinjer gällande lämplig behandling av tuberkulos hos HIV-infekterade patienter.
Rifampicin		Trots att rifampicin kan inducera metabolism av ritonavir, visar begränsad data att när höga doser av ritonavir (600 mg två gånger dagligen) administeras tillsammans med rifampicin är den förstärkta inducerande effekten av rifampicin (vid sidan av den som ritonavir själv ger) liten och har troligen inte någon klinisk relevant effekt på ritonavirnivåer vid högdos ritonavir. Effekten av ritonavir på rifampicin är inte känd.
Vorikonazol		200 q12h	400 q12h	↓ 82%	↓ 66%
		200 q12h	100 q12h	↓ 39%	↓ 24%
		Samtidig användning av ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel tillsammans med vorikonazol är kontraindicerat på grund av en sänkning i vorikonazolkoncentrationer (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av vorikonazol och ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare skall undvikas, såvida inte nyttan med vorikonazol överväger riskerna för patienten.
Atovakvon		Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inducerar glukuronidering som förväntas reducera plasmakoncentrationerna av atovakvon. Noggrann monitorering av serumnivåerna eller terapeutiska effekter rekommenderas då atovakvon administreras samtidigt med ritonavir.
Bedakilin		Det finns inga tillgängliga interaktionsstudier med enbart ritonavir. I en interaktionsstudie med singeldos bedakilin och flerdos lopinavir/ritonavir ökade bedakilins AUC med 22%. Denna ökning beror sannolikt på ritonavir och en mer uttalad effekt kan observeras under långvarig samtidig administrering. På grund av risken för bedakilin-relaterade biverkningar ska samtidig administrering undvikas. Om nyttan överväger risken måste samtidig administrering av bedakilin med ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se avsnitt 4.4 och bedakilins produktresumé).
Klaritromycin		500 q12h,	200 q8h	↑ 77%	↑ 31%
14-OH klaritromycinmetabolit				↓ 100%	↓ 99%
		På grund av det stora terapeutiska fönstret av klaritromycin bör ingen dosreducering vara nödvändig hos patienter med normal njurfunktion. Klaritromycin doser större än 1 g per dag ska inte administreras samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. För patienter med njursvikt bör en dosreducering av klaritromycin övervägas: för patienter med kreatinin clearance 30 till 60 ml/min skall dosen reduceras med 50%, för patienter med kreatinin clearance lägre än 30 ml/min skall dosen reduceras med 75%.
Delamanid		Det finns inga tillgängliga interaktionsstudier med enbart ritonavir. I en läkemedelsinteraktionsstudie med friska frivilliga, med 100 mg delamanid två gånger dagligen och 400/100 mg lopinavir/ritonavir två gånger dagligen i 14 dagar, ökade exponeringen för delamanidmetaboliten DM-6705 med 30%. Om samtidig administrering av delamanid och ritonavir bedöms vara nödvändig rekommenderas mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid, på grund av risken för QTc-förlängning associerad med DM-6705 (se avsnitt 4.4 och produktresumén för delamanid).
Erytromycin, itrakonazol		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas öka plasmakoncentrationer av erytromycin och itrakonazol. Noggrann monitorering av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när erytromycin eller itrakonazol ges tillsammans med ritonavir.
Ketokonazol		200 dagligen	500 q12h	↑3,4-faldig ökning	↑55% ökning
		Ritonavir inhibierar CYP3A-medierad metabolism av ketokonazol. På grund av en ökad frekvens av gastrointestinala- och leverbiverkningar, bör en dossänkning av ketokonazol övervägas när den ges samtidigt med ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel.
Sulfametoxazol/Trimetoprim²		800/160, singeldos	500 q12h	↓ 20% / ↑ 20%	↔
		Dosändring av sulfametoxazole/trimetoprim under pågående ritonavirbehandling är inte nödvändigt.
Antipsykotika/Neuroleptika
Clozapin, pimozid		Samtidig administrering med ritonavir förväntas resultera i ökade plasmakoncentrationer av clozapin eller pimozid och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Haloperidol, risperidon, tioridazin		Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar troligen CYP2D6 och ökar därmed koncentrationerna av haloperidol, risperidon och tioridazin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir som ett antiretroviralt läkemedel.
Lurasidon		På grund av CYP3A-hämning orsakad av ritonavir förväntas koncentrationen av lurasidon öka. Samtidig administrering med lurasidon är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Quetiapin		På grund av CYP3A-hämning av ritonavir, förväntas koncentrationerna av quetiapin öka. Samtidig administrering av Norvir och quetiapin är kontraindicerat eftersom quetiapin-relaterad toxicitet kan öka (se avsnitt 4.3).
β2-agonist (långverkande)
Salmeterol		Ritonavir hämmar CYP3A4 och som ett resultat förväntas en synbar ökning i plasmakoncentrationer av salmeterol. Därför rekommenderas inte samtidig användning.
Kalciumflödeshämmare
Amlodipin, diltiazem, nifedipin		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas höja plasmakoncentrationerna av kalciumkanalantagonister. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir.
Endotelinantagonister
Bosentan		Samtidig administrering av bosentan och ritonavir kan öka den maximala koncentrationen (Cmax) av bosentan vid steady state och arean under kurvan (AUC).
Riociguat		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av CYP3A och P-gp, orsakad av ritonavir. Samtidig administrering av riociguat och Norvir rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och produktresumén för riociguat).
Ergotderivat
Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin		Samtidig administrering av ritonavir förväntas höja plasmakoncentrationerna av ergotderivat och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Motilitetstimulerande medel
Cisaprid		Samtidig administrering av ritonavir resulterar troligen i förhöjda plasmakoncentrationer av cisaprid och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
HCV direktverkande antivirala medel
Glekaprevir/pibrentasvir		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av P-glykoprotein, BCRP och OATP1B-hämning orsakad av ritonavir. Samtidig administrering av glekaprevir/pibrentasvir och Norvir är inte rekommenderat på grund av ökad risk för ALAT-höjningar associerade med ökad glekaprevirexponering.
HCV-proteashämmare
Simeprevir		200 qd	100 q12h	↑ 7,2-gånger	↑ 4,7-gånger
		Ritonavir ökar plasmakoncentrationen av simeprevir på grund av CYP3A4-inhibering. Samtidig administrering av ritonavir med simeprevir rekommenderas inte.
HMG Co-A Reduktashämmare
Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravstatin, Rosuvastatin, Simvastatin		HMG-CoA reduktashämmare vilka är mycket beroende av CYP3A metabolism, såsom lovastatin och simvastatin, förväntas ha markant förhöjda plasmakoncentrationer då de ges samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Eftersom ökade koncentrationer av lovastatin och simvastatin kan predisponera patienter för myopati inklusive rabdomyolys, är kombinationen av dessa läkemedel tillsammans med ritonavir kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Atorvastatin är mindre beroende av CYP3A för metabolism. Elimineringen av rosuvastatin är inte beroende av CYP3A, emellertid har en ökning i rosuvastatinexponering rapporterats då ritonavir ges samtidigt. Orsaken till denna interaktion är inte känd men kan bero på en transporthämning. Vid användning tillsammans med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare, skall de lägsta möjliga doserna av atorvastatin eller rosuvastatin administreras. Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte CYP3A-beroende, och interaktioner med ritonavir förväntas inte. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indikerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin.
Hormonella preventivmedel
Etinylestradiol		50 µg singeldos	500 q12h	↓ 40%	↓ 32%
		På grund av minskade etinylestradiol-koncentrationer bör barriär- eller andra icke-hormonella preventivmetoder övervägas vid samtidig ritonaviranvändning doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Ritonavir kan förändra blödningsprofilen i livmodern och reducera effekten hos östrogenbaserade orala preventivmedel (se avsnitt 4.4).
Immunosupressiva
Ciclosporin, takrolimus, everolimus		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas öka plasmakoncentrationer av ciclosporin eller takrolimus eller everolimus. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir.
Lipidmodifierande medel
Lomitapid		CYP3A4-hämmare ökar exponeringen av lomitapid och starka hämmare kan ge en 27-faldig ökning av exponeringen. Koncentrationerna av lomitapid förväntas öka på grund av CYP3A-hämning av ritonavir. Samtidig användning av Norvir med lomitapid är kontraindicerat (se produktresumén för lomitapid) (se avsnitt 4.3).
Fosfodiesterashämmare (PDE5)
Avanafil		50, singeldos	600 q12h	↑ 13-faldig	↑ 2,4-faldig
		Användning av avanafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Sildenafil		100, singeldos	500 q12h	↑ 11-faldig	↑ 4-faldig
		Samtidig administrering av sildenafil för behandling av erektil dysfunktion och ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare ska ske medförsiktighet och inte i några fall ska sildenafildoser överstiga 25 mg under 48 timmar (se även avsnitt 4.4). Samtidig användning av sildenafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerat hos patienter med lungarteriell hypertoni.
Tadalafil		20, singeldos	200 q12h	↑ 124%	↔
		Samtidig användning av tadalafil för behandling av erektil dysfunktion och ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare skall ske med försiktighet och med sänkta doser på högst 10 mg tadalafil var 72 timme samt med ökad biverkningsövervakning (se avsnitt 4.4). Se produktresumén för tadalafil vid samtidig använding av tadalafil och ritonavir hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni.
Vardenafil		5, singeldos	600 q12h	↑ 49-faldig	↑ 13-faldig
		Samtidig administrering av vardenafil med ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Sederande/lugnande
Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt och parenteralt midazolam		Samtidig administrering med ritonavir förväntas höja plasmakoncentrationerna av klorazepat, diazepam, estazolam och flurazepam och är därför kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Midazolam metaboliseras i stor omfattning av CYP3A4. Samtidig administrering med Norvir kan orsaka en stor koncentrationsökning av denna benzodiazepin. Ingen interaktionsstudie har gjorts för att undersöka samtidig administrering av Norvir och benzodiazepiner. Baserat på data för andra CYP3A4-hämmare, förväntas plasmakoncentrationerna av midazolam vara markant högre då midazolam ges oralt. Norvir ska på grund av detta inte ges samtidigt med oralt administrerat midazolam (se avsnitt 4.3) och samtidig administrering av Norvir och parenteralt midazolam ska ske med försiktighet. Data från samtidig användning av parenteralt midazolam med andra proteashämmare visar på en möjlig 3-4-faldig ökning i plasmanivåer av midazolam. Om Norvir ges samtidigt med parenteralt midazolam, ska detta ske på en intensivvårdsavdelning eller liknande, vilken kan säkerställa noggrann övervakning och lämplig medicinsk åtgärd vid andningsdepression och/eller förlängd sedering. Dosjustering av midazolam bör övervägas, speciellt om mer än en enstaka dos midazolam administreras.
Triazolam		0,125 singeldos	200, 4 doser	↑ >20-faldig	↑ 87%
		Samtidig administrering av ritonavir resulterar troligen i ökade plasmakoncentrationer för triazolam och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Petidin		50 oral singeldos	500 q12h	↓ 62%	↓ 59%
Norpetidin metabolit				↑ 47%	↑ 87%
		Användningen av petidin och ritonavir är kontraindicerat på grund av en ökad koncentration av metaboliten norpetidin, vilken har både analgetisk och CNS-stimulerande aktivitet. Förhöjda norpetidin koncentrationer kan öka risken av CNS effekter (t ex kramper), se avsnitt 4.3.
Alprazolam		1, singeldos	200 q12h, 2 dagar	↑ 2,5-faldig	↔
			500 q12h, 10 dagar	↓ 12%	↓ 16%
		Alprazolammetabolism var inhiberad efter introduktion av ritonavir. Efter ritonavir användning i 10 dagar sågs ingen inhiberande effekt av ritonavir. Försiktighet krävs under de första dagarna då alprazolam administreras tillsammans med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare, innan induktion av alprazolammetabolism utvecklas.
Buspiron		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A och förväntas höja plasmakoncentrationerna av buspiron. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när buspiron ges samtidigt med ritonavir.
Sömnmedel
Zolpidem		5	200, 4 doser	↑ 28%	↑ 22%
		Zolpidem och ritonavir kan administreras tillsammans med nogrann övervakning för kraftiga sedativa effekter.
Rökavvänjningsmedel
Bupropion		150	100 q12h	↓ 22%	↓ 21%
		150	600 q12h	↓ 66%	↓ 62%
		Bupropion metaboliseras i huvudsak av CYP2B6. Samtidig administrering av bupropion tillsammans med upprepade doser av ritonavir förväntas sänka bupropionnivåerna. Dessa effekter tros bero på induktion av bupropionmetabolism. Då ritonavir också har visat sig hämma CYP2B6 in vitro så ska den rekommenderade dosen av bupropion inte överskridas. I motsats till långtidsadministrering av ritonavir så fanns det ingen märkbar interaktion med bupropion efter en kort tids administrering av låga doser av ritonavir (200 mg två gånger dagligen i 2 dagar), vilket kan tyda på att sänkningar i bupropionkoncentrationer kanske inte initieras förrän efter åtskilliga dagar efter påbörjad samtidig administering med ritonavir.
Steroider
Inhalerbart, injicerbart eller intranasalt flutikasonpropionat, budesonid, triamcinolon		Kortikosteroida systemeffekter inklusive Cushing's syndrom och adrenal suppression (kortisolplasmanivåerna noterades ha sänkts 86% i ovannämnda studie) har rapporterats hos patienter som fått ritonavir och administrerats inhalerat eller intranasalt flutikasonpropionat; liknande effekter kan även uppstå med andra kortikosteroider som metaboliseras via CYP3A t ex budesonid och triamcinolon. Samtidig användning av ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare och dessa glukokortikoider rekommenderas därför inte såvida inte nyttan överväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroiderna (se avsnitt 4.4). En dossänkning av glukokortikoiden bör övervägas med noggrann övervakning av lokala och systemiska effekter, eller byte till en glukokortikoid som inte är ett substrat för CYP3A4 (t ex beklometason). Vid utsättande av glukokortikoider krävs progressiv dosereducering över en längre period.
Dexametason		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A och förväntas öka plasmakoncentrationerna av dexametason. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dexametason administreras samtidigt med ritonavir.
Prednisolon		20	200 q12h	↑ 28%	↑ 9%
		Nogrann monitorering av de terapeutiska effekterna och biverkningar rekommenderas då prednisolon administreras samtidigt med ritonavir. AUC för metaboliten prednisolon ökade med 37 och 28% efter 4 respektive 14 dagar ritonavir.
Thyreoideahormonsubstitution
Levotyroxin		Efter marknadsföring har fall som indikerar en potentiell interaktion mellan ritonavirhaltiga läkemedel och levotyroxin rapporterats. Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) ska övervakas hos patienter som behandlas med levotyroxin åtminstone den första månaden efter påbörjad och/eller avslutad ritonavirbehandling.
		ND: Ej utvärderat 1. Baserat på en parallell gruppjämförelse 2. Sulfametoxazol administrerades tillsammans med trimetoprim.

Kardiella och neurologiska händelser har rapporterats när ritonavir administrerats tillsammans med disopyramid, mexiletin eller nefazodon. Möjlig läkemedelsinteraktion kan inte uteslutas.

Förutom interaktionerna ovan, eftersom ritonavir är i hög grad proteinbundet, ska risken för ökade terapeutiska och toxiska effekter beroende på s.k. proteinbindningsbortträngning av samtidigt administrerade läkemedel beaktas.

Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare

Viktig information gällande läkemedelsinteraktioner då ritonavir doseras som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare finns även i produktresumén för den proteashämmaren som ges samtidigt.

Protonpumpshämmare och H₂-receptorantagonister

Protonpumpshämmare och H₂-receptorantagonister (t.ex. omeprazol eller ranitidin) kan minska koncentrationerna för proteashämmare som ges samtidigt. För specifik information gällande påverkan vid samtidig administrering av syrareducerande ämnen hänvisas till produktresumén för den proteashämmare som ges samtidigt. Baserat på interaktionsstudier med ritonavirboostrad proteashämmare (lopinavir/ritonavir, atazanavir), så påverkar inte samtidig administrering av omeprazol eller ranitidin ritonavirs effekt som farmakokinetisk förstärkare trots en liten förändring i exponering (ungefär 6 - 18%).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Ett stort antal (6100 födslar) gravida kvinnor exponerades för ritonavir under graviditet; av dessa exponerades 2800 under den första trimestern. Dessa data refererar i huvudsak till exponeringar då ritonavir används i kombinationsterapi och inte som terapeutiska ritonavir-doser utan i lägre doser som en farmakokinetisk förstärkare till andra proteashämmare. Dessa data indikerar ingen ökning i antal missbildningar i jämförelse med observerad förekomst i populationsbaserade övervakningssystem över missbildningar. Djurdata har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Norvir kan användas under graviditet om det är kliniskt nödvändigt.

Ritonavir interagerar med orala preventivmedel, så att effekterna av dessa kan minska. Därför bör en alternativ, effektiv och säker preventivmedelsmetod användas under behandling.

Begränsad publicerad data visar att ritonavir finns i bröstmjölk.

Det finns ingen information om effekterna av ritonavir på det ammande spädbarnet eller om läkemedlets effekt på mjölkproduktionen. På grund av risken för (1) överföring av HIV (hos HIV-negativa spädbarn), (2) utveckling av virusresistens (hos HIV-positiva spädbarn) och (3) allvarliga biverkningar hos ett ammande barn, ska kvinnor som lever med HIV inte amma sina spädbarn om de får Norvir.

Uppgifter saknas om effekten av ritonavir på fertiliteten hos människa. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av ritonavir på fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Yrsel är en känd biverkning som bör beaktas vid bilkörning eller användning av maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare

Biverkningar i samband med användning av ritonavir som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare är beroende av den proteashämmaren som administreras samtidigt. För information om biverkningar hänvisas till produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.

Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel

Biverkningar hos vuxna patienter i kliniska studier och efter marknadsföring

De vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter som fått ritonavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel var gastrointestinala (inklusive diarré, illamående, kräkningar, buksmärta (övre och nedre)), neurologiska störningar (inklusive parestesi och oral parestesi) samt trötthet/asteni.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar med måttlig till allvarlig intensitet och med möjligt eller sannolikt samband med ritonavir har rapporterats. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad: Mycket vanlig (≥1/10); Vanlig (≥ 1/100 till < 1/10); Mindre vanlig (≥1/1000 till < 1/100); Sällsynt (≥1/10 000 till < 1/1000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data).

Biverkningar med ”ingen känd frekvens” identifierades via uppföljning efter att Norvir godkänts för försäljning.

Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföring hos vuxna patienter
Organsystem	Frekvens	Biverkan
Blodet och lymfsystemet	Vanlig	Minskat antal vita blodkroppar, minskat hemoglobin, minskat antal neutrofiler, ökat antal eosinofiler, trombocytopeni
Blodet och lymfsystemet	Mindre vanlig	Ökat antal neutrofiler
Immunsystemet	Vanlig	Överkänslighet, inklusive urtikaria och ansiktsödem
Immunsystemet	Sällsynt	Anafylaxi
Metabolism och nutrition	Vanlig	Hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, gikt, ödem och perifert ödem, dehydrering (vanligtvis associerad med gastrointestinala symtom)
	Mindre vanlig	Diabetes mellitus
	Sällsynt	Hyperglykemi
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanlig	Dysgeusi, oral och perifer parestesi, huvudvärk, yrsel, perifer neuropati
Centrala och perifera nervsystemet	Vanlig	Insomnia, ångest, förvirring, störd uppmärksamhet, synkope, kramper
Ögon	Vanlig	Dimsyn
Hjärtat	Mindre vanlig	Hjärtinfarkt
Blodkärl	Vanlig	Hypertoni, hypotension inklusive ortostatisk hypotension, kalla händer och fötter
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanlig	Faryngit, orofaryngeal smärta, hosta
Magtarmkanalen	Mycket vanlig	Buksmärta (övre och nedre), illamående, diarré (även svår med elektrolytrubbning), kräkning, dyspepsi
Magtarmkanalen	Vanlig	Anorexi, flatulens, munsår, gastrointestinal blödning, gastroesofageal refluxsjukdom, pankreatit
Lever och gallvägar	Vanlig	Hepatit (inklusive förhöjt ASAT, ALAT, GGT), ökat blodbilirubin (inklusive gulsot)
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanlig	Klåda, utslag (inklusive erytematösa och makulopapulära)
	Vanlig	Akne
	Sällsynt	Stevens Johnsons syndrom Toxisk epidermal nekrolys (TEN)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanlig	Artralgi och ryggsmärta
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanlig	Myosit, rabdomyolos, myalgi, myopati/förhöjt CPK
Njurar och urinvägar	Vanlig	Ökad urinering, njurbesvär (t ex oliguri, förhöjt kreatinin)
	Mindre vanlig	Akut njursvikt
	Ingen känd frekvens	Nefrolitiasis
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Vanlig	Menorragi
Allmänna symptom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanlig	Trötthet inklusive asteni, rodnad, värmekänsla
	Vanlig	Feber, viktnedgång
Undersökningar	Vanlig	Förhöjt amylas, minskat fritt och totalt tyroxin
Undersökningar	Mindre vanlig	Förhöjt glukos, förhöjt magnesium, förhöjt alkaliskt fosfatas

Beskrivning av utvalda biverkningar

Levertransaminasstegring överstigande 5 gånger den övre normalgränsen, klinisk hepatit och gulsot har förekommit hos patienter som fått Norvir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats (se avsnitt 4.4).

Pankreatit har observerats hos patienter vid ritonavirbehandling, inklusive de patienter som utvecklade hypertriglyceridemi. Några fall med dödlig utgång har observerats. Patienter med avancerad HIV-sjukdom kan riskera få förhöjda trilyceridnivåer samt pankreatit (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen av Norvir hos barn 2 år och äldre liknar den säkerhetsprofil som finns för vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se

Erfarenheten av akut överdosering av ritonavir hos människa är begränsad. En patient i en klinisk studie tog 1500 mg ritonavir per dag i två dagar och rapporterade parestesier, som försvann när dosen minskades. Ett fall av njursvikt med eosinofili har rapporterats.

Toxiska effekter på mus och råtta inklusive sänkt aktivitet, ataxi, dyspné och tremor.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av ritonavir. Behandling vid överdos av ritonavir bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inklusive kontroll av vitalfunktionerna och observation av patientens kliniska status. Beroende på substansens löslighetsegenskaper och möjlighet till transintestinal elimination föreslås att överdoseringen behandlas med sköljning av magsäcken och tillförsel av aktivt kol.

Eftersom ritonavir i stor utsträckning metaboliseras i levern och är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att dialys framgångsrikt skulle avlägsna läkemedlet.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Ritonavir är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av HIV-1 infektion (vuxna samt barn äldre än 2 år).

4.2Dosering och administreringssätt

Ritonavir bör förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektioner.

Dosering

Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare

När ritonavir doseras som farmakokinetisk förstärkare med andra proteashämmare måste produktresumén för den specifika proteashämmaren läsas.

Följande HIV-1 proteashämmare har blivit godkända för användning tillsammans med ritonavir som farmakokinetisk förstärkare vid följande doser.

Vuxna

Amprenavir 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen

Atazanavir 300 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen

Fosamprenavir 700 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen

Lopinavir formulerad tillsammans med ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg eller 800 mg/200 mg

Tipranavir 500 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 200 mg två gånger dagligen. Tipranavir tillsammans med ritonavir ska inte användas hos behandlingsnaiva patienter.

Darunavir 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen hos ART-oerfarna patienter

Pediatrisk population

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt leverfunktion

Ritonavir, dosering som antiretroviralt läkemedel

Vuxna

Den rekommenderade dosen för Norvir pulver till oral suspension är 600 mg (sex påsar) peroralt två gånger dagligen tillsammans med mat.

Se avsnittet Administreringssätt nedan och avsnitt 6.6 för information om förberedelser.

Pediatrisk population (från 2 år och äldre)

Pediatrisk doseringsguide för Norvir pulver till oral suspension (förberedd som 100 mg/10 ml) *†

Kroppsyta (m²)	Dos två gånger dagligen 250 mg/m²	Dos två gånger dagligen 300 mg/m²	Dos två gånger dagligen 350 mg/m²
0,25	6,4 ml (62,5 mg)	7,6 ml (75 mg)	8,8 ml (88 mg)
0,50	12,6 ml (126 mg)	15,0 ml (150 mg)	17,6 ml (176 mg)
0,75	18,8 ml (188 mg)	22,6 ml (226 mg)	26,4 ml (262,5 mg)
1,00	25,0 ml (250 mg)	30,0 ml (300 mg)	35,0 ml (350 mg)
1,25	31,4 ml (312,5 mg)	37,6 ml (376 mg)	43,8 ml (438 mg)
1,50	37,6 ml (375 mg)	45,0 ml (450 mg)	52,6 ml (526 mg)

* När 9,4 ml vätska tillsätts blir koncentrationen av suspensionen 10 mg/ml.

† I vissa fall, har volymen och/eller doserna justerats för att säkerställa rekommenderad slutdos och doseringsvolym.

Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation

Kroppsyta (m²) = √ (längd (cm) x vikt (kg) / 3600)

Se avsnittet Administreringssätt nedan och avsnitt 6.6 för information om förberedelser.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Farmakokinetisk data visar att dosjustering inte är nödvändigt för äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt leverfunktion

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Norvir för barn under 2 år har inte fastställts. Tillgänglig information finnns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare, läs kontraindikationsavsnittet i Produktresumén för den proteashämmaren som ges samtidigt.

Ritonavir ska inte ges som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel till patienter med dekompenserad leversjukdom.

Läkemedelsklass	Läkemedel	Orsak
Ökad eller minskad nivå av samtidigt administrerade läkemedel
α₁-Adrenoreceptor-antagonister	Alfuzosin	Ökade plasmakoncentrationer av alfuzosin, vilket kan leda till allvarlig hypotension (se avsnitt 4.5).
Analgetika	Petidin, propoxifen	Ökade plasmakoncentrationer av norpetidin och propoxifen. Ökar därmed risken för allvarlig andningsdepression eller hematologiska avvikelser eller andra allvarliga biverkningar av dessa medel.
Kärlvidgande läkemedel	Ranolazin	Ökade plasmakoncentrationer av ranolazin, vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner (se avsnitt 4.5).
Cancerläkemedel	Neratinib	Ökade plasmakoncentrationer av neratinib vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner inklusive levertoxicitet (se avsnitt 4.5).
Cancerläkemedel	Venetoklax	Ökade plasmakoncentrationer av venetoklax. Ökad risk för tumörlyssyndrom vid dosinitiering och under dostitreringsfasen (se avsnitt 4.5).
Antiarytmika	Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin	Ökade plasmakoncentrationer av amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin. Ökar därmed risken för arytmi eller andra allvarliga biverkningar av dessa medel.
Antibiotika	Fusidinsyra	Ökade plasmakoncentrationer av fusidinsyra och ritonavir.
Antimykotika	Vorikonazol	Samtidig användning av ritonavir (400 mg två gånger dagligen och mer) och vorikonazol är kontraindicerat på grund av sänkta plasmakoncentrationer av vorikonazol och eventuellt förlorad effekt (se avsnitt 4.5).
Giktmedel	Kolkicin	Risk för allvarliga och/eller livshotande reaktioner hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Antihistaminer	Astemizol, terfenadin	Ökade plasmakoncentrationer av astemizol och terfenadin. Ökar därmed risken för allvarliga arytmier av dessa medel.
Antibiotika mot mykobakterier	Rifabutin	Samtidig användning av ritonavir (500 mg två gånger dagligen) doserat som ett antiretroviralt läkemedel och rifabutin, är kontraindicerat på grund av ökade serumkoncentrationer av rifabutin och risk för biverkningar inklusive uveit (se avsnitt 4.4). Rekommendationer gällande användning av ritonavir doserat som en farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare med rifabutin är beskrivna i avsnitt 4.5.
Antipsykotika/ Neuroleptikum	Lurasidon	Ökade plasmakoncentrationer av lurasidon, vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner (se avsnitt 4.5).
	Klozapin, pimozid	Ökade plasmakoncentrationer av klozapin och pimozid. Ökar därmed risken för allvarliga hematologiska avvikelser eller andra allvarliga biverkningar av dessa medel.
	Quetiapin	Ökade plasmakoncentrationer av quetiapin som kan leda till koma. Administrering tillsammans med quetiapin är kontraindicerad (se avsnitt 4.5).
Ergotderivat	Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin	Ökade plasmakoncentrationer av ergotderivat som leder till akut ergotamintoxicitet, inklusive vasospasm och ischemi.
Motilitets-stimulerande medel	Cisaprid	Ökade plasmakoncentrationer av cisaprid. Ökar därmed risken för allvarlig arytmi med detta medel.
Lipidmodifierande medel
HMG Co-A Reduktashämmare	Lovastatin, simvastatin	Ökade plasmakoncentrationer av lovastatin och simvastatin; ökar därmed risken för myopati inklusive rabdomyolys (se avsnitt 4.5).
Hämmare av mikrosomalt triglycerid transferprotein (MTTP)	Lomitapid	Ökade plasmakoncentrationer av lomitapid (se avsnitt 4.5).
PDE5 hämmare	Avanafil	Ökade plasmakoncentrationer av avanafil (se avsnitt 4.4 och 4.5).
	Sildenafil	Kontraindicerad då den enbart används för patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH). Ökar plasmakoncentrationerna av sildenafil och ökar därmed risken för sildenafil-associerade biverkningar (vilka inkluderar hypotoni och synkope). Se avsnitt 4.4 och 4.5 för samtidig administrering av sildenafil hos patienter med erektil dysfunktion.
	Vardenafil	Ökade plasmakoncentrationer av vardenafil (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Lugnande medel	Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt midazolam och triazolam	Ökade plasmakoncentrationer av klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt midazolam och triazolam. Därmed ökar risken för extrem sedering och andningsdepression av dessa medel. (Gällande försiktighet för parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt 4.5).
Minskad nivå av ritonavir
Naturläkemedel	Johannesört	Naturläkemedel innehållande Johannesört (Hypericum perforatum) på grund av risken av minskade plasmaskoncentrationer och minskad klinisk effekt av ritonavir (se avsnitt 4.5).

4.4Varningar och försiktighet

Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare

Patienter med kronisk diarré eller malabsorption

Hemofili

Vikt och metabola parametrar

Pankreatit

Immunrekonstitutionssyndrom

Leversjukdom

Njursjukdom

Då njurclearance av ritonavir är försumbar, förväntas ej totalt clearance sjunka vid njurinsufficiens (se även avsnitt 4.2).

Medicineringsfel

Osteonekros

Förlängning i PR intervallet

Interaktioner med andra läkemedel

Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel

PDE5 hämmare

Samtidig användning av avanafil eller vardenafil med ritonavir är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av sildenafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerad hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni (PAH) (se avsnitt 4.3).

HMG-CoA reduktashämmare

Kolkicin

Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med kolkicin och starka CYP3A-hämmare såsom ritonavir (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Digoxin

Etinylestradiol

Glukokortikoider

Trazodon

Rivaroxaban

Det rekommenderas inte att använda ritonavir hos patienter som får rivaroxaban, på grund av risken för ökad blödning (se avsnitt 4.5).

Riociguat

Samtidig användning av ritonavir rekommenderas inte på grund av risken för ökad exponering för riociguat (se avsnitt 4.5).

Vorapaxar

Samtidig användning av ritonavir rekommenderas inte på grund av risken för ökad exponering för vorapaxar (se avsnitt 4.5).

Bedakilin

Delamanid

Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare

Interaktionsprofilerna av HIV-proteashämmare som administreras samtidigt med låga doser av ritonavir, är beroende av den specifika proteashämmaren som administreras samtidigt.

Saquinavir

Tipranavir

Doser av ritonavir lägre än 200 mg två gånger dagligen bör inte användas då de kan påverka effekt-profilen av kombinationen.

Fosamprenavir

Atazanavir

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller som ett antiretroviralt läkemedel

Läkemedel som påverkar ritonavirnivåer

Läkemedel som påverkas vid användning av ritonavir

Läkemedelsinteraktioner – Ritonavir med proteashämmare
Samtidigt administrerat läkemedel	Dos av samtidigt administrerat läkemedel (mg)	Dos av Norvir (mg)	Utvärderat läkemedel	AUC	C_min
Amprenavir	600 q12h	100 q12h	Amprenavir¹	↑ 64%	↑ 5-faldig
	Ritonavir ökar amprenavirs serumnivåer på grund av en inhibering av CYP3A4. Kliniska studier bekräftar säkerhet och effekt av 600 mg amprenavir två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för amprenavir.
Atazanavir	300 q24h	100 q24h	Atazanavir	↑ 86%	↑ 11-faldig
			Atazanavir²	↑ 2-faldig	↑ 3-7-faldig
	Ritonavir ökar serumnivåerna av atazanavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Kliniska studier bekräftar säkerhet och effekt av 300 mg atazanavir en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen hos behandlingserfarna patienter. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för atazanavir.
Darunavir	600, singel	100 q12h	Darunavir	↑ 14-faldig
	Ritonavir ökar serumnivåerna av darunavir på grund av en hämning av CYP3A. Darunavir måste ges tillsammans med ritonavir för att säkerställa dess terapeutiska effekt. Ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte studerats med darunavir. För ytterligare information hänvisas till produktresumén för darunavir.
Fosamprenavir	700 q12h	100 q12h	Amprenavir	↑ 2,4-faldig	↑ 11-faldig
	Ritonavir ökar serumnivåerna av amprenavir (från fosamprenavir) som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Fosamprenavir måste ges tillsammans med ritonavir för att få terapeutisk effekt. Kliniska studier bekräftar säkerhet och effekt av fosamprenavir 700 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte studerats med fosamprenavir. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för fosamprenavir.
Indinavir	800 q12h	100 q12h	Indinavir³	↑ 178%	ND
			Ritonavir	↑ 72%	ND
	400 q12h	400 q12h	Indinavir³	↔	↑ 4-faldig
			Ritonavir	↔	↔
	Ritonavir ökar serumnivåerna av indinavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Lämpliga doser för denna kombination, med avseende på effekt och säkerhet, är inte säkerställda. Minimal fördel av ritonavir-medierad farmakokinetisk förstärkning nås med doser högre än 100 mg två gånger dagligen. Vid de fall då man ger ritonavir (100 mg två gånger dagligen) tillsammans med indinavir (800 mg två gånger dagligen) krävs försiktighet då risken för nefrolitiasis kan vara förhöjd.
Nelfinavir	1250 q12h	100 q12h	Nelfinavir	↑ 20 till 39%	ND
	750, singeldos	500 q12h	Nelfinavir	↑ 152%	ND
			Ritonavir	↔	↔
	Ritonavir ökar serumnivåerna av nelfinavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Lämpliga doser för denna kombination, med avseende för effekt och säkerhet har inte blivit säkerställd. Minimal fördel av ritonavir-medierad farmakokinetisk förstärkning nås med doser högre än 100 mg två gånger dagligen.
Saquinavir	1000 q12h	100 q12h	Saquinavir⁴	↑ 15-faldig	↑ 5-faldig
			Ritonavir	↔	↔
	400 q12h	400 q12h	Saquinavir⁴	↑ 17-faldig	ND
			Ritonavir	↔	↔
	Ritonavir ökar serumnivåerna av saquinavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Saquinavir skall endast ges tillsammans med ritonavir. Ritonavir 100 mg två gånger dagligen tillsammans med saquinavir 1000 mg två gånger dagligen ger en systemisk exponering av saquinavir över 24 timmar liknande den eller högre som fås med saquinavir 1200 mg tre gånger dagligen utan ritonavir. I en klinisk studie som undersökte interaktionen mellan rifampicin 600 mg en gång dagligen och saquinavir 1000 mg tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos friska frivilliga, sågs allvarlig levercellulär toxicitet med transaminashöjningar upp till > 20 gånger högre än det normala övre gränsvärdet efter 1 till 5 dagar av samtidig administrering. På grund av den höga risken för levertoxicitet, ska saquinavir/ritonavir inte ges tillsammans med rifampicin. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för saquinavir.
Tipranavir	500 q12h	200 q12h	Tipranavir	↑ 11-faldig	↑ 29-faldig
			Ritonavir	↓ 40%	ND
	Ritonavir ökar serumnivåerna av tipranavir på grund av en hämning av CYP3A. Tipranavir måste ges med låga doser av ritonavir för att säkerställa den terapeutiska effekten. Ritonavirdoser lägre än 200 mg två gånger dagligen skall inte användas tillsammans med tipranavir då de kan riskera effekten av kombinationen. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för tipranavir.
	ND: Ej bekräftat. 1. Baserat på en jämförande korsstudie med enbart 1200 mg amprenavir två gånger dagligen. 2. Baserat på en jämförande korsstudie med enbart 400 mg atazanavir en gång dagligen. 3. Baserat på en jämförande korsstudie med enbart 800 mg indinavir tre gånger dagligen. 4. Baserat på en jämförande korsstudie med enbart 600 mg saquinavir tre gånger dagligen.
Läkemedelsinteraktioner – ritonavir med antiretroviralt läkemedel, andra än proteashämmare
Samtidigt administrerat läkemedel	Dos av samtidigt administrerat läkemedel (mg)	Dos av Norvir (mg)	Utvärderat läkemedel	AUC	C_min
Didanosin	200 q12h	600 q12h 2 h senare	Didanosin	↓ 13%	↔
	Eftersom ritonavir rekommenderas att intagas med föda och didanosin ska tas fastande, skall administrering separeras med 2,5 tim. Dosändring bör inte vara nödvändig.
Delavirdin	400 q8h	600 q12h	Delavirdin¹	↔	↔
			Ritonavir	↑ 50%	↑ 75%
	Vid jämförelse av historiska data, verkar inte farmakokinetiken för delavirdin påverkas av ritonavir. En dosreducering för ritonavir kan övervägas då den används i kombination med delavirdin.
Efavirenz	600 q24h	500 q12h	Efavirenz	↑ 21%
			Ritonavir	↑ 17%
	En högre frekvens av biverkningar (t ex yrsel, illamående, parestesi) och avvikelser i laboratorievärden (förhöjda leverenzymer) har observerats då efavirenz administreras samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel.
Maravirok	100 q12h	100 q12h	Maravirok	↑ 161%	↑ 28%
	Ritonavir ökar serumnivåerna av maravirok på grund av en hämning på CYP3A. Maravirok kan ges tillsammans med ritonavir för att öka exponeringen av maravirok. För ytterligare information hänvisas till produktresumén för maravirok.
Nevirapin	200 q12h	600 q12h	Nevirapine	↔	↔
			Ritonavir	↔	↔
	Samtidig administrering av ritonavir tillsammans med nevirapin leder inte till några kliniskt relevanta förändringar i farmakokinetiken för vare sig nevirapin eller ritonavir.
Raltegravir	400 singeldos	100 q12h	Raltegravir	↓ 16%	↓ 1%
	Samtidig administrering av ritonavir och raltegravir resulterar i en mindre sänkning av raltegravir nivåerna.
Zidovudin	200 q8h	300 q6h	Zidovudine	↓ 25% sänkning	ND
	Ritonavir kan inducera glukuronideringen av zidovudin, vilket kan resultera i lätt sänkta nivåer av zidovudin. Dosalternering bör inte vara nödvändig.
	ND: Ej bekräftat 1. Baserat på parallell gruppjämförelse.
Ritonavir effekter på icke-antiretrovirala läkemedel som administreras samtidigt
Samtidigt administrerat läkemedel		Dos av samtidigt administrerat läkemedel (mg)	Dos av Norvir (mg)	Effekt på samtidigt administrerat läkemedels AUC	Effekt på samtidigt administrerat läkemedels C_max
Alfa ₁-Adrenoreceptorantagonist
Alfuzosin		Ritonavir som administreras samtidigt ökar troligen plasmakoncentrationerna av alfuzosin och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Amfetaminderivat
Amfetamin		Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar troligen CYP2D6 och som ett resultat förväntas den öka koncentrationerna av amfetamin och dess derivat. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med antiretrovirala doser av ritonavir (se avsnitt 4.4).
Analgetika
Buprenorfin		16 q24h	100 q12h	↑ 57%	↑ 77%
Norbuprenorfin				↑ 33%	↑ 108%
Glukuronidmetaboliter				↔	↔
		Ökningarna av plasmanivåer av buprenorfin och dess aktiva metabolit ledde inte till någon klinisk signifikant farmakodynamisk förändring i en grupp av opioidtoleranta patienter. Dosjustering av buprenorfin eller ritonavir är därför troligen inte nödvändig då dessa ges tillsammans. Då ritonavir används i kombination med andra proteashämmare och buprenorfin bör doseringsanvisning i produktresumén läsas för den proteashämmare som ges samtidigt.
Petidin, propoxifen		Ritonavir som administreras samtidigt höjer troligen plasmakoncentrationerna av norpetidin och propoxifen och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Fentanyl		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas öka plasmakoncentrationer av fentanyl. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar (inklusive andningsdepression) rekommenderas när fentanyl ges samtidigt med ritonavir.
Metadon¹		5, singeldos	500 q12h,	↓ 36%	↓ 38%
		Ökade metadondoser kan vara nödvändigt vid samtidig administrering med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare på grund av induktion av glukuronidering. Dosjustering bör övervägas baserat på patientens kliniska svar på metadonbehandling
Morfin		Morfinnivåer kan minska på grund av induktion av glukuronidering av samtidigt administrerat ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare.
Kärlvidgande läkemedel
Ranolazin		På grund av CYP3A-hämning orsakad av ritonavir förväntas koncentrationen av ranolazin öka. Samtidig administrering med ranolazin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Antiarytmika
Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin		Ritonavir som ges samtidigt höjer troligen plasmakoncentrationerna av amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon och kinidin och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Digoxin		0,5 singel IV-dos	300 q12h, 3 dagar	↑ 86% ökning	ND
		0,4 singel oraldos	200 q12h, 13dagar	↑ 22% ökning	↔
		Denna interaktion kan bero på en modifiering av P-glykoprotein medierad digoxin efflux av ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Förhöjda digoxinnivåer som ses hos patienter som ges ritonavir kan minska med tiden då induktion utvecklas (se avsnitt 4.4).
Astmamedel
Teofyllin¹		3 mg/kg q8h	500 q12h	↓ 43%	↓ 32%
		En ökad dos av teofyllin kan krävas vid samtidig administrering med ritonavir, på grund av CYP1A2 induktion.
Cancerläkemedel och kinashämmare
Afatinib		20 mg, enkeldos	200 q12h/1h innan	↑ 48%	↑ 39%
		40 mg, enkeldos	200 q12h/ samtidigt	↑ 19%	↑ 4%
		40 mg, enkeldos	200 q12h/6h efter	↑ 11%	↑ 5%
		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av bröstcancerresistensprotein (BCRP) och akut hämning av P-gp, orsakad av ritonavir. Graden av ökning av AUC och C_max beror på tidpunkten för administrering av ritonavir. Administrering av afatinib med Norvir ska göras med försiktighet (se produktresumén för afatinib). Biverkningar förknippade med afatinib ska bevakas.
Abemaciklib		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A4-hämning orsakad av ritonavir. Samtidig administrering av abemaciklib och Norvir bör undvikas. Om samtidig administrering bedöms som oundviklig, se produktresumén för abemaciklib för dosjusteringsrekommendationer. Biverkningar förknippade med abemaciklib ska bevakas.
Apalutamid		Apalutamid är en måttlig till stark CYP3A4-inducerare och detta kan leda till minskad exponering av ritonavir och potentiell förlust av virologiskt svar. Dessutom kan serumkoncentrationer av apalutamid öka vid samtidig administrering av ritonavir, vilket kan leda till allvarliga biverkningar, inklusive kramper. Samtidig användning av ritonavir och apalutamid rekommenderas inte.
Ceritinib		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av CYP3A och P-gp, orsakad av ritonavir. Administrering av ceritinib med Norvir ska göras med försiktighet. Se produktresumén för ceritinib för dosjusteringsrekommendationer. Biverkningar förknippade med ceritinib ska bevakas.
Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin		Serumkoncentrationerna kan öka vid samtidig administrering med ritonavir som resulterar i en risk för ökat antal biverkningar.
Enkorafenib		Serumkoncentrationer kan öka vid samtidig administrering med ritonavir, vilket kan öka risken för toxicitet, inklusive risk för allvarliga biverkningar som förlängt QT-intervall. Samtidig administrering av enkorafenib och ritonavir bör undvikas. Om nyttan att använda ritonavir tillsammans med enkorafenib överväger risken, ska patienter övervakas noggrant med avseende på säkerhet.
Fostamatinib		Samtidig administrering av fostamatinib och ritonavir kan öka exponeringen för R406, metaboliten av fostamatinib, vilket resulterar i dosrelaterade biverkningar som levertoxicitet, neutropeni, hypertoni eller diarré. Läs produktresumén för fostamatinib för rekommendationer om dosreduktion om sådana biverkningar uppstår.
Ibrutinib		Serumkoncentrationen av ibrutinib kan öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av ritonavir, som resluterar i ökad risk för toxicitet inklusive risk för tumörlyssyndrom. Samtidig administrering av ibrutinib och ritonavir bör undvikas. Om nyttan att använda ritonavir överväger riskerna så skall ibrutinib-dosen reduceras till 140 mg och patienten skall noga monitoreras för eventuell toxicitet.
Neratinib		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A4-hämning orsakad av ritonavir. Samtidig användning av neratinib med Norvir är kontraindicerat på grund av allvarliga och/eller livshotande potentiella reaktioner inklusive levertoxicitet (se avsnitt 4.3).
Venetoklax		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A-hämning av ritonavir, som resulterar i ökad risk för tumörlyssyndrom vid dosinitiering och under dostitreringsfasen (se avsnitt 4.3 och produktresumén för venetoklax). För patienter som har slutfört dostitreringsfasen och dagligen tar samma dos av venetoklax, ska dosen venetoklax minskas med minst 75 % vid samtidig användning med en stark CYP3A-hämmare (se produktresumén för venetoklax för doseringsanvisning).
Antikoagulantia
Dabigatranetexilat Edoxaban		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av P-gp hämning orsakad av ritonavir. Klinisk monitorering och/eller dosreduktion av direktverkande oralt antikoagulantium (DOAK) ska övervägas när ett DOAK som transporteras av P-gp men inte metoboliseras av CYP3A4, inklusive dabigatranetexilat och edoxaban, administreras samtidigt med ritonavir.
Rivaroxaban		10, singeldos	600 q12h	↑ 153%	↑ 55%
		Hämning av CYP3A och P-gp leder till ökade plasmanivåer och farmakodynamiska effekter av rivaroxaban som kan leda till en ökad blödningsrisk. Därför rekommenderas inte användning av ritonavir till patienter som får rivaroxaban.
Vorapaxar		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av CYP3A, orsakad av ritonavir. Samtidig administrering av vorapaxar och Norvir rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och produktresumén för vorapaxar).
Warfarin S-Warfarin R-Warfarin		5, singeldos	400 q12h	↑ 9% ↓ 33%	↓ 9% ↔
		Induktion av CYP1A2 och CYP2C9 ledde till sänkta nivåer av R-warfarin medan låg farmakokinetisk effekt märktes på S-warfarin då de administrerades tillsammans med ritonavir. Sänkta R-warfarin nivåer kan leda till sänkt antikoagulation, därför rekommenderas att antikoagulationsparametrarna övervakas då warfarin administreras samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare.
Antikonvulsiva
Karbamazepin		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas höja plasmakoncentrationerna av karbamazepin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när karbamazepin ges samtidigt med ritonavir.
Divalproex, lamotrigin, fenytoin		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inducerar oxidation via CYP2C9 och glukuronidering och förväntas som ett resultat sänka plasmakoncentrationer av antikonvulsiva. Noggrann övervakning av serumnivåerna eller terapeutiska effekter rekommenderas då dessa läkemedel administreras tillsammans med ritonavir. Fenytoin kan sänka serumnivåer av ritonavir.
Antidepressiva
Amitriptylin, fluoxetin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin		Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar troligen CYP2D6 och förväntas som ett resultat öka koncentrationerna av imipramin, amitriptylin, nortriptylin, fluoxetin, paroxetin eller sertralin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med antiretrovirala doser av ritonavir (se avsnitt 4.4).
Desipramin		100 singel oraldos	500 q12h	↑ 145%	↑ 22%
		AUC och C_max av 2-hydroxmetaboliten reducerades 15 respektive 67%. Dosreducering av desipramin rekommenderas vid samtidig administrering med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel.
Trazodon		50, singeldos	200 q12h	↑ 2,4-faldig	↑ 34%
		En ökad frekvens av trazodon-relaterade biverkningar sågs när den adminsitrerades samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Om trazodon administreras samtidigt med ritonavir, skall kombinationen användas med försiktighet genom att initiera trazodon vid den lägsta dosen och övervaka för kliniskt svar och tolerabilitet.
Giktmedel
Kolkicin		Koncentrationen av kolkicin förväntas öka vid samtidig administrering av ritonavir. Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion som behandlats med kolkicin och ritonavir (hämning av CYP3A4 och P-gp), se avsnitt 4.3 och 4.4. Se produktresumén för kolkicin.
Antihistaminer
Astemizol, terfenadin		Ritonavir som administreras samtidigt höjer troligen plasmakoncentrationerna av astemizol och terfenadin och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Fexofenadin		Ritonavir kan modifiera P-glykoproteinmedierad fexofenadin efflux då den doseras som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmkaokinetisk förstärkare av andra proteashämmare vilket resulterar i ökade koncentrationer av fexofenadin. Ökade fexofenadinnivåer kan minska över tiden då induktion utvecklas.
Loratadin		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A och förväntas öka plasmakoncentrationerna av loratadin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när loratadin ges samtidigt med ritonavir.
Antibiotikum
Fusidinsyra		Ritonavir som administreras samtidigt ökar troligen plasmakoncentrationerna av både fusidinsyra och ritonavir och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Rifabutin¹		150 dagligen	500 q12h,	↑ 4-faldig	↑ 2,5-faldig
25-O-desacetyl rifabutin metabolit				↑ 38-faldig	↑ 16-faldig
		På grund av en kraftigt förhöjd rifabutin AUC så är samtidig administrering av rifabutin och ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Sänkning av rifabutin dosen till 150 mg 3 gånger per vecka kan vara lämpligt för vissa proteashämmare när de administreras samtidigt med ritonavir som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt skall läsas för exakta rekommendationer. Hänsyn skall tas till generella riktlinjer gällande lämplig behandling av tuberkulos hos HIV-infekterade patienter.
Rifampicin		Trots att rifampicin kan inducera metabolism av ritonavir, visar begränsad data att när höga doser av ritonavir (600 mg två gånger dagligen) administeras tillsammans med rifampicin är den förstärkta inducerande effekten av rifampicin (vid sidan av den som ritonavir själv ger) liten och har troligen inte någon klinisk relevant effekt på ritonavirnivåer vid högdos ritonavir. Effekten av ritonavir på rifampicin är inte känd.
Vorikonazol		200 q12h	400 q12h	↓ 82%	↓ 66%
		200 q12h	100 q12h	↓ 39%	↓ 24%
		Samtidig användning av ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel tillsammans med vorikonazol är kontraindicerat på grund av en sänkning i vorikonazolkoncentrationer (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av vorikonazol och ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare skall undvikas, såvida inte nyttan med vorikonazol överväger riskerna för patienten.
Atovakvon		Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inducerar glukuronidering som förväntas reducera plasmakoncentrationerna av atovakvon. Noggrann monitorering av serumnivåerna eller terapeutiska effekter rekommenderas då atovakvon administreras samtidigt med ritonavir.
Bedakilin		Det finns inga tillgängliga interaktionsstudier med enbart ritonavir. I en interaktionsstudie med singeldos bedakilin och flerdos lopinavir/ritonavir ökade bedakilins AUC med 22%. Denna ökning beror sannolikt på ritonavir och en mer uttalad effekt kan observeras under långvarig samtidig administrering. På grund av risken för bedakilin-relaterade biverkningar ska samtidig administrering undvikas. Om nyttan överväger risken måste samtidig administrering av bedakilin med ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se avsnitt 4.4 och bedakilins produktresumé).
Klaritromycin		500 q12h,	200 q8h	↑ 77%	↑ 31%
14-OH klaritromycinmetabolit				↓ 100%	↓ 99%
		På grund av det stora terapeutiska fönstret av klaritromycin bör ingen dosreducering vara nödvändig hos patienter med normal njurfunktion. Klaritromycin doser större än 1 g per dag ska inte administreras samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. För patienter med njursvikt bör en dosreducering av klaritromycin övervägas: för patienter med kreatinin clearance 30 till 60 ml/min skall dosen reduceras med 50%, för patienter med kreatinin clearance lägre än 30 ml/min skall dosen reduceras med 75%.
Delamanid		Det finns inga tillgängliga interaktionsstudier med enbart ritonavir. I en läkemedelsinteraktionsstudie med friska frivilliga, med 100 mg delamanid två gånger dagligen och 400/100 mg lopinavir/ritonavir två gånger dagligen i 14 dagar, ökade exponeringen för delamanidmetaboliten DM-6705 med 30%. Om samtidig administrering av delamanid och ritonavir bedöms vara nödvändig rekommenderas mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid, på grund av risken för QTc-förlängning associerad med DM-6705 (se avsnitt 4.4 och produktresumén för delamanid).
Erytromycin, itrakonazol		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas öka plasmakoncentrationer av erytromycin och itrakonazol. Noggrann monitorering av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när erytromycin eller itrakonazol ges tillsammans med ritonavir.
Ketokonazol		200 dagligen	500 q12h	↑3,4-faldig ökning	↑55% ökning
		Ritonavir inhibierar CYP3A-medierad metabolism av ketokonazol. På grund av en ökad frekvens av gastrointestinala- och leverbiverkningar, bör en dossänkning av ketokonazol övervägas när den ges samtidigt med ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel.
Sulfametoxazol/Trimetoprim²		800/160, singeldos	500 q12h	↓ 20% / ↑ 20%	↔
		Dosändring av sulfametoxazole/trimetoprim under pågående ritonavirbehandling är inte nödvändigt.
Antipsykotika/Neuroleptika
Clozapin, pimozid		Samtidig administrering med ritonavir förväntas resultera i ökade plasmakoncentrationer av clozapin eller pimozid och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Haloperidol, risperidon, tioridazin		Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar troligen CYP2D6 och ökar därmed koncentrationerna av haloperidol, risperidon och tioridazin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir som ett antiretroviralt läkemedel.
Lurasidon		På grund av CYP3A-hämning orsakad av ritonavir förväntas koncentrationen av lurasidon öka. Samtidig administrering med lurasidon är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Quetiapin		På grund av CYP3A-hämning av ritonavir, förväntas koncentrationerna av quetiapin öka. Samtidig administrering av Norvir och quetiapin är kontraindicerat eftersom quetiapin-relaterad toxicitet kan öka (se avsnitt 4.3).
β2-agonist (långverkande)
Salmeterol		Ritonavir hämmar CYP3A4 och som ett resultat förväntas en synbar ökning i plasmakoncentrationer av salmeterol. Därför rekommenderas inte samtidig användning.
Kalciumflödeshämmare
Amlodipin, diltiazem, nifedipin		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas höja plasmakoncentrationerna av kalciumkanalantagonister. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir.
Endotelinantagonister
Bosentan		Samtidig administrering av bosentan och ritonavir kan öka den maximala koncentrationen (Cmax) av bosentan vid steady state och arean under kurvan (AUC).
Riociguat		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av CYP3A och P-gp, orsakad av ritonavir. Samtidig administrering av riociguat och Norvir rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och produktresumén för riociguat).
Ergotderivat
Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin		Samtidig administrering av ritonavir förväntas höja plasmakoncentrationerna av ergotderivat och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Motilitetstimulerande medel
Cisaprid		Samtidig administrering av ritonavir resulterar troligen i förhöjda plasmakoncentrationer av cisaprid och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
HCV direktverkande antivirala medel
Glekaprevir/pibrentasvir		Serumkoncentrationerna kan öka på grund av P-glykoprotein, BCRP och OATP1B-hämning orsakad av ritonavir. Samtidig administrering av glekaprevir/pibrentasvir och Norvir är inte rekommenderat på grund av ökad risk för ALAT-höjningar associerade med ökad glekaprevirexponering.
HCV-proteashämmare
Simeprevir		200 qd	100 q12h	↑ 7,2-gånger	↑ 4,7-gånger
		Ritonavir ökar plasmakoncentrationen av simeprevir på grund av CYP3A4-inhibering. Samtidig administrering av ritonavir med simeprevir rekommenderas inte.
HMG Co-A Reduktashämmare
Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravstatin, Rosuvastatin, Simvastatin		HMG-CoA reduktashämmare vilka är mycket beroende av CYP3A metabolism, såsom lovastatin och simvastatin, förväntas ha markant förhöjda plasmakoncentrationer då de ges samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Eftersom ökade koncentrationer av lovastatin och simvastatin kan predisponera patienter för myopati inklusive rabdomyolys, är kombinationen av dessa läkemedel tillsammans med ritonavir kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Atorvastatin är mindre beroende av CYP3A för metabolism. Elimineringen av rosuvastatin är inte beroende av CYP3A, emellertid har en ökning i rosuvastatinexponering rapporterats då ritonavir ges samtidigt. Orsaken till denna interaktion är inte känd men kan bero på en transporthämning. Vid användning tillsammans med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare, skall de lägsta möjliga doserna av atorvastatin eller rosuvastatin administreras. Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte CYP3A-beroende, och interaktioner med ritonavir förväntas inte. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indikerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin.
Hormonella preventivmedel
Etinylestradiol		50 µg singeldos	500 q12h	↓ 40%	↓ 32%
		På grund av minskade etinylestradiol-koncentrationer bör barriär- eller andra icke-hormonella preventivmetoder övervägas vid samtidig ritonaviranvändning doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Ritonavir kan förändra blödningsprofilen i livmodern och reducera effekten hos östrogenbaserade orala preventivmedel (se avsnitt 4.4).
Immunosupressiva
Ciclosporin, takrolimus, everolimus		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas öka plasmakoncentrationer av ciclosporin eller takrolimus eller everolimus. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir.
Lipidmodifierande medel
Lomitapid		CYP3A4-hämmare ökar exponeringen av lomitapid och starka hämmare kan ge en 27-faldig ökning av exponeringen. Koncentrationerna av lomitapid förväntas öka på grund av CYP3A-hämning av ritonavir. Samtidig användning av Norvir med lomitapid är kontraindicerat (se produktresumén för lomitapid) (se avsnitt 4.3).
Fosfodiesterashämmare (PDE5)
Avanafil		50, singeldos	600 q12h	↑ 13-faldig	↑ 2,4-faldig
		Användning av avanafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Sildenafil		100, singeldos	500 q12h	↑ 11-faldig	↑ 4-faldig
		Samtidig administrering av sildenafil för behandling av erektil dysfunktion och ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare ska ske medförsiktighet och inte i några fall ska sildenafildoser överstiga 25 mg under 48 timmar (se även avsnitt 4.4). Samtidig användning av sildenafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerat hos patienter med lungarteriell hypertoni.
Tadalafil		20, singeldos	200 q12h	↑ 124%	↔
		Samtidig användning av tadalafil för behandling av erektil dysfunktion och ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare skall ske med försiktighet och med sänkta doser på högst 10 mg tadalafil var 72 timme samt med ökad biverkningsövervakning (se avsnitt 4.4). Se produktresumén för tadalafil vid samtidig använding av tadalafil och ritonavir hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni.
Vardenafil		5, singeldos	600 q12h	↑ 49-faldig	↑ 13-faldig
		Samtidig administrering av vardenafil med ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Sederande/lugnande
Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt och parenteralt midazolam		Samtidig administrering med ritonavir förväntas höja plasmakoncentrationerna av klorazepat, diazepam, estazolam och flurazepam och är därför kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Midazolam metaboliseras i stor omfattning av CYP3A4. Samtidig administrering med Norvir kan orsaka en stor koncentrationsökning av denna benzodiazepin. Ingen interaktionsstudie har gjorts för att undersöka samtidig administrering av Norvir och benzodiazepiner. Baserat på data för andra CYP3A4-hämmare, förväntas plasmakoncentrationerna av midazolam vara markant högre då midazolam ges oralt. Norvir ska på grund av detta inte ges samtidigt med oralt administrerat midazolam (se avsnitt 4.3) och samtidig administrering av Norvir och parenteralt midazolam ska ske med försiktighet. Data från samtidig användning av parenteralt midazolam med andra proteashämmare visar på en möjlig 3-4-faldig ökning i plasmanivåer av midazolam. Om Norvir ges samtidigt med parenteralt midazolam, ska detta ske på en intensivvårdsavdelning eller liknande, vilken kan säkerställa noggrann övervakning och lämplig medicinsk åtgärd vid andningsdepression och/eller förlängd sedering. Dosjustering av midazolam bör övervägas, speciellt om mer än en enstaka dos midazolam administreras.
Triazolam		0,125 singeldos	200, 4 doser	↑ >20-faldig	↑ 87%
		Samtidig administrering av ritonavir resulterar troligen i ökade plasmakoncentrationer för triazolam och är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Petidin		50 oral singeldos	500 q12h	↓ 62%	↓ 59%
Norpetidin metabolit				↑ 47%	↑ 87%
		Användningen av petidin och ritonavir är kontraindicerat på grund av en ökad koncentration av metaboliten norpetidin, vilken har både analgetisk och CNS-stimulerande aktivitet. Förhöjda norpetidin koncentrationer kan öka risken av CNS effekter (t ex kramper), se avsnitt 4.3.
Alprazolam		1, singeldos	200 q12h, 2 dagar	↑ 2,5-faldig	↔
			500 q12h, 10 dagar	↓ 12%	↓ 16%
		Alprazolammetabolism var inhiberad efter introduktion av ritonavir. Efter ritonavir användning i 10 dagar sågs ingen inhiberande effekt av ritonavir. Försiktighet krävs under de första dagarna då alprazolam administreras tillsammans med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare, innan induktion av alprazolammetabolism utvecklas.
Buspiron		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A och förväntas höja plasmakoncentrationerna av buspiron. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när buspiron ges samtidigt med ritonavir.
Sömnmedel
Zolpidem		5	200, 4 doser	↑ 28%	↑ 22%
		Zolpidem och ritonavir kan administreras tillsammans med nogrann övervakning för kraftiga sedativa effekter.
Rökavvänjningsmedel
Bupropion		150	100 q12h	↓ 22%	↓ 21%
		150	600 q12h	↓ 66%	↓ 62%
		Bupropion metaboliseras i huvudsak av CYP2B6. Samtidig administrering av bupropion tillsammans med upprepade doser av ritonavir förväntas sänka bupropionnivåerna. Dessa effekter tros bero på induktion av bupropionmetabolism. Då ritonavir också har visat sig hämma CYP2B6 in vitro så ska den rekommenderade dosen av bupropion inte överskridas. I motsats till långtidsadministrering av ritonavir så fanns det ingen märkbar interaktion med bupropion efter en kort tids administrering av låga doser av ritonavir (200 mg två gånger dagligen i 2 dagar), vilket kan tyda på att sänkningar i bupropionkoncentrationer kanske inte initieras förrän efter åtskilliga dagar efter påbörjad samtidig administering med ritonavir.
Steroider
Inhalerbart, injicerbart eller intranasalt flutikasonpropionat, budesonid, triamcinolon		Kortikosteroida systemeffekter inklusive Cushing's syndrom och adrenal suppression (kortisolplasmanivåerna noterades ha sänkts 86% i ovannämnda studie) har rapporterats hos patienter som fått ritonavir och administrerats inhalerat eller intranasalt flutikasonpropionat; liknande effekter kan även uppstå med andra kortikosteroider som metaboliseras via CYP3A t ex budesonid och triamcinolon. Samtidig användning av ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare och dessa glukokortikoider rekommenderas därför inte såvida inte nyttan överväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroiderna (se avsnitt 4.4). En dossänkning av glukokortikoiden bör övervägas med noggrann övervakning av lokala och systemiska effekter, eller byte till en glukokortikoid som inte är ett substrat för CYP3A4 (t ex beklometason). Vid utsättande av glukokortikoider krävs progressiv dosereducering över en längre period.
Dexametason		Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A och förväntas öka plasmakoncentrationerna av dexametason. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dexametason administreras samtidigt med ritonavir.
Prednisolon		20	200 q12h	↑ 28%	↑ 9%
		Nogrann monitorering av de terapeutiska effekterna och biverkningar rekommenderas då prednisolon administreras samtidigt med ritonavir. AUC för metaboliten prednisolon ökade med 37 och 28% efter 4 respektive 14 dagar ritonavir.
Thyreoideahormonsubstitution
Levotyroxin		Efter marknadsföring har fall som indikerar en potentiell interaktion mellan ritonavirhaltiga läkemedel och levotyroxin rapporterats. Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) ska övervakas hos patienter som behandlas med levotyroxin åtminstone den första månaden efter påbörjad och/eller avslutad ritonavirbehandling.
		ND: Ej utvärderat 1. Baserat på en parallell gruppjämförelse 2. Sulfametoxazol administrerades tillsammans med trimetoprim.

Kardiella och neurologiska händelser har rapporterats när ritonavir administrerats tillsammans med disopyramid, mexiletin eller nefazodon. Möjlig läkemedelsinteraktion kan inte uteslutas.

Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare

Protonpumpshämmare och H₂-receptorantagonister

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Ritonavir interagerar med orala preventivmedel, så att effekterna av dessa kan minska. Därför bör en alternativ, effektiv och säker preventivmedelsmetod användas under behandling.

Amning

Begränsad publicerad data visar att ritonavir finns i bröstmjölk.

Fertilitet

Uppgifter saknas om effekten av ritonavir på fertiliteten hos människa. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av ritonavir på fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Yrsel är en känd biverkning som bör beaktas vid bilkörning eller användning av maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare

Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel

Biverkningar hos vuxna patienter i kliniska studier och efter marknadsföring

Tabell över biverkningar

Biverkningar med ”ingen känd frekvens” identifierades via uppföljning efter att Norvir godkänts för försäljning.

Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföring hos vuxna patienter
Organsystem	Frekvens	Biverkan
Blodet och lymfsystemet	Vanlig	Minskat antal vita blodkroppar, minskat hemoglobin, minskat antal neutrofiler, ökat antal eosinofiler, trombocytopeni
Blodet och lymfsystemet	Mindre vanlig	Ökat antal neutrofiler
Immunsystemet	Vanlig	Överkänslighet, inklusive urtikaria och ansiktsödem
Immunsystemet	Sällsynt	Anafylaxi
Metabolism och nutrition	Vanlig	Hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, gikt, ödem och perifert ödem, dehydrering (vanligtvis associerad med gastrointestinala symtom)
	Mindre vanlig	Diabetes mellitus
	Sällsynt	Hyperglykemi
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanlig	Dysgeusi, oral och perifer parestesi, huvudvärk, yrsel, perifer neuropati
Centrala och perifera nervsystemet	Vanlig	Insomnia, ångest, förvirring, störd uppmärksamhet, synkope, kramper
Ögon	Vanlig	Dimsyn
Hjärtat	Mindre vanlig	Hjärtinfarkt
Blodkärl	Vanlig	Hypertoni, hypotension inklusive ortostatisk hypotension, kalla händer och fötter
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanlig	Faryngit, orofaryngeal smärta, hosta
Magtarmkanalen	Mycket vanlig	Buksmärta (övre och nedre), illamående, diarré (även svår med elektrolytrubbning), kräkning, dyspepsi
Magtarmkanalen	Vanlig	Anorexi, flatulens, munsår, gastrointestinal blödning, gastroesofageal refluxsjukdom, pankreatit
Lever och gallvägar	Vanlig	Hepatit (inklusive förhöjt ASAT, ALAT, GGT), ökat blodbilirubin (inklusive gulsot)
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanlig	Klåda, utslag (inklusive erytematösa och makulopapulära)
	Vanlig	Akne
	Sällsynt	Stevens Johnsons syndrom Toxisk epidermal nekrolys (TEN)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanlig	Artralgi och ryggsmärta
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanlig	Myosit, rabdomyolos, myalgi, myopati/förhöjt CPK
Njurar och urinvägar	Vanlig	Ökad urinering, njurbesvär (t ex oliguri, förhöjt kreatinin)
	Mindre vanlig	Akut njursvikt
	Ingen känd frekvens	Nefrolitiasis
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Vanlig	Menorragi
Allmänna symptom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanlig	Trötthet inklusive asteni, rodnad, värmekänsla
	Vanlig	Feber, viktnedgång
Undersökningar	Vanlig	Förhöjt amylas, minskat fritt och totalt tyroxin
Undersökningar	Mindre vanlig	Förhöjt glukos, förhöjt magnesium, förhöjt alkaliskt fosfatas

Beskrivning av utvalda biverkningar

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen av Norvir hos barn 2 år och äldre liknar den säkerhetsprofil som finns för vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

4.9Överdosering

Symtom

Toxiska effekter på mus och råtta inklusive sänkt aktivitet, ataxi, dyspné och tremor.

Hantering

Eftersom ritonavir i stor utsträckning metaboliseras i levern och är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att dialys framgångsrikt skulle avlägsna läkemedlet.

Ritonavir var den första proteashämmaren (godkänd 1996) vars effekt var bevisad i en studie med kliniska endpoints. Beroende på ritonavirs metaboliska inhiberingsegenskaper så används den mest kliniskt som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare (se avsnitt 4.2).

Effekter på elektrokardiogram

QTcF-intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo och aktiv (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) kontrollerad crossover-studie hos 45 friska vuxna, med 10 mätningar över 12 timmar på dag 3. Högsta skillnaden i medelvärde för QTcF (95% övre konfidensintervallet) från placebo var 5,5 (7,6) för ritonavir 400 mg två gånger dagligen. Exponering för ritonavir på dag 3 var ungefär 1,5 gånger högre än det som sågs med dosen 600 mg två gånger dagligen vid steady state. Inga personer fick en ökning av QTcF ≥ 60 msek från baslinjen eller ett QTcF-intervall som överskred den potentiellt kliniska relevanta tröskeln av 500 msek.

Måttliga förlängningar av PR-intervall sågs även hos personer som fick ritonavir i samma studie på dag 3. Under 12-timmarsperiod efter dosintag av Norvir ökade PR-intervallet med i medeltal 11,0-24,0 msek. Högsta PR-intervallet var 252 msek och inget andra eller tredje gradens hjärtblockad sågs (se avsnitt 4.4).

Ritonavir-resistenta isolat av HIV-1 har selekterats in vitro och isolerad från patienter behandlade med terapeutiska doser av ritonavir.

En sänkning i den antiretrovirala aktiviteten av ritonavir är primärt associerad med proteasmutationerna V82A/F/T/S och I84V. Ackumulering av andra mutationer i proteasgenen (inklusive på positionerna 20, 33, 36, 46, 54, 71, och 90) kan också bidra till ritonavirresistens. Då mutationer associerade med ritonvirresistensen ackumuleras, kan känsligheten för vissa andra proteashämmare minska på grund av korsresistens. Produktresumén för andra proteashämmare eller officiella kontinuerliga uppdateringar skall läsas för specifik information gällande proteasmutationer associerade med minskat svar till dessa medel.

Kliniska farmakodynamiska data

Ritonavirs effekt (ensamt eller i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer för sjukdomsaktivitet såsom antal CD4-celler och viralt RNA har utvärderats i flera studier som inkluderat HIV-1-infekterade patienter. Följande studier är de viktigaste.

Användning hos vuxna

En kontrollerad studie avslutad 1996 med ritonavir som tilläggsterapi till HIV-1-infekterade patienter, tidigare behandlade med nukleosidanaloger i hög utsträckning och med ett ingångsvärde på antal CD4-celler ≤100 celler/ µl, visade en reduktion i mortalitet och AIDS-definierande händelser. Den genomsnittliga förändringen från ingångsvärdet efter 16 veckor för HIV-RNA-nivåerna var -0,79 log₁₀ (maximala genomsnittliga sänkningen var 1,29 log₁₀) i ritonavirgruppen mot -0,01 log₁₀ i kontrollgruppen. De oftast använda nukleosiderna i denna studie var zidovudin, stavudin, didanosin och zalcitabin.

I en studie avslutad 1996 som rekryterade HIV-1-infekterade patienter i ett mindre avancerat stadium (CD4 200-500 celler/µl) och utan tidigare antiretroviral behandling gav ritonavir, ensamt eller i kombination med zidovudin, minskad virusbörda i plasma och ökat antal CD4-celler. Den genomsnittliga förändringen från ingångsvärdet efter 48 veckor för HIV-RNA-nivåerna var -0,88 log₁₀ i ritonavirgruppen, mot -0,66 log₁₀ i ritonavir+zidovudingruppen och -0,42 log₁₀ i zidovudingruppen.

Vid kontinuerlig behandling med ritonavir bör virusbördan följas med tanke på risken för uppkomsten av resistens som finns beskrivet under avsnitt 4.1 Terapeutiska indikationer.

Pediatrisk användning

En öppen klinisk studie avslutad 1998 i HIV-infekterade, kliniskt stabila barn visade en signifikant skillnad (p = 0,03) i mätbara RNA-nivåer till förmån för trippelterapi (ritonavir, zidovudin och lamivudin) efter 48 veckors behandling.

I en studie avslutad 2003, fick 50 HIV-1 infekterade, proteashämmar- och lamivudin-naiva barn i åldern 4 veckor till 2 år ritonavir 350 eller 450 mg/m² var 12:e timme tillsammans med zidovudin 160 mg/m² var 8:e timme och lamivudin 4 mg/kg var 12:e timme. I ITT (intent–to-treat)-analyser fick 72% och 36% av patienterna en sänkning i HIV-1 RNA-plasma med ≤ 400 kopior/ml vid Vecka 16 respektive 104. Svaret var lika i båda dosregimerna och över åldrarna.

I en studie avslutad 2000, fick 76 stycken HIV-1 infekterade barn i åldern 6 mån till 12 år, som var proteashämmarnaiva och lamivudin- och/eller stavudinnaiva, ritonavir 350 eller 450 mg/m² var 12:e timme tillsammans med lamivudin och stavudin. I ITT-analyser, uppnådde 50% respektive 57% av patienterna i dosgrupperna 350 och 450 mg/m²en sänkning i plasma HIV-1 RNA till ≤ 400 kopior/ml vid vecka 48.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Det finns ingen parenteral formulering av ritonavir, därför har graden av absorption och absoluta biotillgängligheten inte utvärderats. Farmakokinetiken av ritonavir vid upprepade doseringar studerades hos icke-fastande HIV-infekterade vuxna frivilliga. Vid upprepade doseringar är ritonavir ackumulering något mindre än förväntat, jämfört med en enkeldos, på grund av tid och dosrelaterad ökning i oralt clearance (Cl/F). Dalvärdet på koncentrationen av ritonavir minskar över tiden, möjligtvis beroende på enzyminduktion, men verkade stabiliseras vid slutet av 2 veckor. Tiden till maxkoncentration (T_max) var konstant vid ungefär 4 timmar med ökande dos. Medelvärdet på njurclearance blev lägre än 0,1 l/h och var relativt konstant genom doserna.

De studerade farmakokinetiska parametrarna med varierande doseringschema med ensamt ritonavir visas i tabellen nedan.

Ritonavir Doseringsschema
	100 mg en gång dagligen	100 mg två gånger dagligen¹	200 mg en gång dagligen	200 mg två gånger dagligen	600 mg två gånger dagligen
C_max (µg /ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
C_dalvärde (µg /ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
AUC₁₂_{eller 24} (µg ·h/ml)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t½ (h)	~5	~5	~4	~8	~3 till 5
Cl/F (l/h)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

¹ Värden uttrycks som geometriska medelvärden. Notera: ritonavir doserades efter en måltid för alla beskrivna scheman.

Effekt av föda på oral absorption

Administrering av en engångsdos av ritonavir 100 mg pulver till oral suspension vid måltid med måttligt fettinnehåll (617 kcal, 29 % kalorier från fett), var associerat med en medelsänkning i ritonavirs AUC_inf och C_max med 23 respektive 39 %, jämfört med fastande förhållanden. Administering vid måltid med högt fettinnehåll (917 kcal, 60 % kalorier från fett) var associerat med en medelsäkning av AUC_inf och C_max för ritonavir med 32 respektive 49 %, jämfört med fastande förhållanden.

Den skenbara distributionsvolymen (V_B/F) av ritonavir är ungefär 20 - 40 l efter en enkeldos på 600 mg. Proteinbindningen av ritonavir i humanplasma är ungefär 98– 99% och är konstant över koncentrationerna 1,0 – 100 µg /ml. Ritonavir binder till surt alfa-1-glykoprotein (AAG) och humant serumalbumin (HSA) med jämförbar affinitet.

Vävnadsdistribution studerad med ¹⁴C-märkt ritonavir i råtta visade att de högsta koncentrationerna återfinns i levern, binjurar, pankreas, njurar och tyroidea. Vävnads/plasma-kvoter på ungefär 1 mätt i lymfnoder i råtta visar på att ritonavir fördelar sig i lymfvävnad. Ritonavir penetrerar hjärnan minimalt.

Ritonavir metaboliserades i största del av cytokrom P450–systemet i levern, i huvudsak av CYP3A isozymfamiljen och till en mindre del av isoformen CYP2D6. Djurstudier likväl som in vitro experiment med mänskliga levermikrosomer visade att ritonavir i huvudsak genomgick oxidativ metabolism. Fyra ritonavir metaboliter har identifierats i människa. Isopropyltiazoloxidationsmetaboliten (M-2) är den huvudsakliga metaboliten och har antiviral aktivitet liknande modersubstansen. AUC för M-2 metaboliten var dock ungefär 3% av AUC för modersubstansen.

Låga doser av ritonavir har visat sig ha en djupgående effekt på andra proteashämmares farmakokinetik (och andra ämnen metaboliserade via CYP3A4) och andra proteashämmare kan kanske påverka farmakokinetiken av ritonavir (se avsnitt 4.5).

Studier i människa med radioaktivt märkt ritonavir visade att eliminering av ritonavir i huvudsak sker via lever och galla; ungefär 86% av det radiomärkta återfanns i avföring, delar av detta förväntas vara oupptaget ritonavir. I dessa studier var inte njureliminering en huvudsaklig väg för eliminering av ritonavir. Detta överensstämde med fynden i djurstudier.

Särskilda patientgrupper

Inga märkbara skillnader i AUC eller C_max sågs mellan män och kvinnor. Ritonavirs farmakokinetiska parametrar var inte statistiskt signifikant påverkade av kroppsvikt eller kroppsmassa. Patienter som är 50 - 70 år och får 100 mg tillsammans med lopinavir eller i högre doser i frånvaro av andra proteashämmare, uppvisar en liknande exponering av ritonavir i plasma som den som ses hos yngre vuxna.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Efter upprepade doseringar av ritonavir till friska frivilliga (500 mg två gånger dagligen) och patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning (Child Pugh Class A and B, 400 mg två gånger dagligen) var det ingen skillnad mellan grupperna gällande ritonavirexponering efter dosnormalisering.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ritonavir farmakokinetiska parametrar har inte studerats i patienter med försämrad njurfunktion. Eftersom renalt ritonavirclearance är försumbart, förväntas inga förändringar i totalt clearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Pediatrisk population

Ritonavirs farmakokinetik vid steady-state har utvärderats hos HIV-infekterade barn över 2 års ålder, som fått doser varierande från 250 mg/m² två gånger dagligen till 400 mg/m² två gånger dagligen. Uppnådda ritonavirkoncentrationer efter 350 till 400 mg/m² två gånger dagligen hos pediatriska patienter var jämförbara med de som uppnåddes hos vuxna efter 600 mg (cirka 330 mg/m²) två gånger dagligen. Över alla dosgrupper var oral clearance (CL/F/m²) ungefär 1,5 till 1,7 gånger snabbare i pediatriska patienter över 2 år jämfört med vuxna patienter.

Ritonavirs steady-state farmakokinetiska parametrar utvärderades hos HIV-infekterade barn yngre än 2 års ålder som fick doser från 350 mg/m² till 450 mg/m² två gånger dagligen. Ritonavirkoncentrationer i denna studie var högst varierande och något lägre än de som uppnåddes hos vuxna som fick 600 mg (ungefär 330 mg/m²) två gånger dagligen. Över dosgrupperna så sjönk oralt ritonavirclearance (CL/F/m²) med åldern, med medianvärden mellan 9,0 l/h/m² hos barn yngre än 3 månader, 7,8 l/h/m² hos barn mellan 3 och 6 månader och 4,4 l/h/m² hos barn mellan 6 och 24 månader.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier på djur med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är lever, retina, sköldkörtel och njure. Leverförändringarna involverade hepatocellulära, biliära och fagocytiska delar och åtföljdes av ökning av leverenzymer. Hyperplasi av näthinnans pigmentepitel (RPE) och degenerering av näthinnan har setts vid alla studier som genomförts med ritonavir på gnagare men inte på hund. Ultrastrukturella data antyder att dessa näthinneförändringar kan vara sekundära till fosfolipidos. Kliniska studier har emellertid inte givet något stöd för läkemedelsinducerade okulära förändringar hos människa. Alla förändringar på sköldkörteln var reversibla när ritonavir utsattes. Studier på människa har inte visat någon kliniskt signifikant förändring av sköldkörtelfunktionen vid utförda tester. Njurförändringar som tubulär degeneration, kronisk inflammation och proteinuri observerades hos råtta och verkar bero på artspecifik, spontan sjukdom. Dessutom har inte några kliniskt signifikanta abnormiteter på njurarna observerats vid kliniska studier.

Utvecklingstoxicitet observerades hos råttor (embryoletalitet, minskad kroppsvikt hos fostret, försenad benbildning och viscerala förändringar, inklusive försenad testikelnedvandring) sågs i huvudsak vid för modern toxisk dosering. Utvecklingstoxicitet hos kaniner (embryoletalitet, minskad kullstorlek och sänkt kroppsvikt hos fostret) sågs vid för modern toxisk dosering.

Ritonavir har inte visats vara mutagent eller clastogent i en samling av in vitro- och ¬in vivo-tester inklusive Ames test (omvänd bakteriemutationstest) med S.typhimurium och E. coli, lymfomtest på mus, mikrokärntest på mus och test på kromosomaberrationer i humana lymfocyter.

Långtidscarcinogenicitetsstudier med ritonavir på möss och råttor har visat på en tumorgen potential specifikt för dessa arter, som anses vara utan relevans för människor.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare, ATC-kod: J05AE03

Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare

Farmakokinetisk förstärkning med ritonavir baseras på ritonavirs aktivitet som en potent hämmare av CYP3A-medierad metabolism. Graden av förstärkning påverkas av den samtidigt administrerade proteashämmarens metaboliseringsväg och påverkan av den samtidigt administrerade proteashämmaren på ritonavirs metabolism. Maximal inhibering av metabolismen av den samtidigt administrerade proteashämamren nås generellt med ritonavir doser på 100 mg dagligen till 200 mg två gånger dagligen och är beroende av den proteashämmaren som administreras samtidigt. För ytterligare information om effekten av ritonavir på den samtidigt administrerade proteashämmarens metabolism, se avsnitt 4.5 och hänvisa till Produktresumén för den samtidigt administrerade proteashämmaren.

Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel

Ritonavir är en peroralt aktiv peptidomimetisk hämmare av HIV-1 och HIV-2 aspartylproteaser. En hämning av HIV-proteas gör enzymet oförmöget att omsätta gag-pol-polyproteinprekursorn vilket leder till bildandet av morfologiskt omogna HIV-partiklar, som inte kan påbörja nya infektionscykler. Ritonavir har en selektiv affinitet för HIV-proteas och hämmar obetydligt aktiviteten av humana aspartylproteaser.

Effekter på elektrokardiogram

Resistens

Ritonavir-resistenta isolat av HIV-1 har selekterats in vitro och isolerad från patienter behandlade med terapeutiska doser av ritonavir.

Kliniska farmakodynamiska data

Användning hos vuxna

Vid kontinuerlig behandling med ritonavir bör virusbördan följas med tanke på risken för uppkomsten av resistens som finns beskrivet under avsnitt 4.1 Terapeutiska indikationer.

Pediatrisk användning

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

De studerade farmakokinetiska parametrarna med varierande doseringschema med ensamt ritonavir visas i tabellen nedan.

Ritonavir Doseringsschema
	100 mg en gång dagligen	100 mg två gånger dagligen¹	200 mg en gång dagligen	200 mg två gånger dagligen	600 mg två gånger dagligen
C_max (µg /ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
C_dalvärde (µg /ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
AUC₁₂_{eller 24} (µg ·h/ml)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t½ (h)	~5	~5	~4	~8	~3 till 5
Cl/F (l/h)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

¹ Värden uttrycks som geometriska medelvärden. Notera: ritonavir doserades efter en måltid för alla beskrivna scheman.

Effekt av föda på oral absorption

Distribution

Metabolism

Eliminering

Särskilda patientgrupper

Patienter med nedsatt leverfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion

Pediatrisk population

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Långtidscarcinogenicitetsstudier med ritonavir på möss och råttor har visat på en tumorgen potential specifikt för dessa arter, som anses vara utan relevans för människor.

För information om förberedelser och administrering av Norvir pulver till oral suspension hänvisa patienten eller vårdgivaren till bipacksedeln, avsnitt 3.

Administrering med mat

Hela innehållet från varje dospåse ska hällas över en liten mängd halvfast mat (t ex äppelmos eller vaniljpudding). All den blandade maten ska administreras inom 2 timmar.

Norvir, Pulver till oral suspension 100 mg

Om läkemedlet

Beskrivning

ATC-kod

Utbytbara läkemedel

Substans

Hitta på sidan

Information som kompletterar produktresumé och bipacksedel

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

3 LÄKEMEDELSFORM

3 LÄKEMEDELSFORM

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

4.2 Dosering och administreringssätt

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

6.2 Inkompatibiliteter

6.3 Hållbarhet

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

6.5 Förpackningstyp och innehåll

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

4.2Dosering och administreringssätt

4.3Kontraindikationer

4.4Varningar och försiktighet

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6Fertilitet, graviditet och amning

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8Biverkningar

4.9Överdosering

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

5.2Farmakokinetiska egenskaper

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

6.2Inkompatibiliteter

6.3Hållbarhet

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

6.5Förpackningstyp och innehåll

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Produktresumé