Viekirax, Filmdragerad tablett 12,5 mg/75 mg/50 mg

Viekirax är indicerat i kombination med andra läkemedel för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos vuxna (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik för genotyp-specifik aktivitet mot hepatit C-virus (HCV).

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se avsnitt Farmakokinetik).

Användning av etinylestradiol-innehållande läkemedel t.ex. de som finns i de flesta orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Läkemedel som är mycket beroende av CYP3A för eliminering och där ökade plasmakoncentrationer är associerade med allvarliga biverkningar får inte administreras tillsammans med Viekirax (se avsnitt Interaktioner). Exempel anges nedan.

CYP3A4-substrat:

• alfuzosinhydroklorid

• amiodaron, disopyramid, dronedaron, kinidin, ranolazin

• astemizol, terfenadin

• cisaprid

• kolkicin hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

• ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, metylergometrin

• fusidinsyra

• lomitapid

• lovastatin, simvastatin, atorvastatin

• lurasidon

• oralt midazolam, triazolam

• pimozid

• quetiapin

• salmeterol

• sildenafil (när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension)

• ticagrelor

Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir med läkemedel som är starka eller måttliga enzyminducerare förväntas sänka plasmakoncentrationerna av ombitasvir, paritaprevir och ritonavir och reducera deras terapeutiska effekt och får inte administreras tillsammans (se avsnitt Interaktioner). Exempel på kontraindicerade starka och måttliga enzyminducerare anges nedan.

Enzyminducerare:

• karbamazepin, fenytoin, fenobarbital

• efavirenz, nevirapin, etravirin

• apalutamid, enzalutamid

• mitotan

• rifampicin

• johannesört (Hypericum perforatum)

Samtidig användning av Viekirax med eller utan dasabuvir med läkemedel som är starka CYP3A4-hämmare förväntas öka plasmakoncentrationen för paritaprevir och får inte administreras samtidigt med Viekirax (se avsnitt Interaktioner). Exempel på kontraindicerade starka CYP3A4-hämmare anges nedan.

CYP3A4-hämmare:

• kobicistat

• indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir

• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol

• klaritromycin, telitromycin

• konivaptan

Behandling med Viekirax ska inledas och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.

Dosering

Rekommenderad oral dos av Viekirax är två 12,5 mg/75 mg/50 mg tabletter en gång dagligen tillsammans med föda.

Viekirax ska användas i kombination med andra läkemedel vid behandling av HCV (se Tabell 1).

För specifika doseringsangivelser för dasabuvir och ribavirin, inklusive dosjusteringar, se respektive produktresumé.

Glömd dos

Om en dos av Viekirax glömts, kan föreskriven dos tas inom 12 timmar. Om mer än 12 timmar har passerat sedan Viekirax vanligen ska intas, ska den glömda dosen INTE tas och patienten ska ta nästa dos enligt vanliga doseringsschemat. Patienterna bör instrueras att inte ta dubbeldos.

Särskilda populationer

Samtidig infektion med HIV-1

Dosrekommendationerna i Tabell 1 ska efterföljas. För dosrekommendationer med antivirala läkemedel mot HIV, se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Interaktioner. Se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik för ytterligare information.

Levertransplanterade patienter

Viekirax och dasabuvir i kombination med ribavirin rekommenderas i 24 veckor hos levertransplanterade patienter med genotyp 1 HCV-infektion. Viekirax i kombination med ribavirin rekommenderas vid genotyp 4 infektion. Lägre ribavirindos i början kan vara lämpligt. I post-levertransplantstudien, var ribavirindoseringen individualiserad och de flesta patienterna fick 600 mg till 800 mg per dag (se avsnitt Farmakodynamik). För dosrekommendationer med kalcineurinhämmare se avsnitt Interaktioner.

Äldre

Inga dosjusteringar av Viekirax krävs hos äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Inga dosjusteringar av Viekirax krävs hos patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (end-stage renal disease) som får dialys (se avsnitt Farmakokinetik). För patienter som behöver ribavirin, se produktresumén för ribavirin för information om användning hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Inga dosjusteringar av Viekirax krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A). Viekirax är kontraindicerat hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Viekirax för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Filmdragerade tabletter för oral användning. Patienter ska instrueras att svälja tabletterna hela (dvs. patienter ska inte tugga, dela eller lösa upp tabletten). För att maximera absorptionen ska Viekirax tabletter tas med föda, oberoende av måltidens fett- eller kaloriinnehåll (se avsnitt Farmakokinetik).

Allmänt

Viekirax rekommenderas inte för användning i monoterapi utan måste användas i kombination med andra läkemedel för behandlingen av hepatit C-infektion (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

Risk för leverdekompensation och leversvikt hos patienter med cirros Leverdekompensation och leversvikt, inklusive levertransplantation eller dödlig utgång, har rapporterats efter att produkten släppts ut på marknaden hos patienter som behandlats med Viekirax med eller utan dasabuvir, med eller utan ribavirin. De flesta patienter med dessa allvariga utfall hade anamnes på avancerad eller dekompenserad cirros innan behandlingen påbörjades. Även om det är svårt att fastställa orsakssamband på grund av befintlig, långt framskriden leversjukdom, kan en möjlig risk inte uteslutas.

Viekirax ska inte användas hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer, Biverkningar och Farmakokinetik).

För patienter med cirros:

• Övervakning ska genomföras för kliniska tecken och symtom på leverdekompensation (t.ex. ascites, leverencefalopati, variceal blödning).

• Levertester inklusive konjugerat bilirubin, ska utföras vid behandlingsstart, någon gång under de 4 första behandlingsveckorna och därefter när det är kliniskt befogat.

• Behandlingen ska avslutas hos patienter som utvecklar tecken på leverdekompensation.

ALAT-stegring

Under kliniska prövningar med Viekirax och dasabuvir med eller utan ribavirin uppvisade 1 % (35 av 3039) av patienterna övergående serum ALAT-stegringar som var större än 5 gånger den övre normalvärdegränsen. Stegringarna i ALAT var asymtomatiska och uppträdde generellt under de första 4 veckorna av behandlingen, utan samtidig bilirubinstegring och minskade inom 2 veckor efter dess debut under fortsatt behandling med Viekirax och dasabuvir med eller utan ribavirin.

Dessa ALAT-stegringar var signifikant mer frekvent förekommande i den subgrupp av patienter som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel såsom orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar (6 av 25 patienter), (se avsnitt Kontraindikationer). Däremot var graden av ALAT-stegring hos patienter som använder andra typer av östrogener som ofta används i hormonersättningsbehandling (dvs. oral eller topikal estradiol eller konjugerade östrogener) jämförbar med den grad som observerats hos patienter som inte använde östrogen-innehållande läkemedel (ca 1 % i varje grupp).

Patienter som använder etinylestradiol-innehållande läkemedel (dvs. de flesta orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar) måste byta till en alternativ antikonceptionell metod (t.ex. enbart progesteron-innehållande preventivmedel eller icke-hormonella metoder) innan behandlingen med Viekirax med eller utan dasabuvir påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Trots att ALAT-stegringen, associerad med Viekirax och dasabuvir, har varit asymtomatisk, ska patienter instrueras att vara vaksam på tidiga varningstecken på leverinflammation såsom trötthet, svaghet, aptitlöshet, illamående och kräkningar, samt på sena tecken som gulsot och missfärgad avföring och att läkare ska kontaktas omgående om dessa symtom uppkommer. Rutinkontroll av leverenzym är inte nödvändig hos patienter som inte har cirros (vid levercirros, se ovan). Tidig utsättning kan leda till läkemedelsresistens men konsekvenserna för framtida behandling är inte kända.

Graviditet och samtidig användning med ribavirin

Se även avsnitt Graviditet.

Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och hos kvinnliga partners till manliga patienter när Viekirax används i kombination med ribavirin, se avsnitt Graviditet och se produktresumén for ribavirin för ytterligare information.

Användning med takrolimus, sirolimus och everolimus

Administrering av Viekirax och dasabuvir tillsammans med systemisk takrolimus, sirolimus eller everolimus ökar koncentrationen av de immunosuppressiva läkemedlen på grund av CYP3A-hämning orsakad av ritonavir (se avsnitt Interaktioner). Allvarliga och/eller livshotande biverkningar har observerats vid samtidig administrering av Viekirax och dasabuvir med systemisk takrolimus och en liknande risk kan förväntas med sirolimus och everolimus.

Undvik användning av takrolimus eller sirolimus tillsammans med Viekirax och dasabuvir om inte fördelarna överväger riskerna. Om takrolimus eller sirolimus används tillsammans med Viekirax och dasabuvir ska det göras med försiktighet, se avsnitt Interaktioner för rekommenderad dosering och övervakning. Everolimus kan inte användas eftersom lämpliga styrkor för dosjustering inte finns tillgängliga.

Helblodskoncentrationen av takrolimus eller sirolimus ska kontrolleras vid inledning och under hela perioden av samtidig administrering av Viekirax och dasabuvir. Dosen och/eller doseringsfrekvensen ska justeras vid behov. Patienterna ska kontrolleras ofta för förändringar i njurfunktion eller biverkningar som kan förknippas med takrolimus eller sirolimus. Se produktresumén för takrolimus eller sirolimus för ytterligare information om dosering och övervakning.

Genotyp-specifik aktivitet

För rekommenderade behandlingsregimer vid olika HCV-genotyper, se avsnitt Dosering. För genotyp-specifik virologisk och klinisk aktivitet, se avsnitt Farmakodynamik.

Effekt för Viekirax har inte fastställts hos patienter med HCV-genotyper 2, 3, 5 och 6; därför bör inte Viekirax användas för att behandla patienter infekterade med dessa genotyper.

Samtidig administrering med andra direktverkande virushämmare mot HCV

Säkerhet och effekt för Viekirax i kombination med dasabuvir och/eller ribavirin har fastställts. Samtidig administrering med Viekirax och andra virushämmare har inte studerats och kan därför inte rekommenderas.

Återbehandling

Effekten för Viekirax hos patienter som tidigare använt Viekirax eller andra läkemedel i samma klass som Viekirax (NS3/4- eller NS5A-hämmare) har inte demonstrerats.

Användning med glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A (t.ex. flutikason)

Försiktighet bör iakttas vid administrering av Viekirax och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A. Samtidig användning av inhalerade glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A kan öka den systemiska exponeringen av glukokortikoider och fall av Cushings syndrom med efterföljande binjurebarksuppression har rapporterats vid ribavirin-innehållande behandlingar. Samtidig användning av Viekirax och glukokortikoider, särskilt långtidsanvändning, ska endast initieras om den potentiella fördelen med behandlingen överväger risken för systemiska effekter av kortikoider (se avsnitt Interaktioner).

Användning med kolkicin

Interaktionen mellan Viekirax med eller utan dasabuvir och kolkicin har inte utvärderats. En minskning av kolkicindoseringen eller ett avbrott av behandlingen med kolkicin rekommenderas hos patienter med normal njur- eller leverfunktion om behandling med Viekirax med eller utan dasabuvir krävs (se avsnitt Interaktioner). Hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion är användningen med kolkicin tillsammans med Viekirax med eller utan dasabuvir kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Användning med statiner

Simvastatin, lovastatin och atorvastatin är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Rosuvastatin

Viekirax med dasabuvir förväntas öka exponeringen av rosuvastatin mer än 3 gånger. Om behandlingen med rosuvastatin krävs under behandlingsperioden, bör maximal daglig dos av rosuvastatin vara 5 mg (se avsnitt Interaktioner, Tabell 2). Ökningen av rosuvastatin vid kombinationen med Viekirax utan dasabuvir är mindre uttalad. Vid denna kombination, bör maximal daglig dos av rosuvastatin vara 10 mg (se avsnitt Interaktioner, Tabell 2).

Pitavastatin and fluvastatin

Interaktionen mellan pitavastatin och fluvastatin och Viekirax har inte undersökts. Teoretiskt förväntas Viekirax med eller utan dasabuvir öka exponeringen av pitavastatin och fluvastatin. Ett tillfälligt avbrott av pitavastatin/fluvastatin rekommenderas under behandling med Viekirax. Om behandling med statin krävs under behandlingsperioden, är ett byte till en minskad dos av pravastatin/rosuvastatin möjlig (se avsnitt Interaktioner, Tabell 2).

Behandling av patienter med samtidig HIV-infektion

Lågdos ritonavir, som är en del av den fasta kombinationen Viekirax, kan främja PI-resistens hos patienter med samtidig HIV-infektion utan pågående antiretroviral behandling. Patienter med samtidig HIV-infektion utan suppressiv antiretroviral behandling ska inte behandlas med Viekirax.

Läkemedelsinteraktioner bör noga tas i beaktande vid samtidig HIV-infektion (för detaljer se avsnitt Interaktioner, Tabell 2).

Atazanavir kan användas i kombination med Viekirax och dasabuvir om det administreras vid samma tidpunkt. Det bör observeras att atazanavir bör tas utan ritonavir, eftersom ritonavir 100 mg en gång dagligen ingår i Viekirax. Kombinationen innebär en ökad risk för hyperbilirubinemi (inklusive okulär ikterus), särskilt när ribavirin är en del av hepatit C-regimen.

Darunavir, doseras 800 mg en gång dagligen, kan användas om det administreras vid samma tidpunkt med Viekirax och dasabuvir hos patienter utan omfattande PI-resistens (sänkt darunavirexponering). Det bör observeras att darunavir bör tas utan ritonavir eftersom ritonavir 100 mg en gång dagligen ingår Viekirax.

HIV-proteashämmare utöver atazanavir och darunavir (t.ex. indinavir, saquinavir, tipranavir, lopinavir/ritonavir) är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer).

Exponeringen av raltegravir ökas väsentligt (2-faldigt). Kombinationen var inte kopplat till några särskilda säkerhetsproblem i ett begränsat antal patienter som behandlades i 12-24 veckor.

Exponeringen av rilpivirin ökas väsentligt (3-faldigt) när rilpivirin ges i kombination med Viekirax och dasabuvir, med en åtföljande risk för QT-förlängning. Om en HIV-proteashämmare sätts in (atazanavir, darunavir), kan exponeringen av rilpivirin öka ytterligare och rekommenderas därför inte. Rilpivirin kan användas med försiktighet, med upprepade EKG-övervakning.

NNRTI utöver rilpivirin (efavirenz, etravirin och nevirapin) är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer).

Reaktivering av hepatit B-virus

Fall av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), vissa med dödlig utgång, har rapporterats under och efter behandling med direktverkande antivirala läkemedel. Alla patienter ska screenas för HBV innan behandling inleds. Patienter som har både HBV- och HCV-infektion löper risk för HBV-reaktivering och ska därför övervakas och behandlas i enlighet med befintlig klinisk praxis.

Depression och psykisk sjukdom

Fall av depression och mer sällan självmordstankar samt självmordsförsök har rapporterats med Viekirax med eller utan dasabuvir i kombination med ribavirin i de flesta av fallen. Även om vissa patienter hade depression, psykisk sjukdom och/eller drogmissbruk i anamnesen, kan ett orsakssamband med Viekirax med eller utan dasabuvir inte uteslutas. Försiktighet ska iakttas hos patienter med depression eller psykisk sjukdom i anamnesen. Patienter och vårdgivare ska instrueras att meddela läkare om eventuella förändringar i beteende eller humör och om eventuella självmordstankar.

Användning till diabetespatienter

Diabetiker kan uppleva förbättrad blodsockerkontroll, som kan leda till symtomatisk hypoglykemi, efter att behandling av hepatit C-virus med direktverkande antivirala medel har inletts. Blodsockernivåerna hos diabetespatienter som påbörjar behandling med direktverkande antivirala medel ska övervakas noga, särskilt under de 3 första månaderna. Patienternas diabetesläkemedel ska justeras vid behov. Läkaren som ansvarar för patientens diabetesbehandling ska informeras när behandling med direktverkande antivirala medel påbörjas.

Viekirax kan administreras tillsammans med eller utan dasabuvir. Vid samtidig administrering utövar de ömsesidig effekt på varandra (se avsnitt Farmakokinetik). Interaktionsprofilerna för substanserna måste därför betraktas tillsammans.

Farmakodynamiska interaktioner

Samtidig administrering med enzyminducerare kan öka risken för biverkningar och ALAT-stegringar (se Tabell 2). Samtidig administrering med etinylestradiol kan öka risken för ALAT-stegringar (se avsnitt Kontraindikationer och 4.4). Exempel på kontraindicerade enzyminducerare anges i avsnitt Kontraindikationer.

Farmakokinetiska interaktioner

Viekirax förmåga att påverka farmakokinetiken av andra läkemedel

Läkemedelsinteraktionsstudier in vivo utvärderade nettoeffekten av kombinationsbehandling, inklusive ritonavir.

Följande avsnitt beskriver de specifika transportörer och metaboliserande enzymer som påverkas av Viekirax med eller utan dasabuvir. Se Tabell 2 för vägledning om potentiella interaktioner med andra läkemedel och doseringsrekommendationer.

Läkemedel metaboliserade av CYP3A4

Ritonavir är en stark hämmare av CYP3A. Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir och läkemedel som primärt metaboliseras av CYP3A kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel. Läkemedel som är mycket beroende av CYP3A för eliminering och där förhöjda plasmanivåer är associerat med allvarliga biverkningar är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer och Tabell 2).

CYP3A-substrat som har utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier och som kan kräva dosjustering och/eller klinisk övervakning innefattar (se Tabell 2) ciklosporin, sirolimus, takrolimus, amlodipin, rilpivirin och alprazolam. Exempel på andra CYP3A4-substrat som kan kräva dosjustering och/eller klinisk övervakning innefattar kalciumkanalblockerare (t.ex. nifedipin) och trazodon. Trots att buprenorfin och zolpidem också metaboliseras av CYP3A visar läkemedelsinteraktionsstudier på att dosjustering inte krävs när dessa läkemedel administreras samtidigt med Viekirax med eller utan dasabuvir (se Tabell 2).

Läkemedel transporterade av OATP-familjen och OCT1

Paritaprevir är en hämmare av leverupptagstransportörerna OATP1B1 och OATP1B3, och paritaprevir och ritonavir är hämmare av OATP2B1. Ritonavir är en hämmare av OCT1 in vitro, men den kliniska relevansen är okänd. Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir och läkemedel som är substrat till OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 eller OCT1 kan öka plasmakoncentrationer av dessa transportsubstanser och potentiellt kräva dosjustering/klinisk övervakning. Sådana läkemedel inkluderar vissa statiner (Tabell 2), fexofenadin, repaglinid och angiotensin II-receptorantagonister (t.ex. valsartan).

OATP1B1/3-substrat utvärderade i läkemedelsinteraktionsstudier inkluderar pravastatin och rosuvastatin (se Tabell 2).

Läkemedel transporterade av BCRP

Paritaprevir, ritonavir och dasabuvir är hämmare av BCRP in vitro. Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir tillsammans med läkemedel som är BCRP-substrat kan öka plasmakoncentrationerna av dessa transportsubstanser och potentiellt kräva dosjustering/klinisk övervakning. Sådana läkemedel inkluderar sulfasalazin, imatinib och vissa statiner (se Tabell 2).

BCRP-substrat utvärderade i läkemedelsinteraktionsstudier innefattar rosuvastatin (se Tabell 2).

Läkemedel transporterade av P-gp i tarmen

Medan paritaprevir, ritonavir och dasabuvir är hämmare av P-gp in vitro, observerades inga signifikanta förändringar vid exponering av P-gp-substratet digoxin när det administrerades med Viekirax och dasabuvir. Samtidig administrering av digoxin och Viekirax utan dasabuvir kan dock resultera i förhöjda plasmakoncentrationer (se Tabell 2). Viekirax kan öka exponeringen i plasma av läkemedel som är känsliga för förändringar av P-gp aktiviteten i tarmen (såsom dabigatranetexilat).

Läkemedel metaboliserade genom glukuronidering (UGT1A1)

Paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir är hämmare av UGT1A1. Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir och läkemedel som primärt metaboliseras av UGT1A1 resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel. Rutinmässig klinisk övervakning rekommenderas för läkemedel med smalt terapeutiskt index (t.ex. levotyroxin). Se även Tabell 2 för specifika råd om raltegravir och buprenorfin som har utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier.

Läkemedel metaboliserade av CYP2C19

Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir kan minska exponeringen av läkemedel som metaboliseras av CYP2C19 (t.ex. lansoprazol, esomeprazol och s-mefenytoin) och kan kräva dosjustering/klinisk övervakning. CYP2C19-substrat som utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier inkluderar omeprazol och escitalopram (se Tabell 2).

Läkemedel metaboliserade av CYP2C9

Viekirax administrerat med eller utan dasabuvir, påverkade inte exponeringen av CYP2C9-substratet warfarin. Andra CYP2C9 substrat (NSAID (t.ex. ibuprofen), antidiabetika (t.ex. glimepirid, glipizid)) förväntas inte kräva dosjustering.

Läkemedel metaboliserade av CYP2D6 eller CYP1A2

Viekirax administrerat med eller utan dasabuvir, påverkade inte exponeringen av CYP2D6-/CYP1A2-substratet duloxetin. Exponeringen för cyklobensaprin, ett CYP1A2-substrat, minskade. Klinisk övervakning och dosjustering kan krävas för andra CYP1A2-substrat (t.ex. ciprofloxacin, cyklobensaprin, teofyllin och koffein). CYP2D6-substrat (t.ex. desipramin, metoprolol och dextrometorfan) förväntas inte kräva dosjustering.

Läkemedel som utsöndras renalt via transportproteiner

Ombitasvir, paritaprevir och ritonavir hämmar inte organiska anjontransportörer (OAT1) in vivo vilket har visats då interaktion med tenofovir (OAT1-substrat) uteblivit. Studier in vitro visar att ombitasvir, paritaprevir och ritonavir är inte hämmare av organiska katjontransportörer (OCT2), organiska anjontransportörer (OAT3), eller multiläkemedels- och toxinutdrivande proteiner (MATE1 och MATE2K) vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Viekirax med eller utan dasabuvir förväntas därför inte påverka läkemedel som primärt utsöndras renalt via dessa transportörer (se avsnitt Farmakokinetik).

Andra läkemedels förmåga att påverka farmakokinetiken av ombitasvir, paritaprevir och dasabuvir

Läkemedel som hämmar CYP3A4

Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir och starka hämmare av CYP3A kan öka koncentration för paritaprevir (se avsnitt Kontraindikationer och Tabell 2).

Enzyminducerare

Samtidig administrering av Viekirax med dasabuvir och läkemedel som är måttligt till starka enzyminducerare förväntas minska plasmakoncentrationerna för ombitasvir, paritaprevir, ritonavir och dasabuvir och därmed reducera deras terapeutiska effekt. Kontraindicerade enzyminducerare anges i avsnitt Kontraindikationer och Tabell 2.

Läkemedel som hämmar CYP3A4 och transportproteiner

Paritaprevir elimineras via CYP3A4 medierad metabolism och biliär utsöndring (substrat till levertransportörerna OATP1B1, P-gp och BCRP). Försiktighet rekommenderas när Viekirax administreras tillsammans med läkemedel som både är måttliga hämmare av CYP3A4 samt hämmare av multitransportörer (P-gp, BCRP och/eller OATP1B1/OATP1B3). Dessa läkemedel kan visa kliniskt relevanta ökningar i exponering av paritaprevir (t.ex. ritonavir med atazanavir, erytromycin, diltiazem eller verapamil).

Läkemedel som hämmar transportproteiner

Potenta hämmare av P-gp, BCRP, OATP1B1 och/eller OATP1B3 har potentialen att öka exponeringen av paritaprevir. Hämning av dessa transportörer förväntas inte visa kliniskt relevanta ökningar i exponeringen av ombitasvir och dasabuvir.

Patienter som behandlas med vitamin K-antagonister

Eftersom leverfunktionen kan förändras under behandling med Viekirax administrerat med eller utan dasabuvir, rekommenderas en tät övervakning av international normalised ratio (INR).

Läkemedelsinteraktionsstudier

Rekommendationer för samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir för ett antal läkemedel anges i Tabell 2.

Om en patient redan använder ett läkemedel eller börjar använda ett läkemedel under behandling med Viekirax med eller utan dasabuvir där möjlig läkemedelsinteraktion förväntas, ska dosjustering av det samtidigt använda läkemedlet eller lämplig klinisk övervakning övervägas (Tabell 2).

Om dosjustering av samtidig medicinering görs på grund av behandling med Viekirax med eller utan dasabuvir, ska doserna återjusteras efter att behandlingen med Viekirax med eller utan dasabuvir är avslutad.

Tabell 2 visar minsta-kvadratmedelvärden (90 % konfidensintervall) för effekt på koncentrationen av Viekirax med eller utan dasabuvir och läkemedel som ges samtidigt.

Omfattningen av interaktioner vid administrering av läkemedel som anges i Tabell 2 är likvärdig (≤ 25 % skillnad i minsta-kvadratmedelvärden) för Viekirax med eller utan dasabuvir, om inget annat anges. Läkemedelsinteraktioner utvärderades för Viekirax och dasabuvir, men inte för Viekirax utan dasabuvir för karbamazepin, furosemid, zolpidem, darunavir två gånger dagligen, darunavir (kvällsadministrering), atazanavir (kvällsadministrering), rilpivirin, abakavir/lamivudin, dolutegravir, metformin, sulfametoxazol/trimetoprim, cyklobensaprin, karisoprodol, hydrokodon/paracetamol eller diazepam. För dessa läkemedel kan således resultat och doseringsrekommendationer för behandlingsregimer för Viekirax och dasabuvir extrapoleras till Viekirax utan dasabuvir.

Riktningen av pilarna indikerar riktningen i förändring av exponering (C_max och AUC) hos paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir och det samtidigt administrerade läkemedlet (↑ = ökning (mer än 20 %),↓ = minskning (mer än 20 %),↔ = ingen förändring eller förändring mindre än 20 %). Detta är inte en fullständig lista.

Pediatrisk population

Läkemedelsinteraktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och hos kvinnliga partners till manliga patienter när Viekirax tas i kombination med ribavirin. Signifikanta teratogena och/eller embryocidala effekter har visats hos alla djurarter som exponerats för ribavirin och därför är ribavirin kontraindicerat hos gravida kvinnor och hos manliga partners till gravida kvinnor. Se produktresumén för ribavirin för ytterligare information.

Kvinnliga patienter: Kvinnor i fertil ålder ska inte ta ribavirin utan att använda en effektiv preventivmetod under behandling med ribavirin och under 4 månader efter avslutad behandling. Etinylestradiol är kontraindicerat i kombination med Viekirax (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Manliga patienter och deras kvinnliga partners: Manliga patienter eller deras kvinnliga partners i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod under behandling med ribavirin och under 7 månader efter behandling.

Graviditet

Det finns mycket begränsad data från användning av Viekirax i gravida kvinnor. Djurstudier med ombitasvir och paritaprevir/ritonavir har visat på missbildning (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd. Viekirax ska inte användas under graviditet eller hos fertila kvinnor som inte använder ett effektivt preventivmedel.

Om ribavirin ges samtidigt med Viekirax, gäller kontraindikationerna vid användning av ribavirin under graviditet (se även produktresumén för ribavirin).

Det är okänt om paritaprevir/ritonavir eller ombitasvir och deras metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgänglig farmakokinetisk djurdata har visat att aktiv substans och dess metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Eftersom det finns en risk att läkemedlet orsakar biverkningar hos det ammande barnet, måste ett beslut fattas om att avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Viekirax efter att hänsyn tagits gällande fördelen med behandling för modern. För patienter som samtidigt ges ribavirin, se produktresumén för ribavirin.

Data för Viekirax effekt på fertilitet hos människa saknas. Inga effekter på fertiliteten observerades i djurstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter)

Viekirax har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör informeras om att trötthet har rapporterats vid behandling med Viekirax i kombination med dasabuvir och ribavirin (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna (mer än 20 % av patienterna) hos personer som fick Viekirax och dasabuvir med ribavirin var trötthet och illamående. Andelen patienter som permanent avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 0,2 % (5/2044) och 4,8 % (99/2044) av patienterna fick sänkt ribavirindos på grund av biverkningar.

Biverkningar i tabellform

Sammanfattningen av säkerhetsprofilen baseras på sammanslagna data från de kliniska fas 2 och 3 studierna hos patienter som fick Viekirax och dasabuvir med eller utan ribavirin.

Merparten av biverkningarna som anges i Tabell 3 hade svårhetgrad 1 vid behandlingen med Viekirax och dasabuvir.

Biverkningarna anges nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000).

* Datauppsättningen inkluderar alla genotyp 1-infekterade patienter i fas 2 och 3 studier, inklusive patienter med cirros.

Observera: för avvikande laboratorievärden, se Tabell 4.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Jämfört med patienter utan cirros hade patienter med kompenserad cirros förhöjda nivåer av okonjugerad hyperbilirubinemi när ribavirin var en del av behandlingen.

Avvikande laboratorievärden

Förändringar i utvalda laboratorievärden beskrivs i Tabell 4. En tabulering (sida vid sida) visas för att förenkla presentationen. Direkt jämförelse mellan studier bör inte göras på grund av att de har olika design.

ALAT-stegring i serum

I sammanslagna analyser av kliniska studier med Viekirax och dasabuvir med och utan ribavirin uppvisade 1 % av patienterna serum ALAT-stegringar efter påbörjad behandling som var större än 5 gånger den övre normalgränsen (ULN). Eftersom incidensen av denna stegring skedde hos 26 % av kvinnor som samtidigt använde ett etinylestradiol-innehållande läkemedel är sådana läkemedel kontraindicerade med Viekirax med eller utan dasabuvir. Ingen ökning i incidensen av ALAT-stegring observerades med andra typer av östrogener som ofta används vid hormonersättningsbehandling (t.ex. estradiol eller konjugerade östrogener). Stegringarna i ALAT var vanligen asymtomatiska och uppträdde i regel under de första 4 veckorna av behandlingen (medeltid 20 dagar, intervall 8-57 dagar) och var i de flesta fall övergående under pågående behandling. Två patienter avslutade behandlingen med Viekirax och dasabuvir på grund av stegring i ALAT, inklusive en som använde etinylestradiol. Tre patienter avbröt behandlingen med Viekirax och dasabuvir i en till sju dagar, inklusive en patient som använde etinylestradiol. Merparten ALAT-stegringar var övergående och bedömdes vara läkemedelsrelaterat. Stegring i ALAT förknippades i allmänhet inte med förhöjning i bilirubin. Cirros är inte en riskfaktor för förhöjt ALAT (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förhöjning av serumbilirubin

Övergående förhöjningar av serumbilirubin (främst okonjugerat) observerades hos patienter som fick Viekirax och dasabuvir med ribavirin, pga. hämning av bilirubintransportörer OATP1B1/1B3 av paritaprevir och ribavirin-inducerad hemolys. Förhöjning av bilirubin uppkom efter påbörjad behandling, med sin topp i studievecka 1, och var i allmänhet övergående under pågående behandling. Förhöjt bilirubin förknippades inte med förhöjning av aminotransferas. Frekvensen av förhöjningar av okonjugerat bilirubin var lägre bland patienter som inte fick ribavirin.

Levertransplanterade patienter

Den övergripande säkerhetsprofilen för HCV-infekterade transplanterade patienter som fick Viekirax och dasabuvir och ribavirin (i tillägg till deras immunosuppressiva läkemedel) liknande den för patienter som behandlats med Viekirax och dasabuvir och ribavirin i fas 3 kliniska studier, även om vissa biverkningar förekom i högre frekvens. 10 patienter (29,4 %) hade minst ett laboratorievärde under pågående behandling för hemoglobin som var lägre än 10 g/dl. 10 av 34 patienter (29,4 %) fick dosen av ribavirin justerad pga. hemoglobinminskning och 2,9 % (1/34) gjorde ett uppehåll med ribavirin. Ändringarna i ribavirindosen påverkade inte SVR resultaten. 5 patienter behövde erytropoietin, alla av dessa hade en startdos av ribavirin på 1000 till 1200 mg dagligen. Ingen patient behövde blodtransfusion.

Samtidig infektion med HIV/HCV

Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion liknar den som observerats hos HCV-monoinfekterade patienter. Övergående förhöjning i total bilirubin > 3 x ULN (främst okonjugerat) uppträdde hos 17 (27,0 %) patienter; 15 av dessa patienter fick atazanavir. Ingen patient med hyperbilirubinemi hade samtidig förhöjning i aminotransferas.

Patienter infekterade med GT1, med eller utan cirros, med gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (end-stage renal disease, ESRD)

Viekirax och dasabuvir med eller utan ribavirin utvärderades hos 68 patienter med eller utan cirros, infekterade med genotyp 1 och som hade grav njurfunktionsnedsättning eller ESRD (se avsnitt Farmakodynamik). Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter med grav njurfunktionsnedsättning liknade den som setts i tidigare fas 3-studier med patienter utan grav njurfunktionsnedsättning, förutom att en större andel patienter behövde behandling på grund av minskning i serumhemoglobin förknippad med ribavirin. Medelvärdet för hemoglobin vid studiestart var 121 g/l och medelsänkningen i hemoglobin hos patienter som tagit RBV var 12 g/l vid avslutad behandling. Trettionio av de 50 patienterna som fick ribavirin var tvungna att avsluta sin ribavirinbehandling och 11 av dessa patienter behandlades även med erytropoietin. Fyra patienter uppvisade hemoglobinnivåer < 80 g/l. Två patienter fick blodtransfusion. Inga biverkningsfall av anemi rapporterades hos de 18 patienter med GT1b-infektion som inte behandlades med ribavirin. Viekirax med eller utan dasabuvir utvärderades även utan ribavirin hos 18 GT1a- och GT4-infekterade patienter, inga biverkningsfall av anemi rapporterades hos dessa patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet för Viekirax för barn och ungdomar < 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se

Den högsta dokumenterade engångsdosen till friska frivilliga försökspersoner var 400 mg paritaprevir (med 100 mg ritonavir), 200 mg ritonavir (med 100 mg paritaprevir) och 350 mg ombitasvir. Inga studierelaterade biverkningar med paritaprevir, ritonavir eller ombitasvir observerades. Övergående ökning av okonjugerat bilirubin observerades vid de högsta doserna av paritaprevir/ritonavir. Vid överdosering rekommenderas att patienten övervakas för eventuella tecken eller symtom på biverkningar eller effekter och att lämplig symtomatisk behandling sätts in omedelbart.

Verkningsmekanism

Samtidig administrering av Viekirax med dasabuvir, kombinerar tre direktverkande antivirala läkemedel med olika verkningsmekanismer och icke-överlappande resistensprofil för att angripa HCV vid flera steg i virus livscykeln. I produktresumén för dasabuvir finns mer information om dess farmakologiska egenskaper.

Ritonavir

Ritonavir är inte verksamt mot HCV. Ritonavir är en CYP3A-hämmare som ökar den systemiska exponeringen av CYP3A-substratet paritaprevir.

Ombitasvir

Ombitasvir är en hämmare av HCV NS5A som är nödvändig för virusreplikation.

Paritaprevir

Paritaprevir är en hämmare av HCV NS3/4A-proteas som är nödvändigt för proteolytisk klyvning av det nybildade HCV-polyproteinet (till mogna former av NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- och NS5B-proteiner) och är väsentligt för viral replikation.

Aktivitet i cellkultur och/eller biokemiska studier

Ombitasvir

EC₅₀ för ombitasvir mot genotyp 1a-H77 och 1b-Con1 stammar i HCV replikoncellanalysen var 14,1 pM respektive 5 pM. Aktiviteten hos ombitasvir minskade 11- till 13-faldigt i närvaro av 40 % humanplasma. Medelvärdet EC50 för ombitasvir mot replikoner innehållande NS5A från en panel av behandlingsnaiva genotyp 1a- och 1b-isolat i HCV replikoncellsanalyser var 0,66 pM (intervall 0,35-0,88 pM, n = 11) respektive 1,0 pM (intervall 0,74-1,5 pM, n = 11). Ombitasvir har EC₅₀ värden på 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2 och 366 pM mot replikoncellinjer skapade med NS5A från isolat med genotyperna 2a, 2b, 3a, 4a, 5a respektive 6a.

Paritaprevir

EC₅₀ för paritaprevir mot genotyp 1a-H77 och 1b-CON1 stammar i HCV replikoncellsanalysen var 1,0 pM respektive 0,21 nM. Aktiviteten av paritaprevir minskade 24- till 27-faldigt i närvaro av 40 % humanplasma. Medelvärdet EC₅₀ för paritaprevir mot replikoner innehållande NS3 från en panel av behandlingsnaiva genotyp 1a- och 1b-isolat i HCV replikoncellsanalysen var 0,86 nM (intervall 0,43-1,87 nM, n = 11) respektive 0,06 nM (intervall 0,03-0,09 nM, n = 9). Paritaprevir hade ett EC₅₀-värde på 5,3 nM mot 2a-JFH replikoncellinjen, och EC₅₀-värden på 19, 0,09 och 0,68 nM mot replikoncellinjer innehållande NS3 från isolat med genotyperna 3a, 4a respektive 6a.

Ritonavir visade inte en direkt antiviral effekt på replikation av HCV subgenoma replikoner, och närvaron av ritonavir påverkade inte den antivirala aktiviteten av paritaprevir in vitro.

Resistens

I cellkultur

Genotyp 1

Resistens mot paritaprevir och ombitasvir för varianter av NS3 respektive NS5A, som valts ut i cellkultur eller som identifierats i kliniska fas 2b och 3 studier bestämdes fenotypiskt av lämpliga genotyp 1a och 1b replikoner.

I genotyp 1a minskade substitutioner F43L, R155K, A156T och D168A/F/H/V/Y i HCV NS3 känsligheten för paritaprevir. I genotyp 1a replikonen, minskade aktiviteten av paritaprevir 20-, 37-, och 17-faldigt av substitutioner F43L, R155K och A156T. Aktiviteten av paritaprevir minskade 96-faldigt av D168V, och 50- till 219-faldigt genom övriga enskilda D168 substitutioner. Aktiviteten av paritaprevir i genotyp 1a påverkades inte signifikant (mindre än eller lika med 3-faldigt) av enstaka substitutioner V36A/M, V55I, Y56H, Q80K eller E357K. Dubbla varianter inklusive kombinationer av V36LM, F43L, Y56H, Q80K eller E357K med R155K eller med en D168 substitution minskade aktiviteten av paritaprevir med ytterligare 2 till 3 gånger i förhållande till enskild R155K eller D168 substitution. I genotyp 1b replikon minskade aktiviteten av paritaprevir 76- och 159- och 337-faldigt genom D168A, D168H, D168V och D168Y. Enskild Y56H kunde inte utvärderas på grund av dålig replikationskapacitet, men kombinationen Y56H och D168A/V/Y minskade aktiviteten av paritaprevir 700- till 4118-faldigt.

I genotyp 1a minskade substitutioner M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N, och M28V + Q30R i HCV NS5A känsligheten för ombitasvir. I genotyp 1a replikonen, minskade aktiviteten av ombitasvir 896-, 58- och 243-faldigt av substitutioner M28T/V och H58D, och 1326-, 800- och 1675- till 66740-faldigt av substitutioner Q30E/R, L31V och Y93C/H/N. Y93H, Y93N eller M28V i kombination med Q30R minskade aktiviteten av ombitasvir med mer än 42802 gånger. I genotyp 1b minskade substitutioner L28T, L31F/V, samt Y93H enskilt eller i kombination med L28M, R30Q, L31F/M/V eller P58S i HCV NS5A känsligheten för ombitasvir. I genotyp 1b replikon minskade aktiviteten av ombitasvir mindre än 10-faldigt av varianter vid aminosyrapositionerna 30 och 31. Aktiviteten av ombitasvir minskade 661-, 77-., 284- och 142-faldigt mot genotyp 1b-substitutioner L28T, Y93H, R30Q i kombination med Y93H och L31M i kombination med Y93H. Alla andra dubbla substitutioner av Y93H i kombination med substitutioner vid positionerna 28, 31, eller 58 minskade aktiviteten av ombitasvir mer än 400-faldigt.

Genotyp 4

I genotyp 4a bestämdes fenotypiskt resistens mot paritaprevir eller ombitasvir av varianter i NS3 eller NS5A som valts ut i cellkultur. Substitutioner R155C, A156T/V, och D168H/V i HCV NS3 minskade känsligheten för paritaprevir 40- till 323-faldigt. Substitution L28V i HCV NS5A minskade känsligheten för ombitasvir 21-faldigt.

Effekt på behandlingssvaret av HCV- substitutioner/polymorfismer vid baslinjen

En sammanslagen analys av patienter med genotyp 1 HCV-infektion, som behandlades med ombitasvir, paritaprevir och dasabuvir (en icke-nukleosid NS5B hämmare) med eller utan ribavirin i kliniska fas 2b och 3 studier genomfördes för att undersöka sambandet mellan NS3/4A, NS5A eller NS5B substitutioner/polymorfism vid baslinjen och behandlingssvar vid rekommenderade behandlingsregimer.

Fler än 500 genotyp 1a baslinjeprover har analyserats och de mest frekvent observerade resistensassocierade varianterna var M28V (7,4 %) i NS5A och S556G (2,9 %) i NS5B. Q80K ger minimal resistens mot paritaprevir trots hög prevalens av polymorfism i NS3 (41,2 % av proverna). Resistensassocierade varianter vid aminosyrapositioner R155 och D168 i NS3 observerades sällan (mindre än 1 %) vid baslinjen. Fler än 200 genotyp 1b baslinjeprover har analyserats och de mest frekvent observerade resistensassocierade varianterna var Y93H (7,5 %) i NS5A och C316N (17,0 %) och S556G (15 %) i NS5B. Med tanke på den låga frekvensen av virologisk svikt som observerats med rekommenderade behandlingsregimer för HCV genotyp 1a-och 1b-infekterade patienter, verkar förekomsten av baslinjevarianter att ha liten inverkan på sannolikheten att uppnå SVR.

Kliniska studier

Av de 2510 HCV genotyp 1-infekterade patienter som behandlades med regimer innehållande ombitasvir, paritaprevir och dasabuvir med eller utan ribavirin (i 8, 12 eller 24 veckor) i kliniska fas 2b och 3 studier, upplevde totalt 74 patienter (3 %) virologisk svikt (främst recidiv efter behandling). Nyuppkomna varianter i samband med behandling och deras prevalens i dessa populationer med virologisk svikt visas i Tabell 5. Av de 67 genotyp 1a-infekterade patienterna, observerades NS3 varianter hos 50 patienter, NS5A varianter hos 46 patienter, NS5B varianter hos 37 patienter, och nyuppkomna varianter i samband med behandling mot alla 3 läkemedelsklasser förekom hos 30 patienter. Av 7 genotyp 1b-infekterade patienterna observerades nyuppkomna varianter i samband med behandling i NS3 hos 4 patienter, i NS5A hos 2 patienter, och i både NS3 och NS5A hos 1 patient. Ingen genotyp 1b-infekterad patient hade nyuppkomna varianter i samband med behandling mot alla 3 läkemedelsklasserna.

a. Observerades hos minst 2 patienter av samma subgenotyp.

b. N=66 för målparametern NS5B.

c. Substitutioner observerades i kombination med andra nyuppkomna substitutioner vid NS3 position R155 eller D168

d. Observerades i kombination hos genotyp 1b-infekterade patienter.

e. Observerades i kombination hos 6 % (4/67) av patienterna.

Observera: Följande varianter valdes ut i cellkultur men var inte nyuppkomna i samband med behandling: NS3 varianter A156T hos genotyp 1a och R155Q och D168H hos genotyp 1b; NS5A varianter Y93C/H hos genotyp 1a och L31F/V eller Y93H i kombination med L28M, L31F/V eller P58S hos genotyp 1b; och NS5B varianter Y448H hos genotyp 1a och M414T och Y448H hos genotyp 1b.

Persistens för resistensassocierade substitutioner

Persistensen för paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir resistensassocierade aminosyrasubstitutioner i NS3, NS5A och NS5B, utvärderades hos genotyp 1a-infekterade patienter i fas 2b-studier. Nyuppkomna paritaprevir-varianter i samband med behandling var V36A/M, R155K eller D168V i NS3 hos 47 patienter. Nyuppkomna ombitasvir-varianter i samband med behandling var M28T, M28V eller Q30R i NS5A hos 32 patienter. Dasabuvir nyuppkomna varianter i samband med behandling M414T, G554S, S556G, G558R eller D559G/N i NS5B observerades hos 34 patienter.

NS3 varianterna V36A/M och R155K och NS5B varianterna M414T och S556G förblev detekterbara 48 veckor efter avslutad behandling, medan NS3 variant D168V och alla andra NS5B varianter inte observerades 48 veckor efter avslutad behandling. Samtliga nyuppkomna NS5A-varianter i samband med behandling förblev detekterbara 48 veckor efter avslutad behandling. På grund av höga SVR-frekvenser hos genotyp 1b, kunde inte trender i persistens för nyuppkomna varianter i samband med behandling i denna genotyp fastställas.

Att virus med resistentassocierade substitutioner inte kunde detekteras innebär inte att det resistenta viruset inte längre är närvarande i kliniskt signifikanta nivåer. Den långsiktiga kliniska betydelsen av nyuppkomst eller persistens av virus som innehåller Viekirax- och dasabuvir-resistensassocierade substitutioner för framtida behandling är okänd.

Korsresistens

Korsresistens förväntas bland NS5A-hämmare, NS3/4A-proteashämmare och icke-nukleosid NS5B-hämmare inom respektive läkemedelsklass. Hur behandlingen med ombitasvir, paritaprevir eller dasabuvir påverkar effekten av andra NS5A-hämmare, NS3/4A-proteashämmare eller NS5B-hämmare har inte studerats.

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska studier på patienter med HCV-infektion genotyp 1

Effekt och säkerhet för Viekirax i kombination med dasabuvir med eller utan ribavirin utvärderades i åtta kliniska fas 3-studier, däribland två studier enbart hos patienter med cirros (Child-Pugh A), på över 2360 patienter med kronisk HCV-infektion genotyp 1 som sammanfattas i Tabell 6.

I alla åtta fas 3-studierna var dosen för Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg en gång dagligen och dosen för dasabuvir 250 mg två gånger dagligen. För patienter som fick ribavirin var dosen 1000 mg ribavirin per dag för patienter som vägde mindre än 75 kg och 1200 mg per dag för patienter som vägde 75 kg eller mer.

Kvarstående virologiskt svar (Sustained Viral Response, [SVR]) var det primära effektmåttet för att bestämma utläkningsfrekvens för HCV i fas 3-studierna och definierades som okvantifierbart eller odetekterbart HCV-RNA 12 veckor efter avslutad behandling (SVR12). Behandlingslängden var fastställd i varje studie och inte styrd av patienternas HCV RNA-nivåer (dvs. ej responsstyrd terapi). Plasmavärden för HCV-RNA- uppmättes under de kliniska studierna med COBAS TaqMan HCV-test (version 2.0), för användning med High Pure System (förutom GARNET där COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0 användes). High Pure System analysen hade en nedre gräns för kvantifiering (LLOQ) på 25 IE per ml och AmpliPrep analysen hade en LLOQ på 15 IE per ml.

Kliniska studier på behandlingsnaiva vuxna

SAPPHIRE I – genotyp 1, behandlingsnaiva, utan cirros

Design: randomiserad, global multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad

Behandling: Viekirax och dasabuvir med viktbaserad ribavirin i 12 veckor

Behandlade patienter (N = 631) hade en medianålder på 52 år (intervall: 18 -70); 54,5 % var män; 5,4 % var svarta; 15,2 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 79,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 15,4 % hade portal fibros (F2) och 8,7 % hade septal fibros (F3); 67,7 % hade HCV-infektion genotyp 1a; 32,3 % hade HCV-infektion genotyp 1b.

a. Bekräftat HCV ≥ 25 IE/ml efter HCV RNA < 25 IE/ml under behandling, bekräftad ökning 1 log₁₀ IE/ml av HCV RNA från nadir, eller HCV RNA konsekvent ≥ 25 IE/ml med minst 6 veckors behandling.

b. Övriga inkluderar tidigt utsättande av läkemedel som inte beror på virologisk svikt och avsaknad av HCV RNA värden i SVR12 fönstret.

Inga patienter med HCV-infektion genotyp 1b upplevde virologisk svikt under behandling men en patient med HCV-infektion genotyp 1b fick recidiv.

PEARL III – genotyp 1b, behandlingsnaiva, utan cirros

Design: randomiserad, global multicenter, dubbelblind, regimkontrollerad

Behandling: Viekirax och dasabuvir utan ribavirin eller med viktbaserad ribavirin i 12 veckor

Behandlade patienter (N = 419) hade en medianålder på 50 år (intervall: 19-70), 45,8 % var män; 4,8 % var svarta; 9,3 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 73,3 % hade baslinjenivåer av HCV-RNA på minst 800000 IE/ml; 20,3 % hade portal fibros (F2) och 10,0 % hade septal fibros (F3).