Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Synagis 50 mg/0,5 ml injektionsvätska, lösning.
Synagis 100 mg/1 ml injektionsvätska, lösning.
Vänligen notera att Synagis finns tillgängligt i två olika beredningsformer: Injektionsvätska, lösning 100 mg/ml samt Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Säkerställ därför att du läser den text för den beredningsform du avser att använda.
1 ml Synagis injektionsvätska innehåller 100 mg palivizumab*
Varje 0,5 ml vial innehåller 50 mg palivizumab.
Varje 1 ml vial innehåller 100 mg palivizumab.
*Palivizumab är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp producerad med DNA-teknologi i musmyelom-värdceller.
För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, lösning.
Lösningen är klar eller svagt opalescent.
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Sverige
EU/1/99/117/003
EU/1/99/117/004
Första godkännandet:
13 augusti 1999
Förnyat godkännande:
27 juli 2009
14 september 2023 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu
Merparten av erfarenhet, inklusive data från avgörande kliniska fas III-studier med palivizumab, har erhållits med 5 injektioner under en säsong (se avsnitt 5.1). Data finns, dock begränsad, på mer än 5 doser (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).
För att minska risken för återinläggning på sjukhus rekommenderas att de barn som behandlas med palivizumab och som är inlagda på grund av RSV skall fortsätta med månatliga doser av palivizumab resten av säsongen.
För barn som genomgår bypass, så rekommenderas att en injektion av 15 mg/kg kroppsvikt palivizumab ges så fort som patienten är stabil efter operation så att adekvat nivå av palavizumab uppnås i serum. Nästföljande doser bör ges månadsvis under den återstående RSV-säsongen för barn som har fortsatt hög risk att få en RSV-infektion (se avsnitt 5.2).
Administreringssätt
Palivizumab ges intramuskulärt, helst i den främre laterala sidan av låret. Glutealmuskeln bör inte användas rutinmässigt för injektion på grund av risk för att skada ischiasnerven. Vid injektion skall normal aseptisk teknik tillämpas.
Överstiger injektionsvolymen 1 ml bör dosen ges som två injektioner.
Synagis injektionsvätska är redo att användas direkt. Anvisningar om hantering vid administrering finns i avsnitt 6.6.
Synagis är avsett för prevention av allvarliga sjukhuskrävande nedre luftvägsinfektioner orsakade av respiratoriskt syncytialvirus (RSV) hos barn som har ökad risk för RSV sjukdom:
Barn som är födda vecka 35 eller tidigare och yngre än 6 månader då RSV säsongen började
Barn under 2 år som inom de senaste 6 månaderna behöver behandling för bronkopulmonell dysplasi
Barn under 2 år med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom.
Dosering
Den rekommenderade dosen av palivizumab är 15 mg/kg kroppsvikt. Denna dos bör ges en gång i månaden under den period då risk för RSV-infektion föreligger i samhället.
Volymen (uttryckt i ml) av palivizumab som ska ges en gång i månaden = [patientvikt i kg] multiplicerat med 0,15.
Om möjligt bör den första dosen ges innan RSV-säsongen startar. Påföljande doser bör ges månatligen under hela RSV-säsongen. Effekten av palivizumab under RSV-säsongen vid annan dosering än 15 mg/kg kroppsvikt, eller annan doseringsregim än en gång i månaden, har inte kunnat påvisas.
Merparten av erfarenhet, inklusive data från avgörande kliniska fas III-studier med palivizumab, har erhållits med 5 injektioner under en säsong (se avsnitt 5.1). Data finns, dock begränsad, på mer än 5 doser (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).
För att minska risken för återinläggning på sjukhus rekommenderas att de barn som behandlas med palivizumab och som är inlagda på grund av RSV skall fortsätta med månatliga doser av palivizumab resten av säsongen.
För barn som genomgår bypass, så rekommenderas att en injektion av 15 mg/kg kroppsvikt palivizumab ges så fort som patienten är stabil efter operation så att adekvat nivå av palavizumab uppnås i serum. Nästföljande doser bör ges månadsvis under den återstående RSV-säsongen för barn som har fortsatt hög risk att få en RSV-infektion (se avsnitt 5.2).
Administreringssätt
Palivizumab ges intramuskulärt, helst i den främre laterala sidan av låret. Glutealmuskeln bör inte användas rutinmässigt för injektion på grund av risk för att skada ischiasnerven. Vid injektion skall normal aseptisk teknik tillämpas.
Överstiger injektionsvolymen 1 ml bör dosen ges som två injektioner.
Synagis injektionsvätska är redo att användas direkt. Anvisningar om hantering vid administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1, eller mot andra humaniserade monoklonala antikroppar.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Allergiska reaktioner såsom mycket sällsynta fall av anafylaxi och anafylaktisk chock har rapporterats vid palivizumab administrering. I vissa fall har dödsfall rapporterats (se avsnitt 4.8).
Läkemedel lämpliga för behandling av svåra överkänslighetsreaktioner, anafylaxi och anafylaktisk chock inkluderat, bör finnas tillgängliga för omedelbar användning i samband med administrering av palivizumab.
Vid måttlig eller svår akut infektion eller febersjukdom kan fördröjning av behandling med palivizumab vara motiverad, om inte läkaren anser att detta innebär en större risk för barnet. Vid milda febersjukdomar, såsom lindriga övre luftvägsinfektioner, finns det i regel inte någon anledning att undvika att ge palivizumab.
Palivizumab ska ges med försiktighet till patienter med trombocytopeni eller andra koagulationsrubbningar.
Effekten av palivizumab när det ges en andra gång under nästföljande RSV-säsong, har inte studerats formellt i anpassade studier.
Formella interaktionsstudier med andra läkemedel har inte utförts. I fas-III IMpact-RSV studien hos prematura barn med bronkopulmonell dysplasi, var andelen barn som fick rutinmässiga vaccinationer mot barnsjukdomar, influensavaccin samt barn som behandlades med bronkdilaterande läkemedel eller kortikosteroider lika stor i placebo- och palivizumabgruppen. Biverkningsfrekvensen ökade inte hos de patienter som samtidigt behandlades med dessa produkter.
Då den monoklonala antikroppen är specifik för RSV förväntas palivizumab inte interferera med immunsvaret efter vaccination.
Palivizumab kan interagera med immunbaserade RSV diagnostiska tester såsom vissa antigen detektionbaserade assays. Dessutom hämmar palivizumab virusreplikering i cellkultur och därför kan den också interagera med viruskultur assays. Palivizumab interagerar inte med reverstranskriptaspolymeras kedjereaktion-baserade assays. Assay interaktion kan leda till falska negativa RSV-diagnostiska testresultat. Därför ska diagnostiska testresultat, då de finns, användas i kombination med kliniska fynd för att styra medicinska beslut.
Ej relevant. Synagis är ej indicerat för behandling av vuxna. Fertilitets-, graviditets- och amningsdata saknas.
Ej relevant.
Summering av biverkningsprofilen
Vid användning av palivizumab är de allvarligaste biverkningar anafylaxi och andra akuta överkänslighetsreaktioner. Vanliga biverkningar är feber, utslag och reaktioner vid injektionsstället.
Tabell över biverkningar
Biverkningarna både kliniskt och laborativt, är indelade enligt organsystem och frekvens (mycket vanliga ≥ 1/10, vanliga ≥ 1/100, < 1/10, mindre vanliga ≥ 1/1000, < 1/100, sällsynta ≥ 1/10 000, < 1/1000) från pediatriska studier utförda på prematura barn och pediatriska patienter med bronkopulmonell dysplasi samt pediatriska patienter med kongenital hjärtsjukdom.
Biverkningar som identifierats efter godkännande rapporteras frivilligt från en population med okänd storlek; det är inte alltid möjligt att pålitligt estimera dess frekvens eller etablera kausala samband relaterat till exponering av palivizumab. Frekvensen för biverkningar presenterade i tabellen nedan har uppskattats med hjälp av säkerhetsdata från två kliniska studier. Incidensen av händelserna i dessa studier visade inte på någon skillnad mellan palivizumab-behandlade grupper jämfört med placebo och de var inte läkemedelsberoende.
*För fullständig beskrivning av studier se avsnitt 5.1 ”Kliniska studier”.
I kliniska studier fick tre barn en dos som översteg 15 mg/kg. Dosen i dessa fall var 20,25 mg/kg, 21,1 mg/kg och 22,27 mg/kg. I inget av fallen kunde några medicinska konsekvenser identifieras.
Från erfarenhet efter marknadsföring har överdosering med doser upp till 85 mg/kg rapporterats och i vissa fall har biverkningsrapporteringen inte skiljt sig från den observerade biverkningsprofilen för doseringen 15 mg/kg (se avsnitt 4.8). Vid överdosering rekommenderas övervakning av patienten för att kunna upptäcka eventuella tecken eller symtom på biverkningar och vid behov ska lämplig symtomatisk behandling påbörjas omedelbart.
Resistens
Palivizumab binder till ett mycket konservativt ställe på det extracellulära området av det mogna RSV F-proteinet, kallat antigen-ställe II eller antigen-ställe A, vilket omfattar aminosyrorna 262 till 275. I en genotypanalys av 126 kliniska isolat från 123 barn som ej svarade på immunoprofylax, hade alla de mutanta RSV som uppvisade resistens mot palivizumab (n=8) aminosyraförändringar inom detta område på F-proteinet.
Inga kända polymorfa eller icke-polymorfa sekvensändringar utanför antigen-ställe A på RSV F-proteinet har visat på RSV-resistens mot palivizumabneutraliserig. Åtminstone en av de palivizumab-resistensassocierade substitutionerna, N262D, K272E/Q eller S275F/L identifierades i de 8 kliniska RSV-isolaten, vilket resulterade i en kombinerad resistensassocierad mutationsfrekvens på 6,3 % hos dessa patienter. En genomgång av kliniska observationer visade inte på något samband mellan antigen-ställe A-sekvensändringar och allvarlighetsgrad av RSV-sjukdom hos barn som fick palivizumab-immunoprofylax och som utvecklade RSV-orsakad nedre luftvägsinfektion. Analyser av 254 kliniska RSV-isolat insamlade från immunoprofylax-naïva patienter visade palivizumab-resistensassocierade substitutioner i 2 (1 med N262D och 1 med S275F), vilket resulterade i en resistensassocierad mutationsfrekvens på 0,79 %.
Immunogenicitet
Antikroppar mot palivizumab observerades hos cirka 1 % av patienterna i IMpact-RSV studien under första behandlingsperioden. Antikropparna var av övergående natur, låg titer och försvann trots fortsatt användning (första och andra säsongen) och kunde inte detekteras hos 55 av 56 spädbarn under andra säsongen (inklusive 2 med påvisbara titrar under första säsongen). Immunogenicitet studerades inte i den kongenitala hjärtsjukdomsstudien. Antikroppar mot palivizumab utvärderades i ytterligare fyra studier hos 4 337 patienter (barn födda vid vecka 35 eller tidigare och 6 månader gamla eller yngre, eller 24 månader gamla eller yngre med bronkopulmonär dysplasi, eller med hemodynamisk signifikant kongenital hjärtsjukdom inkluderades i dessa studier) och observerades hos 0 % – 1,5 % av patienterna vid olika studietidpunkter. Det fanns ingen observerad relation mellan närvaron av antikroppen och biverkningar. Därför verkar antikroppssvaret mot palivizumab (Anti Drug Anti body, ADA) vara utan klinisk relevans.
Studier med frystorkad formulering av palivizumab
I en placebo-kontrollerad studie på RSV-profylax på (IMpact-RSV studien) 1 502 högriskbarn (1002 Synagis; 500 placebo), reducerade 5 månatliga doser (15 mg/kg) incidensen av RSV-relaterad sjukhusvistelse med 55 % (p<0,001).
I placebogruppen var den RSV-relaterade sjukhusinläggningsfrekvensen 10,6 %. På basis av detta beräknas den absoluta riskreduktionen till 5,8 % vilket betyder att 17 patienter behöver behandling för att förhindra att en patient behöver läggas in på sjukhus. Svårighetsgraden av RSV-sjukdomen hos barn, som lagts in på sjukhus trots att de fått palivizumab profylaktiskt, beräknat som antalet dagar på intensivvårdsavdelning per 100 barn och antalet dagar med mekanisk ventilation per 100 barn påverkades inte.
Totalt 222 barn ingick i två separata studier för att utvärdera säkerheten av palivizumab när det administreras en andra RSV-säsong. Etthundratre (103) barn fick palivizumab-injektioner månadsvis för första gången och 119 barn fick palivizumab under två påföljande säsonger. Beträffande immunogenicitet observerades ingen skillnad i någon studie. Då effekten av att administrera palavizumab till patienter som en andra kur under en följande RSV säsong ej har undersökts formellt, är värdet av denna data från en effektsynvinkel okänd.
I en öppen prospektiv klinisk studie utvärderades farmakokinetik och immunogenicitet efter 6 administrerade doser under en RSV säsong. Farmakokinetiska data indikerade att adekvata medelkoncentrationer av palivizumab uppnåddes hos alla 14 barn för vilka data om lägsta serumkoncentrationer 30 dagar efter den sjätte dosen fanns tillgängliga (se avsnitt 5.2). Inga signifikanta ökningar av antipalivizumab-antikroppstiter observerades hos dessa 14 deltagare. Övergående, låga nivåer av antipalivizumab-antikroppar observerade hos ett barn efter den andra dosen av palivizumab, men dessa sjönk till omätbara nivåer vid den femte och sjunde dosen.
I en placebo-kontrollerad studie med 1287 patienter ≤ 24 månaders ålder med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom (639 Synagis; 648 placebo), så minskade 5 månatliga doser med 15 mg/kg SYNAGIS frekvensen av sjukhusvistelser orsakade av RSV med 45 % (p=0,003) (kongenital hjärtsjukdomsstudie). Grupperna var jämnt fördelade mellan cyanotiska och acyanotiska patienter. 9,7 % i placebogruppen och 5,3 % i Synagisgruppen fick läggas in på grund av RSV. Sekundära effektvariabler visade signifikant minskning i Synagisgruppen i jämförelse med placebo när det gäller totalt antal dagar av sjukhusvistelse (56 % minskning, p=0,003) och totala antal RSV dagar med ökad syretillförsel (73 % minskning, p=0,014) per 100 barn.
En retrospektiv observationsstudie genomfördes hos små barn med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom för att jämföra förekomsten av huvudsakliga allvarliga oönskade händelser (infektion, arytmi och död) hos de som fick (1009) och inte fick Synagis förebyggande behandling (1009) anpassat efter ålder, typ av hjärtskada och innan korrigerande operation. Incidensen av de oönskade händelserna arytmi och död var liknande hos barn som fick och inte fick profylax. Incidensen av den oönskade händelsen infektion var lägre hos barn som fick profylax jämfört med barn som inte fick profylax. Resultaten från studien visar inte på ökad risk för allvarlig infektion, allvarlig arytmi eller död hos barn med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom kopplat till Synagis förebyggande behandling jämfört med barn som inte fick detta.
Studier med flytande formulering av palivizumab
Två kliniska studier utfördes för att direkt jämföra injektionsvätskan och den frystorkade formuleringen av palivizumab. I den första studien med 153 prematura barn fick alla båda formuleringarna i olika ordning. I den andra studien fick 211 och 202 prematura barn eller barn med kronisk lungsjukdom injektionsvätskan av palivizumab respektive frystorkad palivizumab. I ytterligare två studier användes injektionvätskan av palivizumab som en aktiv kontroll (3 918 pediatriska patienter) för att utvärdera en monoklonal antikropp för profylax mot allvarlig RSV-sjukdom hos prematura eller barn med bronkopulmonell dysplasi eller hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom (se nedan för detaljer om dessa studier). Frekvensen och mönstren för biverkningar, studieavbrott till följd av biverkningar och antalet rapporterade dödsfall i dessa kliniska studier var likvärdiga med vad som observerats under det kliniska utvecklingsprogrammet för den frystorkade formuleringen. Inga dödsfall ansågs vara relaterade till administreringen av palivizumab och inga nya biverkningar identifierades under dessa studier.
För tidigt födda spädbarn och prematura barn med kronisk lungsjukdom (CLDP, Chronic Lung Disease of Prematurity): denna studie genomfördes på 347 centra i Nordamerika, EU och 10 andra länder och studerade patienter som var 24 månader eller yngre med CLDP och patienter med för tidig födsel (mindre än eller lika med 35 veckors graviditet) som var 6 månader eller yngre vid studiestart. Patienter med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom uteslöts från denna studie och studerades i en separat studie. I denna studie randomiserades patienterna till att få 5 månatliga injektioner av 15 mg/kg flytande palivizumab (N=3306) som användes som aktiv kontroll för en monoklonal antikropp (N=3329). Patienterna övervakades m.a.p. säkerhet och effekt i 150 dagar. 98 % av alla patienter som fick palivizumab fullföljde studien och 97 % fick alla fem injektioner. Det primära effektmåttet var incidensen av sjukhusinläggningar. Sjukhusinläggningar p.g.a. RSV skedde hos 62 av 3306 (1,9 %) patienter i palivizumabgruppen. Sjukhusinläggningar hos patienter med diagnosen CLDP var 28/723 (3,9 %) och hos prematura patienter utan CLDP var 34/2583 (1,3 %).
Kongenital hjärtsjukdom studie 2: denna studie genomfördes på 162 centra i Nordamerika, EU och fyra andra länder över två RSV-säsonger och studerade patienter som var 24 månader eller yngre med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom. I denna studie randomiserades patienterna till att få 5 månatliga injektioner av 15 mg/kg flytande palivizumab (N = 612) som användes som aktiv kontroll för en monoklonal antikropp (N = 624). Patienterna stratifierades genom hjärtskada (cyanotisk vs övriga) och övervakades m.a.p. säkerhet och effekt i 150 dagar. 97 % procent av alla patienter som fick palivizumab fullföljde studien och 95 % fick alla fem injektioner. Det primära effektmåttet var en summering av biverkningar och allvarliga biverkningar, och sekundärt effektmått var sjukhusinläggning p.g.a. RSV. Incidensen av sjukhusinläggningar var 16 av 612 (2,6 %) i palivizumabgruppen.
Farmakoterapeutisk grupp: Immunsera och immunglobuliner, antivirala monoklonala antikroppar, ATC kod: J06BD01
Palivizumab är en humaniserad IgG1K monoklonal antikropp riktad mot en epitop på A antigenet på RSV-virusets fusionsprotein. Denna monoklonala antikropp består av humana (95 %) och murina (5 %) antikroppssekvenser. Antikroppen har en potent neutraliserande och fusionshämmande aktivitet mot både RSV subtyp A och B stammar.
Serumkoncentrationer på c:a 30 mikrog/ml av palivizumab, har visats ge 99 %-ig reduktion av RSV-replikation i luftvägarna i studier på råtta.
In-vitro studier av antiviral aktivitet
Palivizumabs antivirala aktivitet har utvärderats i en mikroneutraliserings-analys där ökade koncentrationer av antikroppar inkuberades med RSV innan man tillsatte de mänskliga epitelcellerna HEp-2. RSV-antigen mättes med enzymkopplad immunadsorberande analys (ELISA) efter att ha inkuberats under 4-5 dagar. Neutraliseringstitratet (50 % effektiv koncentration [EC50]) är uttryckt som den antikroppkoncentration som krävs för att reducera förekomsten av RSV-antigen med 50 %, jämfört med obehandlade virusinfekterade celler. Palivizumab uppvisade medianer av EC50-värden på 0,65 µg/ml (medelvärde [standardavvikelse] = 0,75 [0,53] µg/ml; n=69, spridning 0,07-2,89 µg/ml) respektive 0,28 µg/ml (medelvärde [standardavvikelse] = 0,35 [0,23] µg/ml; n=35, spridning 0,03-0,88 µg/ml) mot kliniska RSV A- och RSV B-isolat. Majoriteten av kliniska RSV-isolat som testats (n=96) insamlades från patienter i USA.
Resistens
Palivizumab binder till ett mycket konservativt ställe på det extracellulära området av det mogna RSV F-proteinet, kallat antigen-ställe II eller antigen-ställe A, vilket omfattar aminosyrorna 262 till 275. I en genotypanalys av 126 kliniska isolat från 123 barn som ej svarade på immunoprofylax, hade alla de mutanta RSV som uppvisade resistens mot palivizumab (n=8) aminosyraförändringar inom detta område på F-proteinet.
Inga kända polymorfa eller icke-polymorfa sekvensändringar utanför antigen-ställe A på RSV F-proteinet har visat på RSV-resistens mot palivizumabneutraliserig. Åtminstone en av de palivizumab-resistensassocierade substitutionerna, N262D, K272E/Q eller S275F/L identifierades i de 8 kliniska RSV-isolaten, vilket resulterade i en kombinerad resistensassocierad mutationsfrekvens på 6,3 % hos dessa patienter. En genomgång av kliniska observationer visade inte på något samband mellan antigen-ställe A-sekvensändringar och allvarlighetsgrad av RSV-sjukdom hos barn som fick palivizumab-immunoprofylax och som utvecklade RSV-orsakad nedre luftvägsinfektion. Analyser av 254 kliniska RSV-isolat insamlade från immunoprofylax-naïva patienter visade palivizumab-resistensassocierade substitutioner i 2 (1 med N262D och 1 med S275F), vilket resulterade i en resistensassocierad mutationsfrekvens på 0,79 %.
Immunogenicitet
Antikroppar mot palivizumab observerades hos cirka 1 % av patienterna i IMpact-RSV studien under första behandlingsperioden. Antikropparna var av övergående natur, låg titer och försvann trots fortsatt användning (första och andra säsongen) och kunde inte detekteras hos 55 av 56 spädbarn under andra säsongen (inklusive 2 med påvisbara titrar under första säsongen). Immunogenicitet studerades inte i den kongenitala hjärtsjukdomsstudien. Antikroppar mot palivizumab utvärderades i ytterligare fyra studier hos 4 337 patienter (barn födda vid vecka 35 eller tidigare och 6 månader gamla eller yngre, eller 24 månader gamla eller yngre med bronkopulmonär dysplasi, eller med hemodynamisk signifikant kongenital hjärtsjukdom inkluderades i dessa studier) och observerades hos 0 % – 1,5 % av patienterna vid olika studietidpunkter. Det fanns ingen observerad relation mellan närvaron av antikroppen och biverkningar. Därför verkar antikroppssvaret mot palivizumab (Anti Drug Anti body, ADA) vara utan klinisk relevans.
Studier med frystorkad formulering av palivizumab
I en placebo-kontrollerad studie på RSV-profylax på (IMpact-RSV studien) 1 502 högriskbarn (1002 Synagis; 500 placebo), reducerade 5 månatliga doser (15 mg/kg) incidensen av RSV-relaterad sjukhusvistelse med 55 % (p<0,001).
I placebogruppen var den RSV-relaterade sjukhusinläggningsfrekvensen 10,6 %. På basis av detta beräknas den absoluta riskreduktionen till 5,8 % vilket betyder att 17 patienter behöver behandling för att förhindra att en patient behöver läggas in på sjukhus. Svårighetsgraden av RSV-sjukdomen hos barn, som lagts in på sjukhus trots att de fått palivizumab profylaktiskt, beräknat som antalet dagar på intensivvårdsavdelning per 100 barn och antalet dagar med mekanisk ventilation per 100 barn påverkades inte.
Totalt 222 barn ingick i två separata studier för att utvärdera säkerheten av palivizumab när det administreras en andra RSV-säsong. Etthundratre (103) barn fick palivizumab-injektioner månadsvis för första gången och 119 barn fick palivizumab under två påföljande säsonger. Beträffande immunogenicitet observerades ingen skillnad i någon studie. Då effekten av att administrera palavizumab till patienter som en andra kur under en följande RSV säsong ej har undersökts formellt, är värdet av denna data från en effektsynvinkel okänd.
I en öppen prospektiv klinisk studie utvärderades farmakokinetik och immunogenicitet efter 6 administrerade doser under en RSV säsong. Farmakokinetiska data indikerade att adekvata medelkoncentrationer av palivizumab uppnåddes hos alla 14 barn för vilka data om lägsta serumkoncentrationer 30 dagar efter den sjätte dosen fanns tillgängliga (se avsnitt 5.2). Inga signifikanta ökningar av antipalivizumab-antikroppstiter observerades hos dessa 14 deltagare. Övergående, låga nivåer av antipalivizumab-antikroppar observerade hos ett barn efter den andra dosen av palivizumab, men dessa sjönk till omätbara nivåer vid den femte och sjunde dosen.
I en placebo-kontrollerad studie med 1287 patienter ≤ 24 månaders ålder med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom (639 Synagis; 648 placebo), så minskade 5 månatliga doser med 15 mg/kg SYNAGIS frekvensen av sjukhusvistelser orsakade av RSV med 45 % (p=0,003) (kongenital hjärtsjukdomsstudie). Grupperna var jämnt fördelade mellan cyanotiska och acyanotiska patienter. 9,7 % i placebogruppen och 5,3 % i Synagisgruppen fick läggas in på grund av RSV. Sekundära effektvariabler visade signifikant minskning i Synagisgruppen i jämförelse med placebo när det gäller totalt antal dagar av sjukhusvistelse (56 % minskning, p=0,003) och totala antal RSV dagar med ökad syretillförsel (73 % minskning, p=0,014) per 100 barn.
En retrospektiv observationsstudie genomfördes hos små barn med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom för att jämföra förekomsten av huvudsakliga allvarliga oönskade händelser (infektion, arytmi och död) hos de som fick (1009) och inte fick Synagis förebyggande behandling (1009) anpassat efter ålder, typ av hjärtskada och innan korrigerande operation. Incidensen av de oönskade händelserna arytmi och död var liknande hos barn som fick och inte fick profylax. Incidensen av den oönskade händelsen infektion var lägre hos barn som fick profylax jämfört med barn som inte fick profylax. Resultaten från studien visar inte på ökad risk för allvarlig infektion, allvarlig arytmi eller död hos barn med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom kopplat till Synagis förebyggande behandling jämfört med barn som inte fick detta.
Studier med flytande formulering av palivizumab
Två kliniska studier utfördes för att direkt jämföra injektionsvätskan och den frystorkade formuleringen av palivizumab. I den första studien med 153 prematura barn fick alla båda formuleringarna i olika ordning. I den andra studien fick 211 och 202 prematura barn eller barn med kronisk lungsjukdom injektionsvätskan av palivizumab respektive frystorkad palivizumab. I ytterligare två studier användes injektionvätskan av palivizumab som en aktiv kontroll (3 918 pediatriska patienter) för att utvärdera en monoklonal antikropp för profylax mot allvarlig RSV-sjukdom hos prematura eller barn med bronkopulmonell dysplasi eller hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom (se nedan för detaljer om dessa studier). Frekvensen och mönstren för biverkningar, studieavbrott till följd av biverkningar och antalet rapporterade dödsfall i dessa kliniska studier var likvärdiga med vad som observerats under det kliniska utvecklingsprogrammet för den frystorkade formuleringen. Inga dödsfall ansågs vara relaterade till administreringen av palivizumab och inga nya biverkningar identifierades under dessa studier.
För tidigt födda spädbarn och prematura barn med kronisk lungsjukdom (CLDP, Chronic Lung Disease of Prematurity): denna studie genomfördes på 347 centra i Nordamerika, EU och 10 andra länder och studerade patienter som var 24 månader eller yngre med CLDP och patienter med för tidig födsel (mindre än eller lika med 35 veckors graviditet) som var 6 månader eller yngre vid studiestart. Patienter med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom uteslöts från denna studie och studerades i en separat studie. I denna studie randomiserades patienterna till att få 5 månatliga injektioner av 15 mg/kg flytande palivizumab (N=3306) som användes som aktiv kontroll för en monoklonal antikropp (N=3329). Patienterna övervakades m.a.p. säkerhet och effekt i 150 dagar. 98 % av alla patienter som fick palivizumab fullföljde studien och 97 % fick alla fem injektioner. Det primära effektmåttet var incidensen av sjukhusinläggningar. Sjukhusinläggningar p.g.a. RSV skedde hos 62 av 3306 (1,9 %) patienter i palivizumabgruppen. Sjukhusinläggningar hos patienter med diagnosen CLDP var 28/723 (3,9 %) och hos prematura patienter utan CLDP var 34/2583 (1,3 %).
Kongenital hjärtsjukdom studie 2: denna studie genomfördes på 162 centra i Nordamerika, EU och fyra andra länder över två RSV-säsonger och studerade patienter som var 24 månader eller yngre med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom. I denna studie randomiserades patienterna till att få 5 månatliga injektioner av 15 mg/kg flytande palivizumab (N = 612) som användes som aktiv kontroll för en monoklonal antikropp (N = 624). Patienterna stratifierades genom hjärtskada (cyanotisk vs övriga) och övervakades m.a.p. säkerhet och effekt i 150 dagar. 97 % procent av alla patienter som fick palivizumab fullföljde studien och 95 % fick alla fem injektioner. Det primära effektmåttet var en summering av biverkningar och allvarliga biverkningar, och sekundärt effektmått var sjukhusinläggning p.g.a. RSV. Incidensen av sjukhusinläggningar var 16 av 612 (2,6 %) i palivizumabgruppen.
Frystorkad formulering av palivizumab
I studier på vuxna frivilliga försökspersoner, hade palivizumab en farmakokinetisk profil som motsvarade profilen för en human IgG1 antikropp med avseende på distributionsvolym (medelvärde 57 ml/kg) och halveringstid (medelvärde 18 dygn). I profylaktiska studier på prematura och barn med bronkopulmonell dysplasi var halveringstiden för palivizumab i medeltal 20 dygn. Månatliga intramuskulära injektioner med 15 mg/kg resulterade i en genomsnittlig serumkoncentration av aktiv substans på c:a 40 mikrog/ml 30 dagar efter första injektionen, c:a 60 mikrog/ml 30 dagar efter andra injektionen och c:a 70 mikrog/ml 30 dagar efter tredje respektive fjärde injektionen. Månatliga intramuskulära doser på 15 mg/kg i den kongenitala hjärt sjukdomsstudien, resulterade i ett medelvärde i serumkoncentrationen av aktiv substans på cirka 55 µg/ml 30 dagar efter den första injektionen och cirka 90 µg/ml 30 dagar efter den fjärde injektionen.
I den öppna prospektiva studien som utvärderade farmakokinetik vid administrering av 6 månatliga intramuskulära doser av 15 mg/kg palivizumab var genomsnittliga lägsta serumkoncentrationer cirka 40 µg/ml 30 dagar efter första dosen, 120 µg/ml 30 dagar efter fjärde dosen och 140 µg/ml 30 dagar efter sjätte dosen.
Medelvärdet på serumkoncentrationen av palivizumab hos 139 barn i den kongenitala hjärt sjukdomsstudien som fick palivizumab och som hade genomgått hjärt-lung bypass, vars ihopparade serumprover fanns tillgängliga, var cirka 100 µg/ml före hjärt bypass och sjönk till cirka 40 µg/ml efter bypass.
Flytande formulering av palivizumab
Singeldos toxicitetsstudier har utförts på cynomolgusapa (maximal dos 30 mg/kg), kanin (maximal dos 50 mg/kg) och på råtta (maximal dos 840 mg/kg). Inga signifikanta fynd observerades.
Studier med palivizumab på gnagare visade ingen ökning av RSV-replikation eller RSV-inducerad patologisk förändring, eller bildning av virusmutanter under de givna försöksbetingelserna.
En injektionsflaska per förpackning.
Histidin
Glycin
Vatten för injektionsvätskor
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.
3 år
Förvaras i kylskåp (2ºC–8ºC). Får ej frysas.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Injektionsflaskor för engångsbruk 3 ml: klart, ofärgat typ I-glas med en propp (klorobutylgummi) en ”flip-off” försegling innehållande antingen 0,5 ml eller 1 ml injektionsvätska.
En injektionsflaska per förpackning.
Späd inte denna produkt.
Skaka inte flaskan.
Båda injektionsflaskorna (0,5 ml och 1 ml) är överfyllda så att 50 mg respektive 100 mg kan dras upp.
Vid administrering, avlägsna locket från injektionsflaskan och rengör gummiproppen med 70 % etanol eller liknande. För in nålen i injektionsflaskan och dra upp lämplig mängd lösning i sprutan.
Palivizumablösningen innehåller inte konserveringsmedel. Den är för engångsbruk och ska administreras direkt efter att dosen dragits upp i sprutan.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Erfarenhet efter godkännande för försäljning
De allvarliga oönskade händelser som rapporterats efter marknadsföring, under palivizumab-behandling mellan 1998 och 2002 täckandes fyra RSV-säsonger utvärderades. Totalt 1 291 allvarliga oönskade händelser rapporterades då palivizumab hade doserats enligt indikation under en säsong. Dessa oönskade händelser uppkom efter den sjätte eller senare dosen i endast 22 av dessa rapporter (15 efter den sjätte dosen, 6 efter den sjunde dosen och 1 efter den åttonde dosen). Dessa händelser är av liknande karaktär som de som uppkommer efter de första fem doserna.
Behandlingsschema för palivizumab samt inrapporterade oönskade händelser monitorerades i en grupp av nästan 20 000 spädbarn som spårades genom ett patientregister mellan 1998 och 2000. I denna grupp hade 1 250 spädbarn fått 6 injektioner, 183 spädbarn fått 7 injektioner och 27 spädbarn hade fått antingen 8 eller 9 injektioner. Oönskade händelser observerade hos patienter efter en sjätte eller senare injektion var av liknande karaktär och frekvens som de som uppkom efter de första fem doserna.
I en liten, öppen prospektiv studie på 14 försökspersoner, som fick 6 doser, överensstämde de rapporterade biverkningarna med den kända säkerhetsprofilen för palivizumab.
I en databasstudie baserad på observationer efter marknadsföring, observerades en liten ökning i frekvensen av astma bland prematura palivizumab mottagare. Emellertid, är det kausala sambandet osäkert.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Farmakokinetiken och säkerheten för palivizumab flytande och frystorkad formulering, efter intramuskulär administrering 15 mg/kg, jämfördes i en cross-over studie med 153 spädbarn 6 månader gamla eller yngre med en prematur historik (födda vecka 35 eller tidigare). Resultaten av denna studie indikerar att serumkoncentrationen av palivizumab var likartade mellan den flytande och frystorkade formuleringen vilket visade bioekvivalens mellan de två formuleringarna.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.
