Busulfan Fresenius Kabi, Koncentrat till infusionsvätska, lösning 6 mg/ml

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Graviditet (se avsnitt 4.6).

Konsekvensen av behandling med busulfan vid rekommenderad dos och tidsintervall är en uttalad myelosuppression som ses hos alla patienter. Allvarlig granulocytopeni, trombocytopeni, anemi eller någon kombination av dessa kan förekomma. Frekvent blodstatus, inkluderande leukocytdifferential­räkning och trombocytantal skall monitoreras under behandlingen och till dess en återhämtning är uppnådd.

Profylaktiskt eller empiriskt användande av medel mot infektioner (bakterie, svamp, virus) skall övervägas för prevention och behandling av infektioner under perioden med neutropeni. Transfusion av trombocyter och erytrocyter, såväl som behandling med tillväxtfaktorer såsom granulocytkoloni­stimulerande faktor (G-CSF), skall användas vid medicinskt behov.

Vuxna: absolut neutrofilantal <0,5×10⁹/l vid i mediantal 4 dagar efter transplantationen observerades hos 100% av patienterna och återhämtning vid i mediantal dag 10 och 13 efter autolog respektive allogen transplantation (median period med neutropeni var 6 respektive 9 dagar). Trombocytopeni (<25×10⁹/l eller behov av trombocyttransfusion) uppträdde vid i mediantal 5-6 dagar hos 98% av patienterna. Anemi (hemoglobin <8,0 g/dl) rapporterades hos 69% av patienterna.

Pediatrisk population: absolut neutrofilantal < 0,5×10⁹/l vid i mediantal 3 dagar efter transplantationen observerades hos 100% av patienterna och varade i 5 och 18,5 dagar efter autolog respektive allogen transplanation. Hos barn uppträdde trombocytopeni (< 25×10⁹/l eller behov av trombocyttransfusion) hos 100% av patienterna. Anemi (hemoglobin < 8,0 g/dl) rapporterades hos 100% av patienterna.

Till barn < 9 kg kan en terapeutisk monitorering av läkemedlets plasmakoncentration vara befogad, särskilt till mycket små barn och nyfödda (se avsnitt 5.2).

Anemiceller av Fanconityp är överkänsliga mot korslänkande substanser. Det föreligger begränsad klinisk erfarenhet av busulfan som en del av en konditioneringsbehandling före HPCT till barn med Fanconis anemi. Busulfan skall därför användas med försiktighet till denna typ av patienter.

Nedsatt leverfunktion

Busulfan har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom busulfan huvudsakligen metaboliseras via levern bör försiktighet iakttas när busulfan ges till patienter med nedsatt leverfunktion, speciellt till dem med allvarlig nedsättning. Det rekommenderas att serumtransaminas, alkalisk fosfatas och bilirubin kontrolleras regelbundet under 28 dagar efter transplantationen för tidig upptäckt av levertoxicitet.

Venocklusiv leversjukdom är en betydande komplikation som kan uppstå under behandling med busulfan. Patienter som tidigare har behandlats med strålningsterapi, motsvarande eller mer än tre cykler av kemoterapi, eller med en tidigare stamcellstransplantation kan löpa en ökad risk (se avsnitt 4.8).

Försiktighet bör iakttas vid användning av paracetamol före (mindre än 72 timmar) eller samtidigt med busulfan beroende på en möjlig nedsatt metabolism av busulfan (se avsnitt 4.5).

I kliniska studier fick ingen av de behandlade patienterna hjärttamponad eller annan specifik hjärttoxicitet relaterat till busulfan. Hjärtfunktionen skall dock kontrolleras regelbundet hos patienter som får busulfan (se avsnitt 4.8).

Förekomsten av akut respiratoriskt distressyndrom med påföljande respirationssvikt i samband med interstitiell lungfibros har rapporterats i studier med busulfan hos en patient som avled även om det inte var möjligt att påvisa en klar etiologi. Dessutom kan busulfan orsaka lungtoxicitet som kan vara additiv till effekten av andra cytotoxiska medel. Man bör därför vara uppmärksam på denna lungaspekt hos patienter som tidigare har fått mediastinal eller pulmonal strålterapi (se avsnitt 4.8).

Regelbunden kontroll av njurfunktionen bör övervägas under behandling med busulfan (se avsnitt 4.8).

Kramper har rapporterats vid högdosbehandling med busulfan. Särskild försiktighet bör iakttas vid administrering av rekommenderad dos busulfan till patienter som tidigare haft kramper. Patienterna bör få adekvat antiepileptika i förebyggande syfte. I studier på vuxna och barn har data för busulfan inhämtats vid samtidig användning av antingen fenytoin eller bensodiazepiner som krampprofylax. Effekten av dessa antiepileptika på farmakokinetiken för busulfan har undersökts i en fas II-studie (se avsnitt 4.5).

Den ökade risken för en påföljande tumörsjukdom bör förklaras för patienten. Mot bakgrund av humana data är busulfan klassificerat av ”International Agency for Research on Cancer” (IARC) som ett humant karcinogen. World Health Organisation har konkluderat att det finns ett orsakssamband mellan busulfanexponering och cancer. Leukemipatienter behandlade med busulfan har utvecklat många olika cellförändringar och vissa har utvecklat karcinom. Busulfan anses vara leukemogent.

Fertilitet

Busulfan kan nedsätta fertiliteten. Män som behandlas med busulfan avråds därför från att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter, samt söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för irreversibel infertilitet till följd av busulfanbehandlingen. Ovariesuppression och amenorré med menopausala symtom förekommer ofta hos premenopausala patienter. Busulfanbehandling hos en ung flicka hindrade start av pubertet på grund av ovariesvikt. Impotens, sterilitet, azzospermi och testikulär atrofi har rapporterats hos manliga patienter. Lösningsmedlet dimetylacetamid (DMA) kan också nedsätta fertiliteten. DMA nedsätter fertiliteten hos han- och hongnagare (se avsnitt 4.6 och 5.3).

Fall av trombolytisk mikroangiopati efter hematopoetisk celltransplantation (HCT), inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats vid konditionering med högdos-regimer då busulfan administrerades tillsammans med annan konditionerande behandling.

Det har inte utförts specifika kliniska studier för att undersöka läkemedelsinteraktion mellan intravenöst bulsulfan och itrakonazol eller metronidazol. Publicerade studier hos vuxna beskriver att administrering av itrakonazol till patienter som får höga doser av busulfan kan resultera i reducerad clearance av busulfan.

Dessutom finns publicerade fallrapporter om förhöjda plasmanivåer av busulfan efter administration av metrondiazol. Patienter som samtidigt behandlas med busulfan och itrakonazol eller metrondiazol ska övervakas noggrant för tecken på busulfantoxicitet. Inga interaktioner observerades när busulfan kombinerades med flukonazol (antimykotika).

Publicerade studier hos vuxna beskriver att ketobemidon (analgetikum) kan sättas i samband med höga nivåer av busulfan i plasma. Särskild försiktighet rekommenderas vid kombination av dessa två substanser.

För BuCy2 regimen till vuxna, har det rapporteras att tidsintervallet mellan den sista perorala busulfanadministreringen och den första cyklofosfamidadministreringen kan påverka utvecklingen av toxicitet. En minskad förekomst av venocklusiv leversjukdom och annan behandlingsrelaterad toxicitet har observerats hos patienter när tiden mellan sista dosen av oralt busulfan och första dosen av cyklofosfamid är >24 timmar.

Det finns ingen gemensam metabolismväg för busulfan och fludarabin. Publicerade studier angående FB-regimen för vuxna rapporterade inte någon läkemedelsinteraktion mellan intravenöst busulfan och fludarabin.

För BuMel regimen till pediatrisk population, har det rapporterats att administration av melfalan mindre än 24 timmar efter den sista orala busulfandosen kan påverka utvecklingen av toxiciteter.

Ökad busulfanexponering har observerats vid samtidig administrering av busulfan och deferasirox. Mekanismen bakom denna interaktion är inte helt klarlagd. Det rekommenderas att övervaka plasmakoncentrationerna av busulfan regelbundet och, vid behov, justera busulfandosen hos patienter som behandlas med eller nyligen behandlats med deferasirox.

Det finns beskrivet att paracetamol sänker glutationnivån i blod och vävnad och kan därmed reducera clearance av busulfan vid samtidig användning (se avsnitt 4.4).

Antingen fenytoin eller benzodiazepiner gavs som profylax mot krampanfall till patienter som deltog i de kliniska studierna med intravenöst busulfan (se avsnitt 4.2 och 4.4). Samtidig systemisk administrering av fenytoin till patienter som fått höga doser busulfan oralt har rapporterats öka clearance för bulsulfan på grund av induktion av glutation-S-transferas. Däremot har inga interaktioner rapporterats när benzodiazepiner såsom diazepam, klonazepam eller lorazepam har använts för att förebygga kramper med högdos busulfan.

Inga tecken på en induktionseffekt av fenytoin har observerats i data för busulfan.

En klinisk prövning i fas II utfördes för att utvärdera hur behandling med krampprofylax påverkar farmakokinetiken för intravenöst busulfan. I den studien fick 24 vuxna patienter klonazepam (0,025 – 0,03 mg/kg/dag som kontinuerlig intravenös infusion) som behandling mot kramper, och farmakokinetiska data för dessa patienter jämfördes med historiska data som insamlats för patienter behandlade med fenytoin. Analys av data genom en populationsfarmakokinetisk metod visade ingen skillnad i clearance för intravenöst busulfan mellan profylax baserade på fenytoin respektive klonazepam. Likvärdig plasmaexponering av busulfan uppnåddes således oberoende av typ av krampprofylax.

Inga interaktioner har observerats vid kombination av busulfan och 5- HT₃ antiemetika såsom ondansetron och granisetron.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiva preventivmedel under och upp till 6 månader efter behandling.

Graviditet

Hematopoetisk stamcellstransplantation är kontraindicerat för gravida kvinnor. Busulfan är därför kontraindicerat under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (embryonal/fosterletalitet och missbildningar) (se avsnitt 5.3).

Det finns inga eller begränsade mängd data från användning av busulfan eller DMA till gravida kvinnor. Enstaka fall av kongenitala missbildningar finns rapporterade med lågdos peroral busulfan, vilket inte nödvändigtvis tillskrivs den aktiva substansen, och exponering i tredje trimestern kan sättas i samband med hämmad intrauterin växt.

Amning

Det är okänt om busulfan och DMA utsöndras i modersmjölk. På grund av karcinogen potential visad för busulfan i studier på människa och djur skall amningen avbrytas under behandling med busulfan.

Fertilitet

Busulfan och DMA kan ha negativ inverkan på fertiliteten hos män och kvinnor. Det rekommenderas därför att män inte avlar barn under behandlingen och t.o.m. sex månader efter behandlingen och rådgivning angående kryobevaring av sperma bör övervägas före behandlingen på grund av risken för permanent sterilitet (se avsnitt 4.4).

Busulfan påverkar inte förmågan att framföra och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Busulfan i kombination med cyklofosfamid eller melfalan

Vuxna

Biverkningsdata kommer från två kliniska studier (n=103) med busulfan.

Allvarlig toxicitet som omfattar blod, lever och andningssystemet ansågs som förväntade konsekvenser av den konditionerande regimen och transplantationsprocessen. Dessa inkluderar infektion och transplantat-kontra-värd-sjuka som, fast de inte var direkt relaterade, var huvudorsakerna till morbiditet och mortalitet, särskild vid allogen stamcellstransplantation.

Blodet och lymfsystemet:

Myelosuppression och immunsuppression var de önskade terapeutiska effekterna av den konditionerande behandlingen. Därför fick alla patienterna uttalad cytopeni: leukopeni 96%, trombocytopeni 94% och anemi 88%. Median tid till neutropeni var 4 dagar för både autolog- och allogenpatienter. Median varaktighet av neutropeni var 6 och 9 dagar för respektive autolog- och allogenpatienter.

Immunsystemet:

Data från förekomst av transplantat-kontra-värd-sjuka (GVHD) har samlats i studien OMC-BUS-4 (allogen) (n=61), och totalt 11 patienter (18%) fick tillståndet. Förekomsten av akut GVHD grad I-II var 13% (8/61), medan förekomsten av grad III-IV var 5% (3/61). Akut GVHD klassificerades som allvarlig hos 3 patienter. Kronisk GVHD rapporterades om den var allvarlig eller orsakade död och rapporterades som dödsorsak hos 3 patienter.

Infektioner och infestationer:

39% av patienterna (40/103) fick en eller flera episoder med infektioner, varav 83% (33/40) klassificerades som milda/moderata. Pneumoni var fatal hos 1% (1/103) och livshotande hos 3% av patienterna. Andra infektioner ansågs allvarliga hos 3% av patienterna. Feber rapporterades hos 87% av patienterna och graderades som mild eller moderat hos 84% och allvarlig hos 3%. 47% av patienterna fick frossa som var mild/moderat hos 46% och allvarlig hos 1%.

Lever och gallvägar:

15% av de allvarliga biverkningarna inkluderade levertoxicitet. Venocklusiv sjukdom är välkänd som en möjlig komplikation av konditionerande terapi efter transplantation. Sex av 103 patienter (6%) fick venocklusiv sjukdom därav 8,2% (5/61) allogenpatienter (fatal hos 2 patienter) och 2,5% (1/42) autologpatienter. Förhöjt bilirubin (n=3) och förhöjt AST (n=1) observerades även. Två av de ovan nämnda 4 patienterna med allvarlig serumlevertoxicitet var bland patienterna med diagnostiserad venocklusiv sjukdom.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

En patient i busulfanstudierna fick akut respiratoriskt distressyndrom med påföljande respirationssvikt i samband med interstitiell lungfibros och avled.

Pediatrisk population

Biverkningsdata kommer från den kliniska studien på barn (n=55). Allvarlig toxicitet som omfattar lever och andningssystemet ansågs som förväntade konsekvenser av den konditionerande regimen och transplantationsprocessen.

Immunsystemet:

Data från förekomst av akut transplantat-kontra-värd-sjuka (GVHD) har hämtats från allogena patienter (n=28), och totalt 14 patienter (50%) fick tillståndet. Incidensen av akut GVDH, grad I-II var 46,4% (13/28), medan incidensen av grad III-IV var 3,6% (1/28). Kronisk GVHD rapporterades endast om den orsakat dödsfall: en patient dog 13 månader efter transplantationen.

Infektioner och infestationer:

89% av patienterna (49/55) fick infektioner (dokumenterad och icke dokumenterad febril neutropeni). Mild/moderat feber rapporterades hos 76% av patienterna.

Lever och gallvägar:

Förhöjda transaminaser, grad 3, rapporterades hos 24% av patienterna.

Veno-ocklusiv sjukdom (VOD) rapporterades hos 15% (4/27) och 7% (2/28) av de autologa respektive allogena transplantationerna. VOD var varken fatal eller allvarlig och gick tillbaka i samtliga fall.

Busulfan i kombination med fludarabin (FB)

Vuxna

Säkerhetsprofilen hos busulfan i kombination med fludarabin (FB) har undersökts genom en granskning av rapporterade biverkningar i publicerade data från kliniska prövningar med RIC-regimen. I dessa studier fick sammanlagt 1 574 patienter FB som förbehandling med minskad intensitet (RIC) före hematopoetisk stamcellstransplantation.

De önskade terapeutiska effekterna av förbehandlingen var myelosuppression och immunsuppression och därför betraktas dessa inte som biverkningar.

Infektioner och infestationer:

Förekomsten av infektiösa episoder eller reaktivering av opportunistiska smittoämnen speglar främst immunstatus hos den patient som får förbehandlingsregimen.

De vanligaste smittsamma biverkningarna var reaktivering av cytomegalovirus (CMV) [intervall: 30,7 % - 80,0 %], reaktivering av Epstein-Barr-virus EBV [intervall: 2,3 % - 61 %], bakteriella infektioner [intervall: 32,0 % - 38,9 %] och virusinfektioner [intervall: 1,3 % - 17,2 %].

Magtarmkanalen:

Den högsta frekvensen av illamående och kräkningar var 59,1 % och den högsta frekvensen av stomatit var 11 %.

Njurar och urinvägar:

Det har föreslagits att förbehandlingsregimer innehållande fludarabin var associerade med högre incidens av opportunistiska infektioner efter transplantation på grund av fludarabins immunsuppressiva effekt. Sent uppkommen hemorragisk cystit, som uppträder 2 veckor efter transplantationen, är sannolikt relaterad till virusinfektion/reaktivering. Hemorragisk cystit inklusive hemorragisk cystit inducerad av virusinfektion rapporterades med ett intervall mellan 16 % och 18,1 %.

Lever och gallvägar:

VOD rapporterades med ett intervall mellan 3,9 % och 15,4 %.

Den behandlingsrelaterade mortaliteten/icke-återfalls mortaliteten (TRM/NRM) rapporterade till dag +100 efter transplantationen, har också undersökts genom en genomgång av publicerade data från kliniska prövningar. Det ansågs vara dödsfall som skulle kunna orsakats av sekundära biverkningar efter HPCT och inte var relaterade till återfall/progression av den underliggande hematologiska maligniteten. De vanligaste orsakerna till de rapporterade TRM/NRMs var infektion/sepsis, GVHD, lungsjukdomar och organsvikt.

Tabell med sammanställning av biverkningar Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar som kommer från undersökning gjord efter marknadsintroduktionen har införts i tabellerna med förekomsten ”ingen känd frekvens”.

Busulfan i kombination med cyklofosfamid eller melfalan Biverkningar som rapporterats för både vuxna och pediatriska patienter, som mer än ett isolerat fall, anges nedan, enligt organsystem och frekvens. Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad.

*Hepatisk venocklusiv sjukdom är vanligare hos barn.

**rapporterat för busulfan i.v. efter lansering

***rapporterat för busulfan oralt efter lansering

Busulfan i kombination med fludarabin (FB)

Incidensen av varje biverkning som presenteras i följande tabell har fastställts enligt den högsta incidensen observerad i publicerade kliniska prövningar med RIC-regimen, för vilka populationen behandlad med FB tydligt kunde identifieras, oavsett administreringsschema för busulfan och effektmått. Biverkningar som rapporterats som mer än ett isolerat fall anges nedan, enligt organsystem och frekvens

* rapporterat efter marknadsintroduktion

** inkluderar hemorragisk cystit inducerad av virusinfektion

Den principiella toxiska effekten är en uttalad myeloablation och pancytopeni men det centrala nervsystemet, lever, lunga och mag-tarmkanalen kan också påverkas.

Det finns ingen känd antidot mot busulfan annat än hematopoetisk stamcellstransplantation. Utan hematopoetisk stamcellstransplantation skulle den rekommenderade dosen av busulfan utgöra en överdosering av busulfan. Hematologisk status bör monitoreras noggrant och omfattande stödbehandling sättas in utifrån medicinskt behov.

Det finns två rapporter om att busulfan är dialyserbart, så dialys skall övervägas vid en överdos. Eftersom busulfan metaboliseras via konjugation med glutation, kan behandling med glutation övervägas.

Det måste tas hänsyn till att överdosering med busulfan också medför en ökad DMA-exponering. De huvudsakliga toxiska effekterna hos människa var levertoxicitet och effekter på centrala nervsystemet (CNS). CNS-förändringar föregår någon av de mer allvarliga biverkningarna. Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av DMA. Vid fall av överdosering bör behandlingen omfatta allmän stödbehandling.

Farmakokinetiken för busulfan har studerats. Informationen nedan om biotransformation och elimination är baserad på oralt busulfan.

Farmakokinetik hos vuxna

Absorption

Farmakokinetiken för intravenöst busulfan studerades hos 124 evaluerbara patienter efter en 2-timmars intravenös infusion av totalt 16 doser över 4 dagar. Omedelbar och fullständig tillgänglighet av dosen uppnås efter intravenös infusion av busulfan. Liknande blodexponering observerades vid jämförelse av plasmakoncentrationen hos vuxna patienter som fått peroral respektive intravenöst busulfan 1 mg/kg respektive 0,8 mg/kg. Låga inter- (CV=21%) och intra- (CV=12%) individuella variationer av busulfanexponering visades i en populationsfarmakokinetisk analys med 102 patienter.

Distribution

Terminal distributionsvolym, Vz varierade mellan 0,62 och 0,85 l/kg.

Busulfankoncentrationer i cerebrospinalvätskan var ungefärligen samma som i plasma även om dessa koncentrationer förmodligen är otillräckliga för antineoplastisk aktivitet.

Reversibel bindning till plasmaproteiner var ca 7% medan irreversibel bindning, primärt till albumin, var ca 32%.

Biotransformation

Busulfan metaboliseras huvudsakligen via konjugering med glutation (spontant och med hjälp av glutation-S-transferas). Glutationkonjugatet metaboliseras vidare i levern via oxidering. Ingen av metaboliterna anses bidra signifikant till effekt eller toxicitet.

Eliminering

Total clearance i plasma var 2,25 – 2,74 ml/minut/kg. Terminal halveringstid var från 2,8 till 3,9 timmar.

Cirka 30% av den givna dosen utsöndrades via urinen under 48 timmar med cirka 1% som oförändrad busulfan. Elimination i faeces är försumbar. Irreversibel proteinbindning kan förklara det ofullständiga återfinnandet. Bidrag från långlivade metaboliter kan inte uteslutas.

Linjäritet

En dosproportionell ökning av busulfanexponeringen har visats med intravenös busulfan upp till 1 mg/kg.

Administrering en gång dagligen jämfört med fyra gånger dagligen kännetecknas av en högre peak-koncentration, ingen läkemedelsackumulering och en elimineringstid (utan cirklerande busulfan koncentration) mellan administreringarna. Granskning av litteraturen tillåter en jämförelse av PK-serier som har utförts antingen inom samma studie eller mellan studier och visade oförändrade dos-oberoende PK-parametrar oavsett dosering eller administreringsschema. Det förefaller som om den rekommenderade intravenösa dosen busulfan som antingen administrerades som enskild infusion (3,2 mg/kg) eller som 4 uppdelade infusioner (0,8 mg/kg) gav likvärdig daglig plasmaexponering med liknande inter-och intrapatientvariabilitet. Till följd av detta förändras inte kontrollen av AUC för intravenöst busulfan inom det terapeutiska fönstret och ett liknande utfall visades mellan de två schemana.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Litteratur om busulfan visar på ett terapeutiskt AUC-fönster mellan 900 och 1500 μmol/l.minut för varje administrering (likvärdigt med en daglig exponering på mellan 3 600 och 6 000 μmol/l.minut).. I kliniska studier med intravenöst busulfan administrerat som 80 mg/kg fyra gånger per dag, lågAUC hos 90% av patienterna under den övre AUC-gränsen (1500 μmol/l.minut) och åtminstone 80% var inom det angivna terapeutiska fönstret (900 – 1500 μmol/l.minut). Efter administrering av intravenöst busulfan 3,2 mg/kg en gång dagligen uppnåddes ett liknande målvärde för den dagliga exponeringen på 3 600–6 000 μmol/l.minut

Speciella populationer

Nedsatt lever- eller njurfunktion

Effekterna av njurdysfunktion på intravenös busulfanomsättning har inte undersökts.

Effekterna av leverdysfunktion på intravenös busulfanomsättning har inte undersökts. Risken för levertoxicitet kan dock vara högre i denna population.

Tillgängliga intravenösa busulfandata från patienter över 60 år har inte visat några effekter på busulfanclearance på grund av ålder.

Pediatrisk population

En kontinuerlig variation i clearance i intervallet från 2,52 till 3,97 ml/minut/kg har visats hos barn från < 6 månader upp till 17 år. Den terminala halveringstiden varierade från 2,24 till 2,5 timmar. Inter- och intraindividuell variabilitet i exponering i plasma var lägre än 20% respektive 10%.

En populationsfarmakokinetisk analys har utförts på en kohort bestående av 205 barn med adekvat variation av kroppsvikt (3,5 till 62,5 kg), biologiska egenskaper och karaktäristik avseende sjukdomen (malignt och icke-malignt), vilka därmed representerar den stora variabiliteten som föreligger mellan de barn som genomgår behandling med HPCT. Denna studie visade att kroppsvikt var den dominerande faktorn för att förklara busulfans farmakokinetiska variabiliteten hos barn, följt av kroppsyta och ålder.

Den rekommenderade doseringen till barn (såsom framgår av avsnitt 4.2) möjliggjorde för 70% upp till 90% av barnen ≥9 kg att uppnå det terapeutiska fönstret (900 – 1500 µmol/l.minut). En högre variabilitet noterades dock hos barn <9 kg vilket ledde till att 60% av barnen <9 kg nådde det terapeutiska intervallet (900 – 1500 µmol/l.minut). För de 40% av barnen <9 kg som hamnade utanför intervallet, var AUC jämnt fördelat antingen under eller över de eftersträvade gränserna, dvs 20% vardera låg på <900 eller >1500 µmol/l.minut efter 1 mg/kg. Av denna anledning kan monitorering av plasmakoncentrationerna av busulfan (terapeutisk läkemedelsmonitorering) vara befogad hos barn <9 kg inför eventuell dosjustering för att säkrare hamna inom det terapeutiska intervallet, särskilt till nyfödda barn.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Att transplantationerna lyckades hos alla patienter i fas II prövningarna bekräftar riktigheten i det eftersträvade AUC-värdet. Förekomsten av VOD var inte relaterad till överexponering. Samband mellan PK/PD observerades mellan stomatit och AUC i autologa patienter och för förhöjt bilirubin och AUC i en kombinerad analys av autologa och allogena patienter.

Busulfan är mutagent och klastogent. Busulfan var mutagent i Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster och korn. Busulfan inducerade kromosomförändringar in vitro (gnagare och human celler) och in vivo (gnagare och människa). Olika kromosomförändringar har observerats i celler från patienter som fått peroralt busulfan.

Busulfan tillhör en klass substanser som är potentiellt karcinogena på grund av deras verkningsmekanism. Baserat på humana data är busulfan klassificerat av IARC som ett humant karcinogen. WHO har konkluderat att det finns ett orsakssamband mellan busulfanexponering och cancer. Tillgängliga djurdata ger stöd för den karcinogena potentialen av busulfan. Intravenös administrering av busulfan till mus ökade förekomsten av thymus- och ovarietumörer signifikant.

Busulfan är teratogent hos råttor, möss och kaniner. Missbildningar och anomalier inkluderade signifikanta förändringar i muskler och skelett, ökad kroppsvikt och storlek. Hos dräktiga råttor orsakade busulfan sterilitet hos både han- och honavkomman beroende på frånvaro av germinalceller i testiklar och ovarier. Busulfan visades orsaka sterilitet hos gnagare. Busulfan reducerade antalet oocyter hos honråttor och orsakade sterilitet hos hanråttor och hamster.

Upprepade doser av DMA resulterade i tecken på levertoxicitet, först ökning av kliniska enzymer i serum efterföljd av histopatologiska förändringar i hepatocyterna. Högre doser kan ge levernekros och leverskada kan ses efter en enkel kraftig exponering.

DMA är teratogent hos råttor. Doser på 400 mg/kg/dag av DMA givet under tiden för organogenes orsakade signifikanta utvecklingsdefekter. Missbildningarna inkluderade allvarliga förändringar i hjärta och/eller huvudådror; gemensam truncus arteriosus och ingen ductus arteriosus, koarktation av truncus pulmonalis och lungartärer, intraventrikulära defekter i hjärtat. Andra vanliga anomalier inkluderade gomklyvning, anasarka och skelettavvikelser i kotor och revben. DMA nedsätter fertiliteten hos han- och hongnagare. En enkel subkutan dos på 2,2 g/kg given på dräktighetsdag 4 gav dräktighetsavbrott hos 100% av de testade hamstrarna. En daglig DMA dos på 450 mg/kg given till råttor i nio dagar orsakade inaktiv spermatogenes.

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).

Utspädd lösning får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

Klara färglösa injektionsflaskor av glas (typ I) med teflonbelagd gummipropp täckt med en ”flip-off” aluminiumkapsyl innehållande antingen 10 ml eller 40 ml koncentrat. Varje injektionsflaska är överdragen av krympplast.

Förpackningsstorlekar

En förpackning innehåller 8 injektionsflaskor med 10 ml i varje.

En förpackning innehåller en injektionsflaska med 40 ml.

Beredning av Busulfan Fresenius Kabi

Föreskrifter för rätt handhavande och destruktion av cytostatika skall följas.

Alla överföringsprocedurer kräver strikt följande av aseptiska tekniker, företrädesvis i ett dragskåp.

Som för andra cytostatika skall försiktighet iakttas vid handhavande och beredning av busulfanlösning:

• Användning av handskar och skyddskläder rekommenderas.

• Om koncentratet eller utspädd busulfanlösning kommer i kontakt med hud eller slemhinnor skall dessa omedelbart sköljas noga med vatten.

Efter flertalet nålperforeringar och produktuttag behåller 40 ml injektionsflaskorna mikrobiologisk, kemisk och fysikalisk stabilitet i upp till 28 dagar vid 5°C ± 3°C.  Andra förvaringstider och förvaringsvillkor under användning är användarens ansvar.

Beräkning av mängd busulfan som skall spädas samt mängd spädningsvätska

Busulfan måste spädas före användning med antingen natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvätska, lösning eller glukos 50 mg/ml (5%) injektionsvätska, lösning.

Mängden spädningsvätska skall vara 10 gånger volymen av koncentratet för att säkerställa att den slutliga koncentrationen av busulfan förblir cirka 0,5 mg/ml. Till exempel:

Mängd koncentrat och spädningsvätska beräknas på följande sätt: För en patient med en kroppsvikt på Y kg:

• Mängd busulfan

Y (kg) × D (mg/kg) = A ml busulfan som skall spädas

        6 (mg/ml)

Y: patientens kroppsvikt i kg

D: dos av busulfan (se avsnitt 4.2)

• Mängd spädningsvätska

(A ml busulfan) × (10) = B ml spädningsvätska

För beredning av den färdiga lösningen för infusion, tillsätt (A) ml busulfan (B) ml spädningsvätska (natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvätska, lösning eller glukos 50 mg/ml (5%) injektionsvätska, lösning).

Beredning av lösning för infusion

• Busulfan måste beredas av sjukvårdspersonal med användning av steril överföringsteknik. Använd en spruta (ej polykarbonat) med kanyl.

• Den beräknade volymen koncentrat måste dras upp ur injektionsflaskan.

• Innehållet i sprutan måste sprutas in i en intravenös påse (eller en spruta) som redan innehåller den beräknade mängden spädningsvätska. Busulfan måste alltid tillsättas till spädningsvätskan och inte spädningsvätskan till koncentratet. Busulfan får inte sprutas in i en intravenös påse som inte innehåller natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvätska lösning eller glukos 50 mg/ml (5%) injektionsvätska lösning.

• Den utspädda lösningen måste blandas noggrant genom att vändas upp och ned flera gånger.

Efter spädning innehåller 1 ml infusionsvätska, lösning 0,5 mg busulfan.

Utspätt koncentrat är en klar färglös lösning.

Hanteringsanvisning

Innan och efter varje infusion skall katetern spolas med cirka 5 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvätska lösning eller glukos 50 mg/ml (5%) injektionsvätska lösning.

Resterande läkemedel får inte spolas igenom administrationsslangen eftersom snabb infusion av busulfan inte har testats och ej rekommenderas.

Hela den förskrivna busulfandosen skall ges under två eller tre timmar beroende på konditioneringsbehandling.

Små volymer kan ges under 2 timmar med hjälp av elektrisk sprutpump. I sådant fall skall ett infusionsset med minimal volym användas (dvs. 0,3-0,6 ml), som är förbehandlat med läkemedelslösning innan busulfaninfusionen påbörjas och sen sköljes med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvätska lösning eller glukos 50 mg/ml (5%) injektionsvätska lösning.

Busulfan får inte infunderas samtidigt med annan intravenös lösning.

Inga infusionskomponenter som innehåller polykarbonat får användas tillsammans med busulfan.

Endast klara lösningar utan partiklar får användas.

Busulfan 10 ml injektionsflaska är endast avsett för engångsbruk. medan 40 ml injektionsflaska är en flerdos injektionsflaska.

Hälso- och sjukvårdspersonal och slutanvändare rekommenderas att följa bästa praxis såsom att sticka in nålen vinkelrätt mot proppens yta och inom målområdet för att undvika att träffa proppens ben, att sticka i lämplig hastighet och begränsa återanvändning av nålar för att minska risken för urgröpning samt fragmentering av propparna.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska läkemedel.