Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Efavirenz Sandoz 600 mg filmdragerade tabletter
En filmdragerad tablett innehåller 600 mg efavirenz.
Hjälpämne med känd effekt
En filmdragerad tablett innehåller 95,29 mg laktos (som monohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Filmdragerad tablett.
Gul, filmdragerad, kapselformad tablett (9,6 x 19,2 mm) med brytskåra på båda sidor.
Tabletten kan delas i lika stora doser.
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 Köpenhamn S
Danmark
47533
Första godkännandet: 2013-09-05
Förnyat godkännande: 2018-07-02
2024-08-28
Vuxna och ungdomar över 40 kg: Rekommenderad dos av efavirenz i kombination med en nukleosidanalog omvänt transkriptashämmare (NRTI) med eller utan en proteashämmare (se avsnitt 4.5) är 600 mg peroralt en gång dagligen.
Efavirenz Sandoz filmdragerade tabletter är inte lämpliga för barn som väger mindre än 40 kg. För dessa patienter finns andra efavirenzformuleringar. Läs produktresuméerna för lämpliga formuleringar för dosering till barn.
Dosanpassning: Om efavirenz ges tillsammans med vorikonazol måste underhållsdosen för vorikonazol ökas till 400 mg var 12:e timme och dosen för efavirenz måste minskas med 50 %, dvs. till 300 mg en gång dagligen. När behandling med vorikonazol avslutas bör man återgå till den ursprungliga dosen för efavirenz (se avsnitt 4.5).
Om efavirenz ges tillsammans med rifampicin till patienter som väger 50 kg eller mer bör en dosökning för efavirenz till 800 mg/dygn övervägas (se avsnitt 4.5) med användning av en annan efavirenzformulering.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt njurfunktion:
Farmakokinetiken för efavirenz har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Emellertid utsöndras mindre än 1 % av en efavirenzdos oförändrad i urinen, varför effekten på eliminationen av efavirenz vid nedsatt njurfunktion bör vara minimal (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion:
Patienter med lindrig leversjukdom kan behandlas med den normalt rekommenderade dosen av efavirenz. Patienter ska övervakas noggrant med avseende på dosberoende biverkningar, speciellt avseende centralnervösa symtom (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt av efavirenz hos barn under 3 års ålder eller som väger mindre än 13 kg har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitten 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Tabletterna ska helst tas hela men kan delas i lika stora doser om dosjustering är nödvändig eller vid sväljsvårigheter.Efavirenz bör intas på fastande mage. De ökade koncentrationer av efavirenz som observerats efter administrering av efavirenz med mat kan leda till en högre förekomst av biverkningar (se avsnitt 4.4.och 5.2).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt 5.2).
Samtidigt administrering med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (till exempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin) eftersom konkurrens om CYP3A4 från efavirenz kan resultera i hämning av metabolismen med potentiell risk för allvarliga och/eller livshotande biverkningar (till exempel hjärtarytmier, förlängd sedering eller andningsdepression) (se avsnitt 4.5).
Naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) på grund av risken för minskade plasmakoncentrationer och minskade kliniska effekter av efavirenz (se avsnitt 4.5).
Patienter med:
en familjehistoria av plötslig död eller medfödd förlängning av QTc-intervallet i elektrokardiogram, eller som har något annat kliniskt tillstånd som är känt för att förlänga QTc-intervallet.
en historia med symptomatiska hjärtarytmier eller med kliniskt relevant bradykardi eller med hjärtsvikt med minskad slagvolym från vänster kammare.
svåra störningar i elektrolytbalans, t ex hypokalemi eller hypomagnesemi.
Patienter som tar läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet (proarytmika).
Dessa läkemedel inkluderar:
antiarytmika av klass IA och III,
neuroleptika, antidepressiva medel,
vissa antibiotika, inklusive vissa medel i följande klasser: makrolider, fluorokinoloner, imidazol och triazol antimykotika,
vissa icke-sederande antihistaminer (terfenadin, astemizol),
cisaprid,
flekainid,
vissa antimalariamedel,
metadon
Samtidig administrering av elbasvir/grazoprevir på grund av de förväntade signifikanta minskningarna i plasmakoncentrationerna av elbasvir och grazoprevir (se avsnitt 4.5). Denna effekt beror på en induktion av CYP3A4 eller P‑gp av efavirenz och förväntas leda till uteblivet virologiskt svar på elbasvir/grazoprevir.
Efavirenz får inte användas som enda läkemedel för behandling av hiv eller läggas till som enda substans vid sviktande terapi. Resistenta virusisolat utvecklas snabbt om efavirenz ges som monoterapi. Vid val av nytt (nya) antiretroviralt (antiretrovirala) medel som ska användas i kombination med efavirenz bör hänsyn tas till risken för viral korsresistens (se avsnitt 5.1).
Samtidig behandling med efavirenz och en tablett som innehåller en fast kombination av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat rekommenderas inte såvida det inte behövs för dosjustering (till exempel med rifampicin).
Samtidig behandling med sofosbuvir/velpatasvir och efavirenz rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Samtidig behandling med velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir och efavirenz rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling med glekaprevir/pibrentasvir och efavirenz kan ge signifikant minskade plasmakoncentrationer av glekaprevir och pibrentasvir och leda till minskad behandlingseffekt. Samtidig behandling med glekaprevir/pibrentasvir och efavirenz rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning av extrakt av Ginkgo biloba rekommenderas inte, (se avsnitt 4.5).
Vid ordination av läkemedel tillsammans med efavirenz ska motsvarande produktresumé konsulteras.
Om antiretroviral medicinering i en kombinationsterapi avbryts på grund av misstänkt intolerans bör man allvarligt överväga att samtidigt avbryta all antiretroviral medicinering. Antiretroviral medicinering återupptas när symtomen på intolerans har försvunnit. Intermittent monoterapi med efterföljande återinsättning av antiretrovirala medel är inte tillrådligt på grund av ökad risk för selektion av resistenta virus
Utslag
Lindriga till måttliga hudutslag har rapporterats i kliniska studier med efavirenz. Dessa försvinner vanligen under fortsatt behandling. Lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider kan förbättra toleransen och påskynda resolution av hudutslag. Svåra utslag med blåsbildning, fuktig deskvamation eller ulceration har rapporterats hos mindre än 1 % av de patienter som behandlats med efavirenz. Förekomsten av erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var cirka 0,1 %. Efavirenzbehandlingen ska avbrytas hos patienter som utvecklar svåra utslag med åtföljande blåsbildning, deskvamation och slemhinne-engagemang eller feber. Om efavirenzbehandlingen avslutas ska avbrytande av behandlingen med andra antiretrovirala medel också övervägas för att förhindra utveckling av resistenta virus (se avsnitt 4.8).
Erfarenhet av efavirenz hos patienter som avbrutit behandling med annat antiretroviralt läkemedel i NNRTI-klassen är begränsad (se avsnitt 4.8). Efavirenz rekommenderas inte till patienter som tidigare fått en livshotande kutan hudreaktion (t ex Stevens-Johnsons syndrom) i samband med annan NNRTI.
Psykiska symtom
Psykiska biverkningar har rapporterats hos patienter behandlade med efavirenz. Patienter med psykiska störningar i anamnesen verkar ha större risk att få dessa allvarliga psykiska biverkningar. I synnerhet var allvarlig depression vanligare hos dem med depression i anamnesen. Efter godkännande har det också förekommit rapporter om allvarlig depression, död genom självmord, vanföreställningar, psykosliknande beteende och katatoni. Om patienter upplever symtom som allvarlig depression, psykos eller självmordstankar bör de rådas att genast kontakta sin läkare för att bedöma möjligheten att symtomen är relaterade till användning av efavirenz och i så fall, avgöra om riskerna med fortsatt behandling uppväger fördelarna (se avsnitt 4.8).
Centralnervösa symtom
Symtom som inkluderar, men inte är begränsade till yrsel, sömnlöshet, somnolens, försämrad koncentrationsförmåga och onormal drömaktivitet är vanliga rapporterade biverkningar hos patienter som fått 600 mg efavirenz dagligen i kliniska studier (se avsnitt 4.8). Centralnervösa symtom uppkommer vanligtvis under de första en eller två dagarnas behandling och upphör vanligtvis efter de första 2–4 veckorna. Patienterna bör informeras att om de uppträder, förbättras dessa vanliga symtom sannolikt vid fortsatt behandling och förebådar inte en senare aktivering av något av de mindre vanliga psykiska symtomen.
Sent uppträdande neurotoxicitet, inklusive ataxi och encefalopati (nedsatt medvetandegrad, förvirring, långsammare psykomotorik, psykos, delirium) kan uppträda månader till år efter påbörjad behandling med efavirenz. En del händelser med sent uppträdande neurotoxicitet har förekommit hos patienter med CYP2B6 genetisk polymorfism, vilket är relaterat till förhöjda nivåer av efavirenz trots standarddosering av efavirenz. Patienter som uppvisar tecken och symtom på allvarliga neurologiska biverkningar ska utvärderas omgående för att bedöma möjligheten för att dessa händelser kan vara relaterade till användning av efavirenz samt huruvida det är befogat att avsluta behandlingen med efavirenz.
Epileptiska anfall
Konvulsioner har observerats hos patienter som får efavirenz, vanligtvis i samband med att epileptiska anfall funnits med i anamnesen. Hos patienter som samtidigt får antikonvulsiva läkemedel som huvudsakligen metaboliseras i levern, såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbital, kan plasmanivåerna behöva följas regelbundet. I en interaktionsstudie minskade karbamazepinkoncentrationerna i plasma när karbamazepin gavs tillsammans med efavirenz (se avsnitt 4.5). Försiktighet måste iakttas hos alla patienter med epileptiska anfall i anamnesen.
Leverpåverkan
Ett fåtal rapporter om leversvikt, efter godkännande av läkemedlet, inträffade hos patienter utan tidigare leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer (se avsnitt 4.8). Uppföljning av leverenzymvärden bör övervägas hos patienter utan någon tidigare leverdysfunktion eller andra riskfaktorer.
QTc-förlängning
QTc-förlängning har observerats vid användning av efavirenz (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Överväg alternativ till efavirenz vid samtidig administrering av ett läkemedel med en känd risk för Torsade de Pointes eller vid administrering till patienter med högre risk för Torsade de Pointes.
Effekt av mat
Administrering av efavirenz tillsammans med mat kan öka exponeringen för efavirenz (se avsnitt 5.2), vilket kan leda till en ökad frekvens av biverkningar (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att efavirenz intas på fastande mage, företrädesvis vid sänggåendet.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av (CART). Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jiroveci (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats förekomma i miljöer med immunreaktivering, men den rapporterade tiden till debut är mer varierande och dessa händelser kan uppstå många månader efter att behandling satts in.
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. När det gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande uppföljning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.
Osteonekros
Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroidanvändning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterna bör rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.
Särskilda patientgrupper
Leversjukdom
Efavirenz är kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2) och rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion eftersom det finns otillräckligt med data för att utvärdera om dosjustering är nödvändig. På grund av omfattande cytokrom P450-medierad metabolism av efavirenz och begränsad klinisk erfarenhet av patienter med kronisk leversjukdom måste försiktighet iakttagas vid tillförsel av efavirenz till patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Patienter bör övervakas noggrant med avseende på dosrelaterade biverkningar, särskilt centralnervösa symtom. Laboratorietester för utvärderande av leversjukdom bör utföras med regelbundna intervall (se avsnitt 4.2).
Säkerheten och effekten av efavirenz har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Patienter med tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom eller om bestående förhöjda serumtransaminasvärden på mer än 5 gånger normalvärdets övre gräns föreligger, krävs att fördelarna med fortsatt efavirenzbehandling vägs mot de potentiella riskerna för signifikant levertoxicitet. Hos sådana patienter ska man överväga om behandlingen ska tillfälligt eller helt avbrytas (se avsnitt 4.8).
Hos patienter som behandlas med andra läkemedel som associeras med levertoxicitet rekommenderas också kontroll av leverenzymer. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa läkemedel.
Njurinsufficiens
Farmakokinetiken för efavirenz har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Emellertid utsöndras mindre än 1 % av en efavirenzdos oförändrad i urinen, varför effekten på eliminationen av efavirenz vid nedsatt njurfunktion bör vara minimal (se avsnitt 4.2). Erfarenhet av patienter med svår njursvikt saknas, varför noggrann övervakning med avseende på säkerheten rekommenderas i denna population.
Äldre patienter
Antalet äldre patienter som utvärderats vid kliniska studier är otillräckligt för att avgöra om de reagerar annorlunda än yngre patienter.
Pediatrisk population
Efavirenz har inte utvärderats hos barn under 3 års ålder eller som väger mindre än 13 kg. Efavirenz ska därför inte ges till barn under 3 års ålder. Filmdragerade efavirenztabletter är inte lämpliga för barn som väger mindre än 40 kg.
Utslag rapporterades hos 26 av 57 barn (46 %) som behandlats med efavirenz under en period om 48 veckor och var allvarliga hos tre patienter. Profylaktisk behandling med lämpliga antihistaminer, innan behandling med efavirenz inleds hos barn, kan övervägas.
Efavirenz Sandoz innehåller natrium och laktos
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Efavirenz inducerar CYP3A4, CYP2B6 och UGT1A1 in vivo. Substanser som är substrat till dessa enzymer kan få minskade plasmakoncentrationer när de ges i kombination med efavirenz.
Efavirenz är också en hämmare av CYP3A4 in vitro. Teoretiskt kan efavirenz därför initialt öka exponeringen för CYP3A4-substrat och försiktighet är befogat med CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index (se avsnitt 4.3). Efavirenz kan inducera CYP2C19 och CYP2C9. Hämning har dock även observerats in vitro och nettoeffekten när det ges i kombination med substrat till dessa enzymer är inte klarlagd (se avsnitt 5.2).
Exponeringen för efavirenz kan ökas när det ges tillsammans med läkemedel (t.ex. ritonavir) eller mat (t.ex. grapefruktjuice) som hämmar CYP3A4- eller CYP2B6-aktiviteten.
Substanser eller växtbaserade preparat (t.ex. extrakt av Ginkgo biloba och johannesört) som inducerar dessa enzymer kan ge minskade plasmakoncentrationer av efavirenz. Samtidig användning av johannesört är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Samtidig användning av extrakt av Ginkgo biloba rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
Samtidig administrering av efavirenz och metamizol, som ökar produktionen av metaboliserande enzymer, däribland CYP2B6 och CYP3A4, kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av efavirenz och en potentiell minskning av den kliniska effekten. Därför bör försiktighet iakttas när metamizol och efavirenz administreras samtidigt. Kliniskt svar och/eller läkemedelsnivåer ska övervakas där så är lämpligt.
QT-förlängande läkemedel
Efavirenz är kontraindicerat vid samtidig behandling med läkemedel såsom: antiarytmika av klass IA och III, neuroleptika och antidepressiva medel, vissa antibiotika inklusive vissa medel i följande klasser: makrolider, fluorokinoloner, imidazol och triazol antimykotika, vissa icke-sederande antihistaminer (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, vissa antimalariamedel och metadon
(dessa läkemedel kan orsaka förlängt QTc-intervall och Torsades de Pointes) (se avsnitt 4.3).
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts hos vuxna.
Kontraindicerad samtidig behandling
Efavirenz ska inte ges samtidigt med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (till exempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin) då hämning av metabolismen av dessa kan leda till allvarliga livshotande händelser (se avsnitt 4.3).
Efavirenz ska inte administreras med elbasvir/grazoprevir på grund av de förväntade signifikanta minskningarna i plasmakoncentrationerna av elbasvir och grazoprevir, som orsakas av induktion av läkemedelsmetaboliserande enzymer och/eller transportproteiner och som förväntas leda till uteblivet virologiskt svar på elbasvir/grazoprevir (se avsnitt 4.5).
Johannesört (Hypericum perforatum)
Samtidig behandling med efavirenz och johannesört eller naturläkemedel innehållande johannesört är kontraindicerade. Plasmakoncentrationsnivåer av efavirenz kan sjunka vid samtidig användning av johannesört beroende på att johannesört inducerar läkemedelsmetaboliserande enzymer och/eller transportproteiner. Om en patient redan använder johannesört, avbryt behandlingen med johannesört, kontrollera virusnivåer och om möjligt efavirenznivåer. Efavirenznivåerna kan öka när användningen av johannesört upphör och dosen efavirenz kan behöva justeras. Den inducerande effekten av johannesört kan kvarstå i minst två veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.3).
Andra interaktioner
Interaktioner mellan efavirenz och proteashämmare, andra antiretrovirala medel utöver proteashämmare och andra icke-antiretrovirala läkemedel visas i tabell 1 nedan (ökning indikeras med ”↑”, minskning med ”↓” och ingen ändring med ”↔”). 90 % eller 95 % konfidensintervall visas inom parentes, om uppgift om detta finns. Studierna utfördes på friska individer om inget annat anges.
Tabell 1: Interaktioner mellan efavirenz och andra läkemedel hos vuxna
a 90 % konfidensintervall om inget annat anges.
b 95 % konfidensintervall.
Andra interaktioner: Efavirenz binder inte till cannabinoidreceptorer. Falskt positiva provresultat för cannabinoider i urin hos icke-infekterade och hiv-infekterade personer som fått efavirenz har rapporterats med vissa screeningtester. Bekräftande testning med mer specifika metoder såsom gaskromatografi/masspektrometri rekommenderas i dessa fall.
Antikonceptionsmedel för män och kvinnor
Antikonceptionsmedel av barriärtyp ska alltid användas i kombination med andra antikonceptionsmetoder (t.ex. perorala eller andra hormonella antikonceptionsmedel, se avsnitt 4.5). Då efavirenz har lång halveringstid rekommenderas lämpliga antikonceptiva åtgärder under 12 veckor efter avslutad behandling med efavirenz.
Graviditet
Efavirenz ska inte användas under graviditet, såvida inte patientens kliniska tillstånd kräver sådan behandling. Fertila kvinnor ska genomgå graviditetstest innan efavirenz sätts in (se avsnitt 5.3).
Det finns sju retrospektiva rapporter om fynd som överensstämmer med neuralrörsdefekt, inklusive meningomyelocele, samtliga hos mödrar som exponerats för behandlingsregimer där efavirenz ingick under första trimestern (samtliga fasta kombinationsläkemedel som innehåller efavirenz undantagna). Ytterligare två fall (ett prospektivt och ett retrospektivt) som innefattar händelser som överensstämmer med neuralrörsdefekt har rapporterats med det fasta kombinationsläkemedlet som innehåller efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisproxilfumarat. Ett orsakssamband mellan dessa händelser och användning av efavirenz har inte fastställts och den gemensamma nämnaren är inte känd. Eftersom neuralrörsdefekter uppträder inom de 4 första veckorna av fosterutveckling (vid den tid då neuralrören sluts), gäller denna eventuella risk kvinnor som exponeras för efavirenz under graviditetens första trimester.
I juli 2013 hade 904 prospektiva graviditetsrapporter, avseende exponering under graviditetens första trimester med behandlingsregimer där efavirenz ingått, inkommit till det antiretrovirala graviditetsregistret (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry). Dessa graviditeter resulterade i 766 levande födda barn. Ett barn rapporterades ha en neuralrörsdefekt och frekvensen samt mönstret för andra medfödda defekter liknade såväl vad som setts hos barn som exponerats för behandlingsregimer utan efavirenz som i hiv-negativ kontrollgrupp. Incidensen av neuralrörsdefekt i den allmänna populationen varierar från 0,5 till 1 fall per 1 000 levande födda barn.
Missbildningar har observerats hos foster till efavirenzbehandlade apor (se avsnitt 5.3).
Amning
Efavirenz har visats utsöndras i människans modersmjölk. Det finns inte tillräcklig information gällande effekterna av efavirenz hos nyfödda/spädbarn. Risk för spädbarnet kan inte uteslutas. Amning bör avbrytas under behandling med efavirenz. Det rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte under några omständigheter ska amma sina spädbarn för att undvika överföring av hiv.
Fertilitet
Effekten av efavirenz på hanars och honors fertilitet hos råtta har endast utvärderats vid dosexponeringar som är desamma eller lägre än de som uppnås hos människa när man ger rekommenderade doser av efavirenz. I dessa studier försämrade inte efavirenz parning eller fertilitet hos han- och honråttor (doser upp till 100 mg/kg två gånger dagligen) och påverkade inte sperma eller avkomma hos behandlade hanråttor (doser upp till 200 mg, två gånger dagligen). Reproduktionsförmågan hos avkomma från honråttor som fått efavirenz påverkades inte.
Efavirenz kan ge yrsel, nedsatt koncentrationsförmåga och/eller somnolens. Patienterna bör instrueras att undvika potentiellt riskfyllda uppgifter som att framföra fordon eller handha maskiner om de upplever dessa symtom.
Sammanställning av säkerhetsprofilen
Efavirenz har studerats hos över 9 000 patienter. I en subgrupp på 1 008 vuxna patienter som erhöll 600 mg efavirenz dagligen i kombination med proteashämmare och/eller NRTI i kontrollerade kliniska studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna av minst måttlig svårighetsgrad rapporterat hos minst 5 % av patienterna hudutslag (11,6 %), yrsel (8,5 %), illamående (8,0 %), huvudvärk (5,7 %) och trötthet (5,5 %). De mest påtagliga biverkningarna associerade med efavirenz är utslag och centralnervösa symtom. Centralnervösa symtom börjar vanligtvis strax efter behandlingsstart och försvinner vanligtvis efter de första 2–4 veckorna. Svåra hudreaktioner som Stevens-Johnsons syndrom och erythema multiforme, psykiatriska biverkningar inklusive svår depression, död genom självmord och psykosliknande beteende och kramper har rapporterats hos patienter som behandlats med efavirenz. Administrering av Efavirenz Sandoz tillsammans med föda kan öka exponeringen av efavirenz (se avsnitt 5.2), vilket kan leda till en ökad biverkningsfrekvens (se avsnitt 4.4).
Säkerhetsprofilen under långtidsbehandling med efavirenz har utvärderats i en kontrollerad klinisk studie (006) i vilken patienterna gavs antingen efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, medianperiod 180 veckor), efavirenz + indinavir (n=415, medianperiod 102 veckor) eller indinavir + zidovudin + lamivudin (n=401, medianperiod 76 veckor). Långtidsbehandling med efavirenz i denna studie förknippades inte med någon ny säkerhetsproblematik.
Tabell över biverkningar
Biverkningar av måttlig eller större allvarlighetsgrad, med minsta möjliga samband med behandlingen (baserat på undersökarnas tillskrivelse), som rapporterats i kliniska prövningar med efavirenz vid den rekommenderade dosen i kombinationsterapi (n=1 008) är listade nedan. Biverkningar i samband med antiretroviral behandlingsregim med efavirenz som observerats efter godkännandet av läkemedlet, finns också listade med kursiv stil. Frekvensen definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000).
*†, ‡ Se avsnitt Beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare information.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Information rörande övervakning efter godkännande
†Dessa biverkningar identifierades genom övervakning efter godkännande av läkemedlet, frekvenserna bestämdes utifrån data från 16 kliniska studier (n=3 969).
‡Dessa biverkningar identifierades genom övervakning efter godkännandet av läkemedlet men rapporterades inte som läkemedelsrelaterade händelser för efavirenzbehandlade patienter i 16 kliniska studier. Frekvenskategorin ”sällsynta” definierades enligt ”Riktlinjer gällande produktresumé (SmPC) (daterad september 2009)” baserat på ett övre uppskattat gränsvärde av det 95%-iga konfidensintervallet för 0 händelser givet antalet personer som behandlats med efavirenz i dessa kliniska studier (n=3 969).
Utslag
I kliniska studier fick 26 % av patienterna, behandlade med 600 mg efavirenz, hudutslag jämfört med 17 % av patienterna som behandlades i kontrollgrupper. Hudutslag ansågs behandlingsrelaterade hos 18 % av patienterna behandlade med efavirenz. Svåra utslag förekom hos mindre än 1 % av patienterna behandlade med efavirenz och 1,7 % avbröt behandlingen på grund av utslag. Förekomsten av erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var cirka 0,1 %.
Utslagen är vanligen lindriga till måttliga makulopapulära hudutslag som uppträder inom de första två veckorna efter att behandlingen med efavirenz inletts. Hos de flesta patienter försvinner utslagen inom en månad vid fortsatt behandling med efavirenz. Efavirenz kan åter sättas in hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av utslag. Användning av lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider rekommenderas när efavirenz återinsätts.
Erfarenheten av efavirenz hos patienter som avbrutit behandling med andra antiretrovirala medel i NNRTI-klassen är begränsad. Rapporterade fall av återkommande utslag efter byte från nevirapin- till efavirenzbehandling, primärt baserat på retrospektiva kohortdata från publicerad litteratur, varierar mellan 13% och 18%, vilket är jämförbart med antalet som observerats hos patienter behandlade med efavirenz i kliniska studier. (Se avsnitt 4.4).
Psykiska symtom
Allvarliga psykiska biverkningar har rapporterats hos patienter behandlade med efavirenz. I kontrollerade studier var frekvensen av specifika allvarliga psykiska händelser:
Patienter med psykiska störningar i anamnesen verkar ha större risk att få dessa allvarliga psykiska biverkningar med en frekvens av de ovanstående biverkningarna på mellan 0,3 % för maniska reaktioner och 2,0 % för både djup depression och självmordstankar. Efter godkännande av läkemedlet har det också förekommit rapporter om död genom självmord, vanföreställningar, psykosliknande beteende och katatoni.
Centralnervösa symtom
Frekvent rapporterade biverkningar i kliniska kontrollerade studier innefattade, men var inte begränsade till: yrsel, sömnlöshet, somnolens, nedsatt koncentrationsförmåga och onormal drömaktivitet. Centralnervösa symtom med måttlig till svår intensitet upplevdes av 19 % (svår 2,0 %) av patienterna jämfört med 9 % (svår 1 %) av patienterna som behandlades med kontrollregimer. I kliniska studier avbröt 2 % av patienterna som behandlades med efavirenz behandlingen på grund av sådana symtom.
Centralnervösa symtom börjar vanligen under behandlingens första eller andra dag och försvinner vanligen efter de första 2–4 veckorna. I en studie på icke-infekterade frivilliga var mediantiden till debut av ett representativt centralnervöst symtom efter dosering 1 timme och median för duration var 3 timmar. Centralnervösa symtom kan inträffa oftare när efavirenz tas i samband med måltider möjligen beroende på förhöjda plasmanivåer av efavirenz (se avsnitt 5.2). Dosering vid sänggående verkar förbättra toleransen för dessa symtom och rekommenderas under behandlingens första veckor och till patienter med kvarstående symtom (se avsnitt 4.2). Minskning av dosen eller uppdelning av den dagliga dosen har inte visat sig ge någon fördel.
Analyser av långtidsdata visade att efter 24 veckors behandling var incidensen av nydebuterade centralnervösa symtom hos patienter behandlade med efavirenz likartade med de i kontrollgruppen.
Ataxi och encefalopati som är relaterade till höga nivåer av efavirenz och som uppträder flera månader upp till flera år efter påbörjad behandling med efavirenz har rapporterats efter marknadsintroduktionen (se avsnitt 4.4).
Leversvikt
Ett fåtal rapporter om leversvikt, efter godkännande av läkemedlet, innefattande fall hos patienter utan tidigare leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer, karakteriserades av snabb utveckling som, i vissa fall, ledde till transplantation eller död.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats men den rapporterade tiden till debut är mer varierande och dessa händelser kan uppstå många månader efter att behandling satts in (se avsnitt 4.4).
Osteonekros
Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).
Avvikande laboratorievärden:
Leverenzymer: Förhöjningar av ASAT och ALAT till mer än fem gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) iakttogs hos 3 % av 1 008 patienter behandlade med 600 mg efavirenz (5–8 % efter långtidsbehandling i studie 006). Liknande förhöjningar sågs hos patienter behandlade med kontrollregimer (5 % efter långtidsbehandling). Förhöjningar av GGT till mer än fem gånger över ULN iakttogs hos 4 % av alla patienter behandlade med 600 mg efavirenz och 1,5–2 % av patienterna behandlade med kontrollregimer (7 % av patienter behandlade med efavirenz och 3 % av patienter behandlade med kontrollregim efter långtidsbehandling). Isolerad förekomst av förhöjt GGT hos patienter som behandlats med efavirenz kan vara en följd av enzyminduktion. I långtidsstudien (006) avbröt 1 % av patienterna i varje behandlingsgrupp studien på grund av gall- eller leverproblem.
Amylas: I den kliniska studien visade en subgrupp på 1 008 patienter en asymtomatisk förhöjning av serumamylasnivå som var 1,5 gånger större än den övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 10 % av patienter behandlade med efavirenz och hos 6 % av patienter behandlade med kontrollbehandling. Den kliniska betydelsen av asymtomatisk förhöjning av serumamylas är inte känd.
Metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Biverkningar hos barn var i allmänhet jämförbara med dem som observerades hos vuxna patienter.
Utslag rapporterades oftare hos barn (i en klinisk studie inkluderande 57 barn som fick efavirenz under en period om 48 veckor rapporterades utslag hos 46 %) och var oftare av svårare grad hos barn än hos vuxna (svåra utslag rapporterades hos 5,3 % av barnen). Profylax med lämpliga antihistaminer före inledande av behandling med efavirenz hos barn kan övervägas. Även om centralnervösa symtom är svåra för yngre barn att rapportera verkar de vara mindre vanliga hos barn, och de var generellt lindriga. I studien med 57 barn upplevde 3,5 % av patienterna centralnervösa symtom av måttlig intensitet, framför allt yrsel. Inget barn hade svåra symtom eller behövde avbryta behandlingen på grund av centralnervösa biverkningar.
Andra särskilda patientgrupper
Leverenzymer hos hepatit B- eller -C dubbelinfekterade patienter: Långtidsdata från studie 006 visar att 137 patienter behandlade med regimer innehållande efavirenz (behandlingstid i median 68 veckor) och 84 patienter behandlade med kontrollregim (behandlingstid i median 56 veckor), var seropositiva vid screening för hepatit B (ytantigenpositiva) och/eller hepatit C (hepatit C-antikroppspositiva). Bland de dubbelinfekterade patienterna i studie 006 utvecklades förhöjningar av ASAT till mer än fem gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 13 % av de efavirenzbehandlade patienterna och hos 7 % av patienterna i kontrollgruppen, samt förhöjningar av ALAT till mer än fem gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 20 % av patienterna i efavirenz-grupperna och 7 % av patienterna i kontrollgruppen. Bland de dubbelinfekterade patienterna avbröt 3 % av patienterna med efavirenzbehandling, samt 2 % av patienterna i kontrollgruppen, studien på grund av störningar i leverfunktionen (se avsnitt 4.4).
Några patienter som oavsiktligt tagit 600 mg två gånger dagligen har rapporterat ökade centralnervösa symtom. En patient fick ofrivilliga muskelsammandragningar.
Behandling av överdosering med efavirenz bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inkluderande kontroll av vitala tecken och observation av patientens kliniska status. Tillförsel av aktivt kol kan användas för att underlätta avlägsnandet av ej absorberat efavirenz. Det finns ingen specifik antidot mot en överdos av efavirenz. Eftersom efavirenz är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att dialys i väsentlig grad avlägsnar signifikanta mängder från blodet.
Efavirenz Sandoz är indicerat för antiviral kombinationsbehandling av humant immunbristvirus 1- (hiv-1)-infekterade vuxna, ungdomar och barn i åldern 3 år och äldre.
Efavirenz är inte tillräckligt studerat hos patienter med avancerad hiv-sjukdom, det vill säga hos patienter med CD4-tal <50 celler/mm3 eller efter terapisvikt med behandlingsregimer innehållande proteashämmare (PI). Även om korsresistens för efavirenz och proteashämmare inte har dokumenterats finns det i nuläget inte tillräckliga effektdata av efterföljande användning av proteashämmarbaserad kombinationsbehandling efter terapisvikt med behandlingsregimer innehållande efavirenz.
För en sammanfattning av klinisk och farmakodynamisk information, se avsnitt 5.1.
Behandling ska initieras av läkare som har erfarenhet av att behandla hiv-infektion.
Dosering
Efavirenz Sandoz måste ges i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 4.5).
För att förbättra toleransen av centralnervösa biverkningar rekommenderas dosering vid sänggåendet (se avsnitt 4.8).
Vuxna och ungdomar över 40 kg: Rekommenderad dos av efavirenz i kombination med en nukleosidanalog omvänt transkriptashämmare (NRTI) med eller utan en proteashämmare (se avsnitt 4.5) är 600 mg peroralt en gång dagligen.
Efavirenz Sandoz filmdragerade tabletter är inte lämpliga för barn som väger mindre än 40 kg. För dessa patienter finns andra efavirenzformuleringar. Läs produktresuméerna för lämpliga formuleringar för dosering till barn.
Dosanpassning: Om efavirenz ges tillsammans med vorikonazol måste underhållsdosen för vorikonazol ökas till 400 mg var 12:e timme och dosen för efavirenz måste minskas med 50 %, dvs. till 300 mg en gång dagligen. När behandling med vorikonazol avslutas bör man återgå till den ursprungliga dosen för efavirenz (se avsnitt 4.5).
Om efavirenz ges tillsammans med rifampicin till patienter som väger 50 kg eller mer bör en dosökning för efavirenz till 800 mg/dygn övervägas (se avsnitt 4.5) med användning av en annan efavirenzformulering.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt njurfunktion:
Farmakokinetiken för efavirenz har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Emellertid utsöndras mindre än 1 % av en efavirenzdos oförändrad i urinen, varför effekten på eliminationen av efavirenz vid nedsatt njurfunktion bör vara minimal (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion:
Patienter med lindrig leversjukdom kan behandlas med den normalt rekommenderade dosen av efavirenz. Patienter ska övervakas noggrant med avseende på dosberoende biverkningar, speciellt avseende centralnervösa symtom (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt av efavirenz hos barn under 3 års ålder eller som väger mindre än 13 kg har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitten 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Tabletterna ska helst tas hela men kan delas i lika stora doser om dosjustering är nödvändig eller vid sväljsvårigheter.Efavirenz bör intas på fastande mage. De ökade koncentrationer av efavirenz som observerats efter administrering av efavirenz med mat kan leda till en högre förekomst av biverkningar (se avsnitt 4.4.och 5.2).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt 5.2).
Samtidigt administrering med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (till exempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin) eftersom konkurrens om CYP3A4 från efavirenz kan resultera i hämning av metabolismen med potentiell risk för allvarliga och/eller livshotande biverkningar (till exempel hjärtarytmier, förlängd sedering eller andningsdepression) (se avsnitt 4.5).
Naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) på grund av risken för minskade plasmakoncentrationer och minskade kliniska effekter av efavirenz (se avsnitt 4.5).
Patienter med:
en familjehistoria av plötslig död eller medfödd förlängning av QTc-intervallet i elektrokardiogram, eller som har något annat kliniskt tillstånd som är känt för att förlänga QTc-intervallet.
en historia med symptomatiska hjärtarytmier eller med kliniskt relevant bradykardi eller med hjärtsvikt med minskad slagvolym från vänster kammare.
svåra störningar i elektrolytbalans, t ex hypokalemi eller hypomagnesemi.
Patienter som tar läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet (proarytmika).
Dessa läkemedel inkluderar:
antiarytmika av klass IA och III,
neuroleptika, antidepressiva medel,
vissa antibiotika, inklusive vissa medel i följande klasser: makrolider, fluorokinoloner, imidazol och triazol antimykotika,
vissa icke-sederande antihistaminer (terfenadin, astemizol),
cisaprid,
flekainid,
vissa antimalariamedel,
metadon
Samtidig administrering av elbasvir/grazoprevir på grund av de förväntade signifikanta minskningarna i plasmakoncentrationerna av elbasvir och grazoprevir (se avsnitt 4.5). Denna effekt beror på en induktion av CYP3A4 eller P‑gp av efavirenz och förväntas leda till uteblivet virologiskt svar på elbasvir/grazoprevir.
Efavirenz får inte användas som enda läkemedel för behandling av hiv eller läggas till som enda substans vid sviktande terapi. Resistenta virusisolat utvecklas snabbt om efavirenz ges som monoterapi. Vid val av nytt (nya) antiretroviralt (antiretrovirala) medel som ska användas i kombination med efavirenz bör hänsyn tas till risken för viral korsresistens (se avsnitt 5.1).
Samtidig behandling med efavirenz och en tablett som innehåller en fast kombination av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat rekommenderas inte såvida det inte behövs för dosjustering (till exempel med rifampicin).
Samtidig behandling med sofosbuvir/velpatasvir och efavirenz rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Samtidig behandling med velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir och efavirenz rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling med glekaprevir/pibrentasvir och efavirenz kan ge signifikant minskade plasmakoncentrationer av glekaprevir och pibrentasvir och leda till minskad behandlingseffekt. Samtidig behandling med glekaprevir/pibrentasvir och efavirenz rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning av extrakt av Ginkgo biloba rekommenderas inte, (se avsnitt 4.5).
Vid ordination av läkemedel tillsammans med efavirenz ska motsvarande produktresumé konsulteras.
Om antiretroviral medicinering i en kombinationsterapi avbryts på grund av misstänkt intolerans bör man allvarligt överväga att samtidigt avbryta all antiretroviral medicinering. Antiretroviral medicinering återupptas när symtomen på intolerans har försvunnit. Intermittent monoterapi med efterföljande återinsättning av antiretrovirala medel är inte tillrådligt på grund av ökad risk för selektion av resistenta virus
Utslag
Lindriga till måttliga hudutslag har rapporterats i kliniska studier med efavirenz. Dessa försvinner vanligen under fortsatt behandling. Lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider kan förbättra toleransen och påskynda resolution av hudutslag. Svåra utslag med blåsbildning, fuktig deskvamation eller ulceration har rapporterats hos mindre än 1 % av de patienter som behandlats med efavirenz. Förekomsten av erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var cirka 0,1 %. Efavirenzbehandlingen ska avbrytas hos patienter som utvecklar svåra utslag med åtföljande blåsbildning, deskvamation och slemhinne-engagemang eller feber. Om efavirenzbehandlingen avslutas ska avbrytande av behandlingen med andra antiretrovirala medel också övervägas för att förhindra utveckling av resistenta virus (se avsnitt 4.8).
Erfarenhet av efavirenz hos patienter som avbrutit behandling med annat antiretroviralt läkemedel i NNRTI-klassen är begränsad (se avsnitt 4.8). Efavirenz rekommenderas inte till patienter som tidigare fått en livshotande kutan hudreaktion (t ex Stevens-Johnsons syndrom) i samband med annan NNRTI.
Psykiska symtom
Psykiska biverkningar har rapporterats hos patienter behandlade med efavirenz. Patienter med psykiska störningar i anamnesen verkar ha större risk att få dessa allvarliga psykiska biverkningar. I synnerhet var allvarlig depression vanligare hos dem med depression i anamnesen. Efter godkännande har det också förekommit rapporter om allvarlig depression, död genom självmord, vanföreställningar, psykosliknande beteende och katatoni. Om patienter upplever symtom som allvarlig depression, psykos eller självmordstankar bör de rådas att genast kontakta sin läkare för att bedöma möjligheten att symtomen är relaterade till användning av efavirenz och i så fall, avgöra om riskerna med fortsatt behandling uppväger fördelarna (se avsnitt 4.8).
Centralnervösa symtom
Symtom som inkluderar, men inte är begränsade till yrsel, sömnlöshet, somnolens, försämrad koncentrationsförmåga och onormal drömaktivitet är vanliga rapporterade biverkningar hos patienter som fått 600 mg efavirenz dagligen i kliniska studier (se avsnitt 4.8). Centralnervösa symtom uppkommer vanligtvis under de första en eller två dagarnas behandling och upphör vanligtvis efter de första 2–4 veckorna. Patienterna bör informeras att om de uppträder, förbättras dessa vanliga symtom sannolikt vid fortsatt behandling och förebådar inte en senare aktivering av något av de mindre vanliga psykiska symtomen.
Sent uppträdande neurotoxicitet, inklusive ataxi och encefalopati (nedsatt medvetandegrad, förvirring, långsammare psykomotorik, psykos, delirium) kan uppträda månader till år efter påbörjad behandling med efavirenz. En del händelser med sent uppträdande neurotoxicitet har förekommit hos patienter med CYP2B6 genetisk polymorfism, vilket är relaterat till förhöjda nivåer av efavirenz trots standarddosering av efavirenz. Patienter som uppvisar tecken och symtom på allvarliga neurologiska biverkningar ska utvärderas omgående för att bedöma möjligheten för att dessa händelser kan vara relaterade till användning av efavirenz samt huruvida det är befogat att avsluta behandlingen med efavirenz.
Epileptiska anfall
Konvulsioner har observerats hos patienter som får efavirenz, vanligtvis i samband med att epileptiska anfall funnits med i anamnesen. Hos patienter som samtidigt får antikonvulsiva läkemedel som huvudsakligen metaboliseras i levern, såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbital, kan plasmanivåerna behöva följas regelbundet. I en interaktionsstudie minskade karbamazepinkoncentrationerna i plasma när karbamazepin gavs tillsammans med efavirenz (se avsnitt 4.5). Försiktighet måste iakttas hos alla patienter med epileptiska anfall i anamnesen.
Leverpåverkan
Ett fåtal rapporter om leversvikt, efter godkännande av läkemedlet, inträffade hos patienter utan tidigare leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer (se avsnitt 4.8). Uppföljning av leverenzymvärden bör övervägas hos patienter utan någon tidigare leverdysfunktion eller andra riskfaktorer.
QTc-förlängning
QTc-förlängning har observerats vid användning av efavirenz (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Överväg alternativ till efavirenz vid samtidig administrering av ett läkemedel med en känd risk för Torsade de Pointes eller vid administrering till patienter med högre risk för Torsade de Pointes.
Effekt av mat
Administrering av efavirenz tillsammans med mat kan öka exponeringen för efavirenz (se avsnitt 5.2), vilket kan leda till en ökad frekvens av biverkningar (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att efavirenz intas på fastande mage, företrädesvis vid sänggåendet.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av (CART). Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jiroveci (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats förekomma i miljöer med immunreaktivering, men den rapporterade tiden till debut är mer varierande och dessa händelser kan uppstå många månader efter att behandling satts in.
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. När det gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande uppföljning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.
Osteonekros
Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroidanvändning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterna bör rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.
Särskilda patientgrupper
Leversjukdom
Efavirenz är kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2) och rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion eftersom det finns otillräckligt med data för att utvärdera om dosjustering är nödvändig. På grund av omfattande cytokrom P450-medierad metabolism av efavirenz och begränsad klinisk erfarenhet av patienter med kronisk leversjukdom måste försiktighet iakttagas vid tillförsel av efavirenz till patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Patienter bör övervakas noggrant med avseende på dosrelaterade biverkningar, särskilt centralnervösa symtom. Laboratorietester för utvärderande av leversjukdom bör utföras med regelbundna intervall (se avsnitt 4.2).
Säkerheten och effekten av efavirenz har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Patienter med tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom eller om bestående förhöjda serumtransaminasvärden på mer än 5 gånger normalvärdets övre gräns föreligger, krävs att fördelarna med fortsatt efavirenzbehandling vägs mot de potentiella riskerna för signifikant levertoxicitet. Hos sådana patienter ska man överväga om behandlingen ska tillfälligt eller helt avbrytas (se avsnitt 4.8).
Hos patienter som behandlas med andra läkemedel som associeras med levertoxicitet rekommenderas också kontroll av leverenzymer. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa läkemedel.
Njurinsufficiens
Farmakokinetiken för efavirenz har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Emellertid utsöndras mindre än 1 % av en efavirenzdos oförändrad i urinen, varför effekten på eliminationen av efavirenz vid nedsatt njurfunktion bör vara minimal (se avsnitt 4.2). Erfarenhet av patienter med svår njursvikt saknas, varför noggrann övervakning med avseende på säkerheten rekommenderas i denna population.
Äldre patienter
Antalet äldre patienter som utvärderats vid kliniska studier är otillräckligt för att avgöra om de reagerar annorlunda än yngre patienter.
Pediatrisk population
Efavirenz har inte utvärderats hos barn under 3 års ålder eller som väger mindre än 13 kg. Efavirenz ska därför inte ges till barn under 3 års ålder. Filmdragerade efavirenztabletter är inte lämpliga för barn som väger mindre än 40 kg.
Utslag rapporterades hos 26 av 57 barn (46 %) som behandlats med efavirenz under en period om 48 veckor och var allvarliga hos tre patienter. Profylaktisk behandling med lämpliga antihistaminer, innan behandling med efavirenz inleds hos barn, kan övervägas.
Efavirenz Sandoz innehåller natrium och laktos
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Efavirenz inducerar CYP3A4, CYP2B6 och UGT1A1 in vivo. Substanser som är substrat till dessa enzymer kan få minskade plasmakoncentrationer när de ges i kombination med efavirenz.
Efavirenz är också en hämmare av CYP3A4 in vitro. Teoretiskt kan efavirenz därför initialt öka exponeringen för CYP3A4-substrat och försiktighet är befogat med CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index (se avsnitt 4.3). Efavirenz kan inducera CYP2C19 och CYP2C9. Hämning har dock även observerats in vitro och nettoeffekten när det ges i kombination med substrat till dessa enzymer är inte klarlagd (se avsnitt 5.2).
Exponeringen för efavirenz kan ökas när det ges tillsammans med läkemedel (t.ex. ritonavir) eller mat (t.ex. grapefruktjuice) som hämmar CYP3A4- eller CYP2B6-aktiviteten.
Substanser eller växtbaserade preparat (t.ex. extrakt av Ginkgo biloba och johannesört) som inducerar dessa enzymer kan ge minskade plasmakoncentrationer av efavirenz. Samtidig användning av johannesört är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Samtidig användning av extrakt av Ginkgo biloba rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
Samtidig administrering av efavirenz och metamizol, som ökar produktionen av metaboliserande enzymer, däribland CYP2B6 och CYP3A4, kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av efavirenz och en potentiell minskning av den kliniska effekten. Därför bör försiktighet iakttas när metamizol och efavirenz administreras samtidigt. Kliniskt svar och/eller läkemedelsnivåer ska övervakas där så är lämpligt.
QT-förlängande läkemedel
Efavirenz är kontraindicerat vid samtidig behandling med läkemedel såsom: antiarytmika av klass IA och III, neuroleptika och antidepressiva medel, vissa antibiotika inklusive vissa medel i följande klasser: makrolider, fluorokinoloner, imidazol och triazol antimykotika, vissa icke-sederande antihistaminer (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, vissa antimalariamedel och metadon
(dessa läkemedel kan orsaka förlängt QTc-intervall och Torsades de Pointes) (se avsnitt 4.3).
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts hos vuxna.
Kontraindicerad samtidig behandling
Efavirenz ska inte ges samtidigt med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (till exempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin) då hämning av metabolismen av dessa kan leda till allvarliga livshotande händelser (se avsnitt 4.3).
Efavirenz ska inte administreras med elbasvir/grazoprevir på grund av de förväntade signifikanta minskningarna i plasmakoncentrationerna av elbasvir och grazoprevir, som orsakas av induktion av läkemedelsmetaboliserande enzymer och/eller transportproteiner och som förväntas leda till uteblivet virologiskt svar på elbasvir/grazoprevir (se avsnitt 4.5).
Johannesört (Hypericum perforatum)
Samtidig behandling med efavirenz och johannesört eller naturläkemedel innehållande johannesört är kontraindicerade. Plasmakoncentrationsnivåer av efavirenz kan sjunka vid samtidig användning av johannesört beroende på att johannesört inducerar läkemedelsmetaboliserande enzymer och/eller transportproteiner. Om en patient redan använder johannesört, avbryt behandlingen med johannesört, kontrollera virusnivåer och om möjligt efavirenznivåer. Efavirenznivåerna kan öka när användningen av johannesört upphör och dosen efavirenz kan behöva justeras. Den inducerande effekten av johannesört kan kvarstå i minst två veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.3).
Andra interaktioner
Interaktioner mellan efavirenz och proteashämmare, andra antiretrovirala medel utöver proteashämmare och andra icke-antiretrovirala läkemedel visas i tabell 1 nedan (ökning indikeras med ”↑”, minskning med ”↓” och ingen ändring med ”↔”). 90 % eller 95 % konfidensintervall visas inom parentes, om uppgift om detta finns. Studierna utfördes på friska individer om inget annat anges.
Tabell 1: Interaktioner mellan efavirenz och andra läkemedel hos vuxna
a 90 % konfidensintervall om inget annat anges.
b 95 % konfidensintervall.
Andra interaktioner: Efavirenz binder inte till cannabinoidreceptorer. Falskt positiva provresultat för cannabinoider i urin hos icke-infekterade och hiv-infekterade personer som fått efavirenz har rapporterats med vissa screeningtester. Bekräftande testning med mer specifika metoder såsom gaskromatografi/masspektrometri rekommenderas i dessa fall.
Antikonceptionsmedel för män och kvinnor
Antikonceptionsmedel av barriärtyp ska alltid användas i kombination med andra antikonceptionsmetoder (t.ex. perorala eller andra hormonella antikonceptionsmedel, se avsnitt 4.5). Då efavirenz har lång halveringstid rekommenderas lämpliga antikonceptiva åtgärder under 12 veckor efter avslutad behandling med efavirenz.
Graviditet
Efavirenz ska inte användas under graviditet, såvida inte patientens kliniska tillstånd kräver sådan behandling. Fertila kvinnor ska genomgå graviditetstest innan efavirenz sätts in (se avsnitt 5.3).
Det finns sju retrospektiva rapporter om fynd som överensstämmer med neuralrörsdefekt, inklusive meningomyelocele, samtliga hos mödrar som exponerats för behandlingsregimer där efavirenz ingick under första trimestern (samtliga fasta kombinationsläkemedel som innehåller efavirenz undantagna). Ytterligare två fall (ett prospektivt och ett retrospektivt) som innefattar händelser som överensstämmer med neuralrörsdefekt har rapporterats med det fasta kombinationsläkemedlet som innehåller efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisproxilfumarat. Ett orsakssamband mellan dessa händelser och användning av efavirenz har inte fastställts och den gemensamma nämnaren är inte känd. Eftersom neuralrörsdefekter uppträder inom de 4 första veckorna av fosterutveckling (vid den tid då neuralrören sluts), gäller denna eventuella risk kvinnor som exponeras för efavirenz under graviditetens första trimester.
I juli 2013 hade 904 prospektiva graviditetsrapporter, avseende exponering under graviditetens första trimester med behandlingsregimer där efavirenz ingått, inkommit till det antiretrovirala graviditetsregistret (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry). Dessa graviditeter resulterade i 766 levande födda barn. Ett barn rapporterades ha en neuralrörsdefekt och frekvensen samt mönstret för andra medfödda defekter liknade såväl vad som setts hos barn som exponerats för behandlingsregimer utan efavirenz som i hiv-negativ kontrollgrupp. Incidensen av neuralrörsdefekt i den allmänna populationen varierar från 0,5 till 1 fall per 1 000 levande födda barn.
Missbildningar har observerats hos foster till efavirenzbehandlade apor (se avsnitt 5.3).
Amning
Efavirenz har visats utsöndras i människans modersmjölk. Det finns inte tillräcklig information gällande effekterna av efavirenz hos nyfödda/spädbarn. Risk för spädbarnet kan inte uteslutas. Amning bör avbrytas under behandling med efavirenz. Det rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte under några omständigheter ska amma sina spädbarn för att undvika överföring av hiv.
Fertilitet
Effekten av efavirenz på hanars och honors fertilitet hos råtta har endast utvärderats vid dosexponeringar som är desamma eller lägre än de som uppnås hos människa när man ger rekommenderade doser av efavirenz. I dessa studier försämrade inte efavirenz parning eller fertilitet hos han- och honråttor (doser upp till 100 mg/kg två gånger dagligen) och påverkade inte sperma eller avkomma hos behandlade hanråttor (doser upp till 200 mg, två gånger dagligen). Reproduktionsförmågan hos avkomma från honråttor som fått efavirenz påverkades inte.
Efavirenz kan ge yrsel, nedsatt koncentrationsförmåga och/eller somnolens. Patienterna bör instrueras att undvika potentiellt riskfyllda uppgifter som att framföra fordon eller handha maskiner om de upplever dessa symtom.
Sammanställning av säkerhetsprofilen
Efavirenz har studerats hos över 9 000 patienter. I en subgrupp på 1 008 vuxna patienter som erhöll 600 mg efavirenz dagligen i kombination med proteashämmare och/eller NRTI i kontrollerade kliniska studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna av minst måttlig svårighetsgrad rapporterat hos minst 5 % av patienterna hudutslag (11,6 %), yrsel (8,5 %), illamående (8,0 %), huvudvärk (5,7 %) och trötthet (5,5 %). De mest påtagliga biverkningarna associerade med efavirenz är utslag och centralnervösa symtom. Centralnervösa symtom börjar vanligtvis strax efter behandlingsstart och försvinner vanligtvis efter de första 2–4 veckorna. Svåra hudreaktioner som Stevens-Johnsons syndrom och erythema multiforme, psykiatriska biverkningar inklusive svår depression, död genom självmord och psykosliknande beteende och kramper har rapporterats hos patienter som behandlats med efavirenz. Administrering av Efavirenz Sandoz tillsammans med föda kan öka exponeringen av efavirenz (se avsnitt 5.2), vilket kan leda till en ökad biverkningsfrekvens (se avsnitt 4.4).
Säkerhetsprofilen under långtidsbehandling med efavirenz har utvärderats i en kontrollerad klinisk studie (006) i vilken patienterna gavs antingen efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, medianperiod 180 veckor), efavirenz + indinavir (n=415, medianperiod 102 veckor) eller indinavir + zidovudin + lamivudin (n=401, medianperiod 76 veckor). Långtidsbehandling med efavirenz i denna studie förknippades inte med någon ny säkerhetsproblematik.
Tabell över biverkningar
Biverkningar av måttlig eller större allvarlighetsgrad, med minsta möjliga samband med behandlingen (baserat på undersökarnas tillskrivelse), som rapporterats i kliniska prövningar med efavirenz vid den rekommenderade dosen i kombinationsterapi (n=1 008) är listade nedan. Biverkningar i samband med antiretroviral behandlingsregim med efavirenz som observerats efter godkännandet av läkemedlet, finns också listade med kursiv stil. Frekvensen definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000).
*†, ‡ Se avsnitt Beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare information.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Information rörande övervakning efter godkännande
†Dessa biverkningar identifierades genom övervakning efter godkännande av läkemedlet, frekvenserna bestämdes utifrån data från 16 kliniska studier (n=3 969).
‡Dessa biverkningar identifierades genom övervakning efter godkännandet av läkemedlet men rapporterades inte som läkemedelsrelaterade händelser för efavirenzbehandlade patienter i 16 kliniska studier. Frekvenskategorin ”sällsynta” definierades enligt ”Riktlinjer gällande produktresumé (SmPC) (daterad september 2009)” baserat på ett övre uppskattat gränsvärde av det 95%-iga konfidensintervallet för 0 händelser givet antalet personer som behandlats med efavirenz i dessa kliniska studier (n=3 969).
Utslag
I kliniska studier fick 26 % av patienterna, behandlade med 600 mg efavirenz, hudutslag jämfört med 17 % av patienterna som behandlades i kontrollgrupper. Hudutslag ansågs behandlingsrelaterade hos 18 % av patienterna behandlade med efavirenz. Svåra utslag förekom hos mindre än 1 % av patienterna behandlade med efavirenz och 1,7 % avbröt behandlingen på grund av utslag. Förekomsten av erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var cirka 0,1 %.
Utslagen är vanligen lindriga till måttliga makulopapulära hudutslag som uppträder inom de första två veckorna efter att behandlingen med efavirenz inletts. Hos de flesta patienter försvinner utslagen inom en månad vid fortsatt behandling med efavirenz. Efavirenz kan åter sättas in hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av utslag. Användning av lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider rekommenderas när efavirenz återinsätts.
Erfarenheten av efavirenz hos patienter som avbrutit behandling med andra antiretrovirala medel i NNRTI-klassen är begränsad. Rapporterade fall av återkommande utslag efter byte från nevirapin- till efavirenzbehandling, primärt baserat på retrospektiva kohortdata från publicerad litteratur, varierar mellan 13% och 18%, vilket är jämförbart med antalet som observerats hos patienter behandlade med efavirenz i kliniska studier. (Se avsnitt 4.4).
Psykiska symtom
Allvarliga psykiska biverkningar har rapporterats hos patienter behandlade med efavirenz. I kontrollerade studier var frekvensen av specifika allvarliga psykiska händelser:
Patienter med psykiska störningar i anamnesen verkar ha större risk att få dessa allvarliga psykiska biverkningar med en frekvens av de ovanstående biverkningarna på mellan 0,3 % för maniska reaktioner och 2,0 % för både djup depression och självmordstankar. Efter godkännande av läkemedlet har det också förekommit rapporter om död genom självmord, vanföreställningar, psykosliknande beteende och katatoni.
Centralnervösa symtom
Frekvent rapporterade biverkningar i kliniska kontrollerade studier innefattade, men var inte begränsade till: yrsel, sömnlöshet, somnolens, nedsatt koncentrationsförmåga och onormal drömaktivitet. Centralnervösa symtom med måttlig till svår intensitet upplevdes av 19 % (svår 2,0 %) av patienterna jämfört med 9 % (svår 1 %) av patienterna som behandlades med kontrollregimer. I kliniska studier avbröt 2 % av patienterna som behandlades med efavirenz behandlingen på grund av sådana symtom.
Centralnervösa symtom börjar vanligen under behandlingens första eller andra dag och försvinner vanligen efter de första 2–4 veckorna. I en studie på icke-infekterade frivilliga var mediantiden till debut av ett representativt centralnervöst symtom efter dosering 1 timme och median för duration var 3 timmar. Centralnervösa symtom kan inträffa oftare när efavirenz tas i samband med måltider möjligen beroende på förhöjda plasmanivåer av efavirenz (se avsnitt 5.2). Dosering vid sänggående verkar förbättra toleransen för dessa symtom och rekommenderas under behandlingens första veckor och till patienter med kvarstående symtom (se avsnitt 4.2). Minskning av dosen eller uppdelning av den dagliga dosen har inte visat sig ge någon fördel.
Analyser av långtidsdata visade att efter 24 veckors behandling var incidensen av nydebuterade centralnervösa symtom hos patienter behandlade med efavirenz likartade med de i kontrollgruppen.
Ataxi och encefalopati som är relaterade till höga nivåer av efavirenz och som uppträder flera månader upp till flera år efter påbörjad behandling med efavirenz har rapporterats efter marknadsintroduktionen (se avsnitt 4.4).
Leversvikt
Ett fåtal rapporter om leversvikt, efter godkännande av läkemedlet, innefattande fall hos patienter utan tidigare leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer, karakteriserades av snabb utveckling som, i vissa fall, ledde till transplantation eller död.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats men den rapporterade tiden till debut är mer varierande och dessa händelser kan uppstå många månader efter att behandling satts in (se avsnitt 4.4).
Osteonekros
Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).
Avvikande laboratorievärden:
Leverenzymer: Förhöjningar av ASAT och ALAT till mer än fem gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) iakttogs hos 3 % av 1 008 patienter behandlade med 600 mg efavirenz (5–8 % efter långtidsbehandling i studie 006). Liknande förhöjningar sågs hos patienter behandlade med kontrollregimer (5 % efter långtidsbehandling). Förhöjningar av GGT till mer än fem gånger över ULN iakttogs hos 4 % av alla patienter behandlade med 600 mg efavirenz och 1,5–2 % av patienterna behandlade med kontrollregimer (7 % av patienter behandlade med efavirenz och 3 % av patienter behandlade med kontrollregim efter långtidsbehandling). Isolerad förekomst av förhöjt GGT hos patienter som behandlats med efavirenz kan vara en följd av enzyminduktion. I långtidsstudien (006) avbröt 1 % av patienterna i varje behandlingsgrupp studien på grund av gall- eller leverproblem.
Amylas: I den kliniska studien visade en subgrupp på 1 008 patienter en asymtomatisk förhöjning av serumamylasnivå som var 1,5 gånger större än den övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 10 % av patienter behandlade med efavirenz och hos 6 % av patienter behandlade med kontrollbehandling. Den kliniska betydelsen av asymtomatisk förhöjning av serumamylas är inte känd.
Metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Biverkningar hos barn var i allmänhet jämförbara med dem som observerades hos vuxna patienter.
Utslag rapporterades oftare hos barn (i en klinisk studie inkluderande 57 barn som fick efavirenz under en period om 48 veckor rapporterades utslag hos 46 %) och var oftare av svårare grad hos barn än hos vuxna (svåra utslag rapporterades hos 5,3 % av barnen). Profylax med lämpliga antihistaminer före inledande av behandling med efavirenz hos barn kan övervägas. Även om centralnervösa symtom är svåra för yngre barn att rapportera verkar de vara mindre vanliga hos barn, och de var generellt lindriga. I studien med 57 barn upplevde 3,5 % av patienterna centralnervösa symtom av måttlig intensitet, framför allt yrsel. Inget barn hade svåra symtom eller behövde avbryta behandlingen på grund av centralnervösa biverkningar.
Andra särskilda patientgrupper
Leverenzymer hos hepatit B- eller -C dubbelinfekterade patienter: Långtidsdata från studie 006 visar att 137 patienter behandlade med regimer innehållande efavirenz (behandlingstid i median 68 veckor) och 84 patienter behandlade med kontrollregim (behandlingstid i median 56 veckor), var seropositiva vid screening för hepatit B (ytantigenpositiva) och/eller hepatit C (hepatit C-antikroppspositiva). Bland de dubbelinfekterade patienterna i studie 006 utvecklades förhöjningar av ASAT till mer än fem gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 13 % av de efavirenzbehandlade patienterna och hos 7 % av patienterna i kontrollgruppen, samt förhöjningar av ALAT till mer än fem gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 20 % av patienterna i efavirenz-grupperna och 7 % av patienterna i kontrollgruppen. Bland de dubbelinfekterade patienterna avbröt 3 % av patienterna med efavirenzbehandling, samt 2 % av patienterna i kontrollgruppen, studien på grund av störningar i leverfunktionen (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Några patienter som oavsiktligt tagit 600 mg två gånger dagligen har rapporterat ökade centralnervösa symtom. En patient fick ofrivilliga muskelsammandragningar.
Behandling av överdosering med efavirenz bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inkluderande kontroll av vitala tecken och observation av patientens kliniska status. Tillförsel av aktivt kol kan användas för att underlätta avlägsnandet av ej absorberat efavirenz. Det finns ingen specifik antidot mot en överdos av efavirenz. Eftersom efavirenz är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att dialys i väsentlig grad avlägsnar signifikanta mängder från blodet.
Antiviral aktivitet
Den koncentration av obundet efavirenz som krävs för 90 till 95 % hämning av vild-typsisolat eller zidovudin-resistenta laboratorieodlade och kliniska isolat in vitro varierade mellan 0,46 till 6,8 nM i lymfoblastoida cell-linjer, perifera mononukleära blodceller (PBMC) och makrofag/monocyt-kulturer.
Resistens
Effekten av efavirenz i cellkulturer mot virala varianter med aminosyrasubstitutioner vid position 48, 108, 179, 181 eller 236 i RT eller varianter med aminosyrasubstitutioner i proteas var jämförbar med dem som sågs på vild-typstammar. De enstaka substitutioner som ledde till mest uttalad resistens mot efavirenz i cellkultur motsvarar en leucin-till-isoleucin-ändring vid position 100 (L100I, 17- till 22-faldig resistens) och en lysin-till-asparagin vid position 103 (K103N, 18- till 33-faldig resistens). Mer än 100-faldig nedsättning av känslighet observerades hos hiv-varianter som uttryckte K103N förutom andra aminosyrasubstitutioner i RT.
K103N var den oftast observerade RT-substitutionen i virala isolat från patienter som fick en signifikant reboundeffekt av virusmängden under kliniska studier av efavirenz i kombination med indinavir eller zidovudin + lamivudin. Denna mutation observerades hos 90 % av patienterna med virologisk svikt under behandling med efavirenz. Substitutioner vid RT-position 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 eller 225 observerades också, men med lägre frekvens och ofta endast i kombination med K103N. Mönstret för aminosyrasubstitutioner i RT associerade med resistens mot efavirenz var oberoende av andra antivirala läkemedel som användes i kombination med efavirenz.
Korsresistens
Korsresistensprofiler för efavirenz, nevirapin och delavirdin i cellkultur visade att K103N-substitutionen ger förlust av känslighet för alla tre NNRTI. Två av tre delavirdin-resistenta kliniska isolat som undersöktes var korsresistenta mot efavirenz och innehöll K103N-substitutionen. Ett tredje isolat som bar på en substitution vid position 236 av RT var inte korsresistent mot efavirenz.
Virala isolat tagna från PBMC hos patienter i kliniska studier med efavirenz, vilka visade belägg för behandlingssvikt (rebound av virusmängd) utvärderades med avseende på känslighet för NNRTI. Tretton isolat som tidigare karakteriserats som efavirenzresistenta var också resistenta mot nevirapin och delavirdin. Fem av dessa NNRTI-resistenta isolat befanns ha K103N eller en valin-till-isoleucin-substitution vid position 108 (V108I) i RT. Tre av isolaten som testades efter behandlingssvikt med efavirenz var fortsatt känsliga för efavirenz i cellkultur och var också känsliga för nevirapin och delavirdin.
Risken för korsresistens mellan efavirenz och proteashämmare är låg på grund av de olika målenzymerna som är inblandade. Risken för korsresistens mellan efavirenz och NRTI är låg på grund av att de har olika målbindningsställen och olika verkningsmekanismer.
Klinisk effekt
Efavirenz har inte studerats i kontrollerade studier på patienter med avancerad hiv-sjukdom, det vill säga med antal CD4-celler <50 celler/mm3, eller på proteashämmar- eller NNRTI-erfarna patienter. Klinisk erfarenhet av kontrollerade studier på kombinationer inkluderande didanosin eller zalcitabin är begränsad.
Två kontrollerade studier (006 och ACTG 364) med cirka ett års duration med efavirenz i kombination med NRTI och/eller proteashämmare, har visat en reduktion i virusmängd till under detektionsnivå och ökade CD4-lymfocyter hos tidigare obehandlade och hos NRTI-erfarna hiv-infekterade patienter. I 020-studien visades liknande effekt hos NRTI-erfarna patienter under 24 veckor. I dessa studier var dosen av efavirenz 600 mg en gång dagligen; dosen av indinavir var 1 000 mg var 8:e timme i kombination med efavirenz och 800 mg var 8:e timme vid användning utan efavirenz. Dosen av nelfinavir var 750 mg givet tre gånger dagligen. Standarddoser av NRTI givna var 12:e timme användes i samtliga av dessa studier.
Studie 006, en randomiserad, öppen prövning jämförde efavirenz + zidovudin + lamivudin eller efavirenz + indinavir med indinavir + zidovudin + lamivudin hos 1 266 patienter vars kriterier vid studieinträdet var behandlingsnaivitet gällande efavirenz, lamivudin, NNRTI och PI. Medelvärdet för cellnivå vid terapistart var 341 celler/mm3 och medelvärdet för hiv-RNA nivåer vid terapistart var 60 250 kopior/ml. Effektdata för studie 006 i en subgrupp bestående av 614 patienter vilka inkluderats i minst 48 veckor visas i tabell 2. I analysen av responsfrekvensen (avbruten behandling är lika med terapisvikt [NC = F]) betraktades patienter som av något skäl utgick ur studien eller som hade en utebliven hiv-RNA-mätning som antingen föregicks eller efterföljdes av en mätning över detekterbar nivå, som om de hade hiv-RNA-nivåer över 50 eller över 400 kopior/ml vid det uteblivna mättillfället.
Tabell 2: Effektdata för studie 006
Långtidsresultat av studie 006 (160 patienter fullgjorde studien med behandlingen EFV+IDV, 196 patienter med EFV+ZDV+3TC och 127 patienter med IDV+ZDV+3TC) vid 168 veckor antyder varaktigt svar vad gäller andelen patienter med hiv-RNA <400 kopior/ml, hiv-RNA <50 kopior/ml och vad gäller genomsnittlig förändring från ingångsvärdet av CD4-cellantal.
Effektdata för studierna ACTG 364 och 020 visas i tabell 3. Till studie ACTG 364 rekryterades 196 patienter som hade behandlats med NRTI men inte med PI eller NNRTI. Till studie 020 rekryterades 327 patienter som hade behandlats med NRTI men inte med PI eller NNRTI. Läkare var tillåtna att ändra sina patienters NRTI-behandling vid påbörjad studie. Responsfrekvensen var högst hos de patienter som bytte till NRTI-behandling.
Tabell 3: Effektdata för studie ACTG 364 och studie 020
Pediatrisk population
ACTG 382 är en pågående icke‑jämförande studie på 57 NRTI‑erfarna pediatriska patienter (3–16 år) för att karakterisera farmakokinetik, antiviral aktivitet och säkerhet av efavirenz i kombination med nelfinavir (20–30 mg/kg tre gånger dagligen) och ett eller flera NRTI‑läkemedel. Initialdosen av efavirenz motsvarade en dos om 600 mg (dosen justerad utifrån beräknad kroppsstorlek baserad på vikt). Responsfrekvensen, baserat på NC = F‑analyser av procentandelen patienter som hade plasmanivåer av hiv‑RNA på < 400 kopior/ml vid 48 veckor var 60 % (95 % KI 47, 72) och 53 % (KI 40, 66) baserat på procentandel av patienterna med plasmanivåer av hiv‑RNA på < 50 kopior/ml. Medelvärdet av antalet CD4‑celler ökade med 63 ± 34,5 celler/mm3 från utgångsläget. Varaktigheten av terapisvaret liknade den som setts hos vuxna patienter.
Absorption
Maximal plasmakoncentration för Efavirenz på 1,6-9,1 µM uppnåddes 5 timmar efter tillförsel av perorala engångsdoser på 100 mg till 1 600 mg till icke-infekterade frivilliga. Dosrelaterade ökningar i Cmax och AUC sågs för doser upp till 1 600 mg. Ökningarna var mindre än proportionella, vilket tyder på minskad absorption vid högre doser. Tiden till maximal plasmakoncentration (3-5 timmar) ändrades inte vid multipeldosering och steady-state plasmakoncentrationer uppnåddes inom 6-7 dagar.
Hos hiv-infekterade patienter var genomsnittlig Cmax, genomsnittlig Cmin och genomsnittlig AUC linjära med dagliga doser på 200 mg, 400 mg och 600 mg vid steady-state. Hos 35 patienter som fick efavirenz 600 mg en gång dagligen var den genomsnittliga steady-state Cmax 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [genomsnitt ± S.D. (% C.V.)], steady-state Cmin 5,6 ± 3,2 μM (57 %), och AUC 184 ± 73 μM•timme (40 %).
Påverkan av föda
Hos oinfekterade frivilliga ökade AUC och Cmax efter en engångsdos om 600 mg efavirenz filmdragerade tabletter med 28 % (90 % konfidensintervall: 22–33 %) respektive 79 % (90 % konfidensintervall: 58–102 %), då den gavs med en måltid med hög fetthalt, jämfört med under fasta (se avsnitt 4.4).
Distribution
Efavirenz är höggradigt bundet (cirka 99,5-99,75 %) till humana plasmaproteiner, företrädesvis albumin. Hos hiv-1-infekterade patienter (n = 9) som fick efavirenz 200 till 600 mg en gång dagligen i minst en månad var koncentrationen i cerebrospinalvätskan mellan 0,26 och 1,19 % (genomsnitt 0,69 %) av motsvarande plasmakoncentration. Detta förhållande är ungefär 3-falt högre än den icke proteinbundna (fria) fraktionen av efavirenz i plasma.
Metabolism
Studier på människa och in vitro med humana levermikrosomer har visat att efavirenz huvudsakligen metaboliseras av cytokrom P450-systemet till hydroxylerade metaboliter med efterföljande glukuronidering av dessa hydroxylerade metaboliter. Dessa metaboliter är så gott som inaktiva mot hiv-1. In vitro-studierna tyder på att CYP3A4 och CYP2B6 är de isoenzymer som huvudsakligen står för efavirenzmetabolismen, och att efavirenz hämmar P450-isoenzymerna 2C9, 2C19 och 3A4. I in vitro-studier hämmade efavirenz inte CYP2E1 och hämmade CYP2D6 och CYP1A2 endast vid koncentrationer väl över dem som erhölls kliniskt.
Efavirenz plasmakoncentration kan öka hos patienter med homozygot G516T, den genetiska varianten av isoenzym CYP2B6. Den kliniska innebörden av ett sådant samband är okänd. Risken för en ökad frekvens samt allvarlighetsgrad av efavirenzrelaterade biverkningar kan dock inte uteslutas.
Efavirenz har visat sig inducera CYP3A4 och CYP2B6, resulterande i induktion av dess egen metabolism, vilket kan vara kliniskt relevant för vissa patienter. Hos icke-infekterade frivilliga resulterade multipla doser på 200–400 mg dagligen i 10 dagar i en lägre ackumulering än den förväntade (22‑42 % lägre) och en kortare terminal halveringstid jämfört med en engångsdos (se nedan). Efavirenz har även visat sig inducera UGT1A1. Exponering av raltegravir (ett UGT1A1-substrat) minskar i närvaro av efavirenz (se avsnitt 4.5, tabell 1).
Även om in vitro data tyder på att efavirenz hämmar CYP2C9 och CYP2C19, finns motsägande rapporter med både ökad och minskad exponering av substrat till dessa enzymer när de ges tillsammans med efavirenz in vivo. Nettoeffekten av samtidig administrering är inte klarlagd.
Eliminering
Efavirenz har en relativt lång terminal halveringstid på åtminstone 52 timmar efter engångsdoser och 40-55 timmar efter multipla doser. Cirka 14-34 % av en radiomärkt dos av efavirenz återfanns i urinen och mindre än 1 % av dosen utsöndrades i urinen som oförändrat efavirenz.
Nedsatt leverfunktion
I en engångsdosstudie fördubblades halveringstiden hos den enda patienten med kraftig nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), vilket tyder på möjligheten av en mycket högre ackumuleringsgrad. En flerdosstudie visade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för efavirenz hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) jämfört med kontrollgruppen. Det fanns inte tillräckliga data för att kunna bestämma om måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B eller C) påverkar farmakokinetiken för efavirenz.
Kön, ras, äldre
Trots att begränsade data tyder på att kvinnor, liksom patienter från Asien och Stillahavs-området, kan exponeras i högre grad för efavirenz, verkar toleransen inte vara lägre för efavirenz. Farmakokinetiska studier har inte gjorts på äldre.
Pediatrisk population
Hos 49 pediatriska patienter som erhållit motsvarande en dos om 600 mg efavirenz (dosen justerad utifrån beräknad kroppsstorlek baserad på vikt) var steady state Cmax 14,1 µM, steady state Cmin 5,6 µM och AUC 216 µM•timme. Farmakokinetiken för efavirenz hos pediatriska patienter var jämförbar med den hos vuxna.
Efavirenz var inte mutagent eller klastogent i konventionella gentoxicitetsstudier.
Efavirenz inducerade fetala resorptioner hos råttor. Missbildningar observerades hos 3 av 20 foster/nyfödda från efavirenzbehandlade cynomolgusapor som gavs doser som resulterade i plasmakoncentrationer av efavirenz jämförbara med de som erhållits hos människa. Anencefali och unilateral anoftalmi med sekundär förstoring av tungan observerades hos ett foster, mikrooftalmi hos ett annat foster och kluven gom hos ett tredje foster. Inga missbildningar observerades hos foster från efavirenzbehandlade råttor och kaniner.
Biliär hyperplasi observerades hos cynomolgusapor som gavs efavirenz i ≥ 1 år vid en dos som resulterade i genomsnittliga AUC-värden cirka 2-faldigt högre än hos människa som givits den rekommenderade dosen. Den biliära hyperplasin tillbakabildades när medicineringen upphörde. Biliär fibros har observerats hos råttor. Kortvariga krampanfall observerades hos några apor som fick efavirenz i ≥ 1 år vid doser som gav AUC-värden i plasma 4-13-faldigt högre än de hos människa som givits den rekommenderade dosen (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Karcinogenicitetsstudier visade en ökad incidens av lever- och lungtumörer hos honmöss men inte hos hanmöss. Mekanismen bakom tumörbildning och den potentiella relevansen för människa är okänd.
Karcinogenicitetsstudier hos hanmöss, han- och honråttor var negativa. Då den karcinogena potentialen hos människa är okänd, antyder dessa data på att den kliniska nyttan av efavirenz uppväger den potentiella karcinogena risken för människa.
Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk. Icke nukleosider, hämmare av omvänt transkriptas.
ATC-kod: J05AG03
Verkningsmekanism
Efavirenz är en NNRTI av hiv-1. Efavirenz är en icke-kompetitiv hämmare av hiv-1 omvänt transkriptas (RT) och hämmar inte signifikant hiv-2 RT eller cellulära DNA-polymeraser (α, β, γ eller δ).
Hjärtats elektrofysiologi
Effekten av efavirenz på QTc-intervallet utvärderades i en öppen, positiv och placebokontrollerad, fixerad enskild sekvens, crossover QT-studie över tre perioder med tre behandlingar hos 58 friska frivilliga berikade med CYP2B6 polymorfism. Genomsnittligt Cmax för efavirenz hos friska frivilliga med genotyp CYP2B6 *6/*6 efter administrering av en 600 mg daglig dos i 14 dagar var 2,25 gånger högre än genomsnittligt Cmax som observerades hos friska frivilliga med genotyp CYP2B6 *1/*1. Ett positivt samband mellan koncentrationen av efavirenz och QTc-förlängning observerades. Baserat på förhållandet mellan koncentration och QTc, var den genomsnittliga QTc-förlängningen och 90% konfidensintervalls övre gräns 8,7 ms och 11,3 ms hos friska frivilliga med genotyp CYP2B6 *6/*6 efter administrering av 600 mg daglig dos under 14 dagar (se avsnitt 4.5).
Antiviral aktivitet
Den koncentration av obundet efavirenz som krävs för 90 till 95 % hämning av vild-typsisolat eller zidovudin-resistenta laboratorieodlade och kliniska isolat in vitro varierade mellan 0,46 till 6,8 nM i lymfoblastoida cell-linjer, perifera mononukleära blodceller (PBMC) och makrofag/monocyt-kulturer.
Resistens
Effekten av efavirenz i cellkulturer mot virala varianter med aminosyrasubstitutioner vid position 48, 108, 179, 181 eller 236 i RT eller varianter med aminosyrasubstitutioner i proteas var jämförbar med dem som sågs på vild-typstammar. De enstaka substitutioner som ledde till mest uttalad resistens mot efavirenz i cellkultur motsvarar en leucin-till-isoleucin-ändring vid position 100 (L100I, 17- till 22-faldig resistens) och en lysin-till-asparagin vid position 103 (K103N, 18- till 33-faldig resistens). Mer än 100-faldig nedsättning av känslighet observerades hos hiv-varianter som uttryckte K103N förutom andra aminosyrasubstitutioner i RT.
K103N var den oftast observerade RT-substitutionen i virala isolat från patienter som fick en signifikant reboundeffekt av virusmängden under kliniska studier av efavirenz i kombination med indinavir eller zidovudin + lamivudin. Denna mutation observerades hos 90 % av patienterna med virologisk svikt under behandling med efavirenz. Substitutioner vid RT-position 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 eller 225 observerades också, men med lägre frekvens och ofta endast i kombination med K103N. Mönstret för aminosyrasubstitutioner i RT associerade med resistens mot efavirenz var oberoende av andra antivirala läkemedel som användes i kombination med efavirenz.
Korsresistens
Korsresistensprofiler för efavirenz, nevirapin och delavirdin i cellkultur visade att K103N-substitutionen ger förlust av känslighet för alla tre NNRTI. Två av tre delavirdin-resistenta kliniska isolat som undersöktes var korsresistenta mot efavirenz och innehöll K103N-substitutionen. Ett tredje isolat som bar på en substitution vid position 236 av RT var inte korsresistent mot efavirenz.
Virala isolat tagna från PBMC hos patienter i kliniska studier med efavirenz, vilka visade belägg för behandlingssvikt (rebound av virusmängd) utvärderades med avseende på känslighet för NNRTI. Tretton isolat som tidigare karakteriserats som efavirenzresistenta var också resistenta mot nevirapin och delavirdin. Fem av dessa NNRTI-resistenta isolat befanns ha K103N eller en valin-till-isoleucin-substitution vid position 108 (V108I) i RT. Tre av isolaten som testades efter behandlingssvikt med efavirenz var fortsatt känsliga för efavirenz i cellkultur och var också känsliga för nevirapin och delavirdin.
Risken för korsresistens mellan efavirenz och proteashämmare är låg på grund av de olika målenzymerna som är inblandade. Risken för korsresistens mellan efavirenz och NRTI är låg på grund av att de har olika målbindningsställen och olika verkningsmekanismer.
Klinisk effekt
Efavirenz har inte studerats i kontrollerade studier på patienter med avancerad hiv-sjukdom, det vill säga med antal CD4-celler <50 celler/mm3, eller på proteashämmar- eller NNRTI-erfarna patienter. Klinisk erfarenhet av kontrollerade studier på kombinationer inkluderande didanosin eller zalcitabin är begränsad.
Två kontrollerade studier (006 och ACTG 364) med cirka ett års duration med efavirenz i kombination med NRTI och/eller proteashämmare, har visat en reduktion i virusmängd till under detektionsnivå och ökade CD4-lymfocyter hos tidigare obehandlade och hos NRTI-erfarna hiv-infekterade patienter. I 020-studien visades liknande effekt hos NRTI-erfarna patienter under 24 veckor. I dessa studier var dosen av efavirenz 600 mg en gång dagligen; dosen av indinavir var 1 000 mg var 8:e timme i kombination med efavirenz och 800 mg var 8:e timme vid användning utan efavirenz. Dosen av nelfinavir var 750 mg givet tre gånger dagligen. Standarddoser av NRTI givna var 12:e timme användes i samtliga av dessa studier.
Studie 006, en randomiserad, öppen prövning jämförde efavirenz + zidovudin + lamivudin eller efavirenz + indinavir med indinavir + zidovudin + lamivudin hos 1 266 patienter vars kriterier vid studieinträdet var behandlingsnaivitet gällande efavirenz, lamivudin, NNRTI och PI. Medelvärdet för cellnivå vid terapistart var 341 celler/mm3 och medelvärdet för hiv-RNA nivåer vid terapistart var 60 250 kopior/ml. Effektdata för studie 006 i en subgrupp bestående av 614 patienter vilka inkluderats i minst 48 veckor visas i tabell 2. I analysen av responsfrekvensen (avbruten behandling är lika med terapisvikt [NC = F]) betraktades patienter som av något skäl utgick ur studien eller som hade en utebliven hiv-RNA-mätning som antingen föregicks eller efterföljdes av en mätning över detekterbar nivå, som om de hade hiv-RNA-nivåer över 50 eller över 400 kopior/ml vid det uteblivna mättillfället.
Tabell 2: Effektdata för studie 006
Långtidsresultat av studie 006 (160 patienter fullgjorde studien med behandlingen EFV+IDV, 196 patienter med EFV+ZDV+3TC och 127 patienter med IDV+ZDV+3TC) vid 168 veckor antyder varaktigt svar vad gäller andelen patienter med hiv-RNA <400 kopior/ml, hiv-RNA <50 kopior/ml och vad gäller genomsnittlig förändring från ingångsvärdet av CD4-cellantal.
Effektdata för studierna ACTG 364 och 020 visas i tabell 3. Till studie ACTG 364 rekryterades 196 patienter som hade behandlats med NRTI men inte med PI eller NNRTI. Till studie 020 rekryterades 327 patienter som hade behandlats med NRTI men inte med PI eller NNRTI. Läkare var tillåtna att ändra sina patienters NRTI-behandling vid påbörjad studie. Responsfrekvensen var högst hos de patienter som bytte till NRTI-behandling.
Tabell 3: Effektdata för studie ACTG 364 och studie 020
Pediatrisk population
ACTG 382 är en pågående icke‑jämförande studie på 57 NRTI‑erfarna pediatriska patienter (3–16 år) för att karakterisera farmakokinetik, antiviral aktivitet och säkerhet av efavirenz i kombination med nelfinavir (20–30 mg/kg tre gånger dagligen) och ett eller flera NRTI‑läkemedel. Initialdosen av efavirenz motsvarade en dos om 600 mg (dosen justerad utifrån beräknad kroppsstorlek baserad på vikt). Responsfrekvensen, baserat på NC = F‑analyser av procentandelen patienter som hade plasmanivåer av hiv‑RNA på < 400 kopior/ml vid 48 veckor var 60 % (95 % KI 47, 72) och 53 % (KI 40, 66) baserat på procentandel av patienterna med plasmanivåer av hiv‑RNA på < 50 kopior/ml. Medelvärdet av antalet CD4‑celler ökade med 63 ± 34,5 celler/mm3 från utgångsläget. Varaktigheten av terapisvaret liknade den som setts hos vuxna patienter.
Absorption
Maximal plasmakoncentration för Efavirenz på 1,6-9,1 µM uppnåddes 5 timmar efter tillförsel av perorala engångsdoser på 100 mg till 1 600 mg till icke-infekterade frivilliga. Dosrelaterade ökningar i Cmax och AUC sågs för doser upp till 1 600 mg. Ökningarna var mindre än proportionella, vilket tyder på minskad absorption vid högre doser. Tiden till maximal plasmakoncentration (3-5 timmar) ändrades inte vid multipeldosering och steady-state plasmakoncentrationer uppnåddes inom 6-7 dagar.
Hos hiv-infekterade patienter var genomsnittlig Cmax, genomsnittlig Cmin och genomsnittlig AUC linjära med dagliga doser på 200 mg, 400 mg och 600 mg vid steady-state. Hos 35 patienter som fick efavirenz 600 mg en gång dagligen var den genomsnittliga steady-state Cmax 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [genomsnitt ± S.D. (% C.V.)], steady-state Cmin 5,6 ± 3,2 μM (57 %), och AUC 184 ± 73 μM•timme (40 %).
Påverkan av föda
Hos oinfekterade frivilliga ökade AUC och Cmax efter en engångsdos om 600 mg efavirenz filmdragerade tabletter med 28 % (90 % konfidensintervall: 22–33 %) respektive 79 % (90 % konfidensintervall: 58–102 %), då den gavs med en måltid med hög fetthalt, jämfört med under fasta (se avsnitt 4.4).
Distribution
Efavirenz är höggradigt bundet (cirka 99,5-99,75 %) till humana plasmaproteiner, företrädesvis albumin. Hos hiv-1-infekterade patienter (n = 9) som fick efavirenz 200 till 600 mg en gång dagligen i minst en månad var koncentrationen i cerebrospinalvätskan mellan 0,26 och 1,19 % (genomsnitt 0,69 %) av motsvarande plasmakoncentration. Detta förhållande är ungefär 3-falt högre än den icke proteinbundna (fria) fraktionen av efavirenz i plasma.
Metabolism
Studier på människa och in vitro med humana levermikrosomer har visat att efavirenz huvudsakligen metaboliseras av cytokrom P450-systemet till hydroxylerade metaboliter med efterföljande glukuronidering av dessa hydroxylerade metaboliter. Dessa metaboliter är så gott som inaktiva mot hiv-1. In vitro-studierna tyder på att CYP3A4 och CYP2B6 är de isoenzymer som huvudsakligen står för efavirenzmetabolismen, och att efavirenz hämmar P450-isoenzymerna 2C9, 2C19 och 3A4. I in vitro-studier hämmade efavirenz inte CYP2E1 och hämmade CYP2D6 och CYP1A2 endast vid koncentrationer väl över dem som erhölls kliniskt.
Efavirenz plasmakoncentration kan öka hos patienter med homozygot G516T, den genetiska varianten av isoenzym CYP2B6. Den kliniska innebörden av ett sådant samband är okänd. Risken för en ökad frekvens samt allvarlighetsgrad av efavirenzrelaterade biverkningar kan dock inte uteslutas.
Efavirenz har visat sig inducera CYP3A4 och CYP2B6, resulterande i induktion av dess egen metabolism, vilket kan vara kliniskt relevant för vissa patienter. Hos icke-infekterade frivilliga resulterade multipla doser på 200–400 mg dagligen i 10 dagar i en lägre ackumulering än den förväntade (22‑42 % lägre) och en kortare terminal halveringstid jämfört med en engångsdos (se nedan). Efavirenz har även visat sig inducera UGT1A1. Exponering av raltegravir (ett UGT1A1-substrat) minskar i närvaro av efavirenz (se avsnitt 4.5, tabell 1).
Även om in vitro data tyder på att efavirenz hämmar CYP2C9 och CYP2C19, finns motsägande rapporter med både ökad och minskad exponering av substrat till dessa enzymer när de ges tillsammans med efavirenz in vivo. Nettoeffekten av samtidig administrering är inte klarlagd.
Eliminering
Efavirenz har en relativt lång terminal halveringstid på åtminstone 52 timmar efter engångsdoser och 40-55 timmar efter multipla doser. Cirka 14-34 % av en radiomärkt dos av efavirenz återfanns i urinen och mindre än 1 % av dosen utsöndrades i urinen som oförändrat efavirenz.
Nedsatt leverfunktion
I en engångsdosstudie fördubblades halveringstiden hos den enda patienten med kraftig nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), vilket tyder på möjligheten av en mycket högre ackumuleringsgrad. En flerdosstudie visade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för efavirenz hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) jämfört med kontrollgruppen. Det fanns inte tillräckliga data för att kunna bestämma om måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B eller C) påverkar farmakokinetiken för efavirenz.
Kön, ras, äldre
Trots att begränsade data tyder på att kvinnor, liksom patienter från Asien och Stillahavs-området, kan exponeras i högre grad för efavirenz, verkar toleransen inte vara lägre för efavirenz. Farmakokinetiska studier har inte gjorts på äldre.
Pediatrisk population
Hos 49 pediatriska patienter som erhållit motsvarande en dos om 600 mg efavirenz (dosen justerad utifrån beräknad kroppsstorlek baserad på vikt) var steady state Cmax 14,1 µM, steady state Cmin 5,6 µM och AUC 216 µM•timme. Farmakokinetiken för efavirenz hos pediatriska patienter var jämförbar med den hos vuxna.
Efavirenz var inte mutagent eller klastogent i konventionella gentoxicitetsstudier.
Efavirenz inducerade fetala resorptioner hos råttor. Missbildningar observerades hos 3 av 20 foster/nyfödda från efavirenzbehandlade cynomolgusapor som gavs doser som resulterade i plasmakoncentrationer av efavirenz jämförbara med de som erhållits hos människa. Anencefali och unilateral anoftalmi med sekundär förstoring av tungan observerades hos ett foster, mikrooftalmi hos ett annat foster och kluven gom hos ett tredje foster. Inga missbildningar observerades hos foster från efavirenzbehandlade råttor och kaniner.
Biliär hyperplasi observerades hos cynomolgusapor som gavs efavirenz i ≥ 1 år vid en dos som resulterade i genomsnittliga AUC-värden cirka 2-faldigt högre än hos människa som givits den rekommenderade dosen. Den biliära hyperplasin tillbakabildades när medicineringen upphörde. Biliär fibros har observerats hos råttor. Kortvariga krampanfall observerades hos några apor som fick efavirenz i ≥ 1 år vid doser som gav AUC-värden i plasma 4-13-faldigt högre än de hos människa som givits den rekommenderade dosen (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Karcinogenicitetsstudier visade en ökad incidens av lever- och lungtumörer hos honmöss men inte hos hanmöss. Mekanismen bakom tumörbildning och den potentiella relevansen för människa är okänd.
Karcinogenicitetsstudier hos hanmöss, han- och honråttor var negativa. Då den karcinogena potentialen hos människa är okänd, antyder dessa data på att den kliniska nyttan av efavirenz uppväger den potentiella karcinogena risken för människa.
Ej relevant.
2 år.
Burkar: Efter första öppnandet: 2 månader.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
HDPE-burkar med barnskyddande polypropenlock, förseglade och innehållande en förpackning kiselgel.
Vita ogenomskinliga PVC/Aclar/Al-blister
Förpackningsstorlekar:
Burk: 30, 90 (3x30) eller 120 (4x30) filmdragerade tabletter.
Blisterförpackning: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 eller 120 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Tablettkärna:
Kroskarmellosnatrium
Mikrokristallin cellulosa
Natriumlaurilsulfat
Hydroxipropylcellulosa
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Filmdragering:
Hypromellos (E 464)
Kinolingult aluminiumlack (E 104)
Titandioxid (E 171)
Makrogol
Röd järnoxid (E 172)
Ej relevant.
2 år.
Burkar: Efter första öppnandet: 2 månader.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
HDPE-burkar med barnskyddande polypropenlock, förseglade och innehållande en förpackning kiselgel.
Vita ogenomskinliga PVC/Aclar/Al-blister
Förpackningsstorlekar:
Burk: 30, 90 (3x30) eller 120 (4x30) filmdragerade tabletter.
Blisterförpackning: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 eller 120 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
