Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Mylan AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fass-texten är Lifs läkemedelsinformation som är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén som är godkänd av Läkemedelsverket eller motsvarande myndighet på EU-nivå.
Texten är baserad på produktresumé: 01/2025.
Texten är baserad på produktresumé: 01/2025.
Behandling av erektil dysfunktion hos vuxna män.
För att tadalafil skall vara effektivt vid behandling av erektil dysfunktion, krävs sexuell stimulering.
Behandling av tecken och symtom på benign prostatahyperplasi hos vuxna män.
Tadalafil Mylan skall inte användas av kvinnor.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Tadalafil har i de kliniska studierna visats förstärka den hypotensiva effekten av nitrater. Detta anses bero på den kombinerade effekten av nitrater och tadalafil på kväveoxid/cGMP. Därför är Tadalafil Mylan kontraindicerat hos patienter som använder någon form av organiska nitrater (se avsnitt Interaktioner).
Tadalafil Mylan, får inte användas av män med hjärtsjukdom för vilka sexuell aktivitet inte är tillrådlig. Läkaren bör ta hänsyn till den potentiella kardiella risken vid sexuell aktivitet hos patienter som lider av kardiovaskulär sjukdom.
Följande patientgrupper inkluderades ej i de kliniska studierna och användningen av tadalafil är därför kontraindicerad:
patienter som har haft hjärtinfarkt under de senaste 90 dagarna
patienter med instabil angina eller angina vid sexuellt umgänge
patienter med hjärtsvikt (New York Heart Association Class II eller mera) under de senaste 6 månaderna
patienter med okontrollerade arytmier, hypotoni (<90/50 mm Hg) eller okontrollerad hypertoni
Dosering
Erektil dysfunktion hos vuxna män
Den rekommenderade dosen av Tadalafil Mylan är vanligen 10 mg, att tas före förväntad sexuell aktivitet. Tadalafil Mylan kan tas oberoende av måltid.
Hos de patienter där 10 mg tadalafil inte ger tillräcklig effekt kan 20 mg prövas. Det kan tas ända fram till 30 minuter före sexuell aktivitet.
Högst en dos per dygn skall tas.
Tadalafil 10 mg och 20 mg är avsett att användas före förväntad sexuell aktivitet och rekommenderas inte för kontinuerlig daglig användning.
För patienter som antas använda Tadalafil Mylan ofta (dvs minst två gånger i veckan) kan, baserat på patientens önskemål och läkarens bedömning, en daglig dos av någon av de lägre styrkorna av Tadalafil Mylan vara lämplig.
Hos dessa patienter är den rekommenderade dosen 5 mg en gång dagligen, att intas vid ungefär samma tidpunkt på dagen. Dosen kan minskas till 2,5 mg en gång dagligen, baserat på individuell tolerabilitet.
Före behandling med Tadalafil Mylan
Innan farmakologisk behandling påbörjas skall en anamnes upptas och patienten genomgå en kroppsundersökning för att säkerställa diagnosen erektil dysfunktion eller benign prostatahyperplasi och utreda potentiellt bakomliggande orsaker.
Innan behandling av erektil dysfunktion insätts, bör läkaren bedöma patientens kardiovaskulära status, eftersom det föreligger en viss risk för hjärtpåverkan vid sexuell aktivitet. Tadalafil har vasodilaterande egenskaper, som ger ett lätt och övergående blodtrycksfall (se avsnitt Farmakodynamik), som kan förstärka den hypotensiva effekten av nitrater (se avsnitt Kontraindikationer).
Innan behandling med tadalafil påbörjas hos patienter med benign prostatahyperplasi bör patienterna genomgått en undersökning för att utesluta prostatakarcinom och blivit noggrant bedömda med avseende på av kardiovaskulär status (se avsnitt Kontraindikationer).
Efter en adekvat, medicinsk undersökning bör den potentiellt bakomliggande orsaken till den erektila dysfunktionen identifieras och lämplig behandling fastställas. Det är inte känt om Tadalafil Mylan är effektivt hos patienter som har genomgått bäckenoperation eller radikal icke-nervsparande prostatektomi.
Kardiovaskulär påverkan
Efter godkännandet och/eller vid kliniska prövningar har allvarliga kardiovaskulära händelser inkluderande hjärtinfarkt, plötslig hjärtdöd, instabil angina pectoris, ventrikulär arytmi, stroke, transitoriska ischemiska attacker, bröstsmärta, hjärtklappning och takykardi rapporterats. De flesta patienter, hos vilka dessa effekter rapporterades, hade sedan tidigare kardiovaskulära riskfaktorer. Det är emellertid inte möjligt att definitivt fastställa om händelserna är direkt relaterade till dessa riskfaktorer, till Tadalafil Mylan, till sexuell aktivitet eller till en kombination av dessa eller andra faktorer.
Interaktionsstudier har utförts med 10 mg och/eller 20 mg tadalafil, som framgår av nedanstående. För de studier där endast en tadalafildos på 10 mg användes, kan kliniskt relevanta interaktioner vid högre doser inte helt uteslutas.
Effekter av andra substanser på tadalafil
Hämmare av cytokrom P450
Tadalafil metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. En selektiv hämmare av CYP3A4, ketokonazol (200 mg dagligen), gav en 2-faldig ökning av AUC för tadalafil (10 mg) och en ökning av Cmax med 15 % i jämförelse med AUC och Cmax för enbart tadalafil. Ketokonazol (400 mg dagligen) gav en 4-faldig ökning av AUC för tadalafil (20 mg) och en ökning av Cmax med 22 %. Ritonavir (200 mg två gånger dagligen), en proteashämmare som inhiberar CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, gav en 2-faldig ökning av AUC för tadalafil (20 mg) och oförändrat Cmax. Specifika interaktioner har inte undersökts men samtidig administrering av andra proteashämmare, som saquinavir, och andra CYP3A4-hämmare, som erytromycin, klaritromycin, itrakonazol och grapefruktjuice, skall ske med försiktighet, eftersom man kan förvänta ökade plasmakoncentrationer av tadalafil (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Frekvensen av biverkningarna nämnda i avsnitt Biverkningar kan som en följd av detta öka.
Transportproteiner
Vilken roll transportproteiner (t ex P-glykoprotein) spelar för tillgängligheten av tadalafil är inte känt. Det är därför möjligt att läkemedelsinteraktioner kan uppträda, vilka medieras genom hämning av transportproteiner.
Tadalafil Mylan skall inte användas av kvinnor.
Data på användning av tadalafil hos gravida kvinnor är begränsad. Djurstudier indikerar inte direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på graviditet, emryonal/fetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som försiktighetsåtgärd, bör man undvika användning av Tadalafil Mylan under graviditeten.
Tillgänglig farmakodynamisk/toxikologisk data från djur har visat utsöndring av tadalafil i mjölk. En risk för ammade barn kan inte uteslutas. Tadalafil Mylan bör inte användas under amning.
Effekter som skulle kunna tyda på försämrad fertilitet sågs hos hundar. Två efterföljande kliniska studier tyder dock på att dessa effekter är osannolika hos människa, även om en minskning av spermiekoncentration sågs hos några män (se avsnitt Farmakodynamik och Prekliniska uppgifter).
Tadalafil Mylan har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats i de kliniska studierna men frekvensen var lika för placebo och tadalafil.
Patienter bör dock känna till hur de reagerar på Tadalafil Mylan, innan de kör bil eller använder maskiner.
Sammanställning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna hos patienter som tagit Tadalafil Mylan för behandling av erektil dysfunktion eller benign prostatahyperplasi var huvudvärk, dyspepsi, ryggsmärta och myalgi, där incidensen ökade med ökad dos Tadalafil Mylan. De rapporterade biverkningarna var övergående och i allmänhet lätta eller måttliga. Majoriteten av de fall av huvudvärk som rapporterats med Tadalafil Mylan daglig dosering inträffade inom de första 10 till 30 dagarna efter påbörjad behandling.
Tabellerad sammanställning av biverkningar
I tabellen nedan listas de biverkningar som observerats från spontanrapporter samt i placebokontrollerade kliniska studier (innehållandes 8 022 patienter som fått tadalafil och 4 422 patienter som fått placebo) för dosering vid behov samt daglig dosering för behandling av erektil dysfunktion och daglig dosering för behandling av benign prostata hyperplasi.
Frekvensangivelser: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, <1/10), mindre vanlig (≥1/1000, <1/100), sällsynt (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynt (<1/10 000 och inte kända (kan inte beräknas från tillgängliga data).
(1) De flesta patienter hade sedan tidigare kardiovaskulära riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet).
(2) Biverkningar rapporterade efter marknadsföring, inte observerade i placebokontrollerade kliniska prövningar.
Engångsdoser upp till 500 mg har getts till friska försökspersoner och upprepade doser upp till 100 mg har getts till patienter. Biverkningarna var likartade dem som observerades vid lägre doser. Vid överdosering skall sedvanliga understödjande åtgärder vidtas efter behov. Hemodialys bidrar i mycket liten grad till elimineringen av tadalafil.
Verkningsmekanism
Tadalafil är en selektiv, reversibel hämmare av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP)-specifikt fosfodiesteras-5 (PDE5). När den sexuella aktiviteten frisätter kväveoxid lokalt, hämmar tadalafil PDE5, vilket resulterar i ökade nivåer av cGMP i corpus cavernosum. Detta ger relaxering av glatt muskulatur och inflöde av blod till penis, vilket framkallar erektion. Tadalafil har ingen effekt utan sexuell stimulering vid behandling av erektil dysfunktion.
Effekten som uppstår vid hämmning av PDE5 på cGMP i corpus cavemosum sker också i glatt muskulatur i prostatan, urinblåsan och de omgivande kärlen. Resultatet blir relaxering av kärl som ökar blodgenomströmning vilket kan vara den mekanism som reducerar symtomen vid benign prostatahyperplasi. Dessa kärleffekter kan kompletteras av inhibering av urinblåsans afferenta nerv aktivitet och relaxering av glatt muskulatur i prostatan och urinblåsan.
Farmakodynamisk effekt
In vitro‑studier har visat att tadalafil är en selektiv hämmare av PDE5. PDE5 är ett enzym som finns i glatt muskulatur i corpus cavernosum, vaskulär och visceral glatt muskulatur, skelettmuskel, blodplättar, njure, lunga och cerebellum. Tadalafil verkar kraftigare på PDE5 än på andra fosfodiesteraser. Tadalafil visar >10 000 gånger högre potens på PDE5 än på PDE1, PDE2 och PDE4. Dessa enzymer finns i hjärta, hjärna, blodkärl, lever och andra organ. Tadalafil visar >10 000 gånger högre potens på PDE5 än på PDE3, ett enzym som finns i hjärta och blodkärl.
Absorption
Tadalafil absorberas snabbt efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration (medelvärde) (Cmax) uppnås efter en mediantid på 2 timmar efter intag. Absolut biotillgänglighet av tadalafil efter oral dosering har inte fastställts.
Hastighet och grad av absorption av tadalafil påverkas inte av föda. Tadalafil Mylan kan sålunda tas oberoende av måltid. Tidpunkten för dosintag (morgon eller kväll) hade ingen kliniskt relevant effekt på hastighet eller grad av absorption.
Distribution
Distributionsvolymen är cirka 63 l (medelvärde), vilket tyder på att tadalafil distribueras till vävnaderna. Vid terapeutiska koncentrationer är 94 % bundet till protein i plasma. Proteinbindningen påverkas ej av försämrad njurfunktion.
Mindre än 0,0005 % av intagen dos återfinns i sperma hos friska försökspersoner.
Metabolism
Tadalafil metaboliseras övervägande av cytokrom P450 (CYP) 3A4-isoformen. Den viktigaste metaboliten i cirkulationen är metylkatekolglukuronid. Denna metabolit är minst 13 000 gånger mindre potent än tadalafil för PDE5. Följaktligen förväntas den inte vara kliniskt aktiv vid observerad metabolitkoncentration.
Icke kliniska data tyder inte på någon särskild risk för människa, baserat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, kronisk toxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter.
Det fanns inga tecken på teratogenicitet, embryotoxicitet eller fostertoxicitet hos råttor eller möss som erhållit upp till 1000 mg tadalafil per kg och dygn. I en prenatal och postnatal utvecklingsstudie på råtta var den högsta dos som icke gav effekt 30 mg/kg/dygn. Hos dräktig råtta var AUC för beräknat, fritt läkemedel vid denna dos ungefär 18 gånger AUC hos människa efter en 20 mg dos.
Ingen försämring av fertiliteten observerades för han- och honråttor. Hos hundar, som fått tadalafil i 6 till 12 månader i doser på 25 mg/kg/dygn eller mera (vilket gav en exponering som var minst 3 gånger större [intervall 3,7‑18,6] än den hos människa efter en 20 mg dos), regredierade sädeskanalens epitel, vilket resulterade i minskad spermatogenes hos några hundar. Se även avsnitt Farmakodynamik.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
En tablett innehåller 5 mg tadalafil.
Hjälpämne med känd effekt:
1 filmdragerad tablett innehåller 59,48 mg laktos (som monohydrat)
Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
Vattenfri laktosPoloxamer 188
Povidon (K25)
Mikrokristallin cellulosa (pH 101)
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat
Natriumlaurilsulfat
Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri
Ej relevant.
Hållbarhet
3 år.
Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Filmdragerad tablett (tablett).
En ljusgul, filmdragerad, rund, bikonvex tablett (6,3 ± 0,3 mm) märkt med ”M” på ena sidan av tabletten och med ”TL over 2” på andra sidan.
Tadalafil Mylan är kontraindicerat hos patienter som har förlorat synen på ett öga på grund av icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION), oavsett om denna händelse var förenad med tidigare exponering av PDE5-hämmare eller inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Samtidig användning av PDE5-hämmare (inklusive tadalafil) och guanylatcyklas-stimulerare (så som riociguat) är kontraindicerat eftersom det skulle kunna orsaka symtomatisk hypotension (se avsnitt Interaktioner).
Benign prostatahyperplasi hos vuxna män
Den rekommenderade dagliga dosen är 5 mg, att tas vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Tadalafil Mylan kan tas oberoende av måltid. Vuxna män som behandlas för både benign prostatahyperplasi och erektil dysfunktion är den rekommenderade dosen 5 mg, att tas vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Hos de patienter som inte tolererar tadalafil 5 mg vid behandling av benign prostatahyperplasi bör en annan behandling övervägas då effekt av tadalafil 2,5 mg för behandling av benign prostatahyperplasi inte visats.
Särskilda patientgrupper
Äldre män
Dosjustering är ej nödvändig för äldre patienter.
Män med nedsatt njurfunktion
Dosjustering är ej nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion. För patienter med gravt nedsatt njurfunktion rekommenderas en högsta dos på 10 mg. för behandling vid behov.
Dagligt intag av 2,5 eller 5 mg tadalafil för behandling av erektil dysfunktion eller benign prostatahyperplasi rekommenderas inte för patienter med gravt nedsatt njurfunktion.(se avsnitt Varningar och försiktighet samt 5.2).
Män med nedsatt leverfunktion
För behandling av erektil dysfunktion med Tadalafil Mylan vid behov är den rekommenderade dosen 10 mg. Dosen intas före förväntad sexuell aktivitet och kan tas oberoende av måltid. Kliniska säkerhetsdata för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh Class C) är begränsade. Om det förskrivs bör en noggrann, individuell nytta/risk-bedömning göras av den förskrivande läkaren. Det finns inga tillgängliga data angående intag av högre doser än 10 mg tadalafil för patienter med nedsatt leverfunktion.
Dagligt intag av Tadalafil Mylan för behandling av både erektil dysfunktion och benign prostatahyperplasi har inte utvärderats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Om det förskrivs bör en noggrann, individuell nytta/risk-bedömning göras av den förskrivande läkaren (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Män med diabetes
Dosjustering är ej nödvändig för patienter med diabetes.
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av Tadalafil Mylan för en pediatrisk population, med indikationen erektil dysfunktion.
Administreringssätt
Tadalafil Mylan tillhandahålls som filmdragerade tabletter i styrkorna 2,5 mg, 5 mg, 10 mg och 20 mg för oral användning.
Hos patienter som får samtidig behandling med antihypertensiva läkemedel kan tadalafil framkalla ett blodtrycksfall. Då daglig behandling med tadalafil påbörjas bör en klinisk bedömning göras med avseende på eventuell dosjustering av det antihypertensiva läkemedlet.
Hos patienter som använder alfa-(1)-receptorblockerare kan samtidig användning av Tadalafil Mylan leda till symtomgivande hypotoni hos vissa patienter (se avsnitt Interaktioner). Kombinationen tadalafil och doxazosin rekommenderas inte.
Syn
Synstörningar, central serös korioretinopati (CSCR) och fall av NAION har rapporterats i samband med användandet av Tadalafil Mylan och andra PDE5-hämmare. De flesta fallen av CSCR försvann spontant efter att tadalafil avslutats. Beträffande NAION så tyder analyser av observationsdata på ökad risk för akut NAION hos män med erektil dysfunktion efter exponering för tadalafil eller andra PDE5-hämmare. Eftersom detta kan vara relevant för alla patienter som exponeras för tadalafil, ska patienten ges råd om att i händelse av plötslig synstörning, försämring av synskärpa och/eller synförvrängning, sluta ta Tadalafil Mylan och rådfråga läkare omedelbart (se avsnitt Kontraindikationer).
Hörselnedsättning eller plötslig dövhet
Fall av plötslig hörselskada har rapporterats efter användning av tadalafil. Även om andra riskfaktorer var närvarande i vissa fall (t.ex. ålder, diabetes, högt blodtryck och tidigare historik med hörselnedsättning) ska patienter rekommenderas att sluta ta tadalafil och uppsöka omedelbar läkarvård vid plötslig hörselnedsättning eller dövhet.
Nedsatt njur- och leverfunktion
På grund av ökad exponering (AUC) för tadalafil samt begränsad klinisk erfarenhet och bristande förmåga att påverka clearance med dialys, rekommenderas inte daglig dosering av Tadalafil Mylan för patienter med gravt nedsatt njurfunktion.
Kliniska säkerhetsdata för en engångsbehandling med Tadalafil Mylan är begränsade för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Class C). Daglig behandling av erektil dysfunktion eller benign prostatahyperplasi har inte utvärderats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Om det förskrivs bör en noggrann, individuell nytta/risk-bedömning göras av den förskrivande läkaren.
Priapism och anatomisk deformation av penis
Patienter som har erektion 4 timmar eller längre skall uppmanas att omedelbart söka medicinsk vård. Om priapism inte behandlas omedelbart, kan penil vävnadsskada uppstå, som kan ge upphov till permanent förlust av potensen.
Tadalafil Mylan, skall användas med försiktighet till patienter med anatomisk deformation av penis (såsom vinkling, fibros i corpus cavernosum eller Peyronies sjukdom) eller patienter med tillstånd som kan predisponera för priapism (såsom sicklecellanemi, multipelt myelom eller leukemi).
Samtidig användning av CYP3A4‑hämmare
Försiktighet bör iakttas när Tadalafil Mylan förskrivs till patienter som använder potenta CYP3A4-hämmare (ritonavir, saquinavir, ketokonazol, itrakonazol och erytromycin) eftersom en ökning av AUC för tadalafil har setts när läkemedlen kombineras (se avsnitt Interaktioner).
Tadalafil Mylan och andra behandlingar av erektil dysfunktion
Säkerhet och effekt av kombinationer av Tadalafil Mylan med andra PDE5‑hämmare eller andra behandlingar av erektil dysfunktion har inte studerats. Patienterna bör informeras att inte använda Tadalafil Mylan i sådana kombinationer.
Laktos innehåll
Tadalafil Mylan innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Natrium innehåll
Tadalafil Mylan innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, dvs är näst intill ”natriumfritt”.
Inducerare av cytokrom P450
En CYP3A4‑inducerare, rifampicin, reducerade AUC av tadalafil med 88 % i jämförelse med AUC- värdet för enbart tadalafil (10 mg). Denna reducering kan förväntas minska effekten av tadalafil, men omfattningen av en sådan effektminskning är okänd. Samtidig tillförsel av andra CYP3A4‑inducerare, som fenobarbital, fenytoin och karbamazepin, förväntas också reducera plasmakoncentrationen av tadalafil.
Effekter av tadalafil på andra läkemedel
Nitrater
Kliniska studier har visat att tadalafil (5 mg, 10 mg och 20 mg) förstärker den hypotensiva effekten av nitrater. Därför är Tadalafil Mylan kontraindicerat hos patienter som använder någon form av organiska nitrater (se avsnitt Kontraindikationer). Resultat från en klinisk studie, i vilken 150 försökspersoner erhöll 20 mg tadalafil dagligen i sju dagar och 0,4 mg nitroglycerin sublingualt vid olika tidpunkter, visade att interaktionen varade i mer än 24 timmar och inte kunde detekteras 48 timmar efter den sista tadalafildosen. Hos patienter som förskrivits Tadalafil Mylan i någon dos (2,5-20 mg) och hos vilka nitrater bedömts som medicinskt nödvändiga i en livshotande situation bör minst 48 timmar ha förflutit efter den senaste dosen av Tadalafil Mylan innan administrering av nitrater övervägs . Under sådana omständigheter bör nitrater endast administreras under noggrann medicinsk övervakning och med adekvat hemodynamisk kontroll.
Antihypertensiva läkemedel (inklusive kalciumflödeshämmare)
Samtidig administrering av doxazosin (4 och 8 mg dagligen) och tadalafil (5 mg daglig dos och 20 mg som singel dos) ökar signifikant den blodtryckssänkande effekten av denna alfablockerare. Effekten varar i minst tolv timmar och kan vara symptomatisk, inklusive synkope. Denna kombination är därför inte rekommenderad (se avsnitt Varningar och försiktighet).
I interaktionsstudier gjorda på ett begränsat antal friska frivilliga, så var dessa effekter inte rapporterade med alfuzosin eller tamsulosin. Försiktighet bör ändå iaktas när tadalafil används hos patienter som behandlas med någon alfablockerare, och framför allt hos äldre. Behandling bör initieras med minsta dosen för att sedan gradvis anpassas.
I farmakologiska studier undersöktes tadalafils potential att förstärka den hypotensiva effekten av antihypertensiva läkemedel. De viktigaste grupperna av antihypertensiva läkemedel studerades, omfattande kalciumflödeshämmare (amlodipin), ACE-hämmare (enalapril), beta-receptorblockerare (metoprolol), tiaziddiuretika (bendrofluazid) och angiotensin II‑antagonister (olika typer och doser, enbart eller i kombination med tiazider, kalciumflödeshämmare, betablockerare och/eller alfablockerare). Tadalafil (10 mg, utom i studierna med angiotensin II-antagonister och amlodipin då en 20 mg dos användes) gav inga kliniskt signifikanta interaktioner med någon av dessa läkemedelsgrupper. I en annan klinisk farmakologistudie studerades tadalafil (20 mg) i kombination med upp till 4 klasser av antihypertensiva medel. Hos försökspersoner som tog flera antihypertensiva medel föreföll de ambulatoriska blodtrycksförändringarna vara relaterade till grad av blodtryckskontroll. I detta hänseende var blodtryckssänkningen minimal hos försökspersoner med ett väl kontrollerat blodtryck och liknande den hos friska försökspersoner. Hos försökspersoner vars blodtryck inte var kontrollerat var blodtryckssänkningen större, men resulterade inte i hypotona symtom hos majoriteten av försökspersonerna. Hos patienter, som samtidigt får antihypertensiv medicinering, kan tadalafil 20 mg framkalla ett blodtrycksfall som (med undantag för alfablockerare, se ovan) i allmänhet är litet och sannolikt ej av klinisk betydelse. Analys av data från fas 3-studier visade ingen skillnad vad beträffar biverkningar hos patienter som fick tadalafil med eller utan antihypertensiv medicinering. Råd angående eventuell risk för blodtrycksfall bör dock ges till patienter som behandlas med antihypertensiva läkemedel.
Riociguat
Prekliniska studier visade en additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när PDE5-hämmare kombinerades med riociguat. I kliniska studier har riociguat visats förstärka den hypotensiva effekten av PDE5-hämamre. Det fanns inga tecken på fördelaktig klinisk effekt av kombinationen i den population som studerades. Samtidig användning av riociguat och PDE5-hämmare, inklusive tadalafil, är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
5 ‑ alfa reduktashämmare
I en klinisk studie som jämförde tadalafil 5 mg och samtidig administrering av finasterid 5 mg med placebo och finasterid 5 mg för lindring av symtom på BPH, identifierades inga nya biverkningar. En formell läkemedelsinteraktionsstudie som utvärderar effekten av tadalafil och 5-alfa reduktashämmare (5‑ARIs) saknas, varför försiktighet bör iaktas då tadalafil administreras samtidigt med 5‑ARIs.
CYP1A2 substrat (t.ex teofyllin)
I en farmakologisk studie, där 10 mg tadalafil gavs tillsammans med teofyllin (en icke-selektiv fosfodiesterashämmare) observerades ingen farmakokinetisk interaktion. Den enda farmakodynamiska effekt som sågs var en liten (3,5 slag/minut) ökning i hjärtfrekvens. Även om denna effekt är liten och inte hade någon klinisk betydelse i denna studie bör man beakta den, då dessa läkemedel ges samtidigt.
Etinylöstradiol och terbutalin
Tadalafil har visats ge en ökad oral biotillgänglighet av etinylöstradiol. Liknande ökning kan förväntas vid oral administrering av terbutalin, men vad detta har för klinisk relevans är okänt.
Alkohol
Alkoholkoncentrationen (medelvärdet av maximal blodkoncentration 0,08 %) påverkades inte av samtidig tadalafiltillförsel (10 mg eller 20 mg). Dessutom sågs inga förändringar av tadalafilkoncentrationen 3 timmar efter samtidigt intag av alkohol. Alkoholen administrerades så att absorptionshastigheten maximerades (fasta sedan kvällen före, föda tidigast 2 timmar efter alkoholintag).
Tadalafil (20 mg) ökade inte den genomsnittliga blodtryckssänkningen av alkohol (0,7 g/kg eller ungefär 180 ml av 40 % alkohol [vodka] hos en 80 kg man), men hos några försökspersoner observerades postural yrsel och ortostatisk hypotoni. När tadalafil administrerades tillsammans med lägre alkoholdoser (0,6 g/kg) observerades ingen hypotoni, och yrsel förekom med liknande frekvens som för enbart alkohol. Tadalafil 10 mg förstärkte inte effekten av alkohol på kognitiv funktion.
Läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450
Tadalafil förväntas inte hämma eller inducera clearance av läkemedel som metaboliseras av CYP450-isoformer i någon kliniskt signifikant omfattning. Studier har bekräftat att tadalafil inte hämmar eller inducerar CYP450‑isoformer, inklusive CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 och CYP2C19.
CYP2C9 substrat (t.ex R‑warfarin)
Tadalafil (10 mg och 20 mg) hade ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen (AUC) för S-warfarin eller R‑warfarin (CYP2C9‑substrat), och tadalafil påverkade heller inte förändringarna i protrombintiden, som orsakades av warfarin.
Acetylsalicylsyra
Tadalafil (10 mg och 20 mg) hade ingen effekt på ökningen i blödningstiden, som orsakats av acetylsalicylsyra.
Läkemedel för behandling av diabetes
Specifika interaktionsstudier med läkemedel för behandling av diabetes har inte genomförts.
(3) Oftare rapporterat när tadalafil ges till patienter som redan tar blodtryckssänkande läkemedel.
Beskrivning av utvalda biverkningar
En något högre incidens av onormala EKG-avvikelser, framförallt sinusbradykardi, har rapporterats hos patienter som behandlats med tadalafil en gång dagligen, jämfört med placebo. De flesta av EKG‑avvikelserna hade inget samband med några biverkningar.
Andra särskilda patientgrupper
Data på patienter över 65 år som fått tadalafil i kliniska studier, antingen för behandling av erektil dysfunktion eller för behandling av benign prostatahyperplasi, är begränsad. I kliniska studier med tadalfil taget på begäran för behandling av erektil dysfunktion rapporterades diarré oftare hos patienter över 65 års ålder. I kliniska studier med tadalafil 5 mg daglig dosering för behandling av benign prostatahyperplasi var yrsel och diarré rapporterat i högre frekvens hos patienter över 75 års ålder.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Klinisk effekt och säkerhet
Friska försökspersoner, som intog tadalafil, uppvisade ingen signifikant skillnad jämfört med placebo i systoliskt och diastoliskt blodtryck i liggande ställning (medelvärde för maximal reduktion 1,6/0,8 mm Hg) eller i systoliskt och diastoliskt blodtryck i stående ställning (medelvärde för maximal reduktion 0,2/4,6 mm Hg) och ingen signifikant förändring i hjärtfrekvens.
I en studie för att bedöma tadalafils påverkan på synsinnet observerades ingen försämring av färgseendet (skillnad blått/grönt) i Farnsworth-Munsell 100‑hue test. Detta resultat överensstämmer med tadalafils låga affinitet till PDE6 jämfört med PDE5. Baserat på det totala antalet studier var rapporter om förändringar i färgseendet sällsynta (<0,1 %).
Tre studier på män utfördes för att undersöka Tadalafil Mylan potentiella påverkan på spermatogenesen. Tadalafil Mylan gavs i dosen 10 mg dagligen (en 6 månaders studie) och 20 mg dagligen (en 6 månaders och en 9 månaders studie). I två av dessa studier observerades en reducering av antalet spermier och en minskad spermiekoncentration i samband med tadalafilbehandlingen, sannolikt utan klinisk relevans. Dessa effekter åtföljdes inte av förändringar i andra parametrar som motilitet, morfologi och follikelstimulerande hormon.
Erektil dysfunktion
För Tadalafil Mylan vid behov har tre kliniska studier genomförts med 1054 hemmavarande patienter för att definiera den tidsperiod under vilken Tadalafil Mylan verkar. Tadalafil visade statistiskt signifikant förbättring av erektil funktion och förmåga till att ha tillfredsställande sexuellt umgänge upp till 36 timmar efter dosintag. Likaså visades förbättring i patienternas förmåga att uppnå och behålla erektion för ett lyckat sexuellt umgänge, jämfört med placebo, så tidigt som 16 minuter efter dosintag.
I en 12-veckors studie på 186 patienter (142 tadalafil, 44 placebo) med erektil dysfunktion sekundärt till ryggmärgsskada, förbättrade tadalafil den erektila funktion signinfikant, vilket ledde till att patienterna som behandlades med tadalafil 10 eller 20 mg (flexibel dos, vid behov) i genomsnitt hade 48 % lyckade försök per individ jämfört med 17 % hos de placebobehandlade patienterna.
För utvärdering av tadalafil daglig dosering studerades doser om 2,5, 5 och 10 mg initialt i 3 kliniska studier. I dessa studier inkluderades 853 patienter med erektil dysfunktion av varierande svårighetsgrad (mild, måttlig, svår), olika etiologi, ålder (21-82 år) och etnisk grupp. I de två primära effektstudierna med allmän patientgrupp var medelvärdet per försöksperson med avseende på andel lyckade försök till samlag 57 % och 67 % med Tadalafil Mylan 5 mg och 50 % med Tadalafil Mylan 2,5 mg, jämfört med 31 % och 37 % för dem som behandlades med placebo. I studien på patienter med erektil dysfunktion sekundärt till diabetes var medelvärdet per försöksperson med avseende på andel lyckade försök till sexuellt umgänge 41 % och 46 % med Tadalafil Mylan 5 mg respektive 2,5 mg, jämfört med 28 % för dem som behandlades med placebo. Flertalet patienter i alla tre studierna hade svarat på tidigare behandling med PDE5‑hämmare som intogs vid behov. I en senare studie radomiserades 217 patienter, tidigare obehandlade med PDE5‑hämmare, till Tadalafil Mylan 5mg en gång dagligen jämfört med placebo.
Medelvärdet per försöksperson med avseende på andel lyckade försök till samlag var 68% för Tadalafil Mylan patienterna jämfört med 52% av patienterna i placebogruppen.
Benign prostatahyperplasi
Tadalafil Mylan har studerats i 4 kliniska studier som alla pågick under 12 veckor och inkluderade över 1500 patienter med tecken och symtom på benign prostatahyperplasi. Förbättringen av totala International Prostate Symptom Score med Tadalafil Mylan 5 mg i de fyra studierna var ‑4,8, ‑5,6, ‑6,1 och ‑6,3 jämfört med ‑2,2, ‑3,6, ‑3,8 och ‑4,2 för placebo. Förbättringarna i International Prostate Symptom Score sågs så tidigt som första veckan. I en av studierna inkluderades tamsulosin 0,4 mg som aktiv jämförande substans, förbättringen av totala International Prostate Symptom Score med Tadalafil Mylan 5 mg, tamsulosin och placebo var ‑6,3, ‑5,7 respektive ‑4,2.
En av dessa studier utvärderade förbättring hos patienter med både erektil dysfunktion och tecken och symtom på benign prostatahyperplasi. Förbättring av erektil funktion mätt med International Index of Erectil Function och totala International Prostate Symptom Score i denna studie var 6,5 respektive ‑6,1 med Tadalafil Mylan 5 mg jämfört med 1,8 respektive ‑3,8 med placebo. Den genomsnittliga andelen lyckade försök per individ var 71,9 % med Tadalafil Mylan 5 mg jämfört med 48,3 % för de placebobehandlade patienterna.
En öppen förlängning till en av studierna utvärderade om effekten bibehölls, studien visade att den förbättring av totala International Prostate Symptom Score som noterades efter 12 veckor bibehölls upp till ytterligare 1 år vid behandling med Tadalafil Mylan 5 mg.
Pediatrisk population
En enda studie har utförts hos pediatriska patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD), i vilken inga tecken på effektivitet observerades. Den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, parallella, studien av tadalafil i tre grupper genomfördes hos 331 pojkar i åldern 7–14 år med DMD som fick samtidig kortikosteroidbehandling. Studien omfattade en dubbelblind period på 48 veckor där patienter randomiserades till tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg eller placebo dagligen. Tadalafil påvisade inte effektivitet för att sänka minskningen av gång, mätt enligt den primära slutpunkten för 6 minuters gångavstånd (6MWD): minsta kvadrater (LS) för genomsnittlig ändring i 6MWD vid 48 veckor var 51,0 meter (m) i placebogruppen jämfört med 64,7 m i gruppen med tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) och 59,1 m i gruppen med tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Dessutom fanns inga tecken på effektivitet i någon av de sekundära analyserna som utfördes i denna studie. De övergripande säkerhetsresultaten från denna studie överensstämde i allmänhet med den kända säkerhetsprofilen för tadalafil och med biverkningar (AE) som förväntas hos en pediatrisk DMD-population som får kortikosteroider.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Tadalafil Mylan, för alla grupper av den pediatriska populationerna för behandling av erektil dysfunktion. Information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering.
Eliminering
Medelvärdet för oral clearance av tadalafil är 2,5 l/timme och medelvärdet för halveringstiden är 17,5 timmar för friska försökspersoner. Tadalafil utsöndras till övervägande del som inaktiva metaboliter, huvudsakligen i feces (cirka 61 % av dosen) och till mindre grad i urinen (cirka 36 % av dosen).
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken av tadalafil är linjär vad beträffar tid och dos. I dosområdet 2,5 till 20 mg ökar AUC proportionellt med dosen. Plasmakoncentrationen når steady‑state inom 5 dagar vid dosering en gång dagligen.
Farmakokinetiken, som har bestämts på en population patienter med erektil dysfunktion, är likartad den som ses hos försökspersoner utan erektil dysfunktion.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Friska äldre försökspersoner (65 år eller däröver) hade lägre oral clearance av tadalafil, vilket gav 25 % högre exponering (AUC) i förhållande till friska försökspersoner i åldern 19 till 45 år. Denna ålderseffekt är inte kliniskt signifikant och motiverar inte någon dosjustering.
Njurinsufficiens
I kliniska, farmakologiska studier av försökspersoner med mild (kreatininclearance 51 till 80 ml/minut) eller måttlig (kreatininclearance 31 till 50 ml/minut) grad av njurfunktionsnedsättning och försökspersoner i dialys med njursjukdom i slutstadiet gav enstaka doser på 5 till 20 mg en ungefärlig fördubbling av tadalafilexponeringen (AUC). Hos patienter i hemodialys var Cmax 41 % högre än hos friska försökspersoner. Hemodialys bidrar i mycket liten grad till elimineringen av tadalafil.
Leverinsufficiens
Tadalafilexponeringen (AUC) hos försökspersoner med mild och måttlig grad av leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh Class A och B) är jämförbar med exponeringen hos friska försökspersoner när en 10 mg dos ges. Kliniska säkerhetsdata för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh Class C) är begränsade. Det finns inga tillgängliga data angående administrering av tadalafil en gång dagligen till patienter med försämrad leverfunktion. Om Tadalafil Mylan förskrivs för administrering en gång dagligen bör en noggrann, individuell nytta/risk-bedömning göras av den förskrivande läkaren.
Patienter med diabetes
Tadalafilexponeringen (AUC) hos patienter med diabetes var cirka 19 % lägre än AUC‑värdet för friska försökspersoner. Denna skillnad motiverar inte någon dosjustering.
Filmdragering:
Laktosmonohydrat
Hypromellos (E464)
Triacetin
Titandioxid (E171)
Gul järnoxid (E172)