Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Vissa förpackningar ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Krka Sverige AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletter
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletter
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletter
Varje tablett innehåller 40 mg telmisartan och 12,5 mg hydroklortiazid.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletter
Varje tablett innehåller 80 mg telmisartan och 12,5 mg hydroklortiazid.
Hjälpämnen med känd effekt
Varje 40 mg/12,5 mg tablett innehåller 57 mg laktos (som monohydrat) och 147,04 mg sorbitol (E420).
Varje 80 mg/12,5 mg tablett innehåller 114 mg laktos (som monohydrat) och 294,08 mg sorbitol (E420).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Tablett.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletter
Vita till nästan vita eller rosaaktigt vita på ena sidan och rosamarmorerade på andra sidan av den tvåskikts bikonvexa ovala tabletten, tablettdimensionerna 15 mm x 7 mm.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletter
Vita till nästan vita eller rosaaktigt vita på ena sidan och rosamarmorerade på andra sidan av den tvåskikts bikonvexa ovala tabletten, tablettdimensionerna 18 mm x 9 mm.
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletter
EU/1/13/821/01-13
EU/1/13/821/031
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletter
EU/1/13/821/11-21
EU/1/13/821/32
Första godkännandet: 13 mars 2013
Förnyat godkännande: 8 januari 2018
08/2023
Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion bör dosen ej överstiga Tolucombi 40 mg/12,5 mg en gång dagligen. Tolucombi är inte indicerat till patienter med svår nedsättning av leverfunktionen. Tiazider ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).
Äldre
Ingen justering av dosen är nödvändig.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Tolucombi för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Tolucombi tabletter är avsedda för oral administrering en gång dagligen och bör tas med vätska, med eller utan föda.
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Överkänslighet mot andra sulfonamid-derivat (hydroklortiazid är ett sulfonamid-derivat).
Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).
Gallstas och gallvägsobstruktion.
Svår nedsättning av leverfunktionen.
Svår nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min).
Refraktär hypokalemi, hyperkalcemi.
Samtidig användning av Tolucombi och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Graviditet
Behandling med angiotensin II-antagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Nedsatt leverfunktion
Tolucombi bör inte ges till patienter med gallstas, gallvägsobstruktion eller svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.3), eftersom telmisartan huvudsakligen elimineras via gallan. Dessa patienter kan förväntas ha reducerat hepatiskt clearance för telmisartan.
Dessutom bör Tolucombi användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre avvikelser i vätske- och elektrolytbalansen kan utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet av Tolucombi hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Renovaskulär hypertension
Det finns en ökad risk för svår hypotension och njurinsufficiens när patienter med bilateral njurartärstenos eller unilateral njurartärstenos med en kvarvarande njure behandlas med läkemedel som hämmar renin-angiotensin-aldosteron-systemet.
Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation
Tolucombi får inte användas till patienter med svår nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3). Det finns ingen erfarenhet av behandling med Tolucombi hos patienter som nyligen genomgått njurtransplantation. Erfarenhet av behandling med Tolucombi hos patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen är begränsad. Därför rekommenderas regelbundna kontroller av kaliumnivån, kreatininhalten och serumurat. Ureastegring kan förekomma vid behandling med tiaziddiuretika till patienter med nedsatt njurfunktion.
Intravaskulär hypovolemi
Symtomgivande hypotension, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med hyponatremi och/eller hypovolemi p.g.a. höga doser diuretika, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Symtomen måste åtgärdas innan behandling med Tolucombi inleds.
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
Andra tillstånd som stimulerar renin-angiotensin-aldosteron-systemet
Hos patienter vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen styrs av aktiviteten i renin-angiotensin- aldosteron-systemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos), har behandling med läkemedel som påverkar detta system förknippats med akut hypotension, ureastegring, oliguri och i sällsynta fall akut njurinsufficiens (se avsnitt 4.8).
Primär aldosteronism
Patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-systemet. Behandling med Tolucombi rekommenderas därför inte.
Stenos i aorta- och mitralisklaffen, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati
Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttagas vid behandling av patienter med stenos i aorta- eller mitralisklaffen, eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Metabola och endokrina effekter
Tiazidterapi kan försämra glukostoleransen, medan hypoglykemi kan inträffa hos diabetespatienter som behandlas med insulin eller antidiabetika och telmisartan. Blodglukosövervakning bör därför övervägas för dessa patienter. Dosjustering av insulin eller antidiabetika kan krävas vid behov. Latent diabetes mellitus kan bli manifest under tiazidbehandling.
Ökade kolesterol- och triglyceridnivåer har noterats i samband med behandling med tiaziddiuretika, men inga eller obetydliga effekter har rapporterats vid dosen 12,5 mg, som Tolucombi innehåller. Hyperurikemi kan förekomma eller gikt kan utlösas hos vissa patienter under tiazidbehandling.
Elektrolytrubbningar
Liksom för alla patienter som behandlas med diuretika, bör regelbundna mätningar av serumelektrolyter göras med lämpliga intervall.
Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen (inklusive hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningssignaler vid rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen är muntorrhet, törst, asteni, letargi, trötthet, rastlöshet, muskelsmärta eller kramper, muskeltrötthet, hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestinala symtom som illamående och kräkningar (se avsnitt 4.8).
- Hypokalemi
Även om hypokalemi kan utvecklas vid användning av tiazid-diuretika, kan samtidig behandling med telmisartan minska den diuretika-inducerade hypokalemin. Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirrhos, patienter med stor diures, patienter med otillräcklig oral elektrolyttillförsel och hos patienter med samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se avsnitt 4.5).
- Hyperkalemi
Däremot kan den antagonism som telmisartan-komponenten i Tolucombi utövar på angiotensin II (AT1) receptorer, leda till hyperkalemi. Även om kliniskt signifikant hyperkalemi inte har dokumenterats med Tolucombi, ingår njurinsufficiens och/eller hjärtsvikt och diabetes mellitus bland riskfaktorerna för hyperkalemi. Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller saltersättningar som innehåller kalium ska användas med försiktighet tillsammans med Tolucombi (se avsnitt 4.5).
- Hyponatremi och hypokloremisk alkalos
Det finns inga tecken på att Tolucombi minskar eller förebygger diuretikainducerad hyponatremi. Brist på klorid är vanligen mild och kräver normalt ingen behandling.
- Hyperkalcemi
Tiazider kan leda till minskad utsöndring av kalcium i urinen och medföra en övergående och lätt höjning av serumkalcium i frånvaro av kända tillstånd som påverkar kalciummetabolismen. Uttalad hyperkalcemi kan vara ett tecken på dold hyperparathyroidism. Tiazider ska utsättas innan undersökningar av parathyroideafunktionen genomförs.
- Hypomagnesemi
Tiazider har visats leda till ökad urinutsöndring av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi (se avsnitt 4.5).
Laktos, sorbitol och natrium
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynta hereditära problem av galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption skall inte använda detta läkemedel.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg innehåller 147,04 mg sorbitol per tablett, motsvarande 5 mg/kg/dag, om kroppsvikten är 29,8 kg. Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas. Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg innehåller 294,08 mg sorbitol per tablett, motsvarande 5 mg/kg/dag, om kroppsvikten är 58,8 kg. Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas. Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt. Patienter som väger 58,8 kg eller mindre med heriditär frukosintolerans (HFI) skall inte ta detta läkemedel.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Etniska skillnader
Liksom alla andra angiotensin II receptorantagonister, ger telmisartan uppenbart mindre effektiv blodtryckssänkning hos svarta patienter än hos icke svarta, troligen pga. en högre prevalens av låg reninstatus hos den svarta hypertonipopulationen.
Övrigt
Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom.
Allmänt
Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan förekomma hos patienter med eller utan anamnes på allergi eller bronkialastma, men är mer trolig hos patienter med sådan bakgrund.
Exacerbationer av systemisk lupus erythematosus har rapporterats vid användning av tiazid-diuretika, inklusive hydroklortiazid.
Fall av fotosensitivitet har rapporterats med tiazid-diuretika (se avsnitt 4.8). Om en fotosensitivitetsreaktion inträffar under behandlingen, rekommenderas att man avbryter behandlingen. Om återinsättning anses nödvändig, är rekommendationen att skydda exponerade ytor från solen eller artificiellt UVA.
Choroidal effusion, akut myopi och glaukom med sluten kammarvinkel
Hydroklortiazid, en sulfonamid, kan orsaka en idiosynkratisk reaktion, som resulterar i choroidal effusion med synfältsdefekt, akut övergående myopi och akut glaukom med sluten kammarvinkel. Symtomen inkluderar akut tillslag av minskad synskärpa eller ögonsmärta och uppträder normalt inom timmar till veckor efter insättning av läkemedlet. Obehandlat akut glaukom med sluten kammarvinkel kan leda till permanent synnedsättning. Primär behandling är utsättning av hydroklortiazid så snart som möjligt. Omedelbara medicinska eller kirurgiska behandlingar kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Riskfaktorer för att utveckla akut glaukom med sluten kammarvinkel kan inkludera tidigare allergi mot sulfonamid eller penicillin.
Icke-melanom hudcancer
En ökad risk för icke-melanom hudcancer (NMSC) [basalcellscancer (BCC) och skivepitelcancer (SCC)] vid exponering för ökande kumulativ dos av hydroklortiazid (HCTZ) har setts i två epidemiologiska studier som baserats på det danska nationella cancerregistret. Fotosensibiliserande effekter av HCTZ kan fungera som en möjlig mekanism för NMSC.
Patienter som tar HCTZ ska informeras om risken för NMSC och rådas att regelbundet kontrollera om nya lesioner uppkommit på huden, och genast rapportera alla misstänkta hudlesioner. Patienter bör rekommenderas möjliga förebyggande åtgärder såsom begränsad exponering för solljus och UV-strålar och, vid exponering, tillräckligt skydd för att minimera risken för hudcancer. Misstänkta hudlesioner ska genast undersökas och undersökning ska eventuellt inbegripa histologiska undersökningar av biopsier. Användningen av HCTZ kan också behöva övervägas på nytt för patienter som tidigare drabbats av NMSC (se även avsnitt 4.8).
Akut respiratorisk toxicitet
Mycket sällsynta allvarliga fall av akut respiratorisk toxicitet, inklusive akut andnödssyndrom (ARDS), har rapporterats efter intag av hydroklortiazid. Lungödem utvecklas vanligtvis inom några minuter till timmar efter intag av hydroklortiazid. Till tidiga symtom hör dyspné, feber, försämrad lungfunktion och hypotoni. Om diagnosen akut andnödssyndrom misstänks ska Tolucombi sättas ut och lämplig behandling sättas in. Hydroklortiazid ska inte ges till patienter som tidigare drabbats av akut andnödssyndrom efter intag av hydroklortiazid.
Litium
Reversibel ökning av serumkoncentrationen och toxicitet av litium har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Sällsynta fall har även rapporterats med angiotensin II- antagonister (inklusive Tolucombi). Samtidig behandling med litium och Tolucombi rekommenderas inte (se avsnitt 4.4). Om kombinationen är nödvändig, rekommenderas noggrann uppföljning av litium i serum.
Läkemedel som kan medföra kaliumförlust och hypokalemi (t ex andra kaliuretiska diuretika, laxermedel, kortikosteroider, ACTH, amfotericin, carbenoxolon, penicillin G-natrium, salicylsyra och dess derivat).
Om dessa substanser förskrivs samtidigt som hydroklortiazid-telmisartan-kombinationen, bör plasmanivåerna av kalium följas. Dessa läkemedel kan potentiera effekten av hydroklortiazid på serumkalium (se avsnitt 4.4).
Läkemedel som kan leda till ökade kaliumnivåer och hyperkalemi (ACE‑hämmare, kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättning som innehåller kalium, ciklosporin eller andra läkemedel som heparin-natrium).
Om dessa läkemedel förskrivs samtidigt som hydroklortiazid-telmisartan-kombinationen, bör plasmanivåerna av kalium följas. Baserat på erfarenhet av användning av läkemedel som hämmar renin-angiotensinsystemet, kan samtidig användning av dessa läkemedel leda till ökat serumkalium och kan därför inte rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium
Regelbunden kontroll av serumkalium och EKG rekommenderas när Tolucombi ges tillsammans med läkemedel som påverkas av förändringar i serumkalium-nivån (t ex digitalisglykosider, antiarytmika) och följande läkemedel som kan leda till Torsade de pointes (vilket inkluderar vissa antiarytmika), hypokalemi är en predisponerande faktor för Torsade de pointes.
klass Ia antiarytmika (t ex kinidin, hydrokinidin, disopyramid)
klass III antiarytmika (t ex amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
vissa antipsykotiska läkemedel (t ex tioridazin, klorpromazin, levopromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
övriga: (t ex bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV.)
Digitalisglykosider
Tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan leda till digitalis-inducerad arytmi (se avsnitt 4.4).
Digoxin
När telmisartan gavs samtidigt med digoxin, observerades en ökning av maximal plasmakoncentration (median 49 %) samt för dalvärde (median 20 %) av digoxin. Vid insättning, justering eller utsättning av telmisartan ska digoxinnivåerna monitoreras så att de bibehålls inom det terapeutiska området.
Andra antihypertensiva läkemedel
Telmisartan kan öka den antihypertensiva effekten av andra antihypertensiva läkemedel.
Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Diabetesläkemedel (orala antidiabetika och insulin)
Dosjustering av diabetesläkemedlet kan behövas (se avsnitt 4.4).
Metformin
Metformin bör användas med försiktighet: det finns risk för att lakto-acidos utlöses genom en eventuell funktionell njurinsufficiens knuten till hydroklortiazid.
Kolestyramin och kolestipol
Absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av anjonbytar-resiner.
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
NSAID (dvs. acetylsalicylsyra i antiinflammatorisk dos, COX-2-hämmare och icke selektiva NSAID) kan minska den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiazid-diuretika och den antihypertensiva effekten av angiotensin-II-receptor-antagonister.
Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (t ex dehydrerade patienter eller äldre patienter med nedsatt njurfunktion) kan samtidig användning av angiotensin-II-receptor-antagonister och läkemedel som hämmar cyklooxygenas leda till ytterligare försämring av njurfunktionen, eventuellt inklusive akut njursvikt, som vanligen är reversibel. Av det skälet ska kombinationen användas med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienter ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga att monitorera njurfunktionen efter att behandlingen har initierats och med jämna mellanrum därefter.
I en studie gav kombinationen telmisartan och ramipril en 2,5-faldig ökning av AUC0‑24 och Cmax för ramipril och ramiprilat. Den kliniska relevansen av detta är okänd.
Blodtryckshöjande aminer (t ex noradrenalin)
Effekten av dessa aminer kan minska.
Icke depolariserande skelettmuskelrelaxantia (t ex tubokurarin)
Effekten av icke depolariserande skelettmuskelrelaxantia kan potentieras av hydroklortiazid.
Läkemedel för behandling av gikt (t ex probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)
Dosjustering av den urinsyradrivande behandlingen kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja nivån av serumurat. Ökad dosering av probenecid eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig tillförsel av tiazider kan leda till ökad incidens av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.
Kalciumsalter
Tiazid-diuretika kan öka serumkalcium pga minskad utsöndring. Om kalciumtillskotteller kalciumsparande läkemedel (t ex vitamin D-behandling) måste förskrivas, bör serumkalciumnivåerna följas och utgöra underlag för justering av kalciumdosen.
Betablockerare och diazoxid
Den hyperglykemiska effekten av betablockerare och diazoxid kan förstärkas av tiazider.
Antikolinergika (t ex atropin, biperiden) kan leda till ökad biotillgänglighet för tiazid-diuretika genom minskad gastrointestinal motilitet och ventrikeltömningshastighet.
Amantadin
Tiazider kan leda till ökad risk för biverkningar av amantadin.
Cytotoxiska läkemedel (t ex cyklofosfamid, metotrexat)
Tiazider kan leda till minskad renal utsöndring av cytotoxiska läkemedel och potentiera den myelosuppressiva effekten.
Baserat på de farmakologiska egenskaperna kan följande läkemedel väntas potentiera den hypotensiva effekten av antihypertensiva läkemedel inklusive telmisartan: baklofen, amifostin.
Dessutom kan ortostatisk hypotension förvärras av alkohol, barbiturater, narkotika och antidepressiva.
Graviditet
Det finns inte tillräckliga data beträffande användning av Tolucombi till gravida kvinnor. Studier på djur har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).
Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp.
Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandlingmed angiotensin II- antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.
Det är känt att behandling med angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3).
Om exponering för angiotensin II-antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.
Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister bör observeras noggrantmed avseende på hypotension (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Det finns begränsad erfarenhet av användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt under den första trimestern. Djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentabarriären. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan användning under andra och tredje trimestern störa foster/placenta-perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter som ikterus, störningar i elektrolytbalansen och trombocytopeni.
Hydroklortiazid bör inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller vid havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.
Hydroklortiazid bör inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor, förutom i sällsynta situationer där ingen annan behandling kan användas.
Amning
Eftersom information saknas angående användning av Tolucombi under amning, rekommenderas inte Tolucombi. I stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.
Hydroklortiazid utsöndras i human modersmjölk i små mängder. Höga doser av tiazider som orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Tolucombi under amning rekommenderas inte. Om Tolucombi används under amning, ska lägsta möjliga dos eftersträvas.
Fertilitet
I prekliniska studier har inga effekter av telmisartan eller hydroklortiazid på manlig eller kvinnlig fertilitet observerats.
Tolucombi kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. I enstaka fall kan behandling med Tolucombi orsaka yrsel och dåsighet.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den vanligast rapporterade biverkningen är yrsel. Allvarligt angioödem kan förekomma i sällsynta fall (≥ 1/10 000 till < 1/1 000).
Den totala incidensen av rapporterade biverkningar med Tolucombi har visat sig vara likartad den som observerats med enbart telmisartan i randomiserade kliniska studier hos 1471 patienter som randomiserade till behandling med telmisartan plus hydroklortiazid (835) eller enbart telmisartan (636). Biverkningar uppvisade ingen relation till dosen eller korrelation till kön, ålder eller ras.
Biverkningar i tabellform
Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier och som förekom oftare (p ≤0,05) med telmisartan plus hydroklortiazid än med placebo visas nedan fördelade på systemorganklass. Biverkningar som är kända vid behandling med en av komponenterna, men inte har setts i de kliniska studierna, kan förekomma under behandling med Tolucombi.
Biverkningarna har sorterats enligt frekvens i följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta <1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
1: Baserat på erfarenhet efter marknadsintroduktion
2: För ytterligare beskrivning se stycket Beskrivning av vissa biverkningar
Ytterligare information om de enskilda komponenterna
De biverkningar som tidigare rapporterats med en av de enskilda komponenterna kan vara potentiella biverkningar för Tolucombi även om detta inte observerats i kliniska studier med detta preparat.
Telmisartan:
Biverkningar förekom med likartad frekvens hos patienter behandlade med placebo och telmisartan.
Den totala incidensen av biverkningar som rapporterades med telmisartan (41,4 %) var vanligen jämförbar med placebo (43,9 %) i placebokontrollerade studier. Följande biverkningar har rapporterats från alla kliniska studier hos patienter som behandlas med telmisartan för hypertension eller patienter 50 år eller äldre med hög risk för kardiovaskulära händelser.
3: För ytterligare beskrivning, se stycket Beskrivning av vissa biverkningar
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid kan orsaka eller förvärra den hypovolemi som kan leda till elektrolytstörningar (se avsnitt 4.4).
Biverkningar med okänd frekvens har rapporterats vid behandling med enbart hydroklortiazid inkluderar:
Beskrivning av vissa biverkningar
Avvikande leverfunktion/leverrubbning
Flest fall av avvikande leverfunktion/leverrubbning efter marknadsintroduktion av telmisartan har inträffat hos japanska patienter. Japanska patienter har högre sannolikhet att uppleva dessa biverkningar.
Sepsis
I ProFESS studien observerades en förhöjd incidens av sepsis med telmisartan jämfört med placebo. Dessa biverkningar kan vara en tillfällighet eller relaterade till en mekanism som för närvarande inte är känd (se avsnitt 5.1).
Interstitiell lungsjukdom
Fall av interstitiell lungsjukdom i tidsmässigt samband med intag av telmisartan har rapporterats efter marknadssintroduktionen. Ett orsakssamband har dock inte fastställts.
Icke-melanom hudcancer
Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC (se även avsnitt 4.4 och 5.1).
Det finns begränsade data beträffande överdosering av telmisartan hos människa. Graden av hur mycket hydroklortiazid som försvinner med hemodialys har inte kunnat fastställas.
Symtom
De mest framträdande tecknen på överdosering av telmisartan var hypotoni och takykardi. Bradykardi, yrsel, kräkningar, ökat serumkreatinin och akut njursvikt har också rapporterats. Överdosering med hydroklortiazid förknippas med elektrolytförlust (hypokalemi, hypokloremi) och hypovolemi som ett resultat av kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på överdosering är illamående och somnolens. Hypokalemi kan resultera i muskelspasmer och/eller accentuerad arytmi associerad med samtidig behandling med digitalisglykosider och vissa antiarytmiska läkemedel.
Behandling
Telmisartan elimineras inte vid hemodialys. Patienten bör övervakas noga och behandlingen ska vara symtomatisk och understödjande. Behandlingen beror på tiden efter intag och symtomens allvarlighetsgrad. Föreslagna åtgärder är igångsättning av kräkningar och/eller magpumpning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin ska följas ofta. Om hypotension uppträder, ska patienten placeras i ryggläge och snabbt ges salt och vätskeersättning.
Behandling av essentiell hypertoni.
Tolucombi är en fast kombination (40 mg telmisartan/12,5 mg hydroklortiazid och 80 mg telmisartan/12,5 mghydroklortiazid) som är avsedd för vuxna vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av telmisartan enbart.
Dosering
Tolucombi ska tas av patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av telmisartan enbart. Individuell dostitrering av var och en av de två komponenterna rekommenderas före byte till den fasta kombinationen. När det är lämpligt ur klinisk synpunkt kan byte direkt från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg kan ges en gång dagligen till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av telmisartan 40 mg
Tolucombi 80 mg/12,5 mg kan ges en gång dagligen till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av telmisartan 80 mg
Nedsatt njurfunktion
Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion bör dosen ej överstiga Tolucombi 40 mg/12,5 mg en gång dagligen. Tolucombi är inte indicerat till patienter med svår nedsättning av leverfunktionen. Tiazider ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).
Äldre
Ingen justering av dosen är nödvändig.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Tolucombi för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Tolucombi tabletter är avsedda för oral administrering en gång dagligen och bör tas med vätska, med eller utan föda.
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Överkänslighet mot andra sulfonamid-derivat (hydroklortiazid är ett sulfonamid-derivat).
Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).
Gallstas och gallvägsobstruktion.
Svår nedsättning av leverfunktionen.
Svår nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min).
Refraktär hypokalemi, hyperkalcemi.
Samtidig användning av Tolucombi och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Graviditet
Behandling med angiotensin II-antagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Nedsatt leverfunktion
Tolucombi bör inte ges till patienter med gallstas, gallvägsobstruktion eller svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.3), eftersom telmisartan huvudsakligen elimineras via gallan. Dessa patienter kan förväntas ha reducerat hepatiskt clearance för telmisartan.
Dessutom bör Tolucombi användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre avvikelser i vätske- och elektrolytbalansen kan utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet av Tolucombi hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Renovaskulär hypertension
Det finns en ökad risk för svår hypotension och njurinsufficiens när patienter med bilateral njurartärstenos eller unilateral njurartärstenos med en kvarvarande njure behandlas med läkemedel som hämmar renin-angiotensin-aldosteron-systemet.
Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation
Tolucombi får inte användas till patienter med svår nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3). Det finns ingen erfarenhet av behandling med Tolucombi hos patienter som nyligen genomgått njurtransplantation. Erfarenhet av behandling med Tolucombi hos patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen är begränsad. Därför rekommenderas regelbundna kontroller av kaliumnivån, kreatininhalten och serumurat. Ureastegring kan förekomma vid behandling med tiaziddiuretika till patienter med nedsatt njurfunktion.
Intravaskulär hypovolemi
Symtomgivande hypotension, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med hyponatremi och/eller hypovolemi p.g.a. höga doser diuretika, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Symtomen måste åtgärdas innan behandling med Tolucombi inleds.
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
Andra tillstånd som stimulerar renin-angiotensin-aldosteron-systemet
Hos patienter vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen styrs av aktiviteten i renin-angiotensin- aldosteron-systemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos), har behandling med läkemedel som påverkar detta system förknippats med akut hypotension, ureastegring, oliguri och i sällsynta fall akut njurinsufficiens (se avsnitt 4.8).
Primär aldosteronism
Patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-systemet. Behandling med Tolucombi rekommenderas därför inte.
Stenos i aorta- och mitralisklaffen, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati
Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttagas vid behandling av patienter med stenos i aorta- eller mitralisklaffen, eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Metabola och endokrina effekter
Tiazidterapi kan försämra glukostoleransen, medan hypoglykemi kan inträffa hos diabetespatienter som behandlas med insulin eller antidiabetika och telmisartan. Blodglukosövervakning bör därför övervägas för dessa patienter. Dosjustering av insulin eller antidiabetika kan krävas vid behov. Latent diabetes mellitus kan bli manifest under tiazidbehandling.
Ökade kolesterol- och triglyceridnivåer har noterats i samband med behandling med tiaziddiuretika, men inga eller obetydliga effekter har rapporterats vid dosen 12,5 mg, som Tolucombi innehåller. Hyperurikemi kan förekomma eller gikt kan utlösas hos vissa patienter under tiazidbehandling.
Elektrolytrubbningar
Liksom för alla patienter som behandlas med diuretika, bör regelbundna mätningar av serumelektrolyter göras med lämpliga intervall.
Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen (inklusive hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningssignaler vid rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen är muntorrhet, törst, asteni, letargi, trötthet, rastlöshet, muskelsmärta eller kramper, muskeltrötthet, hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestinala symtom som illamående och kräkningar (se avsnitt 4.8).
- Hypokalemi
Även om hypokalemi kan utvecklas vid användning av tiazid-diuretika, kan samtidig behandling med telmisartan minska den diuretika-inducerade hypokalemin. Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirrhos, patienter med stor diures, patienter med otillräcklig oral elektrolyttillförsel och hos patienter med samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se avsnitt 4.5).
- Hyperkalemi
Däremot kan den antagonism som telmisartan-komponenten i Tolucombi utövar på angiotensin II (AT1) receptorer, leda till hyperkalemi. Även om kliniskt signifikant hyperkalemi inte har dokumenterats med Tolucombi, ingår njurinsufficiens och/eller hjärtsvikt och diabetes mellitus bland riskfaktorerna för hyperkalemi. Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller saltersättningar som innehåller kalium ska användas med försiktighet tillsammans med Tolucombi (se avsnitt 4.5).
- Hyponatremi och hypokloremisk alkalos
Det finns inga tecken på att Tolucombi minskar eller förebygger diuretikainducerad hyponatremi. Brist på klorid är vanligen mild och kräver normalt ingen behandling.
- Hyperkalcemi
Tiazider kan leda till minskad utsöndring av kalcium i urinen och medföra en övergående och lätt höjning av serumkalcium i frånvaro av kända tillstånd som påverkar kalciummetabolismen. Uttalad hyperkalcemi kan vara ett tecken på dold hyperparathyroidism. Tiazider ska utsättas innan undersökningar av parathyroideafunktionen genomförs.
- Hypomagnesemi
Tiazider har visats leda till ökad urinutsöndring av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi (se avsnitt 4.5).
Laktos, sorbitol och natrium
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynta hereditära problem av galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption skall inte använda detta läkemedel.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg innehåller 147,04 mg sorbitol per tablett, motsvarande 5 mg/kg/dag, om kroppsvikten är 29,8 kg. Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas. Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg innehåller 294,08 mg sorbitol per tablett, motsvarande 5 mg/kg/dag, om kroppsvikten är 58,8 kg. Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas. Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt. Patienter som väger 58,8 kg eller mindre med heriditär frukosintolerans (HFI) skall inte ta detta läkemedel.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Etniska skillnader
Liksom alla andra angiotensin II receptorantagonister, ger telmisartan uppenbart mindre effektiv blodtryckssänkning hos svarta patienter än hos icke svarta, troligen pga. en högre prevalens av låg reninstatus hos den svarta hypertonipopulationen.
Övrigt
Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom.
Allmänt
Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan förekomma hos patienter med eller utan anamnes på allergi eller bronkialastma, men är mer trolig hos patienter med sådan bakgrund.
Exacerbationer av systemisk lupus erythematosus har rapporterats vid användning av tiazid-diuretika, inklusive hydroklortiazid.
Fall av fotosensitivitet har rapporterats med tiazid-diuretika (se avsnitt 4.8). Om en fotosensitivitetsreaktion inträffar under behandlingen, rekommenderas att man avbryter behandlingen. Om återinsättning anses nödvändig, är rekommendationen att skydda exponerade ytor från solen eller artificiellt UVA.
Choroidal effusion, akut myopi och glaukom med sluten kammarvinkel
Hydroklortiazid, en sulfonamid, kan orsaka en idiosynkratisk reaktion, som resulterar i choroidal effusion med synfältsdefekt, akut övergående myopi och akut glaukom med sluten kammarvinkel. Symtomen inkluderar akut tillslag av minskad synskärpa eller ögonsmärta och uppträder normalt inom timmar till veckor efter insättning av läkemedlet. Obehandlat akut glaukom med sluten kammarvinkel kan leda till permanent synnedsättning. Primär behandling är utsättning av hydroklortiazid så snart som möjligt. Omedelbara medicinska eller kirurgiska behandlingar kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Riskfaktorer för att utveckla akut glaukom med sluten kammarvinkel kan inkludera tidigare allergi mot sulfonamid eller penicillin.
Icke-melanom hudcancer
En ökad risk för icke-melanom hudcancer (NMSC) [basalcellscancer (BCC) och skivepitelcancer (SCC)] vid exponering för ökande kumulativ dos av hydroklortiazid (HCTZ) har setts i två epidemiologiska studier som baserats på det danska nationella cancerregistret. Fotosensibiliserande effekter av HCTZ kan fungera som en möjlig mekanism för NMSC.
Patienter som tar HCTZ ska informeras om risken för NMSC och rådas att regelbundet kontrollera om nya lesioner uppkommit på huden, och genast rapportera alla misstänkta hudlesioner. Patienter bör rekommenderas möjliga förebyggande åtgärder såsom begränsad exponering för solljus och UV-strålar och, vid exponering, tillräckligt skydd för att minimera risken för hudcancer. Misstänkta hudlesioner ska genast undersökas och undersökning ska eventuellt inbegripa histologiska undersökningar av biopsier. Användningen av HCTZ kan också behöva övervägas på nytt för patienter som tidigare drabbats av NMSC (se även avsnitt 4.8).
Akut respiratorisk toxicitet
Mycket sällsynta allvarliga fall av akut respiratorisk toxicitet, inklusive akut andnödssyndrom (ARDS), har rapporterats efter intag av hydroklortiazid. Lungödem utvecklas vanligtvis inom några minuter till timmar efter intag av hydroklortiazid. Till tidiga symtom hör dyspné, feber, försämrad lungfunktion och hypotoni. Om diagnosen akut andnödssyndrom misstänks ska Tolucombi sättas ut och lämplig behandling sättas in. Hydroklortiazid ska inte ges till patienter som tidigare drabbats av akut andnödssyndrom efter intag av hydroklortiazid.
Litium
Reversibel ökning av serumkoncentrationen och toxicitet av litium har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Sällsynta fall har även rapporterats med angiotensin II- antagonister (inklusive Tolucombi). Samtidig behandling med litium och Tolucombi rekommenderas inte (se avsnitt 4.4). Om kombinationen är nödvändig, rekommenderas noggrann uppföljning av litium i serum.
Läkemedel som kan medföra kaliumförlust och hypokalemi (t ex andra kaliuretiska diuretika, laxermedel, kortikosteroider, ACTH, amfotericin, carbenoxolon, penicillin G-natrium, salicylsyra och dess derivat).
Om dessa substanser förskrivs samtidigt som hydroklortiazid-telmisartan-kombinationen, bör plasmanivåerna av kalium följas. Dessa läkemedel kan potentiera effekten av hydroklortiazid på serumkalium (se avsnitt 4.4).
Läkemedel som kan leda till ökade kaliumnivåer och hyperkalemi (ACE‑hämmare, kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättning som innehåller kalium, ciklosporin eller andra läkemedel som heparin-natrium).
Om dessa läkemedel förskrivs samtidigt som hydroklortiazid-telmisartan-kombinationen, bör plasmanivåerna av kalium följas. Baserat på erfarenhet av användning av läkemedel som hämmar renin-angiotensinsystemet, kan samtidig användning av dessa läkemedel leda till ökat serumkalium och kan därför inte rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium
Regelbunden kontroll av serumkalium och EKG rekommenderas när Tolucombi ges tillsammans med läkemedel som påverkas av förändringar i serumkalium-nivån (t ex digitalisglykosider, antiarytmika) och följande läkemedel som kan leda till Torsade de pointes (vilket inkluderar vissa antiarytmika), hypokalemi är en predisponerande faktor för Torsade de pointes.
klass Ia antiarytmika (t ex kinidin, hydrokinidin, disopyramid)
klass III antiarytmika (t ex amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
vissa antipsykotiska läkemedel (t ex tioridazin, klorpromazin, levopromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
övriga: (t ex bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV.)
Digitalisglykosider
Tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan leda till digitalis-inducerad arytmi (se avsnitt 4.4).
Digoxin
När telmisartan gavs samtidigt med digoxin, observerades en ökning av maximal plasmakoncentration (median 49 %) samt för dalvärde (median 20 %) av digoxin. Vid insättning, justering eller utsättning av telmisartan ska digoxinnivåerna monitoreras så att de bibehålls inom det terapeutiska området.
Andra antihypertensiva läkemedel
Telmisartan kan öka den antihypertensiva effekten av andra antihypertensiva läkemedel.
Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Diabetesläkemedel (orala antidiabetika och insulin)
Dosjustering av diabetesläkemedlet kan behövas (se avsnitt 4.4).
Metformin
Metformin bör användas med försiktighet: det finns risk för att lakto-acidos utlöses genom en eventuell funktionell njurinsufficiens knuten till hydroklortiazid.
Kolestyramin och kolestipol
Absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av anjonbytar-resiner.
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
NSAID (dvs. acetylsalicylsyra i antiinflammatorisk dos, COX-2-hämmare och icke selektiva NSAID) kan minska den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiazid-diuretika och den antihypertensiva effekten av angiotensin-II-receptor-antagonister.
Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (t ex dehydrerade patienter eller äldre patienter med nedsatt njurfunktion) kan samtidig användning av angiotensin-II-receptor-antagonister och läkemedel som hämmar cyklooxygenas leda till ytterligare försämring av njurfunktionen, eventuellt inklusive akut njursvikt, som vanligen är reversibel. Av det skälet ska kombinationen användas med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienter ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga att monitorera njurfunktionen efter att behandlingen har initierats och med jämna mellanrum därefter.
I en studie gav kombinationen telmisartan och ramipril en 2,5-faldig ökning av AUC0‑24 och Cmax för ramipril och ramiprilat. Den kliniska relevansen av detta är okänd.
Blodtryckshöjande aminer (t ex noradrenalin)
Effekten av dessa aminer kan minska.
Icke depolariserande skelettmuskelrelaxantia (t ex tubokurarin)
Effekten av icke depolariserande skelettmuskelrelaxantia kan potentieras av hydroklortiazid.
Läkemedel för behandling av gikt (t ex probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)
Dosjustering av den urinsyradrivande behandlingen kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja nivån av serumurat. Ökad dosering av probenecid eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig tillförsel av tiazider kan leda till ökad incidens av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.
Kalciumsalter
Tiazid-diuretika kan öka serumkalcium pga minskad utsöndring. Om kalciumtillskotteller kalciumsparande läkemedel (t ex vitamin D-behandling) måste förskrivas, bör serumkalciumnivåerna följas och utgöra underlag för justering av kalciumdosen.
Betablockerare och diazoxid
Den hyperglykemiska effekten av betablockerare och diazoxid kan förstärkas av tiazider.
Antikolinergika (t ex atropin, biperiden) kan leda till ökad biotillgänglighet för tiazid-diuretika genom minskad gastrointestinal motilitet och ventrikeltömningshastighet.
Amantadin
Tiazider kan leda till ökad risk för biverkningar av amantadin.
Cytotoxiska läkemedel (t ex cyklofosfamid, metotrexat)
Tiazider kan leda till minskad renal utsöndring av cytotoxiska läkemedel och potentiera den myelosuppressiva effekten.
Baserat på de farmakologiska egenskaperna kan följande läkemedel väntas potentiera den hypotensiva effekten av antihypertensiva läkemedel inklusive telmisartan: baklofen, amifostin.
Dessutom kan ortostatisk hypotension förvärras av alkohol, barbiturater, narkotika och antidepressiva.
Graviditet
Det finns inte tillräckliga data beträffande användning av Tolucombi till gravida kvinnor. Studier på djur har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).
Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp.
Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandlingmed angiotensin II- antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.
Det är känt att behandling med angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3).
Om exponering för angiotensin II-antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.
Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister bör observeras noggrantmed avseende på hypotension (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Det finns begränsad erfarenhet av användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt under den första trimestern. Djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentabarriären. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan användning under andra och tredje trimestern störa foster/placenta-perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter som ikterus, störningar i elektrolytbalansen och trombocytopeni.
Hydroklortiazid bör inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller vid havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.
Hydroklortiazid bör inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor, förutom i sällsynta situationer där ingen annan behandling kan användas.
Amning
Eftersom information saknas angående användning av Tolucombi under amning, rekommenderas inte Tolucombi. I stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.
Hydroklortiazid utsöndras i human modersmjölk i små mängder. Höga doser av tiazider som orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Tolucombi under amning rekommenderas inte. Om Tolucombi används under amning, ska lägsta möjliga dos eftersträvas.
Fertilitet
I prekliniska studier har inga effekter av telmisartan eller hydroklortiazid på manlig eller kvinnlig fertilitet observerats.
Tolucombi kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. I enstaka fall kan behandling med Tolucombi orsaka yrsel och dåsighet.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den vanligast rapporterade biverkningen är yrsel. Allvarligt angioödem kan förekomma i sällsynta fall (≥ 1/10 000 till < 1/1 000).
Den totala incidensen av rapporterade biverkningar med Tolucombi har visat sig vara likartad den som observerats med enbart telmisartan i randomiserade kliniska studier hos 1471 patienter som randomiserade till behandling med telmisartan plus hydroklortiazid (835) eller enbart telmisartan (636). Biverkningar uppvisade ingen relation till dosen eller korrelation till kön, ålder eller ras.
Biverkningar i tabellform
Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier och som förekom oftare (p ≤0,05) med telmisartan plus hydroklortiazid än med placebo visas nedan fördelade på systemorganklass. Biverkningar som är kända vid behandling med en av komponenterna, men inte har setts i de kliniska studierna, kan förekomma under behandling med Tolucombi.
Biverkningarna har sorterats enligt frekvens i följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta <1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
1: Baserat på erfarenhet efter marknadsintroduktion
2: För ytterligare beskrivning se stycket Beskrivning av vissa biverkningar
Ytterligare information om de enskilda komponenterna
De biverkningar som tidigare rapporterats med en av de enskilda komponenterna kan vara potentiella biverkningar för Tolucombi även om detta inte observerats i kliniska studier med detta preparat.
Telmisartan:
Biverkningar förekom med likartad frekvens hos patienter behandlade med placebo och telmisartan.
Den totala incidensen av biverkningar som rapporterades med telmisartan (41,4 %) var vanligen jämförbar med placebo (43,9 %) i placebokontrollerade studier. Följande biverkningar har rapporterats från alla kliniska studier hos patienter som behandlas med telmisartan för hypertension eller patienter 50 år eller äldre med hög risk för kardiovaskulära händelser.
3: För ytterligare beskrivning, se stycket Beskrivning av vissa biverkningar
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid kan orsaka eller förvärra den hypovolemi som kan leda till elektrolytstörningar (se avsnitt 4.4).
Biverkningar med okänd frekvens har rapporterats vid behandling med enbart hydroklortiazid inkluderar:
Beskrivning av vissa biverkningar
Avvikande leverfunktion/leverrubbning
Flest fall av avvikande leverfunktion/leverrubbning efter marknadsintroduktion av telmisartan har inträffat hos japanska patienter. Japanska patienter har högre sannolikhet att uppleva dessa biverkningar.
Sepsis
I ProFESS studien observerades en förhöjd incidens av sepsis med telmisartan jämfört med placebo. Dessa biverkningar kan vara en tillfällighet eller relaterade till en mekanism som för närvarande inte är känd (se avsnitt 5.1).
Interstitiell lungsjukdom
Fall av interstitiell lungsjukdom i tidsmässigt samband med intag av telmisartan har rapporterats efter marknadssintroduktionen. Ett orsakssamband har dock inte fastställts.
Icke-melanom hudcancer
Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC (se även avsnitt 4.4 och 5.1).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det finns begränsade data beträffande överdosering av telmisartan hos människa. Graden av hur mycket hydroklortiazid som försvinner med hemodialys har inte kunnat fastställas.
Symtom
De mest framträdande tecknen på överdosering av telmisartan var hypotoni och takykardi. Bradykardi, yrsel, kräkningar, ökat serumkreatinin och akut njursvikt har också rapporterats. Överdosering med hydroklortiazid förknippas med elektrolytförlust (hypokalemi, hypokloremi) och hypovolemi som ett resultat av kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på överdosering är illamående och somnolens. Hypokalemi kan resultera i muskelspasmer och/eller accentuerad arytmi associerad med samtidig behandling med digitalisglykosider och vissa antiarytmiska läkemedel.
Behandling
Telmisartan elimineras inte vid hemodialys. Patienten bör övervakas noga och behandlingen ska vara symtomatisk och understödjande. Behandlingen beror på tiden efter intag och symtomens allvarlighetsgrad. Föreslagna åtgärder är igångsättning av kräkningar och/eller magpumpning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin ska följas ofta. Om hypotension uppträder, ska patienten placeras i ryggläge och snabbt ges salt och vätskeersättning.
Hydroklortiazid är ett tiazid-diuretikum. Mekanismen för den antihypertensiva effekten av tiazid-diuretika är inte fullt känd. Tiazider påverkar njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma grad. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid leder till minskad plasmavolym, ökad plasmarenin-aktivitet, ökad aldosteronsekretion, vilket innebär ökad förlust av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat serum-kalium. Samtidig användning av telmisartan tenderar att motverka kaliumförlusten vid diuretikabehandling, troligen genom blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Med hydroklortiazid påbörjas diuresen inom 2 timmar, med maximal effekt efter ca 4 timmar, effekten varar 6‑12 timmar.
Klinisk effekt och säkerhet
Behandling av essentiell hypertoni
Den antihypertensiva effekten inträder gradvis inom 3 timmar efter den första dosen telmisartan. Den maximala sänkningen av blodtrycket uppnås vanligtvis 4 - 8 veckor efter behandlingsstart och den bibehålles under långtidsbehandling. Den antihypertensiva effekten kvarstår oförändrad under 24 timmar efter dosering. Detta har visats med ambulatoriska blodtrycksmätningar under de sista 4 timmarna före nästa dos. Detta bekräftas även av att kvoten mellan lägsta och högsta blodtrycksvärde ligger över 80 % efter intag av 40-80 mg telmisartan i placebokontrollerade kliniska studier.
Hos patienter med hypertoni sänker telmisartan systoliskt och diastoliskt blodtryck utan att påverka hjärtfrekvensen. Den antihypertensiva effekten av telmisartan är jämförbar med effekten av andra typer av antihypertensiva läkemedel (vilket visats i kliniska prövningar där telmisartan jämförts med amlodipin, atenolol, enalapril, hydroklortiazid och lisinopril).
Vid abrupt utsättning av behandling med telmisartan, återgår blodtrycket gradvis till blodtrycksnivån före behandlingen under flera dagar, utan några tecken på hastig blodtrycksstegring (”rebound hypertension”).
Incidensen av torrhosta var signifikant lägre hos patienter som behandlats med telmisartan jämfört med de som fick ACE-hämmare vid direkta jämförelser i kliniska studier.
Kardiovaskulär prevention
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) jämförde effekten på det kardiovaskulära utfallet av telmisartan, ramipril samt kombinationen av telmisartan och ramipril hos 25620 patienter som var 55 år eller äldre med en historia av kranskärlssjukdom, stroke, TIA, perifer arteriell sjukdom, eller typ 2 diabetes mellitus åtföljt av tecken på organskada (t ex retinopati, vänsterkammarhypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri), vilket är en grupp som löper risk att drabbas av kardiovaskulära händelser.
Patienter randomiserades till en av följande tre behandlingsgrupper: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), eller kombinationen av telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), patienterna följdes under en genomsnittlig observationstid på 4,5 år.
Telmisartan uppvisade en liknande effekt som ramipril när det gällde reducering av det primära sammansatta effektmåttet kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, ickefatal stroke, eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt. Incidensen av det primära effektmåttet var liknande inom telmisartan (16,7 %) och ramipril (16,5 %) grupperna. Hazard ratio för telmisartan mot ramipril var 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10 p (non-inferiority) = 0,0019 vid en marginal på 1,13). Total mortalitet var 11,6 % och 11,8 % hos telmisartan respektive ramipril-behandlade patienter.
Telmisartan visade liknande effekt som ramipril i de fördefinierade sekundära effektmåtten kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, och ickefatal stroke [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (non-inferiority) = 0,0004], det primära effektmåttet i referensstudien HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), som utvärderade effekten av ramipril jämfört med placebo.
I TRANSCEND randomiserades patienter som var intoleranta mot ACE-hämmare, i övrigt med liknande var inklusionskriterier som i ONTARGET, till telmisartan 80 mg (n=2954) eller placebo (n=2972), båda givna utöver standardbehandling. Medeltiden till uppföljning var 4 år och 8 månader. Ingen statistiskt signifikant skillnad i incidens av det primära sammansatta effektmåttet (kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, ickefatal stroke, eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt) hittades [15,7 % i telmisartan och 17,0 % i placebo gruppen med hazard ratio på 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Det fanns tecken på en nytta av telmisartan jämfört med placebo i de fördefinierade sekundära sammansatta effektmåtten kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, och ickefatal stroke [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Det fanns inga tecken på nytta med avseende på kardiovaskulär mortalitet (hazard ratio 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).
Hosta och angioödem rapporterades mindre frekvent hos patienter som behandlades med telmisartan än hos patienter som behandlades med ramipril, medan hypotoni rapporterades mer frekvent med telmisartan.
Kombinationen av telmisartan med ramipril gav ingen ytterligare nytta framför ramipril eller telmisartan givet ensamt. Kardiovaskulär mortalitet och total mortalitet var numeriskt högre vid kombinationsbehandling. Det var dessutom en signifikant högre incidens av hyperkalemi, njursvikt, hypotension och svimningar i kombinationsarmen. Därför rekommenderas inte användningen av telmisartan och ramipril i kombination för denna patientgrupp.
I studien ”Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) med patienter 50 år eller äldre, som nyligen genomgått stroke, noterades en ökad incidens sepsis med telmisartan jämfört med placebo, 0,70 % jämfört med 0,49 % [RR 1,43 (96 % konfidensintervall 1,00 – 2,06)]; incidensen fatal sepsis var förhöjd hos patienter som behandlades med telmisartan (0,33 %) jämfört med patienter på placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % konfidensintervall 1,14 – 3,76)]. Den observerade ökningen i förekomst av sepsis som var relaterad till användning av telmisartan kan antingen vara en tillfällighet eller ha samband med en mekanism som för närvarande inte är känd.
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.
Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid leder till minskad kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.
Effekten av den fasta kombinationen telmisartan/hydroklortiazid på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande inte känd.
Icke-melanom hudcancer
Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC. I en studie ingick en population som bestod av 71 533 fall av BCC och 8 629 fall av SCC matchade mot 1 430 833 respektive 172 462 populationskontroller. Hög användning av HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativt) associerades med enjusterad oddskvot på 1,29 (95 % KI: 1,23–1,35) för BCC och 3,98 (95 % KI: 3,68–4,31) för SCC. Ett tydligt kumulativt dos-responssamband sågs för både BCC och SCC. En annan studie visade på ett möjligt samband mellan läppcancer (SCC) och exponering för HCTZ: 633 fall av läppcancer matchades med 63 067 populationskontroller, med hjälp av en riskinställd provtagningsstrategi. Ett kumulativt dos-responsförhållande påvisades med en justerad oddskvot på 2,1 (95 % KI: 1,7-2,6) som steg till en oddskvot på 3,9 (3,0-4,9) för hög användning (~25 000 mg) och en oddskvot på 7,7 (5,7-10,5) för den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även avsnitt 4.4).
Samtidig tillförsel av hydroklortiazid och telmisartan förefaller inte påverka farmakokinetiken av endera substansen hos friska försökspersoner.
Absorption
Telmisartan: Efter oral tillförsel uppnås maximal plasmakoncentration av telmisartan inom 0,5 - 1,5 timme efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för telmisartan 40 mg resp. 160 mg var 42 % resp. 58 %. När telmisartan intas med föda minskar biotillgängligheten med en minskning av ytan under plasmakoncentration-tidkurvan (AUC0-∞) med ca 6 % med 40 mg telmisartan och med ca 19 % med dosen 160 mg. Tre timmar efter dosering är plasmakoncentrationen likartad vare sig telmisartan intagits med eller utan föda. Minskningen i AUC är liten och förväntas inte leda till en minskad terapeutisk effekt. Telmisartan ackumuleras inte signifikant i plasma vid upprepad tillförsel.
Hydroklortiazid: Efter oral tillförsel av Tolucombi uppnås maxkoncentrationen av hydroklortiazid ungefär 1,0 – 3,0 timmar efter dosering. Baserat på den kumulativa renala utsöndringen av hydroklortiazid var den absoluta biotillgängligheten ca 60 %.
Distribution
Telmisartan är höggradigt bundet till plasmaproteiner (> 99,5 %), framförallt albumin och alfa-1- glykoprotein. Distributionsvolymen för telmisartan vid steady state (Vdss) är ungefär 500 liter, vilket tyder på att telmisartan också binder till vävnaderna.
Hydroklortiazid är proteinbundet till 68 % och distributionsvolymen är 0,83-1,14 l/kg.
Metabolism
Telmisartan metaboliseras genom konjugering till farmakologiskt inaktiv acylglukuronid. Glukuronid av modersubstansen är den enda metabolit som har identifierats hos människa. Efter en engångsdos av 14C-märkt telmisartan representerar glukuroniden 11 % av radioaktiviteten i plasma. Cytokrom P450 isoenzymer deltar inte i metaboliseringen av telmisartan.
Hydroklortiazid metaboliseras inte hos människa.
Eliminering
Telmisartan: Efter oral eller intravenös tillförsel av 14C-märkt telmisartan elimineras huvuddelen av dosen (> 97 %) i faeces, via biliär utsöndring. Endast obetydliga mängder återfanns i urin. Total plasmaclearance av telmisartan efter oral tillförsel är> 1500 ml / min. Terminal halveringstid var> 20 timmar.
Hydroklortiazid utsöndras i huvudsak som oförändrad substans i urinen. Ca 60 % av den orala dosen elimineras inom 48 timmar. Renalt clearance är ca 250-300 ml/min. Den terminala eliminationshalveringstiden för hydroklortiazid är 10-15 timmar.
Linjäritet/icke-linjäritet
Telmisartan: Farmakokinetiken för oralt administrerat telmisartan är icke-linjär i dosintervallet 20‑160 mg med mer än proportionella ökningar av plasmakoncentrationer (Cmax och AUC) med ökande doser.
Hydroklortiazid uppvisar linjär farmakokinetik.
Äldre
Farmakokinetiken för telmisartan skiljer sig inte åt hos äldre och patienter under 65 år.
Kön
Plasmakoncentrationen av telmisartan är ungefär 2-3 gånger högre hos kvinnor än hos män. I kliniska studier fann man dock inte någon signifikant skillnad i blodtryckssvar eller incidens av ortostatisk hypotension hos kvinnor. Inga dosjusteringar är nödvändiga. Det finns en trend till högre plasmakoncentrationer av hydroklortiazid hos kvinnor än hos män. Detta anses inte ha klinisk relevans.
Nedsatt njurfunktion
Renal utsöndring bidrar inte till clearance av telmisartan. Baserat på begränsad erfarenhet av patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance 30-60 ml/min, genomsnittsvärde ca 50 ml/min) är det inte nödvändigt med dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion. Telmisartan eliminineras inte från blodet via hemodialys. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är hastigheten av hydroklortiazid-eliminationen reducerad. I en studie med patienter med genomsnittligt kreatininclearance på 90 ml/min ökade eliminationshalveringstiden av hydroklortiazid. Hos patienter utan egen njurfunktion var halveringstiden för eliminationen ca 34 timmar.
Nedsatt leverfunktion
I farmakokinetiska studier av patienter med nedsatt leverfunktion sågs en ökning av absolut biotillgänglighet upp till nästan 100 %. Halveringstiden för eliminationsfasen är inte förändrad hos patienter med leverinsufficiens.
I prekliniska säkerhetsstudier där telmisartan och hydroklortiazid samtidigt tillfördes till normotensiva råttor och hundar, hade doser jämförbara med den kliniska dosen inga ytterligare effekter, jämfört med de som observerats med endera substansen enbart. De toxikologiska fynd som observerats har ingen relevans för behandling av människor.
Följande toxikologiska fynd är välkända från prekliniska studier med ACE-hämmare och angiotensin II-antagonister: minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förändringar i renal hemodynamik (ökat blodurea och kreatinin), ökad reninaktivitet i plasma, hypertrofi/hyperplasi i de juxtaglomerulära cellerna och gastrointestinala skador. Gastrointestinala sår kunde motverkas/förbättras genom tillägg av oralt given koksaltlösning och gemensamma burar. Hos hund sågs dilatation och atrofi av renala tubuli. Dessa fynd anses bero på den farmakologiska aktiviteten av telmisartan.
Inga tydliga bevis på teratogen effekt har observerats, men vid toxiska dosnivåer av telmisartan observerades en effekt på den postnatala utvecklingen hos avkomman såsom lägre kroppsvikt och fördröjning till att öppna ögonen.
Telmisartan visade inga tecken på mutagenicitet eller relevant klastogen aktivitet i in vitro studier och inga tecken på carcinogenicitet hos råtta och mus. Studier med hydroklortiazid har visat på en genotoxisk eller carcinogen effekt i vissa experimentella modeller.
För fostertoxiska effekter av kombinationen telmisartan/hydroklortiazid, se avsnitt 4.6.
Farmakoterapeutiskgrupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet; angiotensinII-antagonister och diuretika, ATC-kod: C09DA07.
Tolucombi är en kombination av en angiotensin II-antagonist, telmisartan, och ett tiazid-diuretikum, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa innehållsämnen har en additiv antihypertensiv effekt, d v s reducerar blodtrycket i högre utsträckning än vardera komponenten enbart. Tolucombi en gång dagligen leder till effektiv sänkning av blodtrycket inom det terapeutiska dosintervallet.
Verkningsmekanism
Telmisartan är, oralt given, en effektiv och specifik angiotensin II-receptor-subtyp (AT1)-antagonist. Telmisartan tränger med mycket hög affinitet bort angiotensin II från bindningsställena på AT1- receptorn, som svarar för de kända effekterna av angiotensin II. Telmisartan uppvisar ingen effekt som partiell agonist vid AT1-receptorn. Telmisartan binds selektivt till AT1-receptorn. Bindningen har lång duration. Telmisartan uppvisar ingen affinitet till andra receptorer, såsom AT2 och andra sämre karaktäriserade AT-receptorer. Den funktionella rollen för dessa receptorer är inte känd, inte heller effekten av eventuell överstimulering av angiotensin II, vars nivåer ökar med telmisartan. Telmisartan leder till minskade aldosteron-nivåer i plasma. Telmisartan hämmar inte humant plasmarenin och har inte någon jonkanalblockerande förmåga. Telmisartan hämmar inte det angiotensinomvandlande enzymet (kininas II), vilket är det enzym som också bryter ner bradykinin. Man förväntar sig därför inte någon potentiering av bradykininmedierade biverkningar. 80 mg telmisartan till friska försökspersoner hämmar nästan fullständigt den ökning av blodtrycket som utlöses av angiotensin II. Hämningen varar mer än 24 timmar och är fortfarande mätbar upp till 48 timmar.
Hydroklortiazid är ett tiazid-diuretikum. Mekanismen för den antihypertensiva effekten av tiazid-diuretika är inte fullt känd. Tiazider påverkar njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma grad. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid leder till minskad plasmavolym, ökad plasmarenin-aktivitet, ökad aldosteronsekretion, vilket innebär ökad förlust av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat serum-kalium. Samtidig användning av telmisartan tenderar att motverka kaliumförlusten vid diuretikabehandling, troligen genom blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Med hydroklortiazid påbörjas diuresen inom 2 timmar, med maximal effekt efter ca 4 timmar, effekten varar 6‑12 timmar.
Klinisk effekt och säkerhet
Behandling av essentiell hypertoni
Den antihypertensiva effekten inträder gradvis inom 3 timmar efter den första dosen telmisartan. Den maximala sänkningen av blodtrycket uppnås vanligtvis 4 - 8 veckor efter behandlingsstart och den bibehålles under långtidsbehandling. Den antihypertensiva effekten kvarstår oförändrad under 24 timmar efter dosering. Detta har visats med ambulatoriska blodtrycksmätningar under de sista 4 timmarna före nästa dos. Detta bekräftas även av att kvoten mellan lägsta och högsta blodtrycksvärde ligger över 80 % efter intag av 40-80 mg telmisartan i placebokontrollerade kliniska studier.
Hos patienter med hypertoni sänker telmisartan systoliskt och diastoliskt blodtryck utan att påverka hjärtfrekvensen. Den antihypertensiva effekten av telmisartan är jämförbar med effekten av andra typer av antihypertensiva läkemedel (vilket visats i kliniska prövningar där telmisartan jämförts med amlodipin, atenolol, enalapril, hydroklortiazid och lisinopril).
Vid abrupt utsättning av behandling med telmisartan, återgår blodtrycket gradvis till blodtrycksnivån före behandlingen under flera dagar, utan några tecken på hastig blodtrycksstegring (”rebound hypertension”).
Incidensen av torrhosta var signifikant lägre hos patienter som behandlats med telmisartan jämfört med de som fick ACE-hämmare vid direkta jämförelser i kliniska studier.
Kardiovaskulär prevention
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) jämförde effekten på det kardiovaskulära utfallet av telmisartan, ramipril samt kombinationen av telmisartan och ramipril hos 25620 patienter som var 55 år eller äldre med en historia av kranskärlssjukdom, stroke, TIA, perifer arteriell sjukdom, eller typ 2 diabetes mellitus åtföljt av tecken på organskada (t ex retinopati, vänsterkammarhypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri), vilket är en grupp som löper risk att drabbas av kardiovaskulära händelser.
Patienter randomiserades till en av följande tre behandlingsgrupper: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), eller kombinationen av telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), patienterna följdes under en genomsnittlig observationstid på 4,5 år.
Telmisartan uppvisade en liknande effekt som ramipril när det gällde reducering av det primära sammansatta effektmåttet kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, ickefatal stroke, eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt. Incidensen av det primära effektmåttet var liknande inom telmisartan (16,7 %) och ramipril (16,5 %) grupperna. Hazard ratio för telmisartan mot ramipril var 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10 p (non-inferiority) = 0,0019 vid en marginal på 1,13). Total mortalitet var 11,6 % och 11,8 % hos telmisartan respektive ramipril-behandlade patienter.
Telmisartan visade liknande effekt som ramipril i de fördefinierade sekundära effektmåtten kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, och ickefatal stroke [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (non-inferiority) = 0,0004], det primära effektmåttet i referensstudien HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), som utvärderade effekten av ramipril jämfört med placebo.
I TRANSCEND randomiserades patienter som var intoleranta mot ACE-hämmare, i övrigt med liknande var inklusionskriterier som i ONTARGET, till telmisartan 80 mg (n=2954) eller placebo (n=2972), båda givna utöver standardbehandling. Medeltiden till uppföljning var 4 år och 8 månader. Ingen statistiskt signifikant skillnad i incidens av det primära sammansatta effektmåttet (kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, ickefatal stroke, eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt) hittades [15,7 % i telmisartan och 17,0 % i placebo gruppen med hazard ratio på 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Det fanns tecken på en nytta av telmisartan jämfört med placebo i de fördefinierade sekundära sammansatta effektmåtten kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, och ickefatal stroke [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Det fanns inga tecken på nytta med avseende på kardiovaskulär mortalitet (hazard ratio 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).
Hosta och angioödem rapporterades mindre frekvent hos patienter som behandlades med telmisartan än hos patienter som behandlades med ramipril, medan hypotoni rapporterades mer frekvent med telmisartan.
Kombinationen av telmisartan med ramipril gav ingen ytterligare nytta framför ramipril eller telmisartan givet ensamt. Kardiovaskulär mortalitet och total mortalitet var numeriskt högre vid kombinationsbehandling. Det var dessutom en signifikant högre incidens av hyperkalemi, njursvikt, hypotension och svimningar i kombinationsarmen. Därför rekommenderas inte användningen av telmisartan och ramipril i kombination för denna patientgrupp.
I studien ”Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) med patienter 50 år eller äldre, som nyligen genomgått stroke, noterades en ökad incidens sepsis med telmisartan jämfört med placebo, 0,70 % jämfört med 0,49 % [RR 1,43 (96 % konfidensintervall 1,00 – 2,06)]; incidensen fatal sepsis var förhöjd hos patienter som behandlades med telmisartan (0,33 %) jämfört med patienter på placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % konfidensintervall 1,14 – 3,76)]. Den observerade ökningen i förekomst av sepsis som var relaterad till användning av telmisartan kan antingen vara en tillfällighet eller ha samband med en mekanism som för närvarande inte är känd.
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.
Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid leder till minskad kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.
Effekten av den fasta kombinationen telmisartan/hydroklortiazid på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande inte känd.
Icke-melanom hudcancer
Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC. I en studie ingick en population som bestod av 71 533 fall av BCC och 8 629 fall av SCC matchade mot 1 430 833 respektive 172 462 populationskontroller. Hög användning av HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativt) associerades med enjusterad oddskvot på 1,29 (95 % KI: 1,23–1,35) för BCC och 3,98 (95 % KI: 3,68–4,31) för SCC. Ett tydligt kumulativt dos-responssamband sågs för både BCC och SCC. En annan studie visade på ett möjligt samband mellan läppcancer (SCC) och exponering för HCTZ: 633 fall av läppcancer matchades med 63 067 populationskontroller, med hjälp av en riskinställd provtagningsstrategi. Ett kumulativt dos-responsförhållande påvisades med en justerad oddskvot på 2,1 (95 % KI: 1,7-2,6) som steg till en oddskvot på 3,9 (3,0-4,9) för hög användning (~25 000 mg) och en oddskvot på 7,7 (5,7-10,5) för den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även avsnitt 4.4).
Samtidig tillförsel av hydroklortiazid och telmisartan förefaller inte påverka farmakokinetiken av endera substansen hos friska försökspersoner.
Absorption
Telmisartan: Efter oral tillförsel uppnås maximal plasmakoncentration av telmisartan inom 0,5 - 1,5 timme efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för telmisartan 40 mg resp. 160 mg var 42 % resp. 58 %. När telmisartan intas med föda minskar biotillgängligheten med en minskning av ytan under plasmakoncentration-tidkurvan (AUC0-∞) med ca 6 % med 40 mg telmisartan och med ca 19 % med dosen 160 mg. Tre timmar efter dosering är plasmakoncentrationen likartad vare sig telmisartan intagits med eller utan föda. Minskningen i AUC är liten och förväntas inte leda till en minskad terapeutisk effekt. Telmisartan ackumuleras inte signifikant i plasma vid upprepad tillförsel.
Hydroklortiazid: Efter oral tillförsel av Tolucombi uppnås maxkoncentrationen av hydroklortiazid ungefär 1,0 – 3,0 timmar efter dosering. Baserat på den kumulativa renala utsöndringen av hydroklortiazid var den absoluta biotillgängligheten ca 60 %.
Distribution
Telmisartan är höggradigt bundet till plasmaproteiner (> 99,5 %), framförallt albumin och alfa-1- glykoprotein. Distributionsvolymen för telmisartan vid steady state (Vdss) är ungefär 500 liter, vilket tyder på att telmisartan också binder till vävnaderna.
Hydroklortiazid är proteinbundet till 68 % och distributionsvolymen är 0,83-1,14 l/kg.
Metabolism
Telmisartan metaboliseras genom konjugering till farmakologiskt inaktiv acylglukuronid. Glukuronid av modersubstansen är den enda metabolit som har identifierats hos människa. Efter en engångsdos av 14C-märkt telmisartan representerar glukuroniden 11 % av radioaktiviteten i plasma. Cytokrom P450 isoenzymer deltar inte i metaboliseringen av telmisartan.
Hydroklortiazid metaboliseras inte hos människa.
Eliminering
Telmisartan: Efter oral eller intravenös tillförsel av 14C-märkt telmisartan elimineras huvuddelen av dosen (> 97 %) i faeces, via biliär utsöndring. Endast obetydliga mängder återfanns i urin. Total plasmaclearance av telmisartan efter oral tillförsel är> 1500 ml / min. Terminal halveringstid var> 20 timmar.
Hydroklortiazid utsöndras i huvudsak som oförändrad substans i urinen. Ca 60 % av den orala dosen elimineras inom 48 timmar. Renalt clearance är ca 250-300 ml/min. Den terminala eliminationshalveringstiden för hydroklortiazid är 10-15 timmar.
Linjäritet/icke-linjäritet
Telmisartan: Farmakokinetiken för oralt administrerat telmisartan är icke-linjär i dosintervallet 20‑160 mg med mer än proportionella ökningar av plasmakoncentrationer (Cmax och AUC) med ökande doser.
Hydroklortiazid uppvisar linjär farmakokinetik.
Äldre
Farmakokinetiken för telmisartan skiljer sig inte åt hos äldre och patienter under 65 år.
Kön
Plasmakoncentrationen av telmisartan är ungefär 2-3 gånger högre hos kvinnor än hos män. I kliniska studier fann man dock inte någon signifikant skillnad i blodtryckssvar eller incidens av ortostatisk hypotension hos kvinnor. Inga dosjusteringar är nödvändiga. Det finns en trend till högre plasmakoncentrationer av hydroklortiazid hos kvinnor än hos män. Detta anses inte ha klinisk relevans.
Nedsatt njurfunktion
Renal utsöndring bidrar inte till clearance av telmisartan. Baserat på begränsad erfarenhet av patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance 30-60 ml/min, genomsnittsvärde ca 50 ml/min) är det inte nödvändigt med dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion. Telmisartan eliminineras inte från blodet via hemodialys. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är hastigheten av hydroklortiazid-eliminationen reducerad. I en studie med patienter med genomsnittligt kreatininclearance på 90 ml/min ökade eliminationshalveringstiden av hydroklortiazid. Hos patienter utan egen njurfunktion var halveringstiden för eliminationen ca 34 timmar.
Nedsatt leverfunktion
I farmakokinetiska studier av patienter med nedsatt leverfunktion sågs en ökning av absolut biotillgänglighet upp till nästan 100 %. Halveringstiden för eliminationsfasen är inte förändrad hos patienter med leverinsufficiens.
I prekliniska säkerhetsstudier där telmisartan och hydroklortiazid samtidigt tillfördes till normotensiva råttor och hundar, hade doser jämförbara med den kliniska dosen inga ytterligare effekter, jämfört med de som observerats med endera substansen enbart. De toxikologiska fynd som observerats har ingen relevans för behandling av människor.
Följande toxikologiska fynd är välkända från prekliniska studier med ACE-hämmare och angiotensin II-antagonister: minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förändringar i renal hemodynamik (ökat blodurea och kreatinin), ökad reninaktivitet i plasma, hypertrofi/hyperplasi i de juxtaglomerulära cellerna och gastrointestinala skador. Gastrointestinala sår kunde motverkas/förbättras genom tillägg av oralt given koksaltlösning och gemensamma burar. Hos hund sågs dilatation och atrofi av renala tubuli. Dessa fynd anses bero på den farmakologiska aktiviteten av telmisartan.
Inga tydliga bevis på teratogen effekt har observerats, men vid toxiska dosnivåer av telmisartan observerades en effekt på den postnatala utvecklingen hos avkomman såsom lägre kroppsvikt och fördröjning till att öppna ögonen.
Telmisartan visade inga tecken på mutagenicitet eller relevant klastogen aktivitet i in vitro studier och inga tecken på carcinogenicitet hos råtta och mus. Studier med hydroklortiazid har visat på en genotoxisk eller carcinogen effekt i vissa experimentella modeller.
För fostertoxiska effekter av kombinationen telmisartan/hydroklortiazid, se avsnitt 4.6.
Blister (OPA/Al/PVC folie//Al folie): 3 år
Blister (OPA/Al/PE folie med torkmedel//Al folie): 2 år
Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen för att skyddas från ljus
Blister (OPA/Al/PVC folie//Al folie): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 och 100 x 1 tablett i en kartong.
Blister (OPA/Al/PE folie med torkmedel//Al folie): 14 x 1 och 98 x 1 tablett i en kartong.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Inga särskilda anvisningar.
Hydroxypropylcellulosa
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Mannitol
Meglumin
Povidon (K30)
Röd järnoxid (E172)
Vattenfri kolloidal kisel
Natriumhydroxid (E524)
Natriumstearylfumarat
Sorbitol (E420)
Ej relevant.
Blister (OPA/Al/PVC folie//Al folie): 3 år
Blister (OPA/Al/PE folie med torkmedel//Al folie): 2 år
Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen för att skyddas från ljus
Blister (OPA/Al/PVC folie//Al folie): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 och 100 x 1 tablett i en kartong.
Blister (OPA/Al/PE folie med torkmedel//Al folie): 14 x 1 och 98 x 1 tablett i en kartong.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Inga särskilda anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.