Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Novartis Sverige AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Votubia 1 mg dispergerbara tabletter
Votubia 2 mg dispergerbara tabletter Votubia 3 mg dispergerbara tabletter Votubia 5 mg dispergerbara tabletter
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irland
EU/1/11/710/016
Votubia 2 mg dispergerbara tabletterEU/1/11/710/009‑011
Votubia 3 mg dispergerbara tabletterEU/1/11/710/012‑013
Votubia 5 mg dispergerbara tabletterEU/1/11/710/014‑015
Första godkännandet: 02 september 2011
Förnyat godkännande: 23 juli 2020
2025‑08‑20
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu
En dispergerbar tablett innehåller 2,94 mg laktos.
Votubia 5 mg dispergerbara tabletter
En dispergerbar tablett innehåller 5 mg everolimus.
Hjälpämne med känd effekt
En dispergerbar tablett innehåller 4,90 mg laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Votubia 1 mg dispergerbara tabletter
En dispergerbar tablett innehåller 1 mg everolimus.
Hjälpämne med känd effekt
En dispergerbar tablett innehåller 0,98 mg laktos.
Votubia 2 mg dispergerbara tabletter
En dispergerbar tablett innehåller 2 mg everolimus.
Hjälpämne med känd effekt
En dispergerbar tablett innehåller 1,96 mg laktos.
Votubia 3 mg dispergerbara tabletter
En dispergerbar tablett innehåller 3 mg everolimus.
Hjälpämne med känd effekt
En dispergerbar tablett innehåller 2,94 mg laktos.
Votubia 5 mg dispergerbara tabletter
En dispergerbar tablett innehåller 5 mg everolimus.
Hjälpämne med känd effekt
En dispergerbar tablett innehåller 4,90 mg laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Dispergerbar tablett.
Votubia 1 mg dispergerbara tabletter
Vita till gulaktiga, runda, platta tabletter, cirka 7,1 mm i diameter, med fasade kanter och utan skåra, präglade med ”D1” på ena sidan och ”NVR” på den andra.
Votubia 2 mg dispergerbara tabletter
Vita till gulaktiga, runda, platta tabletter, cirka 9,1 mm i diameter, med fasade kanter och utan skåra, präglade med ”D2” på ena sidan och ”NVR” på den andra.
Votubia 3 mg dispergerbara tabletter
Vita till gulaktiga, runda, platta tabletter, cirka 10,1 mm i diameter, med fasade kanter och utan skåra, präglade med ”D3” på ena sidan och ”NVR” på den andra.
Votubia 5 mg dispergerbara tabletter
Vita till gulaktiga, runda, platta tabletter, cirka 12,1 mm i diameter, med fasade kanter och utan skåra, präglade med ”D5” på ena sidan och ”NVR” på den andra.
Noggrann titrering kan vara nödvändigt för att uppnå optimal terapeutisk effekt. Vilka doser som tolereras och är effektiva varierar mellan patienter. Samtidig behandling med antiepileptika kan påverka metabolismen av everolimus och kan bidra till sådana variationer (se avsnitt 4.5).
Doseringen är individuell och baseras på kroppsyta (body surface area, BSA) enligt Dubois formel, med vikt (W) i kg och höjd (H) i centimeter:
BSA = (W0,425 x H0,725) x 0,007184
Startdos och mål för dalkoncentrationen vid behandling av SEGA associerat med TSC
Rekommenderad startdos av Votubia för behandling av patienter med SEGA är 4,5 mg/m2. En högre startdos om 7 mg/m2 rekommenderas för patienter mellan 1 och 3 år, baserat på farmakokinetiska modeller (se avsnitt 5.2). Olika styrkor av Votubia dispergerbara tabletter kan kombineras för att uppnå önskad dos.
Doseringsrekommendationerna för barn med SEGA är desamma som för vuxna, förutom hos patienter mellan 1 och 3 år och hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt ”Nedsatt leverfunktion” nedan och avsnitt 5.2).
Startdos och mål för dalkoncentrationen vid behandling av TSC med refraktära epileptiska anfall
Rekommenderad startdos av Votubia för behandling av patienter med epileptiska anfall anges i tabell 1. Olika styrkor av Votubia dispergerbara tabletter kan kombineras för att ge önskad dos.
Tabell 1 Startdos av Votubia för patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall
Doseringsrekommendationerna för barn med epileptiska anfall är desamma som för vuxna förutom hos patienter mellan 2 och 6 år (se tabell 1 ovan) och hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt ”Nedsatt leverfunktion” nedan och avsnitt 5.2).
Dosbestämning
Dalkoncentrationen av everolimus i helblod bör bestämmas senast 1 vecka efter påbörjad behandling. Dosen ska titreras till en dalkoncentration på 5‑15 ng/ml. För optimal effekt kan dosen höjas så att en högre dalkoncentration inom målintervallet uppnås, med förbehåll för tolerabilitet.
Dostitrering
Dosen ska titreras individuellt med en dosökning på 1‑4 mg åt gången i syfte att nå dalkoncentrationen för optimalt kliniskt svar. Vid planering av dostitreringen ska effekt, säkerhet, samtidig medicinering och aktuell dalkoncentration beaktas. Individuellt anpassad dostitrering kan baseras på det enkla förhållandet:
Ny everolimusdos = nuvarande dos x (målkoncentration / nuvarande koncentration)
Exempel: patientens nuvarande dos utifrån kroppsytan är 4 mg och steady state‑koncentrationen är 4 ng/ml. I syfte att nå en målkoncentration som är högre än den lägsta koncentrationen Cmin på 5 ng/ml, t.ex. 8 ng/ml, blir den nya everolimusdosen 8 mg (en ökning med 4 mg jämfört med nuvarande dagliga dos).
Långtidsuppföljning
För patienter med SEGA associerat med TSC ska SEGA‑volymen utvärderas ca 3 månader efter behandlingsstart med Votubia och efterföljande dosjusteringar ska göras med hänsyn till SEGA‑volym, motsvarande dalkoncentration och tolerabilitet.
För patienter med SEGA associerat med TSC och patienter med refraktära epileptiska anfall associerat med TSC ska dalkoncentrationen, när en stabil dos har uppnåtts, monitoreras, var 3:e till 6:e månad hos patienter med föränderlig kroppsyta (BSA), och var 6:e till 12:e månad hos patienter med stabil BSA, under hela behandlingen.
Behandlingen ska fortgå så länge klinisk nytta ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.
Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.
Dosjustering på grund av biverkningar
För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller tillfällig utsättning av Votubia vara nödvändig. För biverkningar av grad 1 behövs oftast ingen dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en cirka 50 % lägre dos än den som administrerades tidigare. För dosreduktion som understiger lägsta tillgängliga styrka bör dosering varannan dag övervägas.
Tabell 2 sammanfattar rekommendationer för dosjustering i samband med specifika biverkningar (se även avsnitt 4.4).
Tabell 2 Rekommendationer för dosjustering av Votubia
Koncentrationsbestämning
Koncentrationsbestämning av everolimus i blodet med en validerad analysmetod krävs. Dalkoncentrationen ska fastställas senast 1 vecka efter den första dosen, efter eventuella dosändringar eller byte av beredningsform, efter eventuell behandlingsstart av CYP3A4‑hämmare, ändrad dosering av dessa (se avsnitt 4.4 och 4.5) eller efter förändrad leverfunktionsstatus (Child‑Pugh) (se ”Nedsatt leverfunktion” i avsnittet nedan och i avsnitt 5.2). Dalkoncentrationen ska fastställas 2‑4 veckor efter påbörjad eller ändrad samtidig behandling med CYP3A4‑inducerare (se avsnitt 4.4 och 4.5) för att ta hänsyn till den naturliga nedbrytningstiden av inducerade enzymer. När så är möjligt bör samma analys och laboratorium för koncentrationsbestämning användas under hela behandlingen.
Byte av beredningsform
Votubia finns i två beredningsformer: tabletter och dispergerbara tabletter. Votubia tabletter och Votubia dispergerbara tabletter får inte användas omväxlande. De två beredningsformerna får inte kombineras för att uppnå önskad dos. Samma beredningsform ska användas genomgående, lämplig för den indikation som behandlas.
Vid byte av beredningsform bör dosen justeras till närmaste milligramstyrka av den nya beredningsformen och dalkoncentrationen av everolimus ska fastställas senast 1 vecka senare (se ”Koncentrationsbestämning” ovan).
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Patienter <18 år:
Votubia rekommenderas inte hos patienter <18 år med SEGA eller refraktära epileptiska anfall och nedsatt leverfunktion.
Patienter ≥18 år:
Lätt leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh A): 75 % av den rekommenderade startdosen beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).
Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh B): 50 % av den rekommenderade startdosen beräknat utifrån BSA(avrundat till närmaste styrka).
Svår leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh C): Votubia rekommenderas endast om den förväntade nyttan överväger risken. I dessa fall får dosen inte överstiga 25 % av den rekommenderade startdosen beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).
Dalkoncentrationen av everolimus i helblod ska fastställas senast 1 vecka efter förändrad leverfunktionsstatus (Child‑Pugh).
Pediatrisk population
Säkerhet, effekt och farmakokinetisk profil för Votubia för barn under 1 års ålder med SEGA associerat med TSC har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1 och 5.2).
Säkerhet, effekt och farmakokinetisk profil för Votubia har inte fastställts för barn under 2 års ålder med TSC och refraktära epileptiska anfall. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Kliniska studieresultat för Votubia har inte visat någon påverkan på tillväxt och pubertal utveckling.
Administreringssätt
Votubia ska ges oralt en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag och alltid på samma sätt, antingen med eller utan föda (se avsnitt 5.2).
Votubia dispergerbara tabletter ska tas som en suspension och får inte sväljas hela, tuggas eller krossas. Suspensionen kan antingen beredas i en oral spruta eller i ett litet glas. Säkerställ att hela dosen intas.
Suspensionen måste administreras omedelbart efter beredning. Om den inte administreras inom 30 minuter efter beredning i en oral spruta respektive 60 minuter efter beredning i ett litet glas, måste suspensionen kasseras och en ny suspension beredas (se avsnitt 6.3). Endast vatten bör användas vid beredning.
För vidare information om hantering, se avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Icke‑infektiös pneumonit
Icke‑infektiös pneumonit är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Fall av icke‑infektiös pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom) har beskrivits som mycket vanlig hos patienter med framskriden njurcellscancer (RCC) som behandlas med everolimus (se avsnitt 4.8). Vissa fall har varit svåra och i sällsynta fall har fatal utgång observerats. Diagnosen icke‑infektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i andningsvägarna, såsom hypoxi, pleurautgjutning, hosta eller dyspné samt där infektiösa, neoplastiska och andra icke‑medicinska orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vid differentialdiagnostik av icke‑infektiös pneumonit bör opportunistiska infektioner såsom Pneumocystis jiroveci (carinii)‑pneumoni (PJP/PCP) uteslutas (se avsnitt "Infektioner" nedan). Patienterna ska rådas att omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna.
Patienter som utvecklar röntgenologiska förändringar som tyder på icke‑infektiös pneumonit och som har få eller inga symtom kan fortsätta med Votubia‑behandlingen utan dosjustering. Om symtomen är måttliga ska behandlingsavbrott övervägas tills symtomen förbättras. Behandling med kortikosteroider kan vara indicerad. Votubia kan återinsättas med en daglig dos som är ca 50 % lägre än den dos som gavs tidigare.
Om symtomen på icke‑infektiös pneumonit är svåra ska Votubia utsättas, och behandling med kortikosteroider kan vara tillrådlig tills de kliniska symtomen avklingar. Votubia kan återinsättas med en daglig dos som är ca 50 % lägre än den dos som gavs tidigare, beroende på de individuella kliniska omständigheterna.
För patienter som behöver kortikosteroider för behandling av icke‑infektiös pneumonit bör profylax mot Pneumocystis jiroveci (carinii)‑pneumoni (PJP/PCP) övervägas.
Infektioner
Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienterna för bakterie‑, svamp‑, virus‑ eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt 4.8). Lokala och systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva svampinfektioner som aspergillos, candidiasis eller Pneumocystis jiroveci (carinii)‑pneumoni (PJP/PCP) samt virusinfektioner såsom reaktivering av hepatit B‑virus, har beskrivits hos patienter som tar everolimus. Hos vuxna och barn har vissa av dessa infektioner varit svåra (t.ex. orsakat sepsis inklusive septisk chock, andnings‑ eller leversvikt) och har i några fall varit fatala (se avsnitt 4.8).
Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med Votubia. Pågående infektioner ska behandlas på lämpligt sätt och vara fullständigt behandlade innan behandling med Votubia påbörjas. Var uppmärksam på symtom och tecken på infektion under behandling med Votubia. Om diagnos på infektion ställs, sätt omedelbart in lämplig behandling och överväg att göra uppehåll eller avsluta behandlingen med Votubia.
Om diagnosen invasiv systemisk svampinfektion ställs, ska behandlingen med Votubia omedelbart och permanent utsättas och patienten få behandling med lämpligt antimykotikum.
Fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)‑pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått everolimus. PJP/PCP kan associeras till samtidig användning av kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel. Profylax mot PJP/PCP bör övervägas vid samtidig behandling med kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel.
Överkänslighetsreaktioner
Överkänslighetsreaktioner med symtom inkluderande, men inte begränsat till, anafylaxi, dyspné, rodnad, bröstsmärta eller angioödem (t.ex. svullnad av luftrören eller tunga, med eller utan nedsatt andning) har observerats med everolimus (se avsnitt 4.3).
Samtidig användning av ACE‑hämmare
Patienter som samtidigt tar ACE‑hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad av luftrör eller tunga, med eller utan påverkan på andning) (se avsnitt 4.5).
Stomatit
Stomatit, inklusive sårbildning i munhålan och oral mukosit, är den vanligast rapporterade biverkningen hos patienter som behandlats med Votubia (se avsnitt 4.8). Stomatit inträffar oftast inom de första 8 veckorna av behandlingen. En enarmad studie hos postmenopausala bröstcancerpatienter som behandlades med Afinitor (everolimus) plus exemestan, tyder på att användning av en alkoholfri oral kortikosteroidlösning, administrerad som munskölj under de inledande 8 behandlingsveckorna kan minska förekomsten och svårighetsgraden av stomatit (se avsnitt 5.1). Hantering av stomatit kan därmed innefatta profylaktisk (hos vuxna) och/eller terapeutisk lokal behandling med en alkoholfri oral kortikosteroidlösning som munskölj. Emellertid ska produkter som innehåller alkohol, väteperoxid, jod eller timjanderivat undvikas, eftersom de kan förvärra tillståndet. Övervakning och behandling av svampinfektion rekommenderas, särskilt hos patienter som behandlas med steroidbaserade läkemedel. Antimykotikum ska inte användas, såvida inte svampinfektion har diagnostiserats (se avsnitt 4.5).
Blödning
Allvarliga fall av blödning, vissa med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med everolimus vid användning inom onkologi. Inga allvarliga fall av renal blödning har rapporterats vid användning inom TSC.
Försiktighet rekommenderas hos patienter som tar Votubia, särskilt vid samtidig behandling med aktiva substanser som är kända för att påverka trombocytfunktionen eller kan öka risken för blödning, samt hos patienter med anamnes på blödningsrubbningar. Vårdpersonal och patienter bör vara uppmärksamma på tecken och symtom på blödning under hela behandlingsperioden, särskilt om flera riskfaktorer för blödning föreligger.
Njursvikt
Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), varav några med dödlig utgång, har observerats hos patienter som behandlats med Votubia (se avsnitt 4.8). Njurfunktionen bör kontrolleras, särskilt hos patienter med andra riskfaktorer som kan försämra njurfunktionen ytterligare.
Laboratorietester och monitorering
Njurfunktion
Förhöjda värden av serumkreatinin, vanligen lätt förhöjda, och proteinuri har rapporterats hos patienter som behandlas med Votubia (se avsnitt 4.8). Monitorering av njurfunktionen, inklusive mätning av blodureakväve (BUN), protein i urinen eller serumkreatinin, rekommenderas före insättning av behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum.
Blodglukos
Hyperglykemi har rapporterats hos patienter som använder Votubia (se avsnitt 4.8). Monitorering av fasteglukosvärdet i serum rekommenderas före insättning av behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum. Tätare kontroller rekommenderas när Votubia ges samtidigt med andra läkemedel som också kan orsaka hyperglykemi. Om möjligt ska optimal glykemisk kontroll uppnås innan behandling med Votubia sätts in.
Blodlipider
Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats hos patienter som använder Votubia. Monitorering av kolesterol‑ och triglyceridnivåer i blodet före insättning av behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum, liksom insättning av lämplig medicinsk behandling, rekommenderas också.
Hematologiska parametrar
Minskade värden för hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats hos patienter som behandlas med Votubia (se avsnitt 4.8). Monitorering av fullständig blodstatus rekommenderas före insättning av behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum.
Interaktioner
Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller P‑glykoprotein (PgP) ska undvikas. Om samtidig administration av måttliga CYP3A4‑ och/eller PgP‑hämmare eller ‑inducerare inte kan undvikas, ska patientens kliniska tillstånd noga övervakas. Övervakning av dalkoncentrationerna av everolimus och dosjustering av Votubia kan vara nödvändig (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling med potenta CYP3A4/PgP‑hämmare resulterar i kraftigt ökade plasmakoncentrationer av everolimus (avsnitt 4.5). För tillfället finns det inte tillräckligt med data för att tillåta doseringsrekommendationer i denna situation. Som följd av detta rekommenderas inte samtidig behandling med Votubia och potenta hämmare.
Försiktighet ska iakttas när Votubia tas i kombination med oralt administrerade CYP3A4‑substrat med smalt terapeutiskt index på grund av risken för interaktioner. Om Votubia tas tillsammans med något sådant läkemedel (t ex pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, derivat av ergotalkaloider eller karbamazepin), ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4‑substratet (se avsnitt 4.5).
Nedsatt leverfunktion
Votubia rekommenderas inte för användning hos patienter:
≥18 år med SEGA eller refraktära epileptiska anfall och kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C) såvida inte den förväntade nyttan överväger den eventuella risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).
<18 år med SEGA eller refraktära epileptiska anfall och nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh A, B och C) (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Vaccinationer
Användning av levande vacciner ska undvikas under behandling med Votubia (se avsnitt 4.5). För barn som inte kräver omedelbar behandling rekommenderas att barnvaccinationsprogrammet med levande vacciner fullföljs innan behandling med Votubia påbörjas, i enlighet med lokala behandlingsriktlinjer.
Sårläkningskomplikationer
Försämrad sårläkning är en klasseffekt för rapamycinderivat, inklusive Votubia. Försiktighet bör därför iakttas vid användning av Votubia tiden före och efter kirurgiskt ingrepp.
Laktos
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.
Strålbehandlingskomplikationer
Allvarliga och kraftiga strålreaktioner (som t.ex. strålningsesofagit, strålningspneumonit och strålningsskada i huden), inklusive fall med dödlig utgång har rapporterats när everolimus tagits under eller en kort tid efter strålbehandling. Försiktighet ska därför iakktas för potentiering av strålbehandlingstoxicitet hos patienter som tar everolimus i nära tidsmässig relation till strålbehandling.
Strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall syndrome, RRS) har dessutom rapporterats hos patienter som tagit everolimus och fått strålbehandling tidigare. Vid RRS ska uppehåll eller utsättning av behandlingen med everolimus övervägas.
Everolimus är ett CYP3A4‑substrat och även ett substrat för och måttlig hämmare av PgP. Därför kan absorption och åtföljande eliminering av everolimus påverkas av produkter som påverkar CYP3A4 och/eller PgP. In vitro är everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av CYP2D6.
Kända och teoretiska interaktioner med vissa hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP återges i tabell 3 nedan.
CYP3A4‑ och PgP‑hämmare som ökar koncentrationerna av everolimus
Substanser som hämmar CYP3A eller PgP kan öka everolimuskoncentrationerna i blodet genom att minska metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.
CYP3A4‑ och PgP‑inducerare som minskar koncentrationerna av everolimus
Substanser som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.
Tabell 3 Effekter av andra aktiva substanser på everolimus
Substanser vars plasmakoncentration eventuellt kan påverkas av everolimus
De systemiska koncentrationer som erhållits efter orala dagliga doser av 10 mg, gör hämning av PgP, CYP3A4 och CYP2D6 mindre trolig (grundat på in vitro resultat). Emellertid kan hämning av CYP3A4 och PgP i tarmen inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig administrering av en oral dos midazolam, ett känsligt testsubstrat för CYP3A, och everolimus ledde till att Cmax för midazolam ökade med 25 % och AUC(0‑inf) med 30 %. Effekten beror sannolikt på en hämning av CYP3A4 i tarmen av everolimus. Everolimus kan följaktligen påverka biotillgängligheten av orala samtidigt administrerade CYP3A4‑substrat. Vid systemisk administrering av CYP3A4‑substrat väntas däremot inte någon kliniskt relevant påverkan (se avsnitt 4.4).
Koncentrationerna av karbamazepin, klobazam och klobazammetaboliten N‑desmetylklobazam ökade med ca 10 % efter intag av everolimus i EXIST‑3 (studie CRAD001M2304). Även om koncentrationsökningen av dessa antiepileptika inte är kliniskt signifikant, kan dosjustering av antiepileptika med smalt terapeutiskt index, t.ex. karbamazepin, behöva övervägas. Everolimus hade ingen inverkan på koncentrationerna av antiepileptika som är substrat för CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamat och zonisamid).
Samtidig användning av ACE‑hämmare
Patienter som samtidigt tar ACE‑hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.4).
Samtidig ketogen kost
Effekten av en ketogen kost kan medieras via mTOR‑hämning. I avsaknad av kliniska data kan en additiv påverkan avseende biverkningar inte uteslutas när everolimus används i samband med ketogen kost.
Vaccinationer
Immunresponsen på en vaccination kan eventuellt påverkas, och därför kan vaccinationen vara mindre effektiv under behandling med Votubia. Användning av levande vacciner bör undvikas under behandling med Votubia. Exempel på levande vacciner är vaccin mot influensa (intranasalt), mässling, påssjuka, röda hund, polio (peroralt), tuberkulos (BCG, Bacillus Calmette‑Guérin), gula febern, vattkoppor och tyfoidfeber (stam Ty21a).
Strålbehandling
Potentiering av strålbehandlingstoxicitet har rapporterats hos patienter som fått everolimus (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Kvinnor i fertil ålder/Födelsekontroll hos män och kvinnor
Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket säker preventivmetod (t ex icke östrogeninnehållande preventivmedel givet oralt, via injektion eller implantat; progesteron‑baserade preventivmedel, hysterektomi, tubarligering, fullständig avhållsamhet, barriärmetoder, spiral och/eller kvinnlig/manlig sterilisering) under behandling med everolimus och upp till 8 veckor efter avslutad behandling.
Manliga patienter ska inte avrådas från att försöka få barn.
Graviditet
Det finns inga adekvata data från användning av everolimus hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryotoxicitet och fetotoxictet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.
Everolimus rekommenderas inte under graviditet eller hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.
Amning
Det är inte känt om everolimus utsöndras i human bröstmjölk. Hos råtta, däremot, passerar everolimus och/eller dess metaboliter lätt över i mjölk (se avsnitt 5.3). Därför bör kvinnor som tar everolimus inte amma under behandlingen och upp till 2 veckor efter den sista dosen.
Fertilitet
Risken för att everolimus ska orsaka infertilitet hos män och kvinnor är okänd, men sekundär amenorré associerat med obalans av luteiniserande hormon (LH)/follikelstimulerande hormon (FSH) har observerats hos kvinnliga patienter (se även avsnitt 5.3 för prekliniska observationer på reproduktionssystemen hos djur av bägge kön). Baserat på icke‑kliniska fynd kan manlig och kvinnlig fertilitet påverkas av behandling med everolimus (se avsnitt 5.3).
Votubia har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör informeras om att de ska vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner om de upplever trötthet under behandlingen med Votubia.
Sammanfattning av biverkningsprofilen
Tre randomiserade, dubbel‑blinda, placebo‑kontrollerade, pivotala, fas III‑studier med dubbelblinda och öppna behandlingsperioder och en icke‑randomiserad, öppen fas II‑studie med en behandlingsgrupp ligger till grund för säkerhetsprofilen av Votubia (n=612, varav 409 patienter < 18 år; exponeringstiden var i median 36,8 månader [intervall: 0,5 till 83,2]).
EXIST‑3 (CRAD001M2304): Detta är en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad fas III‑studie som jämförde tilläggsbehandling med låg respektive hög exponering av everolimus (låg dalkoncentration [LT=low trough], intervall 3‑7 ng/ml [n=117], och hög dalkoncentration [HT=high trough], intervall 9‑15 ng/ml [n=130]) med placebo (n=119) hos patienter med TSC och refraktära partiella anfall, vilka stod på 1 till 3 antiepileptika. Mediantiden för den dubbelblinda behandlingsperioden var 18 veckor. Den kumulativa exponeringstiden för Votubia (361 patienter fick minst en dos av everolimus) var i median 30,4 månader (intervall: 0,5 till 48,8).
EXIST‑2 (CRAD001M2302): Detta är en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad, fas III‑studie av everolimus (n=79) jämfört med placebo (n=39) hos patienter med antingen TSC och renalt angiomyolipom (n=113) eller sporadisk lymfangioleiomyomatos (LAM) och renalt angiomyolipom (n=5). Mediantiden för blindad behandling i studien var 48,1 veckor (intervall: 2 till 115) för patienter som fick Votubia och 45,0 veckor (intervall: 9 till 115) för de som fick placebo. Den kumulativa exponeringstiden för Votubia (112 patienter fick minst en dos av everolimus) var i median 46,9 månader (intervall: 0,5 till 63,9).
EXIST‑1 (CRAD001M2301): Detta är en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad, fas III‑studie av everolimus (n=78) jämfört med placebo (n=39) hos patienter med TSC och SEGA oavsett ålder. Mediantiden för blindad behandling i studien var 52,2 veckor (intervall: 24 till 89) för de patienter som fick Votubia och 46,6 veckor (intervall: 14 till 88) för de som fick placebo. Den kumulativa exponeringstiden för Votubia (111 patienter fick minst en dos av everolimus) var i median 47,1 månader (intervall: 1,9 till 58,3).
CRAD001C2485: Detta är en prospektiv, öppen, enarmad fas II‑studie av everolimus hos patienter med SEGA (n=28). Mediantiden för exponering var 67,8 månader (intervall: 4,7 till 83,2).
Nedan beskrivs de biverkningar som bedöms vara associerade med användning av Votubia, baserat på granskning och medicinsk bedömning av samtliga biverkningar som har rapporterats i ovanstående studier.
De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) från poolade säkerhetsdata är (i fallande ordning): stomatit, feber, nasofaryngit, diarré, övre luftvägsinfektion, kräkning, hosta, hudutslag, huvudvärk, amenorré, akne, pneumoni, sinuit, urinvägsinfektion, oregelbunden menstruation, faryngit, minskad aptit, trötthet, hyperkolesterolemi och hypertoni.
De vanligaste biverkningarna av grad 3‑4 (incidens ≥1 %) var pneumoni, stomatit, amennoré, neutropeni, feber, oregelbunden menstruation, hypofosfatemi, diarré och cellulit. Gradering enligt CTCAE, version 3.0 och 4.03.
Biverkningar i tabellformat
Tabell 4 visar incidensen av biverkningar och baseras på sammanslagna data från patienter som fått everolimus i de tre TSC‑studierna (innefattande både dubbelblind fas och, i förekommande fall, öppen förlängningsfas). Biverkningarna listas enligt MedDRAs klassificering av organsystem. Frekvenserna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 4 Biverkningar som har rapporterats i TSC‑studier
Beskrivning av särskilda biverkningar
I kliniska studier har everolimus associerats med allvarliga fall av reaktivering av hepatit B, också med dödlig utgång. Reaktivering av infektion är en förväntad effekt under immunosuppressiva behandlingsperioder.
I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med njursvikt (även med dödlig utgång), proteinuri och förhöjt serumkreatinin. Kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt 4.4).
I kliniska studier har everolimus associerats med blödning. I sällsynta fall har dödlig utgång observerades vid användning inom onkologi (se avsnitt 4.4). Inga allvarliga fall av renal blödning har rapporterades vid använning inom TSC.
I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)‑pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).
Andra biverkningar av betydelse som har observerats i onkologistudier och som spontanrapporter efter försäljningsgodkännandet är hjärtsvikt, lungemboli, djup ventrombos, försämrad sårläkning och hyperglykemi.
I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har angioödem rapporterats både med och utan samtidig användning av ACE‑hämmare (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
I den pivotala fas II‑studien var 22 av de 28 SEGA‑patienterna under 18 år och i den pivotala fas III‑studien var 101 av de 117 SEGA‑patienterna under 18 år. I den pivotala fas III‑studien hos patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall var 299 av 366 patienter yngre än 18 år. Överlag var typ, frekvens och svårighetsgrad av biverkningar hos barn och ungdomar jämförbara med de som har rapporterats hos vuxna, med undantag för infektioner som rapporterades med en högre frekvens och svårighetsgrad hos barn under 6 år. Totalt sett hade 49 av 137 patienter (36 %) <6 år infektioner av grad 3/4, jämfört med 53 av 272 patienter (19 %) i åldern 6 till <18 år respektive 27 av 203 patienter (13 %) i åldern ≥18 år. Två fatala fall orsakade av infektioner rapporterades bland de 409 patienter <18 år som behandlats med everolimus.
Äldre
Poolade säkerhetsdata inom onkologi visar att 37 % av patienterna som behandlades med everolimus var ≥65 år. Antalet onkologipatienter med en biverkning som ledde till utsättning av everolimus var högre hos patienter ≥65 år (20 % mot 13 %). De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning var pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom), trötthet, dyspné och stomatit.
Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Engångsdoser upp till 70 mg har getts med acceptabel akut tolerabilitet.
Vid misstänkt överdosering är det viktigt att fastställa everolimushalten i blodet. Allmänt understödjande åtgärder bör initieras vid alla fall av överdosering. Everolimus anses inte dialyserbart i någon relevant grad (mindre än 10 % avlägsnades under hemodialys i 6 timmar).
Pediatrisk population
Ett begränsat antal barn har exponerats för doser högre än 10 mg/m2/dag. Inga tecken på akut toxicitet har rapporterats i dessa fall.
Refraktära epileptiska anfall associerade med tuberös skleroskomplexet (TSC)
Votubia är indicerat som tilläggsbehandling hos patienter från 2 års ålder, vars refraktära partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering, är associerade med TSC.
Subependymalt jättecellsastrocytom (SEGA) associerat med TSC
Votubia är indicerat för behandling av vuxna och barn med SEGA associerat med TSC som kräver terapeutisk intervention, men för vilka kirurgi inte är lämpligt.
Indikationen baseras på analyser av förändringar av SEGA‑volym. Annan klinisk nytta, såsom förbättring av sjukdomsrelaterade symtom, har inte visats.
Behandling med Votubia ska inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med TSC och koncentrationsbestämning.
Dosering
Noggrann titrering kan vara nödvändigt för att uppnå optimal terapeutisk effekt. Vilka doser som tolereras och är effektiva varierar mellan patienter. Samtidig behandling med antiepileptika kan påverka metabolismen av everolimus och kan bidra till sådana variationer (se avsnitt 4.5).
Doseringen är individuell och baseras på kroppsyta (body surface area, BSA) enligt Dubois formel, med vikt (W) i kg och höjd (H) i centimeter:
BSA = (W0,425 x H0,725) x 0,007184
Startdos och mål för dalkoncentrationen vid behandling av SEGA associerat med TSC
Rekommenderad startdos av Votubia för behandling av patienter med SEGA är 4,5 mg/m2. En högre startdos om 7 mg/m2 rekommenderas för patienter mellan 1 och 3 år, baserat på farmakokinetiska modeller (se avsnitt 5.2). Olika styrkor av Votubia dispergerbara tabletter kan kombineras för att uppnå önskad dos.
Doseringsrekommendationerna för barn med SEGA är desamma som för vuxna, förutom hos patienter mellan 1 och 3 år och hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt ”Nedsatt leverfunktion” nedan och avsnitt 5.2).
Startdos och mål för dalkoncentrationen vid behandling av TSC med refraktära epileptiska anfall
Rekommenderad startdos av Votubia för behandling av patienter med epileptiska anfall anges i tabell 1. Olika styrkor av Votubia dispergerbara tabletter kan kombineras för att ge önskad dos.
Tabell 1 Startdos av Votubia för patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall
Doseringsrekommendationerna för barn med epileptiska anfall är desamma som för vuxna förutom hos patienter mellan 2 och 6 år (se tabell 1 ovan) och hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt ”Nedsatt leverfunktion” nedan och avsnitt 5.2).
Dosbestämning
Dalkoncentrationen av everolimus i helblod bör bestämmas senast 1 vecka efter påbörjad behandling. Dosen ska titreras till en dalkoncentration på 5‑15 ng/ml. För optimal effekt kan dosen höjas så att en högre dalkoncentration inom målintervallet uppnås, med förbehåll för tolerabilitet.
Dostitrering
Dosen ska titreras individuellt med en dosökning på 1‑4 mg åt gången i syfte att nå dalkoncentrationen för optimalt kliniskt svar. Vid planering av dostitreringen ska effekt, säkerhet, samtidig medicinering och aktuell dalkoncentration beaktas. Individuellt anpassad dostitrering kan baseras på det enkla förhållandet:
Ny everolimusdos = nuvarande dos x (målkoncentration / nuvarande koncentration)
Exempel: patientens nuvarande dos utifrån kroppsytan är 4 mg och steady state‑koncentrationen är 4 ng/ml. I syfte att nå en målkoncentration som är högre än den lägsta koncentrationen Cmin på 5 ng/ml, t.ex. 8 ng/ml, blir den nya everolimusdosen 8 mg (en ökning med 4 mg jämfört med nuvarande dagliga dos).
Långtidsuppföljning
För patienter med SEGA associerat med TSC ska SEGA‑volymen utvärderas ca 3 månader efter behandlingsstart med Votubia och efterföljande dosjusteringar ska göras med hänsyn till SEGA‑volym, motsvarande dalkoncentration och tolerabilitet.
För patienter med SEGA associerat med TSC och patienter med refraktära epileptiska anfall associerat med TSC ska dalkoncentrationen, när en stabil dos har uppnåtts, monitoreras, var 3:e till 6:e månad hos patienter med föränderlig kroppsyta (BSA), och var 6:e till 12:e månad hos patienter med stabil BSA, under hela behandlingen.
Behandlingen ska fortgå så länge klinisk nytta ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.
Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.
Dosjustering på grund av biverkningar
För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller tillfällig utsättning av Votubia vara nödvändig. För biverkningar av grad 1 behövs oftast ingen dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en cirka 50 % lägre dos än den som administrerades tidigare. För dosreduktion som understiger lägsta tillgängliga styrka bör dosering varannan dag övervägas.
Tabell 2 sammanfattar rekommendationer för dosjustering i samband med specifika biverkningar (se även avsnitt 4.4).
Tabell 2 Rekommendationer för dosjustering av Votubia
Koncentrationsbestämning
Koncentrationsbestämning av everolimus i blodet med en validerad analysmetod krävs. Dalkoncentrationen ska fastställas senast 1 vecka efter den första dosen, efter eventuella dosändringar eller byte av beredningsform, efter eventuell behandlingsstart av CYP3A4‑hämmare, ändrad dosering av dessa (se avsnitt 4.4 och 4.5) eller efter förändrad leverfunktionsstatus (Child‑Pugh) (se ”Nedsatt leverfunktion” i avsnittet nedan och i avsnitt 5.2). Dalkoncentrationen ska fastställas 2‑4 veckor efter påbörjad eller ändrad samtidig behandling med CYP3A4‑inducerare (se avsnitt 4.4 och 4.5) för att ta hänsyn till den naturliga nedbrytningstiden av inducerade enzymer. När så är möjligt bör samma analys och laboratorium för koncentrationsbestämning användas under hela behandlingen.
Byte av beredningsform
Votubia finns i två beredningsformer: tabletter och dispergerbara tabletter. Votubia tabletter och Votubia dispergerbara tabletter får inte användas omväxlande. De två beredningsformerna får inte kombineras för att uppnå önskad dos. Samma beredningsform ska användas genomgående, lämplig för den indikation som behandlas.
Vid byte av beredningsform bör dosen justeras till närmaste milligramstyrka av den nya beredningsformen och dalkoncentrationen av everolimus ska fastställas senast 1 vecka senare (se ”Koncentrationsbestämning” ovan).
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Patienter <18 år:
Votubia rekommenderas inte hos patienter <18 år med SEGA eller refraktära epileptiska anfall och nedsatt leverfunktion.
Patienter ≥18 år:
Lätt leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh A): 75 % av den rekommenderade startdosen beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).
Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh B): 50 % av den rekommenderade startdosen beräknat utifrån BSA(avrundat till närmaste styrka).
Svår leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh C): Votubia rekommenderas endast om den förväntade nyttan överväger risken. I dessa fall får dosen inte överstiga 25 % av den rekommenderade startdosen beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).
Dalkoncentrationen av everolimus i helblod ska fastställas senast 1 vecka efter förändrad leverfunktionsstatus (Child‑Pugh).
Pediatrisk population
Säkerhet, effekt och farmakokinetisk profil för Votubia för barn under 1 års ålder med SEGA associerat med TSC har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1 och 5.2).
Säkerhet, effekt och farmakokinetisk profil för Votubia har inte fastställts för barn under 2 års ålder med TSC och refraktära epileptiska anfall. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Kliniska studieresultat för Votubia har inte visat någon påverkan på tillväxt och pubertal utveckling.
Administreringssätt
Votubia ska ges oralt en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag och alltid på samma sätt, antingen med eller utan föda (se avsnitt 5.2).
Votubia dispergerbara tabletter ska tas som en suspension och får inte sväljas hela, tuggas eller krossas. Suspensionen kan antingen beredas i en oral spruta eller i ett litet glas. Säkerställ att hela dosen intas.
Suspensionen måste administreras omedelbart efter beredning. Om den inte administreras inom 30 minuter efter beredning i en oral spruta respektive 60 minuter efter beredning i ett litet glas, måste suspensionen kasseras och en ny suspension beredas (se avsnitt 6.3). Endast vatten bör användas vid beredning.
För vidare information om hantering, se avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Icke‑infektiös pneumonit
Icke‑infektiös pneumonit är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Fall av icke‑infektiös pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom) har beskrivits som mycket vanlig hos patienter med framskriden njurcellscancer (RCC) som behandlas med everolimus (se avsnitt 4.8). Vissa fall har varit svåra och i sällsynta fall har fatal utgång observerats. Diagnosen icke‑infektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i andningsvägarna, såsom hypoxi, pleurautgjutning, hosta eller dyspné samt där infektiösa, neoplastiska och andra icke‑medicinska orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vid differentialdiagnostik av icke‑infektiös pneumonit bör opportunistiska infektioner såsom Pneumocystis jiroveci (carinii)‑pneumoni (PJP/PCP) uteslutas (se avsnitt "Infektioner" nedan). Patienterna ska rådas att omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna.
Patienter som utvecklar röntgenologiska förändringar som tyder på icke‑infektiös pneumonit och som har få eller inga symtom kan fortsätta med Votubia‑behandlingen utan dosjustering. Om symtomen är måttliga ska behandlingsavbrott övervägas tills symtomen förbättras. Behandling med kortikosteroider kan vara indicerad. Votubia kan återinsättas med en daglig dos som är ca 50 % lägre än den dos som gavs tidigare.
Om symtomen på icke‑infektiös pneumonit är svåra ska Votubia utsättas, och behandling med kortikosteroider kan vara tillrådlig tills de kliniska symtomen avklingar. Votubia kan återinsättas med en daglig dos som är ca 50 % lägre än den dos som gavs tidigare, beroende på de individuella kliniska omständigheterna.
För patienter som behöver kortikosteroider för behandling av icke‑infektiös pneumonit bör profylax mot Pneumocystis jiroveci (carinii)‑pneumoni (PJP/PCP) övervägas.
Infektioner
Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienterna för bakterie‑, svamp‑, virus‑ eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt 4.8). Lokala och systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva svampinfektioner som aspergillos, candidiasis eller Pneumocystis jiroveci (carinii)‑pneumoni (PJP/PCP) samt virusinfektioner såsom reaktivering av hepatit B‑virus, har beskrivits hos patienter som tar everolimus. Hos vuxna och barn har vissa av dessa infektioner varit svåra (t.ex. orsakat sepsis inklusive septisk chock, andnings‑ eller leversvikt) och har i några fall varit fatala (se avsnitt 4.8).
Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med Votubia. Pågående infektioner ska behandlas på lämpligt sätt och vara fullständigt behandlade innan behandling med Votubia påbörjas. Var uppmärksam på symtom och tecken på infektion under behandling med Votubia. Om diagnos på infektion ställs, sätt omedelbart in lämplig behandling och överväg att göra uppehåll eller avsluta behandlingen med Votubia.
Om diagnosen invasiv systemisk svampinfektion ställs, ska behandlingen med Votubia omedelbart och permanent utsättas och patienten få behandling med lämpligt antimykotikum.
Fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)‑pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått everolimus. PJP/PCP kan associeras till samtidig användning av kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel. Profylax mot PJP/PCP bör övervägas vid samtidig behandling med kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel.
Överkänslighetsreaktioner
Överkänslighetsreaktioner med symtom inkluderande, men inte begränsat till, anafylaxi, dyspné, rodnad, bröstsmärta eller angioödem (t.ex. svullnad av luftrören eller tunga, med eller utan nedsatt andning) har observerats med everolimus (se avsnitt 4.3).
Samtidig användning av ACE‑hämmare
Patienter som samtidigt tar ACE‑hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad av luftrör eller tunga, med eller utan påverkan på andning) (se avsnitt 4.5).
Stomatit
Stomatit, inklusive sårbildning i munhålan och oral mukosit, är den vanligast rapporterade biverkningen hos patienter som behandlats med Votubia (se avsnitt 4.8). Stomatit inträffar oftast inom de första 8 veckorna av behandlingen. En enarmad studie hos postmenopausala bröstcancerpatienter som behandlades med Afinitor (everolimus) plus exemestan, tyder på att användning av en alkoholfri oral kortikosteroidlösning, administrerad som munskölj under de inledande 8 behandlingsveckorna kan minska förekomsten och svårighetsgraden av stomatit (se avsnitt 5.1). Hantering av stomatit kan därmed innefatta profylaktisk (hos vuxna) och/eller terapeutisk lokal behandling med en alkoholfri oral kortikosteroidlösning som munskölj. Emellertid ska produkter som innehåller alkohol, väteperoxid, jod eller timjanderivat undvikas, eftersom de kan förvärra tillståndet. Övervakning och behandling av svampinfektion rekommenderas, särskilt hos patienter som behandlas med steroidbaserade läkemedel. Antimykotikum ska inte användas, såvida inte svampinfektion har diagnostiserats (se avsnitt 4.5).
Blödning
Allvarliga fall av blödning, vissa med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med everolimus vid användning inom onkologi. Inga allvarliga fall av renal blödning har rapporterats vid användning inom TSC.
Försiktighet rekommenderas hos patienter som tar Votubia, särskilt vid samtidig behandling med aktiva substanser som är kända för att påverka trombocytfunktionen eller kan öka risken för blödning, samt hos patienter med anamnes på blödningsrubbningar. Vårdpersonal och patienter bör vara uppmärksamma på tecken och symtom på blödning under hela behandlingsperioden, särskilt om flera riskfaktorer för blödning föreligger.
Njursvikt
Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), varav några med dödlig utgång, har observerats hos patienter som behandlats med Votubia (se avsnitt 4.8). Njurfunktionen bör kontrolleras, särskilt hos patienter med andra riskfaktorer som kan försämra njurfunktionen ytterligare.
Laboratorietester och monitorering
Njurfunktion
Förhöjda värden av serumkreatinin, vanligen lätt förhöjda, och proteinuri har rapporterats hos patienter som behandlas med Votubia (se avsnitt 4.8). Monitorering av njurfunktionen, inklusive mätning av blodureakväve (BUN), protein i urinen eller serumkreatinin, rekommenderas före insättning av behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum.
Blodglukos
Hyperglykemi har rapporterats hos patienter som använder Votubia (se avsnitt 4.8). Monitorering av fasteglukosvärdet i serum rekommenderas före insättning av behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum. Tätare kontroller rekommenderas när Votubia ges samtidigt med andra läkemedel som också kan orsaka hyperglykemi. Om möjligt ska optimal glykemisk kontroll uppnås innan behandling med Votubia sätts in.
Blodlipider
Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats hos patienter som använder Votubia. Monitorering av kolesterol‑ och triglyceridnivåer i blodet före insättning av behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum, liksom insättning av lämplig medicinsk behandling, rekommenderas också.
Hematologiska parametrar
Minskade värden för hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats hos patienter som behandlas med Votubia (se avsnitt 4.8). Monitorering av fullständig blodstatus rekommenderas före insättning av behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum.
Interaktioner
Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller P‑glykoprotein (PgP) ska undvikas. Om samtidig administration av måttliga CYP3A4‑ och/eller PgP‑hämmare eller ‑inducerare inte kan undvikas, ska patientens kliniska tillstånd noga övervakas. Övervakning av dalkoncentrationerna av everolimus och dosjustering av Votubia kan vara nödvändig (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling med potenta CYP3A4/PgP‑hämmare resulterar i kraftigt ökade plasmakoncentrationer av everolimus (avsnitt 4.5). För tillfället finns det inte tillräckligt med data för att tillåta doseringsrekommendationer i denna situation. Som följd av detta rekommenderas inte samtidig behandling med Votubia och potenta hämmare.
Försiktighet ska iakttas när Votubia tas i kombination med oralt administrerade CYP3A4‑substrat med smalt terapeutiskt index på grund av risken för interaktioner. Om Votubia tas tillsammans med något sådant läkemedel (t ex pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, derivat av ergotalkaloider eller karbamazepin), ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4‑substratet (se avsnitt 4.5).
Nedsatt leverfunktion
Votubia rekommenderas inte för användning hos patienter:
≥18 år med SEGA eller refraktära epileptiska anfall och kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C) såvida inte den förväntade nyttan överväger den eventuella risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).
<18 år med SEGA eller refraktära epileptiska anfall och nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh A, B och C) (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Vaccinationer
Användning av levande vacciner ska undvikas under behandling med Votubia (se avsnitt 4.5). För barn som inte kräver omedelbar behandling rekommenderas att barnvaccinationsprogrammet med levande vacciner fullföljs innan behandling med Votubia påbörjas, i enlighet med lokala behandlingsriktlinjer.
Sårläkningskomplikationer
Försämrad sårläkning är en klasseffekt för rapamycinderivat, inklusive Votubia. Försiktighet bör därför iakttas vid användning av Votubia tiden före och efter kirurgiskt ingrepp.
Laktos
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.
Strålbehandlingskomplikationer
Allvarliga och kraftiga strålreaktioner (som t.ex. strålningsesofagit, strålningspneumonit och strålningsskada i huden), inklusive fall med dödlig utgång har rapporterats när everolimus tagits under eller en kort tid efter strålbehandling. Försiktighet ska därför iakktas för potentiering av strålbehandlingstoxicitet hos patienter som tar everolimus i nära tidsmässig relation till strålbehandling.
Strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall syndrome, RRS) har dessutom rapporterats hos patienter som tagit everolimus och fått strålbehandling tidigare. Vid RRS ska uppehåll eller utsättning av behandlingen med everolimus övervägas.
Everolimus är ett CYP3A4‑substrat och även ett substrat för och måttlig hämmare av PgP. Därför kan absorption och åtföljande eliminering av everolimus påverkas av produkter som påverkar CYP3A4 och/eller PgP. In vitro är everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av CYP2D6.
Kända och teoretiska interaktioner med vissa hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP återges i tabell 3 nedan.
CYP3A4‑ och PgP‑hämmare som ökar koncentrationerna av everolimus
Substanser som hämmar CYP3A eller PgP kan öka everolimuskoncentrationerna i blodet genom att minska metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.
CYP3A4‑ och PgP‑inducerare som minskar koncentrationerna av everolimus
Substanser som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.
Tabell 3 Effekter av andra aktiva substanser på everolimus
Substanser vars plasmakoncentration eventuellt kan påverkas av everolimus
De systemiska koncentrationer som erhållits efter orala dagliga doser av 10 mg, gör hämning av PgP, CYP3A4 och CYP2D6 mindre trolig (grundat på in vitro resultat). Emellertid kan hämning av CYP3A4 och PgP i tarmen inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig administrering av en oral dos midazolam, ett känsligt testsubstrat för CYP3A, och everolimus ledde till att Cmax för midazolam ökade med 25 % och AUC(0‑inf) med 30 %. Effekten beror sannolikt på en hämning av CYP3A4 i tarmen av everolimus. Everolimus kan följaktligen påverka biotillgängligheten av orala samtidigt administrerade CYP3A4‑substrat. Vid systemisk administrering av CYP3A4‑substrat väntas däremot inte någon kliniskt relevant påverkan (se avsnitt 4.4).
Koncentrationerna av karbamazepin, klobazam och klobazammetaboliten N‑desmetylklobazam ökade med ca 10 % efter intag av everolimus i EXIST‑3 (studie CRAD001M2304). Även om koncentrationsökningen av dessa antiepileptika inte är kliniskt signifikant, kan dosjustering av antiepileptika med smalt terapeutiskt index, t.ex. karbamazepin, behöva övervägas. Everolimus hade ingen inverkan på koncentrationerna av antiepileptika som är substrat för CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamat och zonisamid).
Samtidig användning av ACE‑hämmare
Patienter som samtidigt tar ACE‑hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.4).
Samtidig ketogen kost
Effekten av en ketogen kost kan medieras via mTOR‑hämning. I avsaknad av kliniska data kan en additiv påverkan avseende biverkningar inte uteslutas när everolimus används i samband med ketogen kost.
Vaccinationer
Immunresponsen på en vaccination kan eventuellt påverkas, och därför kan vaccinationen vara mindre effektiv under behandling med Votubia. Användning av levande vacciner bör undvikas under behandling med Votubia. Exempel på levande vacciner är vaccin mot influensa (intranasalt), mässling, påssjuka, röda hund, polio (peroralt), tuberkulos (BCG, Bacillus Calmette‑Guérin), gula febern, vattkoppor och tyfoidfeber (stam Ty21a).
Strålbehandling
Potentiering av strålbehandlingstoxicitet har rapporterats hos patienter som fått everolimus (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Kvinnor i fertil ålder/Födelsekontroll hos män och kvinnor
Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket säker preventivmetod (t ex icke östrogeninnehållande preventivmedel givet oralt, via injektion eller implantat; progesteron‑baserade preventivmedel, hysterektomi, tubarligering, fullständig avhållsamhet, barriärmetoder, spiral och/eller kvinnlig/manlig sterilisering) under behandling med everolimus och upp till 8 veckor efter avslutad behandling.
Manliga patienter ska inte avrådas från att försöka få barn.
Graviditet
Det finns inga adekvata data från användning av everolimus hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryotoxicitet och fetotoxictet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.
Everolimus rekommenderas inte under graviditet eller hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.
Amning
Det är inte känt om everolimus utsöndras i human bröstmjölk. Hos råtta, däremot, passerar everolimus och/eller dess metaboliter lätt över i mjölk (se avsnitt 5.3). Därför bör kvinnor som tar everolimus inte amma under behandlingen och upp till 2 veckor efter den sista dosen.
Fertilitet
Risken för att everolimus ska orsaka infertilitet hos män och kvinnor är okänd, men sekundär amenorré associerat med obalans av luteiniserande hormon (LH)/follikelstimulerande hormon (FSH) har observerats hos kvinnliga patienter (se även avsnitt 5.3 för prekliniska observationer på reproduktionssystemen hos djur av bägge kön). Baserat på icke‑kliniska fynd kan manlig och kvinnlig fertilitet påverkas av behandling med everolimus (se avsnitt 5.3).
Votubia har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör informeras om att de ska vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner om de upplever trötthet under behandlingen med Votubia.
Sammanfattning av biverkningsprofilen
Tre randomiserade, dubbel‑blinda, placebo‑kontrollerade, pivotala, fas III‑studier med dubbelblinda och öppna behandlingsperioder och en icke‑randomiserad, öppen fas II‑studie med en behandlingsgrupp ligger till grund för säkerhetsprofilen av Votubia (n=612, varav 409 patienter < 18 år; exponeringstiden var i median 36,8 månader [intervall: 0,5 till 83,2]).
EXIST‑3 (CRAD001M2304): Detta är en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad fas III‑studie som jämförde tilläggsbehandling med låg respektive hög exponering av everolimus (låg dalkoncentration [LT=low trough], intervall 3‑7 ng/ml [n=117], och hög dalkoncentration [HT=high trough], intervall 9‑15 ng/ml [n=130]) med placebo (n=119) hos patienter med TSC och refraktära partiella anfall, vilka stod på 1 till 3 antiepileptika. Mediantiden för den dubbelblinda behandlingsperioden var 18 veckor. Den kumulativa exponeringstiden för Votubia (361 patienter fick minst en dos av everolimus) var i median 30,4 månader (intervall: 0,5 till 48,8).
EXIST‑2 (CRAD001M2302): Detta är en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad, fas III‑studie av everolimus (n=79) jämfört med placebo (n=39) hos patienter med antingen TSC och renalt angiomyolipom (n=113) eller sporadisk lymfangioleiomyomatos (LAM) och renalt angiomyolipom (n=5). Mediantiden för blindad behandling i studien var 48,1 veckor (intervall: 2 till 115) för patienter som fick Votubia och 45,0 veckor (intervall: 9 till 115) för de som fick placebo. Den kumulativa exponeringstiden för Votubia (112 patienter fick minst en dos av everolimus) var i median 46,9 månader (intervall: 0,5 till 63,9).
EXIST‑1 (CRAD001M2301): Detta är en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad, fas III‑studie av everolimus (n=78) jämfört med placebo (n=39) hos patienter med TSC och SEGA oavsett ålder. Mediantiden för blindad behandling i studien var 52,2 veckor (intervall: 24 till 89) för de patienter som fick Votubia och 46,6 veckor (intervall: 14 till 88) för de som fick placebo. Den kumulativa exponeringstiden för Votubia (111 patienter fick minst en dos av everolimus) var i median 47,1 månader (intervall: 1,9 till 58,3).
CRAD001C2485: Detta är en prospektiv, öppen, enarmad fas II‑studie av everolimus hos patienter med SEGA (n=28). Mediantiden för exponering var 67,8 månader (intervall: 4,7 till 83,2).
Nedan beskrivs de biverkningar som bedöms vara associerade med användning av Votubia, baserat på granskning och medicinsk bedömning av samtliga biverkningar som har rapporterats i ovanstående studier.
De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) från poolade säkerhetsdata är (i fallande ordning): stomatit, feber, nasofaryngit, diarré, övre luftvägsinfektion, kräkning, hosta, hudutslag, huvudvärk, amenorré, akne, pneumoni, sinuit, urinvägsinfektion, oregelbunden menstruation, faryngit, minskad aptit, trötthet, hyperkolesterolemi och hypertoni.
De vanligaste biverkningarna av grad 3‑4 (incidens ≥1 %) var pneumoni, stomatit, amennoré, neutropeni, feber, oregelbunden menstruation, hypofosfatemi, diarré och cellulit. Gradering enligt CTCAE, version 3.0 och 4.03.
Biverkningar i tabellformat
Tabell 4 visar incidensen av biverkningar och baseras på sammanslagna data från patienter som fått everolimus i de tre TSC‑studierna (innefattande både dubbelblind fas och, i förekommande fall, öppen förlängningsfas). Biverkningarna listas enligt MedDRAs klassificering av organsystem. Frekvenserna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 4 Biverkningar som har rapporterats i TSC‑studier
Beskrivning av särskilda biverkningar
I kliniska studier har everolimus associerats med allvarliga fall av reaktivering av hepatit B, också med dödlig utgång. Reaktivering av infektion är en förväntad effekt under immunosuppressiva behandlingsperioder.
I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med njursvikt (även med dödlig utgång), proteinuri och förhöjt serumkreatinin. Kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt 4.4).
I kliniska studier har everolimus associerats med blödning. I sällsynta fall har dödlig utgång observerades vid användning inom onkologi (se avsnitt 4.4). Inga allvarliga fall av renal blödning har rapporterades vid använning inom TSC.
I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)‑pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).
Andra biverkningar av betydelse som har observerats i onkologistudier och som spontanrapporter efter försäljningsgodkännandet är hjärtsvikt, lungemboli, djup ventrombos, försämrad sårläkning och hyperglykemi.
I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har angioödem rapporterats både med och utan samtidig användning av ACE‑hämmare (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
I den pivotala fas II‑studien var 22 av de 28 SEGA‑patienterna under 18 år och i den pivotala fas III‑studien var 101 av de 117 SEGA‑patienterna under 18 år. I den pivotala fas III‑studien hos patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall var 299 av 366 patienter yngre än 18 år. Överlag var typ, frekvens och svårighetsgrad av biverkningar hos barn och ungdomar jämförbara med de som har rapporterats hos vuxna, med undantag för infektioner som rapporterades med en högre frekvens och svårighetsgrad hos barn under 6 år. Totalt sett hade 49 av 137 patienter (36 %) <6 år infektioner av grad 3/4, jämfört med 53 av 272 patienter (19 %) i åldern 6 till <18 år respektive 27 av 203 patienter (13 %) i åldern ≥18 år. Två fatala fall orsakade av infektioner rapporterades bland de 409 patienter <18 år som behandlats med everolimus.
Äldre
Poolade säkerhetsdata inom onkologi visar att 37 % av patienterna som behandlades med everolimus var ≥65 år. Antalet onkologipatienter med en biverkning som ledde till utsättning av everolimus var högre hos patienter ≥65 år (20 % mot 13 %). De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning var pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom), trötthet, dyspné och stomatit.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Engångsdoser upp till 70 mg har getts med acceptabel akut tolerabilitet.
Vid misstänkt överdosering är det viktigt att fastställa everolimushalten i blodet. Allmänt understödjande åtgärder bör initieras vid alla fall av överdosering. Everolimus anses inte dialyserbart i någon relevant grad (mindre än 10 % avlägsnades under hemodialys i 6 timmar).
Pediatrisk population
Ett begränsat antal barn har exponerats för doser högre än 10 mg/m2/dag. Inga tecken på akut toxicitet har rapporterats i dessa fall.
Klinisk effekt och säkerhet
Fas III‑studie hos patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall
EXIST‑3 (CRAD001M2304‑studien) är en randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas III‑studie med tre parallella grupper, där Votubia jämfördes med placebo som tilläggsbehandling hos patienter med TSC och refraktära partiella anfall. I studien definierades partiella anfall som alla sensoriska anfall bekräftade med EEG eller motoriska anfall där primärt generaliserade anfall inte tidigare bekräftats med EEG. Patienterna stod på 1 till 3 antiepileptika med stabil dosering före inklusion i studien. Studien bestod av tre faser: en 8‑veckors observationsfas, en 18‑veckors dubbelblind, placebokontrollerad huvudfas (bestående av titrerings‑ och underhållsperiod), en uppföljningsfas på ≥48 veckor där alla patienter fick Votubia och ytterligare en tilläggsfas på upp till 48 veckor i vilken alla patienter fick Votubia.
I studien ingick två olika primära, av varandra oberoende effektmått: 1) behandlingssvar definierat som minst 50 % minskning av antalet partiella anfall i förhållande till baseline under huvudfasens underhållsperiod och 2) procentuell minskning av antalet partiella anfall i förhållande till baseline under huvudfasens underhållsperiod.
Sekundära effektmått innefattade anfallsfrihet, andel patienter med > 25 % minskad anfallsfrekvens i förhållande till baseline, fördelning av minskad anfallsfrekvens i förhållande till baseline (≤ ‑25 %, > ‑25 % till < 25 %; ≥ 25 % till < 50 %; ≥ 50 % till < 75 %; ≥ 75 % till < 100 %; 100 %), långtidsuppföljning av anfallsfrekvens samt livskvalitet.
Totalt randomiserades 366 patienter i förhållandet 1:1,09:1 till att få Votubia med låg dalkoncentration (LT, n=117, intervall 3–7 ng/ml), Votubia med hög dalkoncentration (HT, n=130, intervall 9‑15 ng/ml) eller placebo (n=119). Medianåldern för hela populationen var 10,1 år (intervall: 2,2–56,3; 28,4 % < 6 år; 30,9 % 6 till < 12 år; 22,4 % 12 till < 18 år och 18,3 % >18 år). Behandlingstiden var i median 18 veckor i alla tre grupperna för huvudfasen i studien och 90 veckor (21 månader) när man inkluderar förlängningsfasen.
Vid baseline hade 19,4 % av patienterna fokala anfall med bibehållen medvetenhet (sensoriska anfall som tidigare bekräftats med EEG eller motoriska anfall), 45,1 % fokala anfall med nedsatt medvetenhet (huvudsakligen icke‑motoriska), 69,1 % fokala motoriska anfall (dvs fokala motoriska anfall med nedsatt medvetenhet och/eller sekundära generaliserade anfall) och 1,6 % hade primärt generaliserade anfall (som tidigare bekräftats med EEG). Vid baseline var antalet anfall under 28 dygn i median 35 i Votubia LT‑gruppen, 38 i Votubia HT‑gruppen och 42 i placebogruppen. Hos en majoritet av patienterna (67 %) hade 5 eller fler antiepileptika prövats innan studiestart. Under studien stod 41,0 % av patienterna på 2 antiepileptika och 47,8 % på ≥ 3 antiepileptika. Data vid baseline visade lindrig eller medelsvår intellektuell funktionsnedsättning hos patienterna i åldern 6‑18 år (totalt 60‑70 poäng i Adaptive Behavior och inom delområdena Communication, Daily Living Skills och Socialization).
Resultaten för det primära effektmåttet sammanfattas i tabell 5.
Tabell 5 EXIST‑3 – Behandlingssvar avseende anfall (primärt effektmått)
Resultaten för den stödjande analysen var också likvärdiga och avsåg procentuell minskning av anfallsfrekvensen i förhållande till baseline i median (det andra primära effektmåttet): 29,3 % i Votubia LT‑gruppen (95 % CI: 18,8; 41,9), 39,6 % i Votubia HT‑gruppen (95 % CI: 35,0; 48,7) och 14,9 % i placebogruppen (95 % CI: 0,1; 21,7). P‑värden mot placebo var 0,003(LT) respektive <0,001 (HT).
Andelen patienter som blev anfallsfria under underhållsperioden i huvudfasen var 5,1 % i Votubia LT‑gruppen (95 % CI: 1,9; 10,8) och 3,8 % i Votubia HT‑gruppen (95 % CI: 1,3; 8,7), jämfört med 0,8 % i placebogruppen (95 % CI: 0,0; 4,6).
Behandlingssvaren var bättre i samtliga svarsgrupper i Votubia LT‑ och HT‑grupperna jämfört med placebo (bild 1). Dessutom upplevde nästan dubbelt så många patienter i placebogruppen anfallsexacerbationer jämfört med Votubia LT‑ och HT‑grupperna.
Bild 1 EXIST‑3 – Fördelning av minskad anfallsfrekvens jämfört med baseline
Effekten av everolimus var enhetlig och jämn i alla undergrupper som analyserades enligt de primära effektmåtten utifrån åldersgrupp (tabell 6), kön, ras och etnicitet, anfallstyp, anfallsfrekvens vid baseline, antal och typ av samtidiga antiepileptika samt övriga TSC‑associerade tillstånd (angiomyolipom, SEGA, förekomst av kortikala tuber). Effekten av everolimus på infantil spasm eller anfall i samband med Lennox‑Gastauts syndrom har inte studerats och har inte fastställts vid primärt generaliserade anfall och hos personer utan kortikala tuber.
Tabell 6 EXIST‑3 – Behandlingssvar utifrån ålder
I slutet av studiens huvudfas sågs en bibehållen livskvalitet hos patienter i åldern 2 till <11 år (mätt som genomsnittlig förändring i förhållande till baseline [totalpoäng] enligt Childhood Epilepsy Questionnaire [QOLCE]) i båda behandlingsgrupperna med Votubia såväl som i placebogruppen.
Den minskade anfallsfrekvensen bibehölls under utvärderingsperioden på cirka 2 år. En känslighetsanalys, med hänsyn tagen till patienter som i förtid avbröt behandlingen med everolimus (non‑responders), visade en svarsfrekvens på 38,4 % (95 % CI: 33,4; 43,7) och 44,4 % (95 % CI: 38,2; 50,7) efter 1 respektive 2 års exponering för everolimus.
Fas III‑studie hos patienter med SEGA
EXIST‑1 (Studie CRAD001M2301), en randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas III‑studie av Votubia jämfört med placebo genomfördes hos patienter med SEGA oavsett ålder. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få antingen Votubia eller placebo. Förekomst av åtminstone en SEGA ≥1,0 cm i diameter granskat med MR (baserat på lokal radiologisk bedömning) krävdes för inklusion. Övriga inklusionskriterier var seriella radiologiska bevis på SEGA‑tillväxt, förekomst av en ny SEGA‑lesion ≥1 cm i diameter eller debut av, eller försämrad, hydrocefalus.
Primärt effektmått var responsfrekvens på SEGA baserat på oberoende central radiologisk granskning. Analysen stratifierades genom användning av enzyminducerande antiepileptika vid randomisering (ja/nej).
Viktiga sekundära effektmått i hierarkisk testföljd inkluderade absolut förändring av totalt antal anfall vid 24‑timmars‑EEG från baseline till vecka 24, tid till SEGA‑progression och respons på hudlesioner.
Totalt 117 patienter randomiserades, 78 till Votubia och 39 till placebo. De två behandlingsgrupperna var generellt väl avvägda avseende demografi, sjukdomskarakteristika vid baseline och tidigare SEGA‑behandling. Av den totala populationen var 57,3 % av patienterna män och 93,2 % kaukasier. Medianåldern var 9,5 år (åldersintervall i Votubiagruppen: 1,0‑23,9; åldersintervall i placebogruppen: 0,8‑26,6) och vid studiens början var 69,2% av patienterna 3 till <18 år medan 17,1 % var <3 år.
Av de inkluderade patienterna hade 79,5 % bilaterala SEGA, 42,7 % hade ≥2 SEGA, 25,6 % hade sämre tillväxt, 9,4 % hade bevis på djup parenkymal invasion, 6,8 % hade vid CT tecken på hydrocefalus och 6,8 % hade genomgått tidigare SEGA‑relaterad kirurgi. Dessutom hade 94,0 % hudlesioner vid baseline och 37,6 % hade renala angiomyolipomlesioner (minst en angiomyolipom ≥1 cm i diameter).
Mediantiden för blindad behandling i studien var 9,6 månader (intervall: 5,5 till 18,1) för de patienter som fick Votubia och 8,3 månader (intervall: 3,2 till 18,3) för de som fick placebo.
Resultaten visade att Votubia var bättre än placebo avseende primärt effektmått, totalt responsfrekvens på SEGA (p<0,0001). Responsfrekvensen var 34,6 % (95 % CI: 24,2, 46,2) för Votubiagruppen jämfört med 0 % (95 % CI: 0,0, 9,0) för placebogruppen (tabell 7). Dessutom hade samtliga 8 patienter i Votubiagruppen med radiologiska tecken på hydrocefalus vid baseline en minskad ventrikulär volym.
Patienter som initialt behandlades med placebo fick gå över till everolimus vid tidpunkten för SEGA‑progression och när det redovisats att behandling med everolimus var överlägsen behandling med placebo. Alla patienter som fått minst en dos av everolimus följdes tills läkemedlet sattes ut eller studien avslutades. Vid tidpunkten för final analys var mediantiden för exponering för samtliga patienter 204,9 veckor (intervall: 8,1 till 253,7). Vid final analys hade total responsfrekvensen på SEGA ökat till 57,7 % (95 % CI: 47,9, 67,0).
Ingen av patienterna krävde kirurgiskt ingrepp för SEGA under studieperioden.
Tabell 7 EXIST‑1 – Respons på SEGA
Behandlingseffekt observerades genomgående i alla utvärderade subgrupper (dvs användning av enzyminducerande antiepileptika jämfört med icke användning av enzyminducerande antiepileptika, kön och ålder) vid primär analys.
Under den dubbelblinda perioden var minskningen av SEGA‑volymen tydlig inom de första 12 behandlingsveckorna med Votubia: 29,7 % (22/74) av patienterna hade en ≥50 %‑ig minskning och 73,0 % hade en ≥30 %‑ig minskning av volymen. Minskningen kvarstod vid vecka 24 och 41.9 % (31/74) av patienterna hade en ≥50 %‑ig minskning och 78,4 % (58/74) hade en ≥30 %‑ig minskning av SEGA‑volymen.
I den everolimusbehandlade studiepopulationen (N=111) inklusive patienter som gick över från placebogruppen kvarstod den tumörrespons, som sågs så tidigt som efter 12 veckor med everolimus, vid senare tidpunkter. Andelen patienter som uppnådde en minst 50 %‑ig minskning av SEGA‑volymen var efter påbörjad everolimusbehandling 45,9 % (45/98) vid vecka 96 och 62,1 % (41/66) vid vecka 192. På samma sätt var andelen patienter som uppnådde en minst 30 %‑ig minskning av SEGA‑volymen efter påbörjad everolimusbehandling 71,4 % (70/98) vid vecka 96 och 77,3 % (51/66) vid vecka 192.
Analys av det första sekundära effektmåttet, förändring i anfallsfrekvens, var inte signifikant och trots att positiva resultat observerades för de två efterföljande sekundära effektmåtten (tid till SEGA‑progression och respons på hudlesioner) är dessa därmed formellt inte statistiskt signifikanta.
Mediantiden till SEGA‑progression baserad på central radiologisk granskning kunde inte fastställas för någon behandlingsgrupp. Progression observerades enbart i placebogruppen (15,4 %, p=0,0002). Uppskattad progressionsfri frekvens vid 6 månader var 100 % för Votubia och 85,7 % för placebo. Långtidsuppföljningen av patienter som randomiserades till everolimus och patienter som randomiserades till placebo och därefter fick gå över till everolimus visade ihållande svar.
Vid tidpunkten för primär analys, visade Votubia kliniskt betydelsefulla förbättringar på hudförändringar (p=0,0004) med responsfrekvens på 41,7 % (95 % CI: 30,2; 53,9) för Votubia och 10,5 % (95 % CI: 2,9, 24,8) för placebo. Vid final analys hade responsfrekvensen för hudförändringar ökat till 58,1 % (95 % CI: 48,1; 67,7).
Fas II‑studie hos patienter med SEGA
En prospektiv, öppen fas II‑studie med en studiearm (studie CRAD001C2485) har utförts för att utvärdera Votubias säkerhet och effekt hos patienter med SEGA. Radiologiska belägg för seriell SEGA‑tillväxt krävdes för inklusion.
Det primära effektmåttet var förändring av SEGA‑volymen under huvudfasen med 6 månaders behandling, fastställd vid en fristående central radiologisk granskning. Efter huvudfasen kunde patienterna inkluderas till en förlängningsfas där SEGA‑volymen fastställdes var 6:e månad.
Totalt fick 28 patienter behandling med Votubia. Medianåldern var 11 år (intervall 3‑34), 61 % män, 86 % kaukasier. Tretton patienter (46 %) hade en sekundär mindre SEGA, varav 12 i den kontralaterala ventrikeln.
Primär SEGA‑volym var minskad vid månad 6, jämfört med utgångsvärdet (p<0,001 [se tabell 8]). Ingen patient utvecklade nya lesioner, försämrad hydrocefalus eller ökat intrakraniellt tryck och ingen behövde kirurgisk resektion eller annan behandling för SEGA.
Tabell 8 Förändring av primär SEGA‑volym över tid
Den primära analysens robusthet och följdriktighet stöddes av:
förändringen av primär SEGA‑volym enligt den lokala prövarens skattning (p<0,001), enligt vilken 75,0 % och 39,3 % av patienterna hade en minskning med ≥30 % respektive ≥50 %.
förändringen av total SEGA‑volym enligt en fristående central granskning (p>0,001) eller den lokala prövarens skattning (p<0,001).
En patient uppfyllde det förspecificerade kriteriet för framgångsrik behandling (>75 % minskning av SEGA‑volymen) och togs tillfälligt ur prövningen. Återväxt av SEGA påvisades emellertid vid efterföljande utvärdering efter 4,5 månader och behandlingen sattes in på nytt.
Långtidsuppföljning med en median på 67,8 månader (intervall: 4,7 till 83,2) visar på en ihållande effekt.
Övriga studier
Stomatit är den vanligast rapporterade biverkningen hos patienter som behandlas med Votubia (se avsnitt 4.4 och 4.8). I en enarmad studie efter marknadsgodkännandet hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer (n=92) gavs lokal behandling med dexametason 0,5 mg/5 ml alkoholfri oral lösning, administrerad som munskölj (4 gånger dagligen under de första 8 behandlingsveckorna), från det att behandling påbörjades med Afinitor (everolimus, 10 mg/dag) plus exemestan (25 mg/dag), för att minska incidensen och svårighetsgraden av stomatit. Incidensen av stomatit grad≥2 var vid 8 veckor 2,4 % (n=2/85 utvärderbara patienter), vilket var lägre än vad som tidigare rapporterats. Förekomsten av stomatit grad 1var 18,8 % (n=16/85) och inga fall av stomatit grad 3 eller 4 rapporterades. Den övergripande säkerhetsprofilen i denna studie var jämförbar med den som fastställts för everolimus vid behandling inom onkologi och TSC, med undantag för en något ökad frekvens av oral candidiasis som rapporterades hos 2,2 % (n=2/92) av patienterna.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Votubia för alla grupper av den pediatriska populationen för renalt angiomyolipom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Innehavaren av godkännandet för försäljning har slutfört gällande Paediatric Investigation Plan (PIP) för Votubia för refraktära epileptiska anfall i samband med TSC. Denna produktresumé har uppdaterats för att inkludera resultaten från studier med Votubia i den pediatriska populationen (se avsnitt 5.2).
Absorption
Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium uppnås maximala koncentrationer av everolimus (Cmax) 1 timme (median) efter administrering av 5 mg och 10 mg dagligen av everolimus vid fasta eller med ett lätt, fettfritt mellanmål. Cmax är dosproportionellt mellan 5 och 10 mg. Everolimus är ett substrat för och en måttlig hämmare av PgP.
Påverkan från föda
Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid den systemiska exponeringen för Votubia 10 mg tabletter med 22 % (uppmätt som AUC) och maximal blodkoncentration Cmax med 54 %. Fettfattig kost reducerade AUC med 32 % och Cmax med 42 %.
Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid AUC med 11,7 % och maximal blodkoncentration Cmax med 59,8 % efter en engångsdos om 9 mg (3 x 3 mg) Votubia dispergerbara tabletter i suspension. En fettfattig måltid minskade AUC med 29,5 % och Cmax med 50,2 %.
Intag av föda hade dock ingen märkbar effekt på koncentration/tid‑profilen efter absorptionsfasen 24 timmar efter dosintag av endera beredningsformen.
Relativ biotillgänglighet/bioekvivalens
En relativ biotillgänglighetsstudie visade att AUC0‑inf för 5 x 1 mg everolimus tabletter, administrerade som suspension i vatten, motsvarar 5 x 1 mg intakta everolimus tabletter och Cmax för 5 x 1 mg everolimus tabletter som suspension, var 72 % av 5 x 1 mg intakta everolimus tabletter.
En bioekvivalensstudie visade att AUC0‑inf för 5 mg dispergerbara tabletter, administrerade som suspension i vatten, motsvarade 5 x 1 mg intakta everolimus tabletter och Cmax för 5 mg dispergerbara tabletten som suspension, var 64 % av 5 x 1 mg intakta everolimus tabletter.
Distribution
Blodplasmakvoten för everolimus, som är koncentrationsberoende inom intervallet 5‑5 000 ng/ml, är 17‑73%. Ungefär 20% av everolimuskoncentrationen i helblod återfinns i plasma hos cancerpatienter som givits Votubia 10 mg/dag. Plasmaproteinbindningen är cirka 74% hos både friska försökspersoner och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var Vd 191 liter för skenbart centralt kompartment och 517 liter för skenbart perifert kompartment.
Prekliniska studier på råtta tyder på:
ett snabbt upptag av everolimus i hjärnan följt av ett långsamt utflöde
att radioaktiva metaboliter av [3H] everolimus inte nämnvärt passerar blod‑hjärnbarriären
en dosberoende hjärnpenetration av everolimus, vilket överensstämmer med hypotesen om en mättnad av effluxpumpen som finns i hjärnans kapillära endotelceller
att samtidig administrering av PgP‑hämmaren ciklosporin ökar exponeringen av everolimus i hjärnbarken, vilket är förenligt med hämning av PgP på blod‑hjärnbarriären.
Det finns inga kliniska data om distribution av everolimus till hjärnan hos människa. I prekliniska studier på råtta sågs distribution till hjärnan efter såväl intravenös som oral administrering.
Metabolism
Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och PgP. Efter oral administrering är everolimus den huvudsakliga cirkulerande komponenten i blodet hos människa. Sex huvudmetaboliter av everolimus har upptäckts i blodet hos människa, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två hydrolytiska ringöppnade produkter och ett fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Dessa metaboliter identifierades även hos djurslag som använts i toxicitetsstudier och visade cirka 100 gånger mindre aktivitet än everolimus självt. Följaktligen anses everolimus bidra till den största delen av den totala farmakologiska aktiviteten.
Eliminering
Genomsnittligt CL/F för everolimus efter 10 mg dagligen hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var 24,5 liter/timme. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för everolimus är cirka 30 timmar.
Inga specifika utsöndringsstudier har genomförts på cancerpatienter, men data finns tillgängliga från studier på patienter som genomgått transplantation. Efter administrering av en engångsdos av radiomärkt everolimus i kombination med ciklosporin återfanns 80% av radioaktiviteten i feces, medan 5% utsöndrades i urinen. Modersubstansen upptäcktes inte i urinen eller feces.
Steady state‑farmakokinetik
Efter administrering av everolimus hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var AUC0‑τ vid steady state dosproportionell inom området 5‑10 mg dagligen. Steady state uppnåddes inom 2 veckor. Cmax är dosproportionellt mellan 5 och 10 mg och tmax uppträder 1‑2 timmar efter doseringen. Det fanns ett signifikant samband mellan AUC0‑τ och dalkoncentrationen före doseringen vid steady state.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Votubias säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik utvärderades i två studier med en oral engångsdos av Votubia tabletter till 8 respektive 34 vuxna patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion.
I den första studien var det genomsnittliga AUC för everolimus hos 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B) dubbelt så högt som det hos 8 patienter med normal leverfunktion.
I den andra studien på 34 patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning sågs en ökad exponering för everolimus (dvs AUC0‑inf) på 1,6; 3,3 och 3,6 gånger hos patienter med lätt (Child‑Pugh A), måttlig (Child‑Pugh B) respektive svår leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh C) jämfört med patienter med normal leverfunktion.
Farmakokinetiska simuleringar för upprepad dosering stödjer dosrekommendationerna för patienter med nedsatt leverfunktion baserat på leverfunktionsstatus enligt Child‑Pugh.
Baserat på resultaten från de två studierna rekommenderas dosjustering för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Nedsatt njurfunktion
I en populationsfarmakokinetisk analys av 170 patienter med solida tumörer i framskridet stadium upptäcktes ingen signifikant påverkan från kreatininclearance (25‑178 ml/minut) på CL/F hos everolimus. Nedsatt njurfunktion efter transplantation (kreatininclearance inom intervallet 11‑107 ml/minut) påverkade inte farmakokinetiken för everolimus hos patienter som genomgått transplantation.
Pediatrisk population
Hos patienter med SEGA var Cmin av everolimus ungefär dosproportionell inom dosintervallet 1,35 mg/m2 till 14,4 mg/m2.
Hos patienter med SEGA normaliserades det geometriska medelvärdet av Cmin till mg/m2 dos i åldrarna <10 år och 10‑18 år och var 54 % respektive 40 % lägre jämfört med vuxna (>18 år), vilket tyder på ett högre clearance av everolimus hos yngre patienter. Begränsade data hos patienter <3 års ålder (n=13) tyder på att kroppsyterelaterat clearance är cirka två gånger högre hos patienter med liten kroppsyta (BSA på 0,556 m2) jämfört med vuxna. Hos patienter <3 års ålder antas därför steady state uppnås tidigare (se avsnitt 4.2 för doseringsrekommendationer).
Everolimus farmakokinetik har inte studerats hos patienter yngre än 1 år. Det har emellertid rapporterats att CYP3A4‑aktiviteten är lägre vid födseln och att den ökar under det första levnadsåret, vilket skulle kunna påverka clearance i denna patientgrupp.
En populationsfarmakokinetisk analys av 111 patienter med SEGA mellan 1,0 och 27,4 år (inklusive 18 patienter mellan 1 och 3 år med en kroppsyta, BSA, på 0,42 m2 till 0,74 m2) visade att BSA‑normaliserat clearance i allmänhet är högre hos yngre patienter. Populationsfarmakokinetiska modeller visar att en startdos på 7 mg/m2 är nödvändig för att uppnå Cmin inom intervallet 5 till 15 ng/ml hos patienter yngre än 3 år. Därför rekommenderas en högre startdos om 7 mg/m2 för patienter mellan 1 och 3 år med SEGA (se avsnitt 4.2).
Hos patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall som fick Votubia dispergerbara tabletter sågs en tendens till lägre Cmin‑värden justerade för dos (som mg/m2) hos yngre patienter. Medianen för Cmin‑värdet justerat för dosen som mg/m2 var lägre i de yngre åldersgrupperna, vilket tyder på att clearance av everolimus (justerat för kroppsytan, BSA) var högre hos yngre patienter.
Hos patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall undersöktes Votubia-koncentrationer hos 9 patienter i åldern mellan 1 och <2 år. Doser om 6 mg/m2 (absoluta doser i intervallet 1-5 mg) administrerades och resulterade i minimala koncentrationer mellan 2 och 10 ng/ml (i median 5 ng/ml; totalt >50 mätningar). Inga data finns tillgängliga för patienter under 1 år med TSC-relaterade anfall.
Äldre
I en populationsfarmakokinetisk utvärdering av cancerpatienter sågs ingen signifikant påverkan från åldern (27‑85 år) på oralt clearance av everolimus.
Etnisk tillhörighet
Oralt clearance (CL/F) är likartad hos japanska och kaukasiska cancerpatienter med likartad leverfunktion. Baserat på analysen av populationsfarmakokinetiken är oralt clearance (CL/F) i genomsnitt 20% högre hos svarta patienter som genomgått transplantation.
Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden
En villkorad logistisk regressionsanalys, baserad på huvudfasen i studie CRAD001M2304 hos patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall, för beräkning av sannolikheten för behandlingssvar i förhållande till Time Normalized (TN)‑Cmin‑värden stratifierade utifrån åldersgrupp, indikerade att en 2‑faldig ökning i TN‑Cmin var associerat med en 2,172‑faldig ökad sannolikhet (95 % CI: 1,339; 3,524) för behandlingssvar vid observerade TN‑Cmin‑värden inom intervallet 0,97 ng/ml‑16,40 ng/ml. En signifikant faktor för behandlingssvar var anfallsfrekvens vid baseline (oddskvot 0,978 [95 % CI: 0,959; 0,998]). Detta resultat var förenligt med resultaten av en linjär regressionsanalys, som predikterade log‑värden för absolut anfallsfrekvens under huvudfasens underhållsperiod, vilket indikerade att en 2‑faldig ökning i TN‑Cmin gav en statistiskt signifikant minskning på 28 % (CI: 12 %; 42 %) av den absoluta anfallsfrekvensen. Både anfallsfrekvens vid baseline och TN‑Cmin var signifikanta faktorer (α=0,05) för prediktering av den absoluta anfallsfrekvensen i den linjära regressionsanalysmodellen.
Den icke‑kliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar, apor och kaniner. De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets reproduktionsorgan (tubulär degenerering av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna och livmoderatrofi). Andra målorgan var lungor (ökat antal alveolära makrofager) hos råttor och möss, bukspottskörteln (degranulering och vakuolation av exokrina celler hos apor respektive minigrisar, och degenerering av öceller hos apor) samt ögon (linsgrumlingar i främre suturlinjen) endast hos råttor. Mindre njurförändringar sågs hos råtta (exacerbation av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel, ökning av hydronefros) och mus (exacerbation av bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos apor eller minigrisar.
Bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie‑virusinfektion i plasma och hjärta hos apa, coccidia‑infestation i magtarmkanalen hos minigrisar, hudlesioner hos mus och apa) tycktes spontant förvärras av behandling med everolimus. Dessa fynd observerades i allmänhet vid systemiska exponeringsnivåer inom det terapeutiska exponeringsintervallet eller däröver, utom för fynden i råtta, vilka rapporterades vid nivåer lägre än terapeutisk exponering på grund av hög vävnadsdistribution.
I en fertilitetsstudie på hanråtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver. Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid 5 mg/kg, vilket är inom det terapeutiska exponeringsintervallet och orsakade nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det fanns bevis för att denna effekt var reversibel.
I reproduktionsstudier hos djur påverkades inte kvinnlig fertilitet. Emellertid resulterade orala doser av everolimus på ≥0,1 mg/kg (ungefär 4 % av AUC0‑24h hos patienter som får dosen 10 mg dagligen) till honråttor i en ökning av pre‑implantation loss.
Everolimus gick över i placenta och var toxiskt för fostret. Hos råttor orsakade everolimus embryo/foetotoxicitet vid systemisk exponering under den terapeutiska nivån. Detta manifesterades som mortalitet och minskad vikt hos fostret. Incidensen av skelettförändringar och missbildningar vid 0,3 och 0,9 mg/kg (t.ex. ofullständig tillslutning av bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades embryotoxicitet i form av ökat antal sena resorptioner.
I toxicitetsstudier på juvenila råttor observerades systemisk toxicitet i form av minskad kroppsviktsökning, minskat födointag och förlängning av tiden till vissa utvecklingsmarkörer, med fullständig eller partiell återhämtning efter upphörd dosering. Med den råttspecifika linsgrumlingen (där unga djur föreföll vara känsligare) som eventuellt undantag, förefaller det inte finnas någon signifikant skillnad i känsligheten för biverkningar av everolimus mellan juvenila och vuxna djur. Toxicitetsstudier på juvenila apor visade inte någon relevant toxicitet.
Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på klastogen eller mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon onkogen potential hos mus och råtta upp till de högsta doserna motsvarande 4,3 respektive 0,2 gånger den uppskattade kliniska exponeringen.
Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC‑kod: L01XE10
Verkningsmekanism
Everolimus är en selektiv hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR är ett ledande serin‑treoninkinas, vars aktivitet är känd för att vara uppreglerad vid de flesta cancerformer hos människa. Everolimus binds till det intracellulära proteinet FKBP‑12, som bildar ett komplex som hämmar aktiviteten av mTORkomplex‑1 (mTORC1). Hämningen av signalvägen för mTORC1 interagerar med translationen och syntesen av proteiner genom att minska aktiviteten av S6 ribosomalproteinkinas (S6K1) och 4EBP‑1 (eukaryotic elongation factor 4E‑bindningsprotein), som reglerar proteiner som är delaktiga i cellcykeln, angiogenes och glykolys. Everolimus kan minska nivåerna av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF). Hos patienter med TSC leder behandling med everolimus till ökade nivåer av VEGF‑A och minskade nivåer av VEGF‑D. Everolimus är en potent hämmare av tillväxten och proliferationen av tumörceller, endotelceller, fibroblaster och blodkärlsassocierade glattmuskelceller och har visat sig minska glykolys hos solida tumörer in vitro och in vivo.
Tumörsuppressorgenerna TSC1 och TSC2 (tuberin‑skleroskomplex 1 och 2) är två primära regulatorer av signalvägen för mTORC1. Förlust av antingen TSC1 eller TSC2 leder till förhöjda nivåer av rheb‑GTP, ett GTPas tillhörande RAS‑familjen, som interagerar med mTORC1‑komplexet för att aktivera det. Aktivering av mTORC1 leder till en nedströms signalkaskad som inkluderar aktivering av S6‑kinaserna. Vid TSC leder inaktiverande mutationer i TSC1 eller TSC2‑genen till hamartombildning i hela kroppen. Utöver patologiska förändringar i hjärnvävnad (t.ex. kortikala tuber) som kan orsaka epileptiska anfall, är mTOR‑signalvägen också inblandad i patogenesen av epilepsi som associeras med TSC. mTOR reglerar proteinsyntesen och ett flertal cellfunktioner som kan påverka graden av neuronal retbarhet och epileptogenes. Överaktivering av mTOR leder till neurondysplasi, avvikande axonal genes och dendritformation, ökning av excitatoriska synapsströmmar, minskad myelinisering samt störning i den kortikala laminära strukturen, vilket leder till avvikande neuronal utveckling och funktion. Prekliniska studier med modeller där mTOR är dysreglerad i hjärnan visade att behandling med en mTOR‑hämmare, såsom everolimus, kunde förlänga överlevnaden, minska epileptiska anfall, förhindra uppkomsten av nya epileptiska anfall och förhindra förtida död. Sammanfattningsvis är everolimus synnerligen aktivt i denna neuronala TSC‑modell och dess gynnsamma effekt verkar bero på dess inverkan på hämning av mTORC1. Den exakta verkningsmekanismen avseende minskad anfallsfrekvens i samband med TSC är emellertid inte helt klarlagd.
Klinisk effekt och säkerhet
Fas III‑studie hos patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall
EXIST‑3 (CRAD001M2304‑studien) är en randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas III‑studie med tre parallella grupper, där Votubia jämfördes med placebo som tilläggsbehandling hos patienter med TSC och refraktära partiella anfall. I studien definierades partiella anfall som alla sensoriska anfall bekräftade med EEG eller motoriska anfall där primärt generaliserade anfall inte tidigare bekräftats med EEG. Patienterna stod på 1 till 3 antiepileptika med stabil dosering före inklusion i studien. Studien bestod av tre faser: en 8‑veckors observationsfas, en 18‑veckors dubbelblind, placebokontrollerad huvudfas (bestående av titrerings‑ och underhållsperiod), en uppföljningsfas på ≥48 veckor där alla patienter fick Votubia och ytterligare en tilläggsfas på upp till 48 veckor i vilken alla patienter fick Votubia.
I studien ingick två olika primära, av varandra oberoende effektmått: 1) behandlingssvar definierat som minst 50 % minskning av antalet partiella anfall i förhållande till baseline under huvudfasens underhållsperiod och 2) procentuell minskning av antalet partiella anfall i förhållande till baseline under huvudfasens underhållsperiod.
Sekundära effektmått innefattade anfallsfrihet, andel patienter med > 25 % minskad anfallsfrekvens i förhållande till baseline, fördelning av minskad anfallsfrekvens i förhållande till baseline (≤ ‑25 %, > ‑25 % till < 25 %; ≥ 25 % till < 50 %; ≥ 50 % till < 75 %; ≥ 75 % till < 100 %; 100 %), långtidsuppföljning av anfallsfrekvens samt livskvalitet.
Totalt randomiserades 366 patienter i förhållandet 1:1,09:1 till att få Votubia med låg dalkoncentration (LT, n=117, intervall 3–7 ng/ml), Votubia med hög dalkoncentration (HT, n=130, intervall 9‑15 ng/ml) eller placebo (n=119). Medianåldern för hela populationen var 10,1 år (intervall: 2,2–56,3; 28,4 % < 6 år; 30,9 % 6 till < 12 år; 22,4 % 12 till < 18 år och 18,3 % >18 år). Behandlingstiden var i median 18 veckor i alla tre grupperna för huvudfasen i studien och 90 veckor (21 månader) när man inkluderar förlängningsfasen.
Vid baseline hade 19,4 % av patienterna fokala anfall med bibehållen medvetenhet (sensoriska anfall som tidigare bekräftats med EEG eller motoriska anfall), 45,1 % fokala anfall med nedsatt medvetenhet (huvudsakligen icke‑motoriska), 69,1 % fokala motoriska anfall (dvs fokala motoriska anfall med nedsatt medvetenhet och/eller sekundära generaliserade anfall) och 1,6 % hade primärt generaliserade anfall (som tidigare bekräftats med EEG). Vid baseline var antalet anfall under 28 dygn i median 35 i Votubia LT‑gruppen, 38 i Votubia HT‑gruppen och 42 i placebogruppen. Hos en majoritet av patienterna (67 %) hade 5 eller fler antiepileptika prövats innan studiestart. Under studien stod 41,0 % av patienterna på 2 antiepileptika och 47,8 % på ≥ 3 antiepileptika. Data vid baseline visade lindrig eller medelsvår intellektuell funktionsnedsättning hos patienterna i åldern 6‑18 år (totalt 60‑70 poäng i Adaptive Behavior och inom delområdena Communication, Daily Living Skills och Socialization).
Resultaten för det primära effektmåttet sammanfattas i tabell 5.
Tabell 5 EXIST‑3 – Behandlingssvar avseende anfall (primärt effektmått)
Resultaten för den stödjande analysen var också likvärdiga och avsåg procentuell minskning av anfallsfrekvensen i förhållande till baseline i median (det andra primära effektmåttet): 29,3 % i Votubia LT‑gruppen (95 % CI: 18,8; 41,9), 39,6 % i Votubia HT‑gruppen (95 % CI: 35,0; 48,7) och 14,9 % i placebogruppen (95 % CI: 0,1; 21,7). P‑värden mot placebo var 0,003(LT) respektive <0,001 (HT).
Andelen patienter som blev anfallsfria under underhållsperioden i huvudfasen var 5,1 % i Votubia LT‑gruppen (95 % CI: 1,9; 10,8) och 3,8 % i Votubia HT‑gruppen (95 % CI: 1,3; 8,7), jämfört med 0,8 % i placebogruppen (95 % CI: 0,0; 4,6).
Behandlingssvaren var bättre i samtliga svarsgrupper i Votubia LT‑ och HT‑grupperna jämfört med placebo (bild 1). Dessutom upplevde nästan dubbelt så många patienter i placebogruppen anfallsexacerbationer jämfört med Votubia LT‑ och HT‑grupperna.
Bild 1 EXIST‑3 – Fördelning av minskad anfallsfrekvens jämfört med baseline
Effekten av everolimus var enhetlig och jämn i alla undergrupper som analyserades enligt de primära effektmåtten utifrån åldersgrupp (tabell 6), kön, ras och etnicitet, anfallstyp, anfallsfrekvens vid baseline, antal och typ av samtidiga antiepileptika samt övriga TSC‑associerade tillstånd (angiomyolipom, SEGA, förekomst av kortikala tuber). Effekten av everolimus på infantil spasm eller anfall i samband med Lennox‑Gastauts syndrom har inte studerats och har inte fastställts vid primärt generaliserade anfall och hos personer utan kortikala tuber.
Tabell 6 EXIST‑3 – Behandlingssvar utifrån ålder
I slutet av studiens huvudfas sågs en bibehållen livskvalitet hos patienter i åldern 2 till <11 år (mätt som genomsnittlig förändring i förhållande till baseline [totalpoäng] enligt Childhood Epilepsy Questionnaire [QOLCE]) i båda behandlingsgrupperna med Votubia såväl som i placebogruppen.
Den minskade anfallsfrekvensen bibehölls under utvärderingsperioden på cirka 2 år. En känslighetsanalys, med hänsyn tagen till patienter som i förtid avbröt behandlingen med everolimus (non‑responders), visade en svarsfrekvens på 38,4 % (95 % CI: 33,4; 43,7) och 44,4 % (95 % CI: 38,2; 50,7) efter 1 respektive 2 års exponering för everolimus.
Fas III‑studie hos patienter med SEGA
EXIST‑1 (Studie CRAD001M2301), en randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas III‑studie av Votubia jämfört med placebo genomfördes hos patienter med SEGA oavsett ålder. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få antingen Votubia eller placebo. Förekomst av åtminstone en SEGA ≥1,0 cm i diameter granskat med MR (baserat på lokal radiologisk bedömning) krävdes för inklusion. Övriga inklusionskriterier var seriella radiologiska bevis på SEGA‑tillväxt, förekomst av en ny SEGA‑lesion ≥1 cm i diameter eller debut av, eller försämrad, hydrocefalus.
Primärt effektmått var responsfrekvens på SEGA baserat på oberoende central radiologisk granskning. Analysen stratifierades genom användning av enzyminducerande antiepileptika vid randomisering (ja/nej).
Viktiga sekundära effektmått i hierarkisk testföljd inkluderade absolut förändring av totalt antal anfall vid 24‑timmars‑EEG från baseline till vecka 24, tid till SEGA‑progression och respons på hudlesioner.
Totalt 117 patienter randomiserades, 78 till Votubia och 39 till placebo. De två behandlingsgrupperna var generellt väl avvägda avseende demografi, sjukdomskarakteristika vid baseline och tidigare SEGA‑behandling. Av den totala populationen var 57,3 % av patienterna män och 93,2 % kaukasier. Medianåldern var 9,5 år (åldersintervall i Votubiagruppen: 1,0‑23,9; åldersintervall i placebogruppen: 0,8‑26,6) och vid studiens början var 69,2% av patienterna 3 till <18 år medan 17,1 % var <3 år.
Av de inkluderade patienterna hade 79,5 % bilaterala SEGA, 42,7 % hade ≥2 SEGA, 25,6 % hade sämre tillväxt, 9,4 % hade bevis på djup parenkymal invasion, 6,8 % hade vid CT tecken på hydrocefalus och 6,8 % hade genomgått tidigare SEGA‑relaterad kirurgi. Dessutom hade 94,0 % hudlesioner vid baseline och 37,6 % hade renala angiomyolipomlesioner (minst en angiomyolipom ≥1 cm i diameter).
Mediantiden för blindad behandling i studien var 9,6 månader (intervall: 5,5 till 18,1) för de patienter som fick Votubia och 8,3 månader (intervall: 3,2 till 18,3) för de som fick placebo.
Resultaten visade att Votubia var bättre än placebo avseende primärt effektmått, totalt responsfrekvens på SEGA (p<0,0001). Responsfrekvensen var 34,6 % (95 % CI: 24,2, 46,2) för Votubiagruppen jämfört med 0 % (95 % CI: 0,0, 9,0) för placebogruppen (tabell 7). Dessutom hade samtliga 8 patienter i Votubiagruppen med radiologiska tecken på hydrocefalus vid baseline en minskad ventrikulär volym.
Patienter som initialt behandlades med placebo fick gå över till everolimus vid tidpunkten för SEGA‑progression och när det redovisats att behandling med everolimus var överlägsen behandling med placebo. Alla patienter som fått minst en dos av everolimus följdes tills läkemedlet sattes ut eller studien avslutades. Vid tidpunkten för final analys var mediantiden för exponering för samtliga patienter 204,9 veckor (intervall: 8,1 till 253,7). Vid final analys hade total responsfrekvensen på SEGA ökat till 57,7 % (95 % CI: 47,9, 67,0).
Ingen av patienterna krävde kirurgiskt ingrepp för SEGA under studieperioden.
Tabell 7 EXIST‑1 – Respons på SEGA
Behandlingseffekt observerades genomgående i alla utvärderade subgrupper (dvs användning av enzyminducerande antiepileptika jämfört med icke användning av enzyminducerande antiepileptika, kön och ålder) vid primär analys.
Under den dubbelblinda perioden var minskningen av SEGA‑volymen tydlig inom de första 12 behandlingsveckorna med Votubia: 29,7 % (22/74) av patienterna hade en ≥50 %‑ig minskning och 73,0 % hade en ≥30 %‑ig minskning av volymen. Minskningen kvarstod vid vecka 24 och 41.9 % (31/74) av patienterna hade en ≥50 %‑ig minskning och 78,4 % (58/74) hade en ≥30 %‑ig minskning av SEGA‑volymen.
I den everolimusbehandlade studiepopulationen (N=111) inklusive patienter som gick över från placebogruppen kvarstod den tumörrespons, som sågs så tidigt som efter 12 veckor med everolimus, vid senare tidpunkter. Andelen patienter som uppnådde en minst 50 %‑ig minskning av SEGA‑volymen var efter påbörjad everolimusbehandling 45,9 % (45/98) vid vecka 96 och 62,1 % (41/66) vid vecka 192. På samma sätt var andelen patienter som uppnådde en minst 30 %‑ig minskning av SEGA‑volymen efter påbörjad everolimusbehandling 71,4 % (70/98) vid vecka 96 och 77,3 % (51/66) vid vecka 192.
Analys av det första sekundära effektmåttet, förändring i anfallsfrekvens, var inte signifikant och trots att positiva resultat observerades för de två efterföljande sekundära effektmåtten (tid till SEGA‑progression och respons på hudlesioner) är dessa därmed formellt inte statistiskt signifikanta.
Mediantiden till SEGA‑progression baserad på central radiologisk granskning kunde inte fastställas för någon behandlingsgrupp. Progression observerades enbart i placebogruppen (15,4 %, p=0,0002). Uppskattad progressionsfri frekvens vid 6 månader var 100 % för Votubia och 85,7 % för placebo. Långtidsuppföljningen av patienter som randomiserades till everolimus och patienter som randomiserades till placebo och därefter fick gå över till everolimus visade ihållande svar.
Vid tidpunkten för primär analys, visade Votubia kliniskt betydelsefulla förbättringar på hudförändringar (p=0,0004) med responsfrekvens på 41,7 % (95 % CI: 30,2; 53,9) för Votubia och 10,5 % (95 % CI: 2,9, 24,8) för placebo. Vid final analys hade responsfrekvensen för hudförändringar ökat till 58,1 % (95 % CI: 48,1; 67,7).
Fas II‑studie hos patienter med SEGA
En prospektiv, öppen fas II‑studie med en studiearm (studie CRAD001C2485) har utförts för att utvärdera Votubias säkerhet och effekt hos patienter med SEGA. Radiologiska belägg för seriell SEGA‑tillväxt krävdes för inklusion.
Det primära effektmåttet var förändring av SEGA‑volymen under huvudfasen med 6 månaders behandling, fastställd vid en fristående central radiologisk granskning. Efter huvudfasen kunde patienterna inkluderas till en förlängningsfas där SEGA‑volymen fastställdes var 6:e månad.
Totalt fick 28 patienter behandling med Votubia. Medianåldern var 11 år (intervall 3‑34), 61 % män, 86 % kaukasier. Tretton patienter (46 %) hade en sekundär mindre SEGA, varav 12 i den kontralaterala ventrikeln.
Primär SEGA‑volym var minskad vid månad 6, jämfört med utgångsvärdet (p<0,001 [se tabell 8]). Ingen patient utvecklade nya lesioner, försämrad hydrocefalus eller ökat intrakraniellt tryck och ingen behövde kirurgisk resektion eller annan behandling för SEGA.
Tabell 8 Förändring av primär SEGA‑volym över tid
Den primära analysens robusthet och följdriktighet stöddes av:
förändringen av primär SEGA‑volym enligt den lokala prövarens skattning (p<0,001), enligt vilken 75,0 % och 39,3 % av patienterna hade en minskning med ≥30 % respektive ≥50 %.
förändringen av total SEGA‑volym enligt en fristående central granskning (p>0,001) eller den lokala prövarens skattning (p<0,001).
En patient uppfyllde det förspecificerade kriteriet för framgångsrik behandling (>75 % minskning av SEGA‑volymen) och togs tillfälligt ur prövningen. Återväxt av SEGA påvisades emellertid vid efterföljande utvärdering efter 4,5 månader och behandlingen sattes in på nytt.
Långtidsuppföljning med en median på 67,8 månader (intervall: 4,7 till 83,2) visar på en ihållande effekt.
Övriga studier
Stomatit är den vanligast rapporterade biverkningen hos patienter som behandlas med Votubia (se avsnitt 4.4 och 4.8). I en enarmad studie efter marknadsgodkännandet hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer (n=92) gavs lokal behandling med dexametason 0,5 mg/5 ml alkoholfri oral lösning, administrerad som munskölj (4 gånger dagligen under de första 8 behandlingsveckorna), från det att behandling påbörjades med Afinitor (everolimus, 10 mg/dag) plus exemestan (25 mg/dag), för att minska incidensen och svårighetsgraden av stomatit. Incidensen av stomatit grad≥2 var vid 8 veckor 2,4 % (n=2/85 utvärderbara patienter), vilket var lägre än vad som tidigare rapporterats. Förekomsten av stomatit grad 1var 18,8 % (n=16/85) och inga fall av stomatit grad 3 eller 4 rapporterades. Den övergripande säkerhetsprofilen i denna studie var jämförbar med den som fastställts för everolimus vid behandling inom onkologi och TSC, med undantag för en något ökad frekvens av oral candidiasis som rapporterades hos 2,2 % (n=2/92) av patienterna.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Votubia för alla grupper av den pediatriska populationen för renalt angiomyolipom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Innehavaren av godkännandet för försäljning har slutfört gällande Paediatric Investigation Plan (PIP) för Votubia för refraktära epileptiska anfall i samband med TSC. Denna produktresumé har uppdaterats för att inkludera resultaten från studier med Votubia i den pediatriska populationen (se avsnitt 5.2).
Absorption
Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium uppnås maximala koncentrationer av everolimus (Cmax) 1 timme (median) efter administrering av 5 mg och 10 mg dagligen av everolimus vid fasta eller med ett lätt, fettfritt mellanmål. Cmax är dosproportionellt mellan 5 och 10 mg. Everolimus är ett substrat för och en måttlig hämmare av PgP.
Påverkan från föda
Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid den systemiska exponeringen för Votubia 10 mg tabletter med 22 % (uppmätt som AUC) och maximal blodkoncentration Cmax med 54 %. Fettfattig kost reducerade AUC med 32 % och Cmax med 42 %.
Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid AUC med 11,7 % och maximal blodkoncentration Cmax med 59,8 % efter en engångsdos om 9 mg (3 x 3 mg) Votubia dispergerbara tabletter i suspension. En fettfattig måltid minskade AUC med 29,5 % och Cmax med 50,2 %.
Intag av föda hade dock ingen märkbar effekt på koncentration/tid‑profilen efter absorptionsfasen 24 timmar efter dosintag av endera beredningsformen.
Relativ biotillgänglighet/bioekvivalens
En relativ biotillgänglighetsstudie visade att AUC0‑inf för 5 x 1 mg everolimus tabletter, administrerade som suspension i vatten, motsvarar 5 x 1 mg intakta everolimus tabletter och Cmax för 5 x 1 mg everolimus tabletter som suspension, var 72 % av 5 x 1 mg intakta everolimus tabletter.
En bioekvivalensstudie visade att AUC0‑inf för 5 mg dispergerbara tabletter, administrerade som suspension i vatten, motsvarade 5 x 1 mg intakta everolimus tabletter och Cmax för 5 mg dispergerbara tabletten som suspension, var 64 % av 5 x 1 mg intakta everolimus tabletter.
Distribution
Blodplasmakvoten för everolimus, som är koncentrationsberoende inom intervallet 5‑5 000 ng/ml, är 17‑73%. Ungefär 20% av everolimuskoncentrationen i helblod återfinns i plasma hos cancerpatienter som givits Votubia 10 mg/dag. Plasmaproteinbindningen är cirka 74% hos både friska försökspersoner och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var Vd 191 liter för skenbart centralt kompartment och 517 liter för skenbart perifert kompartment.
Prekliniska studier på råtta tyder på:
ett snabbt upptag av everolimus i hjärnan följt av ett långsamt utflöde
att radioaktiva metaboliter av [3H] everolimus inte nämnvärt passerar blod‑hjärnbarriären
en dosberoende hjärnpenetration av everolimus, vilket överensstämmer med hypotesen om en mättnad av effluxpumpen som finns i hjärnans kapillära endotelceller
att samtidig administrering av PgP‑hämmaren ciklosporin ökar exponeringen av everolimus i hjärnbarken, vilket är förenligt med hämning av PgP på blod‑hjärnbarriären.
Det finns inga kliniska data om distribution av everolimus till hjärnan hos människa. I prekliniska studier på råtta sågs distribution till hjärnan efter såväl intravenös som oral administrering.
Metabolism
Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och PgP. Efter oral administrering är everolimus den huvudsakliga cirkulerande komponenten i blodet hos människa. Sex huvudmetaboliter av everolimus har upptäckts i blodet hos människa, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två hydrolytiska ringöppnade produkter och ett fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Dessa metaboliter identifierades även hos djurslag som använts i toxicitetsstudier och visade cirka 100 gånger mindre aktivitet än everolimus självt. Följaktligen anses everolimus bidra till den största delen av den totala farmakologiska aktiviteten.
Eliminering
Genomsnittligt CL/F för everolimus efter 10 mg dagligen hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var 24,5 liter/timme. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för everolimus är cirka 30 timmar.
Inga specifika utsöndringsstudier har genomförts på cancerpatienter, men data finns tillgängliga från studier på patienter som genomgått transplantation. Efter administrering av en engångsdos av radiomärkt everolimus i kombination med ciklosporin återfanns 80% av radioaktiviteten i feces, medan 5% utsöndrades i urinen. Modersubstansen upptäcktes inte i urinen eller feces.
Steady state‑farmakokinetik
Efter administrering av everolimus hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var AUC0‑τ vid steady state dosproportionell inom området 5‑10 mg dagligen. Steady state uppnåddes inom 2 veckor. Cmax är dosproportionellt mellan 5 och 10 mg och tmax uppträder 1‑2 timmar efter doseringen. Det fanns ett signifikant samband mellan AUC0‑τ och dalkoncentrationen före doseringen vid steady state.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Votubias säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik utvärderades i två studier med en oral engångsdos av Votubia tabletter till 8 respektive 34 vuxna patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion.
I den första studien var det genomsnittliga AUC för everolimus hos 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B) dubbelt så högt som det hos 8 patienter med normal leverfunktion.
I den andra studien på 34 patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning sågs en ökad exponering för everolimus (dvs AUC0‑inf) på 1,6; 3,3 och 3,6 gånger hos patienter med lätt (Child‑Pugh A), måttlig (Child‑Pugh B) respektive svår leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh C) jämfört med patienter med normal leverfunktion.
Farmakokinetiska simuleringar för upprepad dosering stödjer dosrekommendationerna för patienter med nedsatt leverfunktion baserat på leverfunktionsstatus enligt Child‑Pugh.
Baserat på resultaten från de två studierna rekommenderas dosjustering för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Nedsatt njurfunktion
I en populationsfarmakokinetisk analys av 170 patienter med solida tumörer i framskridet stadium upptäcktes ingen signifikant påverkan från kreatininclearance (25‑178 ml/minut) på CL/F hos everolimus. Nedsatt njurfunktion efter transplantation (kreatininclearance inom intervallet 11‑107 ml/minut) påverkade inte farmakokinetiken för everolimus hos patienter som genomgått transplantation.
Pediatrisk population
Hos patienter med SEGA var Cmin av everolimus ungefär dosproportionell inom dosintervallet 1,35 mg/m2 till 14,4 mg/m2.
Hos patienter med SEGA normaliserades det geometriska medelvärdet av Cmin till mg/m2 dos i åldrarna <10 år och 10‑18 år och var 54 % respektive 40 % lägre jämfört med vuxna (>18 år), vilket tyder på ett högre clearance av everolimus hos yngre patienter. Begränsade data hos patienter <3 års ålder (n=13) tyder på att kroppsyterelaterat clearance är cirka två gånger högre hos patienter med liten kroppsyta (BSA på 0,556 m2) jämfört med vuxna. Hos patienter <3 års ålder antas därför steady state uppnås tidigare (se avsnitt 4.2 för doseringsrekommendationer).
Everolimus farmakokinetik har inte studerats hos patienter yngre än 1 år. Det har emellertid rapporterats att CYP3A4‑aktiviteten är lägre vid födseln och att den ökar under det första levnadsåret, vilket skulle kunna påverka clearance i denna patientgrupp.
En populationsfarmakokinetisk analys av 111 patienter med SEGA mellan 1,0 och 27,4 år (inklusive 18 patienter mellan 1 och 3 år med en kroppsyta, BSA, på 0,42 m2 till 0,74 m2) visade att BSA‑normaliserat clearance i allmänhet är högre hos yngre patienter. Populationsfarmakokinetiska modeller visar att en startdos på 7 mg/m2 är nödvändig för att uppnå Cmin inom intervallet 5 till 15 ng/ml hos patienter yngre än 3 år. Därför rekommenderas en högre startdos om 7 mg/m2 för patienter mellan 1 och 3 år med SEGA (se avsnitt 4.2).
Hos patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall som fick Votubia dispergerbara tabletter sågs en tendens till lägre Cmin‑värden justerade för dos (som mg/m2) hos yngre patienter. Medianen för Cmin‑värdet justerat för dosen som mg/m2 var lägre i de yngre åldersgrupperna, vilket tyder på att clearance av everolimus (justerat för kroppsytan, BSA) var högre hos yngre patienter.
Hos patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall undersöktes Votubia-koncentrationer hos 9 patienter i åldern mellan 1 och <2 år. Doser om 6 mg/m2 (absoluta doser i intervallet 1-5 mg) administrerades och resulterade i minimala koncentrationer mellan 2 och 10 ng/ml (i median 5 ng/ml; totalt >50 mätningar). Inga data finns tillgängliga för patienter under 1 år med TSC-relaterade anfall.
Äldre
I en populationsfarmakokinetisk utvärdering av cancerpatienter sågs ingen signifikant påverkan från åldern (27‑85 år) på oralt clearance av everolimus.
Etnisk tillhörighet
Oralt clearance (CL/F) är likartad hos japanska och kaukasiska cancerpatienter med likartad leverfunktion. Baserat på analysen av populationsfarmakokinetiken är oralt clearance (CL/F) i genomsnitt 20% högre hos svarta patienter som genomgått transplantation.
Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden
En villkorad logistisk regressionsanalys, baserad på huvudfasen i studie CRAD001M2304 hos patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall, för beräkning av sannolikheten för behandlingssvar i förhållande till Time Normalized (TN)‑Cmin‑värden stratifierade utifrån åldersgrupp, indikerade att en 2‑faldig ökning i TN‑Cmin var associerat med en 2,172‑faldig ökad sannolikhet (95 % CI: 1,339; 3,524) för behandlingssvar vid observerade TN‑Cmin‑värden inom intervallet 0,97 ng/ml‑16,40 ng/ml. En signifikant faktor för behandlingssvar var anfallsfrekvens vid baseline (oddskvot 0,978 [95 % CI: 0,959; 0,998]). Detta resultat var förenligt med resultaten av en linjär regressionsanalys, som predikterade log‑värden för absolut anfallsfrekvens under huvudfasens underhållsperiod, vilket indikerade att en 2‑faldig ökning i TN‑Cmin gav en statistiskt signifikant minskning på 28 % (CI: 12 %; 42 %) av den absoluta anfallsfrekvensen. Både anfallsfrekvens vid baseline och TN‑Cmin var signifikanta faktorer (α=0,05) för prediktering av den absoluta anfallsfrekvensen i den linjära regressionsanalysmodellen.
Den icke‑kliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar, apor och kaniner. De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets reproduktionsorgan (tubulär degenerering av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna och livmoderatrofi). Andra målorgan var lungor (ökat antal alveolära makrofager) hos råttor och möss, bukspottskörteln (degranulering och vakuolation av exokrina celler hos apor respektive minigrisar, och degenerering av öceller hos apor) samt ögon (linsgrumlingar i främre suturlinjen) endast hos råttor. Mindre njurförändringar sågs hos råtta (exacerbation av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel, ökning av hydronefros) och mus (exacerbation av bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos apor eller minigrisar.
Bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie‑virusinfektion i plasma och hjärta hos apa, coccidia‑infestation i magtarmkanalen hos minigrisar, hudlesioner hos mus och apa) tycktes spontant förvärras av behandling med everolimus. Dessa fynd observerades i allmänhet vid systemiska exponeringsnivåer inom det terapeutiska exponeringsintervallet eller däröver, utom för fynden i råtta, vilka rapporterades vid nivåer lägre än terapeutisk exponering på grund av hög vävnadsdistribution.
I en fertilitetsstudie på hanråtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver. Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid 5 mg/kg, vilket är inom det terapeutiska exponeringsintervallet och orsakade nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det fanns bevis för att denna effekt var reversibel.
I reproduktionsstudier hos djur påverkades inte kvinnlig fertilitet. Emellertid resulterade orala doser av everolimus på ≥0,1 mg/kg (ungefär 4 % av AUC0‑24h hos patienter som får dosen 10 mg dagligen) till honråttor i en ökning av pre‑implantation loss.
Everolimus gick över i placenta och var toxiskt för fostret. Hos råttor orsakade everolimus embryo/foetotoxicitet vid systemisk exponering under den terapeutiska nivån. Detta manifesterades som mortalitet och minskad vikt hos fostret. Incidensen av skelettförändringar och missbildningar vid 0,3 och 0,9 mg/kg (t.ex. ofullständig tillslutning av bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades embryotoxicitet i form av ökat antal sena resorptioner.
I toxicitetsstudier på juvenila råttor observerades systemisk toxicitet i form av minskad kroppsviktsökning, minskat födointag och förlängning av tiden till vissa utvecklingsmarkörer, med fullständig eller partiell återhämtning efter upphörd dosering. Med den råttspecifika linsgrumlingen (där unga djur föreföll vara känsligare) som eventuellt undantag, förefaller det inte finnas någon signifikant skillnad i känsligheten för biverkningar av everolimus mellan juvenila och vuxna djur. Toxicitetsstudier på juvenila apor visade inte någon relevant toxicitet.
Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på klastogen eller mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon onkogen potential hos mus och råtta upp till de högsta doserna motsvarande 4,3 respektive 0,2 gånger den uppskattade kliniska exponeringen.
Votubia 2 mg dispergerbar tablett
3 år.
Votubia 3 mg dispergerbar tablett
3 år.
Votubia 5 mg dispergerbar tablett
3 år.
Hållbarheten för den färdigberedda suspensionen är 30 minuter vid användning av en oral spruta eller 60 minuter vid användning av ett litet glas. Suspensionen måste administreras omedelbart efter beredning. Om den inte administreras inom 30 minuter efter beredning i en oral spruta eller 60 minuter efter beredning i ett litet glas, måste suspensionen kasseras och en ny suspension beredas.
Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.
Perforerat endosblister av aluminium/polyamid/aluminium/PVC innehållande 10 x 1 dispergerbara tabletter.
Votubia 1 mg dispergerbara tabletter
Förpackningar innehållande 30 x 1 dispergerbara tabletter.
Votubia 2 mg dispergerbara tabletter
Förpackningar innehållande 10 x 1, 30 x 1 eller 100 x 1 dispergerbara tabletter.
Votubia 3 mg dispergerbara tabletter
Förpackningar innehållande 30 x 1 eller 100 x 1 dispergerbara tabletter.
Votubia 5 mg dispergerbara tabletter
Förpackningar innehållande 30 x 1 eller 100 x 1 dispergerbara tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Användarinstruktioner
Beredning i en oral spruta
Den ordinerade dosen av Votubia dispergerbara tabletter läggs i en 10 ml doseringsspruta graderad i 1 ml‑steg. En dos om högst 10 mg eller högst 5 Votubia dispergerbara tabletter får läggas i sprutan. Om en högre dos eller fler tabletter behövs, måste ytterligare en spruta beredas. De dispergerbara tabletterna får inte delas eller krossas. Ungefär 5 ml vatten och 4 ml luft ska dras in i sprutan. Den fyllda sprutan placeras i en behållare (med spetsen pekande uppåt) i 3 minuter tills Votubia dispergerbara tabletter är i suspension. Sprutan vänds varsamt 5 gånger precis före administrering. Efter administrering av suspensionen ska cirka 5 ml vatten och 4 ml luft dras in i samma spruta, som sedan snurras runt för att samla upp eventuellt kvarvarande partiklar. Hela innehållet i sprutan ska administreras
Beredning i ett litet glas
Den ordinerade dosen av Votubia dispergerbara tabletter läggs i ett litet glas (maximal storlek 100 ml) innehållande cirka 25 ml vatten. En dos om högst 10 mg eller högst 5 Votubia dispergerbara tabletter får läggas i glaset. Om en högre dos eller fler tabletter behövs, måste ytterligare ett glas beredas. De dispergerbara tabletterna får inte delas eller krossas. Det tar tre minuter för suspensionen att bildas. Innehållet ska varsamt röras om med en sked precis före administrering. Efter administrering av suspensionen ska cirka 25 ml vatten tillsättas med omrörning med samma sked för att samla upp eventuellt kvarvarande partiklar. Hela innehållet i glaset ska administreras.
En illustrerad användaranvisning tillhandahålls i slutet av bipacksedeln under ”Bruksanvisning”.
Viktig information till vårdgivare
Absorptionsgraden av everolimus via utvärtes exponering är inte känd. Därför rekommenderas vårdgivare att undvika direktkontakt med suspensionen. Händerna ska tvättas noga före och efter beredning av suspensionen.
Destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Butylhydroxitoluen (E321)
Magnesiumstearat
Laktosmonohydrat
Hypromellos
Krospovidon typ A
Mannitol
Mikrokristallin cellulosa
Kolloidal kiseldioxid, vattenfri
Ej relevant.
Votubia 1 mg dispergerbar tablett
2 år.
Votubia 2 mg dispergerbar tablett
3 år.
Votubia 3 mg dispergerbar tablett
3 år.
Votubia 5 mg dispergerbar tablett
3 år.
Hållbarheten för den färdigberedda suspensionen är 30 minuter vid användning av en oral spruta eller 60 minuter vid användning av ett litet glas. Suspensionen måste administreras omedelbart efter beredning. Om den inte administreras inom 30 minuter efter beredning i en oral spruta eller 60 minuter efter beredning i ett litet glas, måste suspensionen kasseras och en ny suspension beredas.
Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.
Perforerat endosblister av aluminium/polyamid/aluminium/PVC innehållande 10 x 1 dispergerbara tabletter.
Votubia 1 mg dispergerbara tabletter
Förpackningar innehållande 30 x 1 dispergerbara tabletter.
Votubia 2 mg dispergerbara tabletter
Förpackningar innehållande 10 x 1, 30 x 1 eller 100 x 1 dispergerbara tabletter.
Votubia 3 mg dispergerbara tabletter
Förpackningar innehållande 30 x 1 eller 100 x 1 dispergerbara tabletter.
Votubia 5 mg dispergerbara tabletter
Förpackningar innehållande 30 x 1 eller 100 x 1 dispergerbara tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Användarinstruktioner
Beredning i en oral spruta
Den ordinerade dosen av Votubia dispergerbara tabletter läggs i en 10 ml doseringsspruta graderad i 1 ml‑steg. En dos om högst 10 mg eller högst 5 Votubia dispergerbara tabletter får läggas i sprutan. Om en högre dos eller fler tabletter behövs, måste ytterligare en spruta beredas. De dispergerbara tabletterna får inte delas eller krossas. Ungefär 5 ml vatten och 4 ml luft ska dras in i sprutan. Den fyllda sprutan placeras i en behållare (med spetsen pekande uppåt) i 3 minuter tills Votubia dispergerbara tabletter är i suspension. Sprutan vänds varsamt 5 gånger precis före administrering. Efter administrering av suspensionen ska cirka 5 ml vatten och 4 ml luft dras in i samma spruta, som sedan snurras runt för att samla upp eventuellt kvarvarande partiklar. Hela innehållet i sprutan ska administreras
Beredning i ett litet glas
Den ordinerade dosen av Votubia dispergerbara tabletter läggs i ett litet glas (maximal storlek 100 ml) innehållande cirka 25 ml vatten. En dos om högst 10 mg eller högst 5 Votubia dispergerbara tabletter får läggas i glaset. Om en högre dos eller fler tabletter behövs, måste ytterligare ett glas beredas. De dispergerbara tabletterna får inte delas eller krossas. Det tar tre minuter för suspensionen att bildas. Innehållet ska varsamt röras om med en sked precis före administrering. Efter administrering av suspensionen ska cirka 25 ml vatten tillsättas med omrörning med samma sked för att samla upp eventuellt kvarvarande partiklar. Hela innehållet i glaset ska administreras.
En illustrerad användaranvisning tillhandahålls i slutet av bipacksedeln under ”Bruksanvisning”.
Viktig information till vårdgivare
Absorptionsgraden av everolimus via utvärtes exponering är inte känd. Därför rekommenderas vårdgivare att undvika direktkontakt med suspensionen. Händerna ska tvättas noga före och efter beredning av suspensionen.
Destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.