REZOLSTA, Filmdragerad tablett 800 mg/150 mg

4.1Terapeutiska indikationer

REZOLSTA är avsett att användas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (hiv‑1)-infektion hos vuxna och pediatriska patienter (i åldern 6 år eller äldre med en vikt på minst 25 kg).

Genotypisk bestämning ska vara vägledande för användningen av REZOLSTA (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv‑infektion.

Dosering

Vuxna och pediatriska patienter med en vikt på minst 40 kg

ART‑naiva patienter

Den rekommenderade doseringen är en tablett om 800 mg darunavir/150 mg kobicistat, som tas en gång dagligen tillsammans med mat.

ART‑erfarna patienter

En tablett om 800 mg darunavir/150 mg kobicistat, som tas en gång dagligen tillsammans med mat kan användas till patienter med tidigare erfarenhet av antiretrovirala läkemedel, men utan mutationer förknippade med darunavirresistens (DRV‑RAMs)* och som har plasma hiv‑1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 10⁶/l (se avsnitt 4.1).

*    DRV‑RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Pediatriska patienter som är 6 år eller äldre med en vikt på minst 25 kg till < 40 kg

ART‑naiva pediatriska patienter

Den rekommenderade doseringen är en tablett om 675 mg darunavir/150 mg kobicistat, som tas en gång dagligen tillsammans med mat.

ART‑erfarna pediatriska patienter

En tablett om 675 mg darunavir/150 mg kobicistat en gång dagligen tillsammans med mat kan användas till patienter med tidigare erfarenhet av antiretrovirala läkemedel, men utan DRV-RAMs* och som har plasma hiv‑1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 10⁶/l (se avsnitt 4.1).

*              DRV‑RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Hos alla andra ART‑erfarna patienter eller om hiv‑1 genotypbestämning inte är tillgänglig är användning av REZOLSTA inte lämplig och annan antiretroviral behandling ska användas. Se produktresumén för andra antiretrovirala läkemedel för doseringsinformation.

Råd om glömda doser

Om patienten har glömt att ta en tablett och det har gått mindre än 12 timmar sedan en dos REZOLSTA normalt skulle ha tagits, ska patienterna instrueras att ta den ordinerade dosen med mat så snart som möjligt. Om detta upptäcks senare än 12 timmar efter att dosen skulle ha tagits, ska patienten inte ta den glömda dosen utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat.

Om en patient kräks inom 4 timmar efter att ha tagit läkemedlet ska ytterligare en dos REZOLSTA tas tillsammans med mat så snart som möjligt. Om en patient kräks mer än 4 timmar efter att ha tagit läkemedlet behöver patienten inte ta någon ny dos förrän vid nästa ordinarie doseringstillfälle.

Särskilda populationer

Äldre

Information gällande denna population är begränsad och därför ska REZOLSTA användas med försiktighet hos patienter över 65 år (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Det finns inga farmakokinetiska data om användningen av REZOLSTA hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Darunavir och kobicistat metaboliseras via levern. Separata studier av darunavir/ritonavir och kobicistat föreslår ingen dosjustering hos patienter med lätt (Child‑Pugh klass A) eller måttligt (Child‑Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. REZOLSTA ska dock användas med försiktighet hos dessa patienter.

Det finns inga data om användning av darunavir och kobicistat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Gravt nedsatt leverfunktion kan leda till en ökning av darunavir- och/eller kobicistatexponeringen och en försämring av dess säkerhetsprofil. REZOLSTA får därför inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Kobicistat har visat sig minska beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. Behandling med REZOLSTA ska inte sättas in hos patienter med kreatininclearance lägre än 70 ml/min om ett annat läkemedel som ges samtidigt kräver dosjustering baserat på kreatininclearance (t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil (som fumarat, fosfat eller succinat) eller adefovirdipivoxil) (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).

Baserat på den mycket begränsade renala elimineringen av kobicistat och darunavir krävs inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar av REZOLSTA hos patienter med nedsatt njurfunktion. Darunavir, kobicistat eller kombinationen av dessa har inte studerats på patienter som får dialys och ingen rekommendation kan därför lämnas för dessa patienter (se avsnitt 5.2).

Se produktresumén för kobicistat för mer information.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för darunavir i kombination med kobicistat för barn i åldern 3 till < 6 år eller som väger < 25 kg har inte fastställts. Inga data finns ännu tillgängliga. Darunavir ska inte ges i kombination med kobicistat till barn under 3 år av säkerhetsmässiga skäl baserat på den toxicitet och mortalitet som har observerats hos unga råttor som fått doser med darunavir fram till 23‑26 dagars ålder (se avsnitt 5.3).

Graviditet och postpartum

Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg under graviditet leder till låg exponering för darunavir (se avsnitt 4.4 och 5.2). Därför ska denna kombination inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med REZOLSTA ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt 4.4 och 4.6). Darunavir/ritonavir kan övervägas som ett alternativ.

Administreringssätt

Oral användning

Tabletten ska sväljas hel för att säkerställa att hela dosen av både darunavir och kobicistat administreras.

Patienter ska instrueras att ta REZOLSTA inom 30 minuter efter avslutad måltid (se avsnitt 4.5 och 5.2).

Vuxna och pediatriska patienter med en vikt på minst 40 kg

För patienter som inte kan svälja hela tabletten om 800 mg/150 mg, kan tabletten delas i två delar med hjälp av en tablettdelare. Båda delarna ska tas direkt efter att tabletten har delats för att säkerställa att hela dosen administreras.

Pediatriska patienter som är 6 år eller äldre med en vikt på minst 25 kg till < 40 kg

För patienter som inte kan svälja hela tabletten om 675 mg/150 mg, kan tabletten, som har en brytskåra, delas i två delar för hand. Båda delarna ska tas direkt efter att tabletten har delats för att säkerställa att hela dosen administreras.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C).

Samtidig administrering av starka CYP3A‑inducerare såsom de läkemedel som anges nedan på grund av risken för utebliven terapeutisk effekt (se avsnitt 4.5):

• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

• rifampicin

• lopinavir/ritonavir

• johannesört (Hypericum perforatum)

Samtidig administrering av läkemedel som de som anges nedan på grund av risken för allvarliga och/eller livshotande biverkningar (se avsnitt 4.5):

• alfuzosin

• amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin

• astemizol, terfenadin

• kolkicin, vid användning till patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt 4.5)

• rifampicin

• ergotderivativ (t.ex. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, metylergonovin)

• cisaprid

• dapoxetin

• domperidon

• naloxegol

• lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (se avsnitt 4.5)

• elbasvir/grazoprevir

• triazolam, midazolam givet oralt (för försiktighet avseende parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt 4.5)

• sildenafil vid användning för behandling av pulmonell arteriell hypertoni, avanafil

• simvastatin, lovastatin och lomitapid (se avsnitt 4.5)

• tikagrelor.

4.4Varningar och försiktighet

Regelbunden utvärdering av virologiskt svar rekommenderas. Vid uteblivet eller förlust av virologiskt svar ska resistensbestämning utföras.

Darunavir binder i huvudsak till surt α ₁‑glykoprotein. Denna proteinbindning är koncentrationsberoende och indikerar att mättnad av bindning kan uppkomma. Därför kan en minskad proteinbindning (genom bortträngning) av läkemedel som är höggradigt bundna till surt α₁‑glykoprotein inte uteslutas (se avsnitt 4.5).

ART‑erfarna patienter

REZOLSTA ska inte användas till behandlingserfarna patienter med en eller flera DRV‑RAMs eller hiv‑1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4+ cellantal < 100 celler x 10⁶/l (se avsnitt 4.2).

Kombinationer med andra optimerade bakgrundsbehandlingar (OBRs) än ≥ 2 NRTI har inte studerats i denna population. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra hiv‑1‑subtyper än B (se avsnitt 5.1).

Graviditet

Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg under den andra och tredje trimestern har visat sig leda till låg exponering för darunavir, med en minskning av C_min-nivåer på cirka 90 % (se avsnitt 5.2). Kobicistatnivåerna minskar och ger eventuellt inte tillräcklig boostring. Den kraftiga minskningen av darunavirexponering kan leda till virologisk svikt och en ökad risk för att modern överför hiv‑infektion till barnet. Därför ska denna kombination inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med REZOLSTA ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt 4.2 och 4.6). Darunavir administrerat med en låg dos ritonavir kan övervägas som ett alternativ.

Äldre

Det finns begränsad information gällande användning av REZOLSTA hos patienter som är 65 år eller äldre och försiktighet ska iakttas vid administrering av REZOLSTA till äldre patienter med tanke på den högre förekomsten av nedsatt leverfunktion, annan samtidig sjukdom eller annan behandling (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Kraftiga hudreaktioner

Under darunavirs/ritonavirs kliniska utvecklingsprogram (n=3 063) rapporterades kraftiga hudreaktioner som kan åtföljas av feber och/eller förhöjda transaminaser hos 0,4 % av patienterna. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) och Stevens‑Johnsons syndrom har observerats i sällsynta fall (< 0,1 %) och efter marknadsintroduktion har toxisk epidermal nekrolys och akut generaliserad exantematös pustulos rapporterats. Behandling med REZOLSTA ska omedelbart avbrytas om tecken och symtom på kraftiga hudreaktioner uppstår. Dessa kan inkludera, men är inte begränsade till, kraftiga utslag eller utslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, sår i munhålan, konjunktivit, hepatit och/eller eosinofili.

Hudutslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandling som innehöll darunavir/ritonavir + raltegravir jämfört med patienter som fick darunavir/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan darunavir/ritonavir (se avsnitt 4.8).

Allergi mot sulfonamid

Darunavir innehåller en sulfonamiddel. REZOLSTA ska användas med försiktighet till patienter med känd allergi mot sulfonamid.

Levertoxicitet

Läkemedelsinducerad hepatit (t.ex. akut hepatit, cytolytisk hepatit) har rapporterats med darunavir/ritonavir. Under det kliniska utvecklingsprogrammet (n=3 063) rapporterades hepatit hos 0,5 % av patienterna som fick antiretroviral kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir. Patienter med redan existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk hepatit B eller C, har en ökad risk för leverfunktionsabnormaliteter, inklusive allvarliga och potentiellt fatala leverbiverkningar. Om samtidig behandling med antiviral terapi mot hepatit B eller C föreligger, se relevant produktinformation för dessa läkemedel.

Lämpliga laboratorietester ska utföras innan terapi med REZOLSTA påbörjas och patienter ska övervakas under behandlingen. Ökad ASAT/ALAT‑övervakning ska övervägas hos patienter med en underliggande kronisk hepatit, cirros eller hos patienter med förhöjda transaminaser innan behandling, speciellt under de första månaderna av behandling.

Om det finns tecken på ny eller förvärrad leverdysfunktion (inklusive kliniskt signifikant höjning av leverenzymer och/eller symtom som trötthet, anorexi, illamående, gulsot, mörk urin, ömhet i levern, hepatomegali) ska uppehåll eller avbrytande av behandling omedelbart övervägas.

Patienter med samtidiga sjukdomar

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för darunavir och/eller kobicistat har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. REZOLSTA är därför kontraindicerad till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. På grund av ökad plasmakoncentration av obundet darunavir ska REZOLSTA användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Kobicistat har visat sig minska beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. Effekten på serumkreatinin, som leder till minskning av beräknat kreatininclearance, ska beaktas när REZOLSTA ges till patienter vars beräknade kreatininclearance används som ett hjälpmedel för deras kliniska behandling, inklusive dosjustering av samtidigt administrerade läkemedel. Se produktresumén för kobicistat för mer information.

Behandling med REZOLSTA ska inte sättas in hos patienter med kreatininclearance lägre än 70 ml/min vid samtidig administrering av ett eller flera läkemedel som kräver dosjustering baserat på kreatininclearance (t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil (som fumarat, fosfat eller succinat) eller adefovirdipivoxil) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

Inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom darunavir och kobicistat i hög grad är bundna till plasmaproteiner är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Data är i nuläget otillräckliga för att fastställa om samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och kobicistat är förknippad med en större risk för njurbiverkningar jämfört med behandlingar som omfattar tenofovirdisoproxil utan kobicistat.

Patienter med hemofili

Det har förekommit rapporter om ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och hemartros, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med hiv‑proteashämmare. Vissa patienter fick extra tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte eller återinsattes, om behandlingen hade upphört, behandlingen med hiv‑proteashämmare. Ett orsakssamband har föreslagits, även om verkningsmekanismen inte är helt klarlagd. Patienter med hemofili ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktorell (innefattande användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högt BMI), har fall av osteonekros rapporterats i synnerhet hos patienter med avancerad hiv‑sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterna ska rådas att söka läkare om de drabbas av ledvärk, ledstelhet och svårigheter att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalovirus, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jirovecii (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling sättas in vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster observerats i kliniska studier med darunavir och lågdos ritonavir.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.8).

Läkemedelsinteraktioner

Livshotande och fatala läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med kolkicin och starka hämmare av CYP3A och P‑glykoprotein (Pgp; se avsnitt 4.5).

REZOLSTA ska inte användas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel som kräver farmakokinetisk förstärkare eftersom doseringsrekommendationer för sådan kombination inte har fastställts. REZOLSTA ska inte användas samtidigt med läkemedel som innehåller ritonavir eller behandlingsregimer som innehåller ritonavir eller kobicistat.

Till skillnad från ritonavir är kobicistat inte en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. Vid byte från ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare till kobicistat krävs försiktighet under de två första veckornas behandling med REZOLSTA, framför allt om doser av något läkemedel som administreras samtidigt har titrerats eller justerats vid användning av ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare.

Hjälpämnen

REZOLSTA innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Eftersom REZOLSTA innehåller darunavir och kobicistat är det interaktioner som har identifierats med darunavir (i kombination med kobicistat eller med lågdos ritonavir) eller med kobicistat som avgör de interaktioner som kan uppkomma med REZOLSTA. Interaktionsstudier med darunavir/kobicistat, darunavir/ritonavir och med kobicistat har bara utförts på vuxna.

Läkemedel som kan påverkas av darunavir/kobicistat

Darunavir är en hämmare av CYP3A, en svag hämmare av CYP2D6 och en hämmare av P-gp. Kobicistat är en mekanismbaserad hämmare av CYP3A och en svag CYP2D6 hämmare. Kobicistat hämmar transportörerna p glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 och OATP1B3. Kobicistat förväntas inte hämma CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19. Kobicistat förväntas inte inducera CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 eller P-gp (MDR1).

Samtidig administrering av darunavir/kobicistat och läkemedel som i huvudsak metaboliseras via CYP3A eller transporteras av P‑gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 eller OATP1B3 kan leda till ökad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar (se avsnitt 4.3 eller tabellen nedan).

REZOLSTA får inte kombineras med läkemedel som är mycket beroende av CYP3A för clearance och för vilka ökad systemisk exponering förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser (snävt terapeutiskt index).

Samtidig administrering av REZOLSTA och läkemedel som har aktiva metaboliter bildade av CYP3A kan orsaka sänkta plasmakoncentrationer av dessa aktiva metaboliter, vilket kan leda till att de förlorar sin terapeutiska effekt. Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan.

Läkemedel som påverkar darunavir-/kobicistatexponeringen

Darunavir och kobicistat metaboliseras via CYP3A. Läkemedel som inducerar CYP3A-aktivitet förväntas öka clearance av darunavir och kobicistat, vilket leder till minskade plasmakoncentrationer av darunavir och kobicistat (t.ex. efavirenz, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, johannesört) (se avsnitt 4.3 och interaktionstabellen nedan).

Samtidig administrering av REZOLSTA med andra läkemedel som hämmar CYP3A kan minska clearance av darunavir och kobicistat och kan leda till ökade plasmakoncentrationer av darunavir och kobicistat (t.ex. azolantimykotika såsom klotrimazol). Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan.

REZOLSTA ska inte användas samtidigt med läkemedel eller behandlingar som innehåller ritonavir eller kobicistat. REZOLSTA ska inte användas i kombination med de enskilda substanserna i REZOLSTA (darunavir eller kobicistat). REZOLSTA ska inte användas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel som kräver farmakokinetisk förstärkare eftersom doseringsrekommendationer för en sådan kombination inte har fastställts.

Interaktionstabell

Förväntade interaktioner mellan REZOLSTA och antiretrovirala och icke‑antiretrovirala läkemedel anges i tabellen nedan och är baserade på de interaktioner som identifierats med darunavir/ritonavir, darunavir/kobicistat och med kobicistat.

Interaktionsprofilen för darunavir beror på om ritonavir eller kobicistat används som farmakokinetisk förstärkare. Det kan således finnas olika rekommendationer för användning av darunavir med samtidiga läkemedel. I tabellen nedan specificeras när rekommendationerna för REZOLSTA skiljer sig från dem för darunavir förstärkt med lågdos ritonavir. Se produktresumén för PREZISTA för ytterligare information.

Nedanstående lista över exempel på interaktioner mellan läkemedel i tabell 1 är inte heltäckande och därför ska man konsultera produktinformationen för varje läkemedel som administreras samtidigt med REZOLSTA för information relaterad till metabolismväg, interaktionsväg, potentiella risker och särskilda åtgärder som ska vidtas med avseende på samtidig administrering.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data och välkontrollerade studier från behandling med darunavir, eller kobicistat, hos gravida kvinnor saknas. Djurstudier indikerar inga direkta skadliga effekter avseende dräktighet, embryo-/fosterutveckling, nedkomst eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).

Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg under graviditet leder till låg exponering för darunavir (se avsnitt 5.2), vilket kan vara förenat med en ökad risk för behandlingssvikt och en ökad risk för hiv‑överföring till barnet. Därför ska denna kombination inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med REZOLSTA ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Amning

Det är inte känt om darunavir eller kobicistat utsöndras i bröstmjölk hos människa. Studier på råttor har visat att darunavir utsöndras i mjölk och orsakade toxicitet hos avkomman vid höga nivåer (1 000 mg/kg/dag). Studier på djur har visat att kobicistat utsöndras i mjölk. Med hänsyn till risken för biverkningar hos det ammade spädbarnet, ska kvinnor uppmanas att inte amma vid behandling med REZOLSTA.

För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar.

Fertilitet

Data saknas om effekten av darunavir eller kobicistat på fertilitet hos människa. Ingen effekt på parning eller fertilitet hos djur noterades (se avsnitt 5.3). Baserat på djurstudier förväntas ingen effekt på parning eller fertilitet med REZOLSTA.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

REZOLSTA kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats hos vissa patienter vid behandlingar innehållande darunavir som administreras med kobicistat och ska beaktas när man överväger en patients förmåga att köra bil eller använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den totala säkerhetsprofilen för REZOLSTA är baserad på tillgängliga kliniska studiedata av darunavir förstärkt med antingen kobicistat eller ritonavir, från kobicistat, och data efter marknadsintroduktionen av darunavir/ritonavir.

Eftersom REZOLSTA innehåller darunavir och kobicistat kan biverkningar som förknippas med de enskilda läkemedlen förväntas.

De vanligaste rapporterade biverkningarna i sammanslagna data från fas III‑studien GS‑US‑216‑130 och REZOLSTA-armen i fas III-studien TMC114FD2HTX3001 var diarré (23 %), illamående (17 %), utslag (13 %) och huvudvärk (10 %). Allvarliga biverkningar är diabetes mellitus, (läkemedels)överkänslighet, immunreaktiveringssyndrom, utslag, Stevens-Johnsons syndrom och kräkningar. Alla dessa allvarliga biverkningar drabbade en (0,1 %) patient med undantag för utslag som drabbade 4 (0,6 %) patienter.

De vanligaste rapporterade biverkningarna under det kliniska utvecklingsprogrammet av darunavir/ritonavir och i spontana rapporter är diarré, illamående, utslag, huvudvärk och kräkningar. De vanligaste rapporterade allvarliga biverkningarna är akut njursvikt, hjärtinfarkt, immunreaktiveringssyndrom, trombocytopeni, osteonekros, diarré, hepatit och feber.

I 96‑veckorsanalysen liknade säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen hos behandlingsnaiva patienter den som sågs hos darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hos behandlingserfarna individer utom för illamående vilket observerades mer frekvent hos behandlingsnaiva individer. Detta var ett illamående av lätt intensitet.

Tabell med lista över biverkningar

Biverkningarna listas enligt klassificering av organsystem och frekvenskategori i tabell 2. Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (> 1/10), vanliga (> 1/100, < 1/10), mindre vanliga (> 1/1 000, < 1/100), sällsynta (> 1/10 000, < 1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av valda biverkningar

Utslag

I kliniska studier med darunavir/ritonavir och darunavir/kobicistat, var utslag oftast av lindrig till måttlig grad, uppträdde ofta inom de första fyra veckornas behandling och försvann under fortsatt behandling (se avsnitt 4.4). Sammanslagna data från en enarmad studie som undersökte darunavir 800 mg en gång dagligen i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen och andra antiretrovirala läkemedel och en arm i en studie i vilken REZOLSTA 800/150 mg en gång dagligen och andra antiretrovirala läkemedel administrerades visade att 1,9 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av utslag.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Muskuloskeletala avvikelser

Ökat CK, myalgi, myosit och, i sällsynta fall, rabdomyolys har rapporterats vid användningen av hiv-proteashämmare, speciellt i kombination med NRTI.

Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad hiv sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Blödning hos hemofilipatienter

Det har förekommit rapporter om ökad spontanblödning hos patienter med hemofili som får antiretrovirala proteashämmare (se avsnitt 4.4)

Minskning av beräknad kreatininclearance

Kobicistat har visat sig minska beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär renal sekretion av kreatinin. En ökning av serumkreatinin på grund av en hämmande effekt av kobicistat överskrider i allmänhet inte 0,4 mg/dl.

Effekten av kobicistat på serumkreatinin undersöktes i en fas I studie på patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) och lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR:50-79 ml/min, n = 18). Förändring av beräknad glomerulär filtrationshastighet beräknad med Cockcroft Gault metoden (eGFR_CG) från baseline observerades inom 7 dagar efter påbörjad behandling med kobicistat 150 mg bland patienter med normal njurfunktion ( 9,9 ± 13,1 ml/min) och lätt till måttligt nedsatt njurfunktion ( 11,9 ± 7,0 ml/min). Minskningen av eGFR_CG var reversibel efter att kobicistat sattes ut och påverkade inte den faktiska glomerulära filtrationshastigheten, som fastställts med clearance av testläkemedlet johexol.

I fas III‑studien med en behandlingsarm (GS‑US‑216‑130) noterades en minskning av eGFR_CG vecka 2, som var stabil till och med vecka 48. Den genomsnittliga förändringren av eGFR_CG från baseline var -9,6 ml/min i vecka 2 och -9,6 ml/min i vecka 48. I REZOLSTA-armen i fas III-studien TMC114FD2HTX3001 var den genomsnittliga förändringen av eGFR_CG från baseline -11,1 ml/min i vecka 48 och den genomsnittliga förändringen av eGFR_{cystatin C} från baseline +2,9 ml/min/1,73 m² i vecka 48.

Se produktresumén för kobicistat för mer information.

Pediatrisk population

Säkerheten för darunavir i kombination med kobicitat utvärderades genom den kliniska studien GS-US-216-0128 hos virologiskt supprimerade ungdomar, i åldern 12 till < 18 år med en vikt på minst 40 kg (kohort 1; n = 7) och hos barn i åldern 6 till < 12 år med en vikt på minst 25 kg (kohort 2; n = 8). Säkerhetsanalyser från denna studie på ett begränsat antal ungdomar och pediatriska, minst 6 år gamla patienter, identifierade inga nya säkerhetsproblem jämfört med den kända säkerhetsprofilen hos vuxna patienter.

Andra speciella populationer

Patienter som är co-infekterade med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Det finns begränsad information om användningen av REZOLSTA hos patienter som är co-infekterade med hepatit B- och/eller C-virus. Bland 1 968 behandlingserfarna patienter som fått darunavir samtidigt med ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hade 236 patienter en samtidig infektion med hepatit B eller C. Förhöjda transaminaser vid baseline och transaminasstegring under behandling var vanligare bland co infekterade patienter jämfört de utan kronisk viral hepatit (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

4.9Överdosering

Human erfarenhet av akut överdosering med REZOLSTA eller darunavir i kombination med kobicistat är begränsad. Engångsdoser om upp till 3 200 mg darunavir som oral lösning ensamt och upp till 1 600 mg av tablettformuleringen av darunavir i kombination med ritonavir har administrerats till friska frivilliga utan ogynnsamma symtomatiska effekter.

Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av REZOLSTA. Behandling av överdos består av allmänna stödjande åtgärder inklusive grundläggande observation av patientens kliniska status. Eftersom darunavir och kobicistat i hög grad är proteinbundet är det mindre sannolikt att dialys är av värde för avlägsnande av den aktiva substansen.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot hivinfektioner, kombinationer. ATC kod: J05AR14

Verkningsmekanism

Darunavir är en hämmare av dimeriseringen av och den katalytiska aktiviteten hos hiv-1-proteaset (KD är 4,5 x 10^-12M). Den hämmar selektivt delningen av hiv-kodade Gag-Pol polyproteiner i virusinfekterade celler och förhindrar därmed bildandet av fullt utvecklade infektiösa viruspartiklar.

Kobicistat är en mekanismbaserad hämmare av cytokrom P450 och underfamiljen CYP3A. Hämning av CYP3A-medierad metabolism via kobicistat ökar systemisk exponering av CYP3A-substrat, t.ex. darunavir, där biotillgänglighet är begränsad och halveringstiden förkortad på grund av CYP3A-beroende metabolism.

Antiviral aktivitet in vitro

Darunavir uppvisar aktivitet mot laboratoriestammar och kliniska isolat av hiv-1 och laboratoriestammar av hiv-2 i akut infekterade T-cellslinjer, humana mononukleära celler från perifert blod och humana monocyter/makrofager med medianvärden för EC₅₀ mellan 1,2 och 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir uppvisar antiviral aktivitet in vitro mot ett brett spektrum av hiv-1-grupp M (A, B, C, D, E, F, G) och grupp O primära isolat med EC₅₀-värden mellan < 0,1 och 4,3 nM.

Dessa EC50 värden ligger väl under koncentrationsintervallet för 50 % cellulär toxicitet på 87 µM till > 100 µM.

Kobicistat har ingen detekterbar antiviral aktivitet mot hiv-1 och motverkar inte den antivirala effekten av darunavir.

Resistens

In vitro-selektionen av darunavirresistenta virus från vildtyps hiv-1 var långsam (> 3 år). Selekterade virus kunde inte växa i närvaro av darunavirkoncentrationer över 400 nM. Virus selekterade under dessa förhållanden och som uppvisade nedsatt känslighet för darunavir (intervall: 23–50 faldig) innehöll 2 till 4 aminosyrasubstitutioner i proteasgenen. Den minskade känsligheten för darunavir för uppkomna virus i selekteringsexperimentet kunde inte förklaras av uppkomsten av dessa proteasmutationer.

Resistensprofilen hos REZOLSTA styrs av darunavir. Kobicistat selekterar inte några hiv resistensmutationer på grund av dess brist på antiviral aktivitet. Resistensprofilen för REZOLSTA stöds av två fas III studier utförda med darunavir/ritonavir på behandlingsnaiva (ARTEMIS) och behandlingserfarna (ODIN) patienter och analysen av 48 veckorsdata från studien GS US 216 130 hos behandlingsnaiva och behandlingserfarna patienter.

Hos ART‑naiva patienter som behandlas för första gången med REZOLSTA eller darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen i kombination med andra ART observerades låga frekvenser som utvecklade resistens mot hiv‑1‑virus, och hos ART‑erfarna patienter utan darunavir‑RAMs som fick REZOLSTA eller darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen i kombination med andra ART. Tabell 3 nedan visar utvecklingen av hiv‑1‑proteasmutationer och nedsatt känslighet mot hiv‑proteashämmare vid virologisk svikt vid ”endpoint” i studierna GS‑US‑216‑130, ARTEMIS och ODIN.

^a Virologisk svikt utvald för resistenstest definierat som: aldrig supprimerad: hiv-1 RNA <1 log₁₀ reduktion från baseline och ≥ 50 kopior/ml vecka 8; bekräftad vid det efterföljande besöket. återfall: hiv-1 RNA < 50 kopior/ml följt av bekräftad hiv-1 RNA till ≥ 400 kopior/ml eller bekräftad > 1 log₁₀ hiv-1 RNA ökning från lägsta värde; avbrytanden med hiv-1 RNA ≥ 400 kopior/ml vid sista besöket

^b Virologisk svikt baserad på TLOVR non-VF-censurerad algoritm (hiv-1 RNA >50 kopior/ml)

^c IAS-USA listor

^d I GS-US-216-130 var baslinefenotypen inte tillgänglig

Korsresistens

Ingen korsresistens med andra hiv proteashämmare observerades vid virologisk svikt i GS-US-216-130 studien. Information om ARTEMIS och ODIN finns i tabellen ovan.

Kliniska resultat

Den antiretrovirala effekten hos REZOLSTA beror på darunavirkomponenten. Aktiviteten hos kobicistat som en farmakokinetisk förstärkare till darunavir har påvisats i farmakokinetiska studier. I dessa farmakokinetiska studier överensstämde exponeringen av darunavir 800 mg förstärkt med kobicistat 150 mg med den som observerats vid förstärkning med ritonavir 100 mg. Darunavir som en komponent i REZOLSTA är bioekvivalent med darunavir 800 mg en gång dagligen i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen givet samtidigt som enskilda läkemedel (se avsnitt 5.2).

Bevis på effekt av REZOLSTA en gång dagligen är baserad på analysen av 48‑veckorsdata från studien GS‑US‑216‑130 på ART‑naiva och ART‑erfarna patienter, studien TMC114FD2HTX3001 på ART-naiva patienter och två fas III‑studier, ARTEMIS och ODIN, utförda med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen på ART‑naiva respektive ART‑erfarna patienter.

Beskrivning av kliniska studier med REZOLSTA på vuxna

Effekt av darunavir 800 mg en gång dagligen administrerat samtidigt med 150 mg kobicistat en gång dagligen till ART-naiva och ART-erfarna patienter

GS-US-216-130 är en enarmad, öppen fas III-studie som utvärderade farmakokinetik, säkerhet, tolerans och effekt av darunavir med kobicistat på 313 hiv-1-infekterade vuxna patienter (295 behandlingsnaiva och 18 behandlingserfarna). Dessa patienter fick darunavir 800 mg en gång dagligen kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen med en av prövaren utvald optimerad bakgrundsbehandling (OBR) som bestod av 2 aktiva NRTI.

Hiv‑1‑infekterade patienter som var lämpliga för den här studien hade vid screening en genotyp som inte visade några darunavir‑RAMs och plasma‑hiv‑1 RNA ≥ 1 000 kopior/ml. Tabell 4 nedan visar effektdata i 48‑veckorsanalysen från GS‑US‑216‑130‑studien:

^a Beräknat enligt TLOVR-algoritmen

^b Last Observation Carried Forward analys

Effekt av den fasta doskombinationen darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen till ART‑naiva patienter

TMC114FD2HTX3001 är en randomiserad, dubbelblind fas III-studie med aktiv kontroll som utvärderar effekt och säkerhet för darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid jämfört med en fast doskombination av darunavir/kobicistat + emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat. I behandlingsarmen med en fast doskombination av darunavir/kobicistat behandlades 363 hiv‑1-infekterade vuxna behandlingsnaiva patienter.

Hiv‑1-infekterade patienter som kvalificerade sig för denna studie hade plasma hiv‑1 RNA ≥ 1 000 kopior/ml. Tabell 5 nedan visar 48 veckors effektdata för darunavir/kobicistat-armen i TMC114FD2HTX3001-studien:

Beskrivning av kliniska studier med darunavir/ritonavir på vuxna

Effekt av darunavir 800 mg en gång dagligen administrerat samtidigt med 100 mg kobicistat en gång dagligen till ART-naiva patienter

Bevis för klinisk effekt av darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen baseras på 192 veckorsdata från den randomiserade, kontrollerade, öppna fas III-studien ARTEMIS hos antiretroviralt behandlingsnaiva hiv 1 infekterade patienter, vilken jämför darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen med lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (givet två gånger dagligen eller en gång dagligen). Båda behandlingsgrupperna använde en fast bakgrundsbehandling bestående av tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gång dagligen och emtricitabin 200 mg en gång dagligen.

Tabell 6 nedan visar effektdata från 48- och 96‑veckorsanalysen av ARTEMIS‑studien:

^a Data baserat på analys vid vecka 48

^b Data baserat på analys vid vecka 96

^c Beräknat enligt TLOVR-algoritmen

^d Baserat på normalapproximation av skillnaden i % svar

^e Non-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring lika med 0

Non inferiority visades i virologiskt svar på behandlingen med darunavir/ritonavir, definierat som procentandel patienter med plasma hiv-1 RNA < 50 kopior/ml, (med den fördefinierade marginalen på 12 % för non inferiority) för både Intent-To-Treat (ITT) och On Protocol (OP) populationerna i 48 veckorsanalysen. Dessa resultat bekräftades i analysen av data efter 96 veckors behandling i ARTEMIS studien. Dessa resultat upprätthölls upp till 192 veckors behandling i ARTEMIS studien.

Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen administrerat samtidigt med 100 mg ritonavir en gång dagligen hos ART‑erfarna patienter

ODIN

är en randomiserad, öppen fas III‑studie som jämför darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hos ART‑erfarna hiv‑1‑infekterade patienter, som i undersökning av genotypresistens inte visat på förekomst av DRV‑RAMs (dvs. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) och som hade hiv‑1‑RNA > 1 000 kopior/ml. Effektanalys är baserad på 48 veckors behandling (se tabell 7 nedan). I båda grupperna användes en optimerad bakgrundsbehandling (OBR) med ≥ 2 NRTI.

^a Beräkning enligt algoritmen TLOVR

^b Baserat på normal approximering av skillnader i % svar

^c Subtyper A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF och CRF06_CPX

^d Skillnad i medeltal

^e Last Observation Carried Forward analys

Efter 48 veckors behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen visade sig det virologiska svaret, definierat som andelen patienter med plasma hiv-1 RNA-nivå < 50 kopior/ml, inte vara sämre (vid den i förväg definierade non inferioritymarginalen på 12 %) än darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen för både ITT- och OP-populationer.

REZOLSTA ska inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV‑RAMs) eller hiv‑1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4 + cellantal < 100 celler x 10⁶/l (se avsnitt 4.2 och 4.4). Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra hiv‑1‑subtyper än B.

Pediatrisk population

Farmakokinetik, säkerhet och antiviral aktivitet för darunavir och kobicistat, i de doser och de beredningar som har godkänts som enskilda läkemedel och i kombination med andra antiretrovirala medel, utvärderades i en öppen studie (GS-US-216-0128) hos hiv-1-virologiskt supprimerade ungdomar (kohort 1; n = 7) och barn (kohort 2; n = 8) i åldern 6 till < 18 år med en vikt på minst 25 kg.

Deltagare som var ungdomar i åldern 12 till < 18 år fick darunavir 800 mg och kobicistat 150 mg (administrerade som separata tabletter) och minst 2 NRTI en gång dagligen. Barn i åldern 6 till < 12 år med en vikt på minst 25 kg fick darunavir (600, 675 eller 800 mg, beroende på kroppsvikt) och 150 mg kobicistat (administrerade som separata tabletter) och minst 2 NRTI en gång dagligen.

Tabell 8 nedan visar huvudsakliga effektmått knutna till antiviral aktivitet för dessa två kohorter.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för REZOLSTA för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv‑1‑infektion.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Darunavirexponering visade sig vara jämförbar i en biotillgänglighetsstudie mellan REZOLSTA och darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen vid steady‑state och intag av mat hos friska individer.

Bioekvivalensen mellan REZOLSTA och darunavir/kobicistat givet samtidigt som enskilda läkemedel fastställdes för 800/150 mg vid intag av mat och vid fasta och för 675/150 mg vid intag av mat hos friska individer.

Absorption

Darunavir

Den absolut orala biotillgängligheten vid en engångsdos på 600 mg darunavir ensamt är cirka 37 %.

Darunavir absorberades snabbt efter oral administrering av REZOLSTA till friska individer. Maximal plasmakoncentration av darunavir i närvaro av kobicistat nås i allmänhet inom 3 till 4,5 timmar. Efter oral administrering av REZOLSTA till friska individer observerades maximala plasmakoncentrationer av kobicistat 2 till 5 timmar efter dosering.

Vid administrering med mat var den relativa exponeringen för darunavir 1,7 gånger högre jämfört med intag utan mat. REZOLSTA tabletter ska därför tas med mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen av REZOLSTA.

Distribution

Darunavir

Darunavir är till cirka 95 % bundet till plasmaprotein. Darunavir binder primärt till surt α1-glykoprotein i plasma.

Efter intravenös administrering var distributionsvolymen för darunavir ensamt 88,1 ± 59,0 l (medelvärde ± SD) och ökade till 131 ± 49,9 l (medelvärde± SD) vid samtidig administrering med 100 mg ritonavir två gånger dagligen.

Kobicistat

Kobicistat är till 97 98 % bundet till humana plasmaproteiner och den genomsnittliga läkemedelskoncentrationen plasma blod var cirka 2.

Metabolism

Darunavir

In vitro-försök med humana levermikrosomer indikerar att darunavir primärt genomgår oxidativ metabolism. Darunavir metaboliseras i stor utsträckning via det hepatiska CYP-systemet och nästan uteslutande av isoenzym CYP3A4. En ¹⁴C-darunavirprövning på friska frivilliga visade att en majoritet av radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos om 400/100 mg darunavir och ritonavir kunde hänföras till den aktiva modersubstansen. Minst 3 oxidativa metaboliter av darunavir har identifierats hos människa. Alla visade aktivitet som var minst 10 faldigt lägre än aktiviteten av darunavir mot hiv av vildtyp.

Kobicistat

Kobicistat metaboliseras via CYP3A- (huvudsaklig) och/eller CYP2D6 (mindre väsentlig) medierad oxidering och genomgår inte glukuronidering. Efter oral administrering av ¹⁴C-kobicistat var 99 % av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma för kobicistat oförändrad. Låga nivåer av metaboliter observerades i urin och faeces och bidrar inte till den CYP3A hämmande aktiviteten hos kobicistat.

Eliminering

Darunavir

Efter en oral dos om 400/100 mg ¹⁴C-darunavir med ritonavir kunde cirka 79,5 % respektive 13,9 % av den administrerade dosen ¹⁴C-darunavir återfinnas i faeces respektive urin. Oförändrat darunavir stod för cirka 41,2 % och 7,7 % av den administrerade dosen i faeces respektive urin. Den terminala elimineringshalveringstiden för darunavir var cirka 15 timmar i kombination med ritonavir.

Intravenös clearance av darunavir ensamt (150 mg) och i närvaro av lågdos ritonavir var 32,8 l/timme respektive 5,9 l/timme.

Kobicistat

Efter oral administrering av ¹⁴C-kobicistat återfanns 86 % och 8,2 % av dosen i faeces respektive urin. Median terminal plasmahalveringstid för kobicistat efter administrering av REZOLSTA är cirka 3-4 timmar.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Tillgängliga farmakokinetiska data för de olika komponenterna i REZOLSTA tyder på att det inte fanns några kliniskt relevanta skillnader i exponering för darunavir eller kobicistat mellan vuxna och ungdomar eller barn med en vikt på minst 25 kg efter en engångsdos av DRV/COBI som separata läkemedel hos hiv-1-patienter (se tabell 9 nedan).

Äldre

Darunavir

Begränsad information är tillgänglig för den här populationen. En populationsfarmakokinetisk analys av data från hiv‑infekterade patienter visade att farmakokinetiken för darunavir inte avsevärt skiljer sig inom det åldersintervall (18 till 75 år) från det som utvärderats hos hiv‑infekterade patienter (n = 12, ålder ≥ 65 år) (se avsnitt 4.4). Endast begränsade data var dock tillgängliga för patienter över 65 år.

Kobicistat

Farmakokinetiken för kobicistat har inte utvärderats helt hos äldre (65 år och äldre).

Kön

Darunavir

En populationsfarmakokinetisk analys visade en någon högre exponering för darunavir (16,8 %) hos kvinnor infekterade med hiv jämfört med män. Skillnaden är inte kliniskt relevant.

Kobicistat

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader på grund av kön har identifierats för kobicistat.

Nedsatt njurfunktion

REZOLSTA har inte undersökts hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Darunavir

Resultaten från en massbalansstudie med ¹⁴C‑darunavir och ritonavir visade att cirka 7,7 % av den administrerade dosen darunavir utsöndras oförändrad i urinen.

Även om darunavir inte har studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, visade den populationsfarmakokinetiska analysen att darunavirs farmakokinetik inte påverkades signifikant hos hiv‑infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl mellan 30 och 60 m/min, n = 20) (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Kobicistat

En studie av farmakokinetiken för kobicistat utfördes på icke‑hiv‑1‑infekterade patienter med gravt nedsatt njurfunktion (beräknad kreatininclearance lägre än 30 ml/min). Inga betydande skillnader av kobicistats farmakokinetik observerades mellan patienter med gravt nedsatt njurfunktion och friska individer, vilket överensstämmer med låg renal clearance för kobicistat.

Nedsatt leverfunktion

REZOLSTA har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Darunavir

Darunavir metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en flerdosstudie med darunavir/ritonavir (600/100 mg) två gånger dagligen, sågs att de totala plasmakoncentrationerna av darunavir hos personer med lätt (Child‑Pugh klass A, n=8) och måttlig (Child‑Pugh klass B, n=8) nedsatt leverfunktion var jämförbara med dem hos friska försökspersoner. Koncentrationerna av obundet darunavir var dock ungefär 55 % (Child‑Pugh klass A) respektive 100 % (Child‑Pugh klass B) högre. Den kliniska relevansen för denna ökning är okänd, och darunavir/ritonavir ska därför användas med försiktighet. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion på darunavirs farmakokinetik har ännu inte studerats (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).

Kobicistat

Kobicistat metaboliseras och elimineras primärt av levern. En studie av farmakokinetiken för kobicistat utfördes på icke‑hiv‑1‑infekterade patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B). Inga kliniskt relevanta skillnader i kobicistats farmakokinetik observerades mellan patienter med måttligt nedsatt funktion och friska individer. Ingen dosjustering är nödvändig för kobicistat hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C) på farmakokinetiken för kobicistat har inte studerats.

Samtidig infektion med hepatit B- och/eller hepatit C‑virus

Farmakokinetiska data i kliniska studier var otillräckliga för att fastställa effekten av infektion med hepatit B- och/eller hepatit C‑virus på farmakokinetiken för darunavir och kobicistat (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Graviditet och postpartum

Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen under graviditet leder till låg exponering för darunavir. Hos kvinnor som fick REZOLSTA under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för total darunavir C_max, AUC_24h och C_min 49 %, 56 % respektive 92 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värdena för total darunavir C_max, AUC_24h och C_min 37 %, 50 % respektive 89 % lägre jämfört med postpartum. Den obundna fraktionen minskade också kraftigt, inklusive cirka 90 % minskning av C_min-nivåerna. Huvudorsaken till dessa låga exponeringar är en tydlig minskning av kobicistatexponeringen som en konsekvens av graviditetsassocierad enzyminduktion (se tabell 10).

Exponeringen för kobicistat var lägre under graviditet, vilket kan leda till suboptimal boostring med darunavir. Under graviditetens andra trimester var kobicistat C_max, AUC_24h och C_min 50 %, 63 % respektive 83 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var kobicistat C_max, AUC_24h och C_min 27 %, 49 % respektive 83 % lägre jämfört med postpartum.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Darunavir

Toxikologiska studier på djur har utförts med exponeringar upp till kliniska exponeringsnivåer med darunavir ensamt på mus, råtta och hund, och i kombination med ritonavir på råtta och hund.

Toxikologiska studier med upprepade doser på mus, råtta och hund visade endast begränsade effekter av behandling med darunavir. Hos gnagare identifierades målorganen som hematopoetiska systemet, blodkoaguleringssystemet, lever och tyreoidea. En varierande men begränsad minskning av röda blodkroppsparametrar observerades, samt ökad aktiverad partiell tromboplastintid.

Förändringar observerades i lever (hepatocyt hypertrofi, vakuolisering, ökning av leverenzymer) och tyreoidea (follikulär hypertrofi). Hos råtta gav kombinationen darunavir och ritonavir upphov till en mindre ökning av effekten på röda blodkroppsparametrar, lever och tyreoidea och ökad förekomst av fibrosöar i pankreas (endast hos hanråttor) jämfört med behandling med darunavir ensamt. Hos hund identifierades ingen betydande toxicitet eller speciella målorgan upp till exponeringar motsvarande klinisk exponering vid den rekommenderade dosen.

I en studie på råtta var antalet corpora lutea och implantationer lägre vid förekomst av maternell toxicitet. I övrigt sågs inga effekter på parning eller fertilitet vid behandling med darunavir upp till 1 000 mg/kg/dag och exponeringsnivåer under (AUC– 0,5‑faldig) den kliniskt rekommenderade dosen hos människa. Upp till samma dosnivåer sågs ingen teratogenicitet med darunavir varken i råtta eller kanin vid behandling ensamt eller i mus vid behandling i kombination med ritonavir. Exponeringsnivåerna var lägre än de vid den rekommenderade kliniska dosen hos människa. I studier av pre- och postnatal utveckling på råttor orsakade darunavir med och utan ritonavir en övergående reduktion av kroppsviktsökning på avkomman före avvänjning och en mindre fördröjning av öppning av ögon och öron observerades. Darunavir i kombination med ritonavir ledde till att färre råttvalpar uppvisade reaktion på oväntade yttre stimuli den 15 lakteringsdagen och till en minskad överlevnad under laktation. Dessa effekter kan vara sekundära till råttvalpars exponering för den aktiva substansen via mjölk och/eller maternell toxicitet. Efter avvänjning påverkades inga funktioner av darunavir givet ensamt eller i kombination med ritonavir. Hos ungråttor som fick darunavir fram till levnadsdag 23‑26, sågs en ökad mortalitet, med konvulsioner hos några djur. Mellan levnadsdag 5 och 11 var exponeringen i plasma, lever och hjärna betydligt högre än hos vuxna råttor efter att motsvarande dos i mg/kg givits. Efter levnadsdag 23 var exponeringen jämförbar med den hos vuxna råttor. Den högre exponeringen var troligen åtminstone delvis beroende av att unga djur har omogna läkemedelsnedbrytande leverenzymer. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet sågs hos ungråttor doserade med 1 000 mg/kg darunavir (singeldos) på levnadsdag 26 eller 500 mg/kg (upprepade doser) från levnadsdag 23 till 50. Exponerings- och toxicitetsprofilerna var jämförbara med de som setts hos vuxna råttor.

På grund av osäkerhet kring graden av utveckling av den mänskliga blod hjärnbarriären och leverenzymer, ska REZOLSTA inte användas till barn under 3 år.

Darunavir utvärderades med avseende på karcinogen potential genom administrering via oral sondmatning till möss och råttor i upp till 104 veckor. Dygnsdoser på 150, 450 respektive 1 000 mg/kg gavs till möss, och doser på 50, 150 respektive 500 mg/kg gavs till råttor. Dosrelaterade ökningar av förekomsten av hepatocellulära adenom och karcinom observerades hos han- och hondjur av båda arterna. Follikelcellsadenom i tyreoidea observerades hos hanråttor. Administrering av darunavir gav inte upphov till någon statistiskt signifikant ökning av förekomsten av någon annan benign eller malign tumörtyp hos möss eller råttor. De levercells- och tyreoideatumörer som observerats hos gnagare anses vara av begränsad relevans för människa. Upprepad administrering av darunavir till råttor orsakade hepatisk mikrosomal enzyminduktion och ökad eliminering av tyreoideahormon, vilket gör råttor men inte människor predisponerade för tyreoideatumörer. Vid de högsta testade doserna låg de systemiska exponeringarna (baserat på AUC) för darunavir vid samtidig administrering av ritonavir hos mus på mellan 0,4 och 0,7 gånger dem som observerats hos människa i rekommenderade terapeutiska doser. Motsvarande siffror för råtta var mellan 0,7 och 1 gånger.

Efter 2 års administrering av darunavir, vid samma exponering som hos människa eller lägre, observerades njurförändringar hos möss (nefros) och råttor (kronisk progressiv nefropati).

Darunavir uppvisade ingen mutagenicitet eller gentoxicitet i ett batteri av analyser in vitro och in vivo, däribland bakteriell omvänd mutation (Ames), kromosomavvikelser i humana lymfocyter samt mikrokärntest på mus in vivo.

Kobicistat

Prekliniska data i gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och toxicitet för reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Inga teratogena effekter observerades på råtta och kanin i toxicitetsstudier avseende utveckling. Hos råtta sågs ossifikationsförändringar i ryggraden och sternebra hos foster vid en dos som gav signifikant maternell toxicitet.

Ex vivo-studier på kanin och in vivo-studier på hund tyder på att kobicistat har en låg potential för QT förlängning och kan förlänga PR intervallet något och minska den vänsterventrikulära funktionen vid genomsnittliga koncentrationer som är minst 10 gånger högre än den humana exponeringen vid den rekommenderade dosen 150 mg dagligen.

En långvarig karcinogenicitetsstudie med kobicistat på råtta visade tumörspecifik potential för denna art och anses inte ha någon relevans för människa. En långvarig karcinogenicitetsstudie på möss visade ingen karcinogen potential.

6.1Förteckning över hjälpämnen

REZOLSTA 800 mg/150 mg tabletter

Tablettkärna

Hypromellos

Kolloidal kiseldioxid

Mikrokristallin cellulosa med kiseldioxid

Krospovidon

Magnesiumstearat

Tablett, filmdragering

Polyvinylalkohol - delvis hydrolyserad

Makrogol/polyetylenglykol

Titandioxid (E 171)

Talk

Röd järnoxid (E 172)

Svart järnoxid (E 172)

REZOLSTA 675 mg/150 mg tabletter

Tablettkärna

Kolloidal kiseldioxid

Cellulosa, mikrokristallin

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Tablett, filmdragering

Gul järnoxid (E 172)

Svart järnoxid (E 172)

Makrogol/polyetylenglykol

Polyvinylalkohol - delvis hydrolyserad

Talk

Titandioxid (E 171)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

REZOLSTA 800 mg/150 mg filmdragerade tabletter

3 år

6 veckor efter att burken öppnats.

REZOLSTA 675 mg/150 mg filmdragerade tabletter

3 år

8 veckor efter att burken öppnats.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

REZOLSTA 800 mg/150 mg filmdragerade tabletter

Vit burk av högdensitetspolyetylen (HDPE) innehållande 30 tabletter och en barnskyddande förslutning av polypropylen (PP) med en induktionsförsegling.

Förpackningsstorlek: en burk.

REZOLSTA 675 mg/150 mg filmdragerade tabletter

Vit burk av högdensitetspolyetylen (HDPE) innehållande 30 tabletter och en barnskyddande förslutning av polypropylen (PP) med en induktionsförsegling.

Förpackningsstorlek: en burk.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.