Sivextro, Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 200 mg

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med neutropeni

Säkerhet och effekt för tedizolidfosfat hos patienter med neutropeni (neutrofilantal <1 000 celler/mm³) har inte undersökts. I en djurinfektionsmodell av infektion var den antibakteriella aktiviteten av tedizolid reducerad i frånvaro av granulocyter. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd. Alternativa behandlingar bör övervägas vid behandling av patienter med neutropeni och ABSSSI (se avsnitt 5.1).

Mitokondriell dysfunktion

Tedizolid hämmar mitokondriernas proteinsyntes. Biverkningar som laktacidos, anemi och neuropati (optisk och perifer) kan förekomma som ett resultat av denna hämmande effekt. Dessa biverkningar har observerats med ett annat medel i oxazolidinonklassen när detta administrerades under en period som överstiger den rekommenderade för tedizolidfosfat.

Myelosuppression

Trombocytopeni, minskade nivåer av hemoglobin och minskat antal neutrofiler har observerats under behandling med tedizolidfosfat (se avsnitt 4.8). Anemi, leukopeni och pancytopeni har rapporterats hos patienter som behandlats med ett annat medel i oxazolidinonklassen och risken för dessa effekter föreföll vara relaterad till behandlingens längd.

De flesta fall av trombocytopeni uppstod vid behandling som pågick under längre tid än den rekommenderade behandlingstiden. Det kan finnas ett samband mellan trombocytopeni och patienter som har nedsatt njurfunktion. Patienter som utvecklar myelosuppression ska övervakas och nytta-riskförhållandet ska omvärderas. Om behandlingen fortsätter ska blodvärden noga övervakas och lämpliga handlingsplaner ska implementeras.

Perifer neuropati och störningar i synnerven

Perifer neuropati, liksom optikusneuropati, ibland progredierande till synförlust, har rapporterats hos patienter som behandlats med ett annat medel i oxazolidinonklassen med behandlingslängder som överskrider den som rekommenderas för tedizolidfosfat. Neuropati (optisk och perifer) har inte rapporterats hos patienter som har behandlats med tedizolidfosfat vid den rekommenderade behandlingslängden på 6 dagar. Alla patienter bör uppmanas att rapportera symtom på synnedsättning, t.ex. förändrad synskärpa, förändrat färgseende, dimsyn eller synfältsdefekt. I sådana fall rekommenderas snabb bedömning med remiss till en ögonläkare efter behov.

Laktacidos

Laktacidos har rapporterats i samband med användningen av ett annat medel i oxazolidinonklassen. Laktacidos har inte rapporterats hos patienter som har behandlats med tedizolidfosfat vid den rekommenderade behandlingslängden på 6 dagar.

Överkänslighetsreaktioner

Tedizolidfosfat ska administreras med försiktighet till patienter som är överkänsliga mot andra oxazolidinoner eftersom korsöverkänslighet kan förekomma.

Clostridioides difficile-associerad diarré

Clostridioides difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats för tedizolidfosfat (se avsnitt 4.8). CDAD kan variera i allvarlighetsgrad från lindrig diarré till dödlig kolit. Behandling med antibakteriella medel förändrar den normala bakteriefloran i tjocktarmen och kan möjliggöra överväxt av C. difficile.

CDAD måste tas med i beräkningen för alla patienter som får svår diarré efter användning av antibiotika. Noggrann anamnes är nödvändig eftersom uppkomst av CDAD har rapporterats mer än två månader efter administreringen av antibakteriella medel.

Om CDAD misstänks eller bekräftas, ska tedizolidfosfat, och om möjligt även andra antibakteriella medel som inte är riktade mot C. difficile, sättas ut och adekvata behandlingsåtgärder ska sättas in omedelbart. Lämpliga stödjande åtgärder, antibiotikabehandling av C. difficile, och kirurgisk bedömning bör övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltik är kontraindikerade i denna situation.

Monoaminoxidashämning

Tedizolid är en reversibel, icke-selektiv monoaminoxidashämmare (MAO) in vitro (se avsnitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Det har inkommit spontana rapporter om serotoninsyndrom i samband med samtidig administrering av oxazolidinoner, inklusive tedizolidfosfat, tillsammans med serotonerga medel (såsom antidepressiva läkemedel och opioider) (se avsnitt 4.5).

Försiktighet ska beaktas när tedizolid används med dessa läkemedel. Patienter ska noga observeras för tecken och symtom på serotoninsyndrom såsom kognitiv dysfunktion, hyperpyrexi, hyperreflexi och bristande koordination. Om tecken eller symtom uppkommer ska läkaren överväga att sätta ut det ena eller båda läkemedlen.

Resistenta mikroorganismer

Om tedizolidfosfat förskrivs utan att det finns någon bekräftad eller starkt misstänkt bakteriell infektion ökar risken för utvecklingen av läkemedelsresistenta bakterier.

Tedizolid är i allmänhet inte aktivt mot gramnegativa bakterier.

Begränsningar av kliniska data

Vid ABSSSI var de behandlade infektionstyperna begränsade till enbart cellulit/erysipelas eller större kutana abscesser, och sårinfektioner. Andra typer av hudinfektioner har inte studerats.

Det finns begränsad erfarenhet av tedizolidfosfat för behandling av patienter med samtidig akut bakteriell hud- och mjukdelsinfektion (ABSSSI) och sekundär bakteremi, och erfarenhet saknas helt i behandlingen av ABSSSI med svår sepsis eller septisk chock.

Kontrollerade kliniska studier innefattade inte patienter med neutropeni (neutrofilantal <1 000 celler/mm³) eller patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Tedizolidfosfats potential att påverka andra läkemedel

Hämning av transportproteinet bröstcancerresistent protein (BCRP)

I en klinisk studie som jämförde farmakokinetiken för en singeldos (10 mg) rosuvastatin (bröstcancerresistent protein [BCRP]-substrat, se avsnitt 5.2) ensamt eller i kombination med tedizolidfosfat (en oral dos på 200 mg en gång dagligen) ökade AUC och C_max för rosuvastatin med cirka 70 % respektive 55 %, vid samtidig administrering med tedizolidfosfat. Därför kan oralt administrerat tedizolidfosfat medföra hämning av BCRP på tarmnivå. Om möjligt, bör ett upphåll med samtidig administrering av läkemedel som är substrat för BCRP (såsom imatinib, lapatinib, metotrexat, pitavastatin, rosuvastatin, sulfasalazin och topotekan) övervägas under den 6 dagar långa behandlingen med oralt tedizolidfosfat.

Serotonerga interaktioner

Potentialen för serotonerga interaktioner har inte studerats på vare sig patienter eller friska frivilliga studiedeltagare (se avsnitt 4.4 och 5.2). I fas 3‑studier exkluderades försökspersoner som behandlades med serotonerga läkemedel, inklusive antidepressiva läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), tricykliska antidepressiva läkemedel och serotonin‑5‑hydroxitryptamin‑(5‑HT1)‑receptoragonister (triptaner), meperidin eller buspiron.

Erfarenheter efter marknadsföring: fall av patienter som upplever serotoninsyndrom har rapporterats när de tagit tedizolid med serotogena medel (antidepressiva läkemedel, opioider) vilket upphörde då ett eller båda läkemedlen sattes ut.

Inhibition av monoaminoxidas

Tedizolid är en reversibel hämmare av monoaminoxidas (MAO) in vitro (se avsnitt 5.2). Interaktionen med MAO‑hämmare kunde inte utvärderas i fas 2‑ och fas 3‑studierna, eftersom försökspersoner som behandlades med sådana läkemedel exkluderades från studierna

Adrenerga interaktioner

Två placebokontrollerade ”crossover”‑studier genomfördes för att utvärdera potentialen hos 200 mg oralt tedizolidfosfat vid steady state att förstärka blodtryckshöjande svar på pseudoefedrin och tyramin hos friska individer. Inga kliniskt betydelsefulla förändringar i blodtryck eller hjärtfrekvens observerades med pseudoefedrin. Den median­dos av tyramin som krävdes för att orsaka en ökning av systoliskt blodtryck med ≥ 30 mmHg från baslinjen före dosering var 325 mg med tedizolidfosfat jämfört med 425 mg med placebo. Administrering av Sivextro tillsammans med tyraminrika livsmedel (dvs. innehållande tyraminnivåer på cirka 100 mg) förväntas inte utlösa en blodtryckshöjande respons.

Läkemedel som metaboliseras av CYP3A

I en klinisk studie som jämförde farmakokinetiken för en singeldos (2 mg) midazolam (CYP3A4‑substrat, se avsnitt 5.2) ensamt eller i kombination med tedizolidfosfat (en oral dos på 200 mg en gång dagligen i 10 dagar), var AUC och C_max för midazolam vid samtidig administering med tedizolidfosfat 81 % respektive 83 % av AUC och C_max för midazolam när det administrerades ensamt. Denna effekt är inte kliniskt relevant och ingen dosjustering för samadministrerade CYP3A4‑substrat är nödvändig under behandling med tedizolidfosfat.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av tedizolidfosfat för gravida kvinnor. Studier på möss och råttor visade utvecklingseffekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av tedizolidfosfat under graviditet.

Amning

Det är okänt om tedizolidfosfat eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tedizolid utsöndras i modersmjölk hos råttor (se avsnitt 5.3). En risk för det ammade spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med tedizolidfosfat efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Effekterna av tedizolidfosfat på fertilitet hos människa har inte studerats. Djurstudier med tedizolidfosfat tyder inte på några skadliga effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3).

Sivextro kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom det kan ge upphov till yrsel, trötthet eller i mindre vanliga fall sömnighet (se avsnitt 4.8).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna som uppkom hos patienter som fick tedizolidfosfat i de sammanslagna kontrollerade kliniska fas 3-studierna (tedizolidfosfat 200 mg en gång dagligen i 6 dagar) var illamående (6,9 %), huvudvärk (3,5 %), diarré (3,2 %) och kräkning (2,3 %). De hade i allmänhet en lindrig till måttlig allvarlighetsgrad.

Säkerhetsprofilen var likartad när man jämförde patienter som enbart fick tedizolidfosfat intravenöst med patienter som enbart fick läkemedlet oralt, förutom en högre rapporterad frekvens av gastrointestinala biverkningar i samband med oral administrering.

Säkerheten utvärderades dessutom i en randomiserad, dubbelblind, multicenter studie utförd i Kina, Filippinerna, Taiwan och USA. Studien inkluderade total 292 vuxna patienter som behandlades med tedizolidfosfat 200 mg administrerat intravenöst och/eller oralt en gång dagligen i 6 dagar samt 297 patienter som behandlades med linezolid 600 mg administrerat intravenöst och/eller oralt var 12:e timme i 10 dagar för behandling av ABSSSI. Säkerhetsprofilen i denna studie var likvärdig med de kliniska fas 3-studierna, däremot rapporterades reaktioner vid infusionsstället (flebit) mer frekvent (2,7 %) i gruppen som behandlats med tedizolidfosfat jämfört med kontrollgruppen som behandlats med linezolid (0 %), särskilt bland asiatiska patienter. Dessa resultat tyder på en högre frekvens av infusionsrelaterade reaktioner(flebit) än vad som tidigare observerats i kliniska studier med tedizolidfosfat.

Tabell över biverkningar

Nedanstående biverkningar har identifierats i två jämförande pivotala fas 3‑studier med Sivextro och en studie efter godkännandet på vuxna behandlade med Sivextro (tabell 2). Biverkningar klassificeras enligt rekommenderade termer och organsystem, och enligt frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2: Biverkningar

* Baserat på rapporter efter marknadsföring. Eftersom dessa biverkningar rapporterats frivilligt från en population av oklar storlek är det inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt beräkna frekvensen. Dessa biverkningar kategoriseras därför som ingen känd frekvens.

Pediatrisk population

Säkerheten av tedizolidfosfat hos ungdomar utvärderades i en klinisk fas 3‑studie (se avsnitt 5.1) vilken omfattade 91 pediatriska patienter (12 till <18 år gamla) med ABSSSI som behandlades med tedizolidfosfat 200 mg administrerat intravenöst och/eller oralt under 6 dagar, samt 29 patienter som behandlades med komparator under 10 dagar.

Säkerheten av tedizolidfosfat (intravenöst och/eller oralt) utvärderades även i två kliniska studier som inkluderade multipel dosering av 83 barn <12 års ålder. Dessa inkluderade 44 barn mellan 6 och <12 års ålder som fick en median på 9 dagars dosering (intervall 1-12 dagar), 16 barn mellan 2 och <6 års ålder som fick en median på 9 dagars dosering (intervall 2-14 dagar), 15 barn mellan 28 dagar och <2 års ålder som fick en median på 10 dagars dosering (intervall 6-11 dagar) och 8 nyfödda barn <28 dagars ålder (4 fullgångna och 4 för tidigt födda) som fick en median på 3 dagars dosering (intervall 3 dagar).

De vanligaste biverkningarna som förekom hos pediatriska patienter <18 år som fick tedizolidfosfat i kliniska studier på ABSSSI var illamående (1,1 %), kräkningar (1,1 %) och flebit (1,1 %). Tre ungdomar (3,3 %) i tedizolidgruppen fick förhöjt ALAT, förhöjt ASAT eller onormala leverfunktionsvärden.

Säkerhetsprofilen för tedizolidfosfat hos pediatriska patienter var generellt likartad den som observerades hos vuxna baserat på tillgängliga data.

I händelse av överdosering ska behandlingen med Sivextro avbrytas och allmänt stödjande behandling ges. Hemodialys leder inte till något betydande avlägsnande av tedizolid från den systemiska cirkulationen. Den högsta engångsdos som administrerats i kliniska studier var 1 200 mg. Alla biverkningar på den här dosnivån hade en lindrig till måttlig allvarlighetsgrad.

Oralt och intravenöst tedizolidfosfat är en prodrug som snabbt omvandlas av fosfataser till tedizolid, den mikrobiologiskt aktiva delen. Endast den farmakokinetiska profilen för tedizolid tas upp i det här avsnittet. Farmakokinetiska studier har utförts på friska försökspersoner och populationsfarmakokinetiska analyser har utförts på patienter från fas 3-studier.

Absorption

Vid steady-state var de genomsnittliga (SD) C_max-värdena på 2,2 (0,6) och 3,0 (0,7) µg/ml och AUC- värdena på 25,6 (8,5) och 29,2 (6,2) µg x h/ml för tedizolid likartade vid oral respektive intravenös administrering av tedizolidfosfat. Den absoluta biotillgängligheten för tedizolid är över 90 %. Maximala tedizolidkoncentrationer i plasma uppnås inom cirka 3 timmar efter dosering efter oral administrering av tedizolidfosfat under fastande förhållanden.

Maximala koncentrationer (C_max) av tedizolid reduceras med cirka 26 % och fördröjs med 6 timmar när tedizolidfosfat administreras efter en fettrik måltid jämfört med under fasta, medan total exponering (AUC_0-∞) är oförändrad mellan förhållanden med fasta och födointag.

Distribution

Den genomsnittliga bindningen av tedizolid till humana plasmaproteiner är cirka
70–90 %. Den genomsnittliga distributionsvolymen i steady-state för tedizolid hos friska vuxna (n=8) efter en intravenös engångsdos av tedizolidfosfat 200 mg varierade från 67 till 80 liter.

Metabolism

Tedizolidfosfat omvandlas av endogena plasma- och vävnadsfosfataser till den mikrobiologiskt aktiva delen, tedizolid. Utöver tedizolid, som står för cirka 95 % av total AUC för radioaktivt kol i plasma, finns inga andra signifikanta cirkulerande metaboliter. När tedizolid inkuberades tillsammans med sammanslagna humana levermikrosomer var det stabilt, vilket tyder på att tedizolid inte är ett substrat för hepatiska CYP450-enzymer. Multipla sulfotransferas (SULT)-enzymer (SULT1A1, SULT1A2 och SULT2A1) är involverade i metabolismen av tedizolid, för att bilda ett inaktivt och icke-cirkulerande sulfatkonjugat som återfinns i exkret.

Eliminering

Tedizolid elimineras i exkret, främst som ett icke-cirkulerande sulfatkonjugat. Efter en oral engångsadministrering av ¹⁴C-märkt tedizolidfosfat under fastande förhållanden, skedde största delen av elimineringen via levern, med 81,5 % av den radioaktiva dosen återfunnen i feces och 18 % i urin. Största delen av elimineringen (>85 %) skedde inom 96 timmar. Mindre än 3 % av den administrerade dosen av tedizolidfosfat utsöndras som aktivt tedizolid. Elimineringshalveringstiden för tedizolid är cirka 12 timmar och intravenös clearance är 6–7 l/h.

Linjäritet/icke-linjäritet

Tedizolid uppvisade linjär farmakokinetik när det gällde dos och tid. C_max och AUC för tedizolid ökade ungefär dosproportionellt inom intervallet för oral engångsdos på 200 mg till 1 200 mg och över det intravenösa dosintervallet på 100 mg till 400 mg. Steady state-koncentrationer uppnås inom 3 dagar och indikerar en måttlig ackumulering av aktiv substans på cirka 30 % efter flera orala eller intravenösa administreringar en gång dagligen så som är väntat med en halveringstid på cirka 12 timmar.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Efter administrering av en intravenös engångsdos på 200 mg av tedizolidfosfat till 8 patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion definierad som eGFR <30 ml/min, var C_max i huvudsak oförändrad och AUC_0-∞ var förändrad med mindre än 10 % jämfört med kontrollen, 8 matchade friska försökspersoner. Hemodialys leder inte till något betydande avlägsnande av tedizolidfosfat från den systemiska cirkulationen, vilket har bedömts på patienter med njursjukdom i slutstadiet (eGFR <15 ml/min). Värdet för eGFR beräknades med MDRD4-ekvationen.

Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av en oral engångsdos på 200 mg av tedizolidfosfat, är farmakokinetiken för tedizolid oförändrad hos patienter med måttligt (n=8) eller allvarligt (n=8) nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B och C).

Äldre

Farmakokinetiken för tedizolid hos äldre, friska försökspersoner (65 år och äldre, med minst 5 försökspersoner som var minst 75 år; n=14) var jämförbar med den för yngre försökspersoner (25 till 45 år gamla; n=14) efter administreringen av en oral engångsdos av tedizolidfosfat 200 mg.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för tedizolid utvärderades på ungdomar (12 till <18 år; n=91) som fick tedizolidfosfat 200 mg intravenöst eller oralt var 24:e timme under 6 dagar. Uppskattat medelvärde (% CV) för C_max och AUC_0-24h vid steady‑state för tedizolid hos ungdomar var 3,37 (42,2 %) µg/ml respektive 30,8 (50,2 %) µg·h/ml vilket var likartat det hos vuxna.

De genomsnittliga farmakokinetiska parametrarna för tedizolid efter multipel dosering av tedizolidfosfat som intravenös infusion och som en peroral formulering hos pediatriska patienter <12 års ålder visas i tabell 3. I jämförelse med vuxna patienter som fick 200 mg tedizoldfosfat en gång dagligen var exponeringen av tedizolid vid steady‑state (AUC_0-24h och C_max) högre hos pediatriska patienter <12 års ålder efter den rekommenderade doseringen tedizolidfosfat.

Tabell 3: Geometriskt medelvärde (%CV) för förväntade populationsfarmakokinetiska parametrar vid steady-state för tedizolid hos pediatriska patienter* från födseln till under 12 års ålder

AUC: area under koncentration-tidskurvan. C_max: maximal koncentration. %CV:variationskoefficient.

* Inkluderar för tidigt födda (N = 22) från minst graviditetsvecka 26.

^† AUC_0-24h=2 × AUC_0-12h för dosering två gånger dagligen.

Kön

Påverkan av kön på farmakokinetiken för tedizolidfosfat utvärderades på friska män och kvinnor i kliniska studier och i en populationsfarmakokinetisk analys. Farmakokinetiken för tedizolid var likartad hos män och kvinnor.

Läkemedelsinteraktionsstudier

Andra läkemedels effekt på tedizolidfosfat

In vitro-studier har visat att läkemedelsinteraktioner inte förväntas mellan tedizolid och hämmare eller inducerare av cytokrom P450-(CYP)-isoenzymer.

In vitro identifierades flera isoformer (SULT1A1, SULT1A2 och SULT2A1) av sulfotransferas (SULT) som kan konjugera tedizolid, vilket tyder på att inget enskilt isoenzym är avgörande för clearance av tedizolid.

Effekten av tedizolidfosfat på andra läkemedel

Läkemedelsmetaboliserande enzymer

In vitro-studier av humana levermikrosomer indikerar att tedizolidfosfat och tedizolid inte på något signifikant sätt hämmar metabolism som förmedlas av någon av följande CYP-isoenzymer (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 och CYP3A4). Tedizolid förändrade inte aktivitet av utvalda CYP-isoenzymer men induktion av CYP3A4 mRNA sågs in vitro i hepatocyter.

Membrantransportörer

Potentialen för tedizolid eller tedizolidfosfat att hämma transport av probsubstrat av viktiga transportörer för läkemedelsupptag (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 och OCT2) och efflux (P-gp och BCRP) testades in vitro. Inga kliniskt relevanta interaktioner förväntas ske med dessa transportörer, vid administrering av den parenterala formuleringen.

Monoaminoxidashämning

Tedizolid är en reversibel MAO-hämmare in vitro; någon interaktion väntas emellertid inte vid jämförelser av IC₅₀ och de väntade plasmaexponeringarna hos människa.

Serotonerga medel

Serotonerga effekter vid doser av tedizolidfosfat upp till 30 gånger högre än den humana ekvivalenta dosen skilde sig inte från vehikelkontroll i en musmodell som predikterar serotonerg aktivitet i hjärnan.

Långvariga studier av karcinogenicitet har inte utförts med tedizolidfosfat.

Upprepad oral och intravenös dosering av tedizolidfosfat till råttor i 1 månad och 3 månader långa toxikologistudier producerade dos- och tidsberoende benmärgshypocellularitet (myeloid, erytroid och megakaryocyt), med associerad reduktion av cirkulerande röda och vita blodkroppar och trombocyter. Dessa effekter visade evidens för reversibilitet och uppkom vid tedizolidexponeringsnivåer i plasma (AUC) som var ≥6 gånger högre än plasmaexponeringen i samband med den humana terapeutiska dosen. I en månadslång immuntoxikologistudie på råttor visades det att upprepad oral dosering av tedizolidfosfat signifikant reducerade B‑celler och T‑celler i mjälten och reducerade IgG-titrar i plasma. Dessa effekter uppkom vid tedizolidexponeringsnivåer i plasma (AUC) som var ≥3 gånger högre än den väntade plasmaexponeringen i samband med terapeutisk dos.

I studier på juvenila råttor observerades inga specifika eller unika målorganstoxiciteter jämfört med dem som redan identifierats i de studier på upprepad dosering avseende toxicitet på vuxna råttor. Emellertid var exponeringen för NOAEL (no observed adverse effect levels) (baserat på AUC_0-24h) i den juvenila toxicitetsstudien 2 gånger lägre jämfört med exponeringen i 28‑dagarsstudien på vuxna råttor. Plasmaexponeringen i den juvenila toxicitetsstudien liknade den hos pediatriska patienter vid human terapeutisk dos.

En särskild neuropatologistudie utfördes på pigmenterade Long-Evans-råttor som fick tedizolidfosfat dagligen i upp till 9 månader. I denna studie användes sensitiv morfologisk evaluering av perfusionsfixerad vävnad i perifera och centrala nervsystemet. Ingen evidens för neurotoxicitet, inklusive neurobeteendeförändringar eller optisk eller perifer neuropati, associerades med tedizolid efter 1, 3, 6 eller 9 månaders oral administrering upp till doser med plasmaexponeringsnivåer (AUC) som var upp till 8-gånger högre än den väntade humana plasmaexponeringen vid oral terapeutisk dos.

Tedizolidfosfat var negativt för genotoxicitet i alla in vitro-analyser (bakteriell omvänd mutation [Ames], kromosomavvikelser i lungceller hos kinesisk hamster [CHL]) och i alla in vivo-tester (mikrokärnor i benmärg hos möss, ej schemalagd DNA-syntes i råttlever). Tedizolid, framställt från tedizolidfosfat efter metabolisk aktivering (in vitro och in vivo), testades även för genotoxicitet. Tedizolid var positivt i en in vitro-analys av CHL-cellkromosomavvikelse, men negativt för genotoxicitet i övriga in vitro‑analyser (Ames, mutagenicitet i muslymfom) och in vivo i en analys av mikrokärnor i benmärg hos möss.

Tedizolidfosfat hade inga skadliga effekter på fertiliteten eller den reproduktiva prestandan hos hanråttor, inklusive spermatogenes, vid orala doser upp till den maximala testade dosen på 50 mg/kg/dag, eller honråttor vid orala doser upp till den maximala testade dosen på 15 mg/kg/dag.

Dessa dosnivåer motsvarar exponeringsmarginaler på ≥5,3 gånger för hanar och ≥4,2 gånger för honor i relation till AUC_0-24h-nivåer i plasma för tedizolid vid den humana orala terapeutiska dosen.

Embryofetala utvecklingsstudier på möss och råttor visade ingen evidens för någon teratogen effekt vid exponeringsnivåer som var 4 respektive 6 gånger högre än de som väntas hos människor. I embryofetala studier visades det att tedizolidfosfat producerade fetal utvecklingstoxicitet hos möss och råttor. Fosterutvecklingseffekter som uppkom hos möss i frånvaro av toxicitet hos modern inkluderade lägre fostervikter och en ökad incidens av fusion av revbensbrosket (en exacerbation av den normala genetiska predisponeringen för sternala variationer i CD-1-stammen av möss) vid den höga dosen 25 mg/kg/dag (4 gånger den beräknade humana exponeringsnivån baserat på AUC-värden). Hos råttor observerades lägre fostervikter och fler skelettvariationer inklusive reducerad ossifikation i sternebrae, kotor och skalle vid den höga dosen 15 mg/kg/dag (6 gånger den beräknade humana exponeringen baserat på AUC-värden) och associerades med toxicitet hos modern (reducerad kroppsvikt hos modern). NOAEL för fostertoxicitet hos möss (5 mg/kg/dag) liksom toxicitet hos foster och moder hos råttor (2,5 mg/kg/dag) associerades med plasmavärden för tedozolid för area under kurvan (AUC) som var ungefär likvärdiga med AUC-värdet för tedizolid som associerades med den orala humana terapeutiska dosen.

Tedizolid utsöndras i mjölken hos lakterande råttor och koncentrationerna som observerades var likartade med värdena i plasma hos modern.

Injektionsflaska av glas, typ I (10 ml) av borosilikatrör med en propp av silikoniserat grått klorbutylgummi. Finns i förpackningar med 1 injektionsflaska och 6 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Sivextro injektionsflaskor är endast avsedda för engångsbruk.

Läkemedlet får endast administreras som en intravenös infusion. Det får inte administreras som en intravenös bolus.

Aseptisk teknik måste följas vid beredning av infusionslösningen. Innehållet i injektionsflaskan ska beredas med 4 ml vatten för injektionsvätskor, och snurras runt försiktigt tills pulvret är helt upplöst. Skakning eller snabba rörelser ska undvikas eftersom de kan ge upphov till skum.

För administrering måste den beredda lösningen spädas ytterligare i natriumklorid 0,9 % injektionsvätska, lösning enligt beskrivningen nedan. Påsen får inte skakas. Lösningen som resulterar är en klar, färglös eller ljusgul lösning som ska administreras under cirka 1 timme.

Det finns endast begränsade data tillgängliga om kompatibiliteten mellan Sivextro och andra intravenösa substanser. Därför får inga tillsatser eller andra läkemedel tillsättas till Sivextro engångsinjektionsflaskor eller infunderas samtidigt. Om samma intravenösa infart används för infusion av flera olika läkemedel i följd, ska infarten spolas med 0,9 % natriumklorid före och efter infusion.

Den beredda lösningen ska inspekteras visuellt avseende partiklar före administrering. Beredda lösningar som innehåller synliga partiklar ska kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Anvisningar för aseptisk beredning

1. Använd en steril spruta och tillsätt 4 ml vatten för injektionsvätskor i injektionsflaskan som innehåller Sivextro‑pulvret.

2. Snurra injektionsflaskan försiktigt tills pulvret har lösts upp helt. Skaka eller rör inte injektionsflaskan kraftigt för att undvika skumbildning.

Anvisningar för aseptisk spädning av den beredda lösningen och beredning av doser

För beredning av doser för daglig infusion av Sivextro 200 mg (vuxna samt ungdomar och barn som väger ≥35 kg):

1. Dra upp 4 ml av den beredda lösningen från injektionsflaskan med en spruta och tillsätt till en infusionspåse som innehåller 250 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska.

2. Administrera hela påsen som en infusion under en timme.

För beredning av viktbaserade doser för infusion två gånger dagligen (för ungdomar och barn som väger <35 kg):

1. Förbered en baslösning (100 ml tedizolidfosfat, 0,8 mg/ml):

   Dra upp 1,6 ml av den beredda lösningen från injektionsflaskan med en spruta och tillsätt till en infusionspåse som innehåller 98,4 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska. Observera att förfyllda infusionspåsar är överfyllda och att det, för att erhålla korrekt koncentration, är viktigt att säkerställa att exakt 98,4 ml spädningsvätska används i detta steg.

2. Beredning av doser från baslösningen

   a. Avgör lämplig mängd Sivextro i mg med hjälp av doseringstabellen nedan.

Tabell 4: Beredning av Sivextro för infusion till pediatriska patienter som väger <35 kg från 100 ml baslösning med 0,8 mg/ml tedizolidfosfat.

b. För över lämplig mängd av baslösningen till en infusionspåse av lämplig storlek eller till en infusionsspruta. För små volymer kan det bli nödvändigt att runda av till närmaste graderingsstreck på en spruta av lämplig storlek för mindre volymer.

c. Administrera som en infusion under 1 timme via infusion eller pump till                     infusionsspruta.

d. Denna process repeteras för dagens andra dos.

Notera: Båda doserna ska användas inom angedd hållbarhetstid (se avsnitt 6.3).