Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Janssen-Cilag AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fass-texten är Lifs läkemedelsinformation som är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén som är godkänd av Läkemedelsverket eller motsvarande myndighet på EU-nivå.
Texten är baserad på produktresumé: 11/2022.
Texten är baserad på produktresumé: 11/2022.
PREZISTA administrerat tillsammans med lågdos ritonavir, är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (HIV-1)‑infektion hos vuxna och pediatriska patienter från 3 års ålder som väger minst 15 kg (se avsnitt Dosering).
PREZISTA administrerat tillsammans med kobicistat är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (HIV‑1)‑infektion hos vuxna och ungdomar (12 år och äldre som väger minst 40 kg) (se avsnitt Dosering).
Vid beslut att påbörja behandling med PREZISTA och kobicistat eller lågdos ritonavir ska den enskilda patientens tidigare behandlingshistorik och resistens noggrant beaktas. Genotypiska och fenotypiska tester (om tillgängliga) och behandlingshistorik ska fungera som vägledning för behandling med PREZISTA (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Patienter med gravt (Child‑Pugh klass C) nedsatt leverfunktion.
Samtidig behandling med något av följande läkemedel på grund av den förväntade minskningen av plasmakoncentrationer av darunavir, ritonavir och kobicistat och risken för förlust av terapeutisk effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).
Gäller för darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat:
Kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir (se avsnitt Interaktioner).
Starka CYP3A‑inducerare såsom rifampicin och naturpreparat som innehåller johannesört (Hypericum perforatum). Samtidigt administrering förväntas minska plasmakoncentrationerna av darunavir, ritonavir och kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).
Gäller för darunavir boostrat med kobicistat, men inte boostrat med ritonavir:
Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektion. Efter att behandling med PREZISTA har påbörjats bör patienter rådas att inte ändra doseringen, doseringsformen eller avbryta behandlingen utan att diskutera med sin läkare.
Interaktionsprofilen för darunavir beror på om ritonavir eller kobicistat används som farmakokinetisk förstärkare (boostrare). Darunavir kan således ha olika kontraindikationer och rekommendationer för samtidiga läkemedel beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Interaktioner).
Dosering
PREZISTA måste alltid ges oralt tillsammans med kobicistat eller lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Innan behandling med PREZISTA sätts in ska således produktresumén för kobicistat eller ritonavir studeras. Kobicistat är inte indicerat för regimer med dosering två gånger dagligen eller för användning till den pediatriska populationen under 12 år som väger mindre än 40 kg.
Vuxna patienter utan tidigare antiretroviral behandling (ART-naiva vuxna patienter)
Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med kobicistat 150 mg en gång dagligen eller ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda.
Vuxna patienter med erfarenhet av antiretroviral behandling (ART-erfarna vuxna patienter)
Regelbunden utvärdering av virologiskt svar tillrådes. Vid uteblivet eller förlust av virologiskt svar bör resistensbestämning utföras.
PREZISTA måste alltid ges oralt med kobicistat eller lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik). Produktresumén för kobicistat eller ritonavir måste således studeras innan behandling med PREZISTA påbörjas.
En ökning av dosen ritonavir jämfört med den som rekommenderas i avsnitt Dosering påverkade inte signifikant koncentrationerna av darunavir. Det rekommenderas inte att ändra dosen kobicistat eller ritonavir.
Darunavir binder i huvudsak till surt α1-glykoprotein. Denna proteinbindning är koncentrationsberoende och indikerar att mättnad av bindning kan uppkomma. Därför kan en minskad proteinbindning (genom bortträngning) av läkemedel som är höggradigt bundna till surt α1-glykoprotein inte uteslutas (se avsnitt Interaktioner).
ART‑erfarna patienter ‑ dosering en gång dagligen
PREZISTA i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir en gång dagligen till ART-erfarna patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4+ cellantal < 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering). Kombinationer med annan optimerad bakgrundsregim (OBR) än ≥ 2 NRTI har inte studerats i denna population. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra HIV-1-subtyper än B (se avsnitt Farmakodynamik).
Interaktionsprofilen för darunavir kan variera beroende på om ritonavir eller kobicitat används som farmakokinetisk förstärkare. Rekommendationerna för samtidig användning av darunavir och andra läkemedel kan därför skilja sig åt beroende på om darunavir är boostrat med ritonavir eller kobicistat (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet), och försiktighet krävs också vid förstagångsbehandling vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Läkemedel som påverkar darunavirexponeringen (ritonavir som farmakokinetisk förstärkare)
Darunavir och ritanovir metaboliseras av CYP3A. Läkemedel som inducerar CYP3A-aktivitet förväntas öka clearance av darunavir och ritonavir, vilket leder till lägre plasmakoncentrationer av dessa läkemedel och följdaktligen för darunavir, vilket leder till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). CYP3A-inducerare som är kontraindicerade omfattar t.ex. rifampicin, johannesört och lopinavir.
Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med andra läkemedel som hämmar CYP3A kan minska clearance av darunavir och ritonavir, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av darunavir och ritonavir. Samtidig administrering med starka CYP3A4‑hämmare rekommenderas inte och försiktighet ska iakttas. Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan (t.ex. indinavir, azolantimykotika såsom klotrimazol).
Läkemedel som påverkar darunavirexponeringen (kobicistat som farmakokinetisk förstärkare)
Som en allmän regel gäller när man beslutar att använda antiretrovirala medel för behandling av HIV-infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal transmission av HIV till det nyfödda barnet, att man ska ta hänsyn till såväl djurdata som klinisk erfarenhet från gravida kvinnor.
Adekvata data och välkontrollerade studier om graviditetsutfall från behandling av gravida kvinnor med darunavir saknas. Djurstudier indikerar inga direkta skadliga effekter avseende dräktighet, embryo-/fosterutveckling, nedkomst eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
PREZISTA samadministrerad med lågdos ritonavir ska endast användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken.
Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg under graviditet leder till låg exponering för darunavir (se avsnitt Farmakokinetik), vilket kan vara förenat med en ökad risk för behandlingssvikt och en ökad risk för HIV-överföring till barnet. Därför ska behandling med PREZISTA/kobicistat inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med PREZISTA/kobicistat ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).
Det är inte känt om darunavir utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat att darunavir utsöndras i mjölk och orsakade toxicitet hos avkomman vid höga nivåer (1 000 mg/kg/dag).
Med hänsyn till risken för biverkningar hos det ammade spädbarnet ska kvinnor uppmanas att inte amma vid behandling med PREZISTA.
För att undvika överföring av HIV till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med HIV inte ammar.
Data rörande effekten av darunavir på fertilitet hos människa saknas. Ingen effekt på parning eller fertilitet har noterats vid behandling med darunavir till råttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
PREZISTA i kombination med kobicistat eller ritonavir har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har dock rapporterats hos vissa patienter vid behandlingar innehållande PREZISTA och kobicistat eller lågdos ritonavir och detta bör beaktas när man överväger en patients förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt Biverkningar).
Summering av säkerhetsprofilen
Under det kliniska utvecklingsprogrammet (n=2 613 behandlingserfarna individer som påbörjade terapi med PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen) upplevde 51,3 % av patienterna minst en biverkning. Den totala behandlingslängden för individerna var i medeltal 95,3 veckor. De mest frekeventa biverkningarna rapporterade i kliniska studier och i spontan rapporter var diarré, illamående, utslag, huvudvärk och kräkningar. De mest frekventa allvarliga biverkningarna var akut njursvikt, hjärtinfarkt, immunreaktiveringssyndrom, trombocytopeni, osteonekros, diarré, hepatit och feber.
I 96-veckorsanalysen liknade säkerhetsprofilen för PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen hos behandlingsnaiva vuxna patienter den som sågs hos PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hos behandlingserfarna individer utom för illamående vilket observerades mer frekvent hos behandlingsnaiva individer. Detta var ett illamående av lätt intensitet. Inga nya säkerhetsrelaterade fynd kunde identifieras i 192-veckorsanalysen av behandlingsnaiva patienter för vilka den genomsnittliga behandlingstiden med PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen var 162,5 veckor.
Under fas III-studien GS-US-216-130 med darunavir/kobicistat (N=313 behandlingsnaiva och behandlingserfarna patienter) upplevde 66,5 % av patienter minst en biverkning. Den genomsnittliga behandlingstiden var 58,4 veckor. De vanligaste rapporterade biverkningarna var diarré (28 %), illamående (23 %) och utslag (16 %). Allvarliga biverkningar är diabetes mellitus, (läkemedels)överkänslighet, immunreaktiveringssyndrom, utslag och kräkningar.
För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.
Erfarenhet av akut överdos med PREZISTA samadministrerat med kobicistat eller lågdos ritonavir hos människa är begränsad. Engångsdoser om upp till 3 200 mg darunavir som oral lösning ensamt och upp till 1 600 mg av tablettformuleringen av darunavir i kombination med ritonavir har administrerats till friska frivilliga utan ogynnsamma symtomatiska effekter.
Det finns ingen specifik antidot att tillgå. Behandling av överdos av PREZISTA består av allmänna stödjande åtgärder inklusive grundläggande observation av patientens kliniska status. Eftersom darunavir i hög grad är proteinbundet är det mindre sannolikt att dialys är av värde för avlägsnande av den aktiva substansen.
Verkningsmekanism
Darunavir är en hämmare av dimeriseringen av och den katalytiska aktiviteten hos HIV-1-proteaset (KD är 4,5 x 10-12M). Det hämmar selektivt delningen av HIV-kodade Gag-Pol polyproteiner i virusinfekterade celler och förhindrar därmed bildandet av fullt utvecklade infektiösa viruspartiklar.
Antiviral aktivitet in vitro
Darunavir uppvisar aktivitet mot laboratoriestammar och kliniska isolat av HIV-1 och laboratoriestammar av HIV-2 i akut infekterade T-cellslinjer, humana mononukleära celler från perifert blod och humana monocyter/makrofager med medianvärden för EC50 mellan 1,2 och 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir uppvisar antiviral aktivitet in vitro mot ett brett spektrum av HIV-1-grupp M (A, B, C, D, E, F, G) och grupp O primära isolat med EC50-värden mellan < 0,1 och 4,3 nM.
Dessa EC50-värden ligger väl under koncentrationsintervallet för 50 % cellulär toxicitet på 87 µM till > 100 µM.
Resistens
In vitro
De farmakokinetiska egenskaperna för darunavir, administrerat tillsammans med kobicistat eller ritonavir, har utvärderats hos friska vuxna frivilliga och hos HIV-1-infekterade patienter. Exponering för darunavir var högre hos HIV-1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner. Den ökade exponeringen för darunavir hos HIV-1-infekterade patienter jämfört med friska frivilliga kan förklaras med de högre halterna av surt α1-glykoprotein (AAG) hos HIV-1-infekterade patienter, vilket leder till högre darunavirbindning till plasma-AAG och därmed till högre plasmakoncentrationer.
Darunavir metaboliseras primärt via CYP3A. Kobicistat och ritonavir hämmar CYP3A och ökar därmed avsevärt plasmakoncentrationerna av darunavir.
För information om farmakokinetiska egenskaper för kobicistat, se produktresumén för kobicistat.
Absorption
Darunavir absorberades snabbt efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration av darunavir i närvaro av låg dos ritonavir nås i allmänhet inom 2,5–4,0 timmar.
Den absoluta orala biotillgängligheten för en engångsdos om 600 mg darunavir ensamt var cirka 37 % och ökade till cirka 82 % i närvaro av 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten med ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en engångsdos om 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med 100 mg ritonavir två gånger dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Toxikologiska studier på djur har utförts med exponeringar upp till kliniska exponeringsnivåer med darunavir ensamt på mus, råtta och hund, och i kombination med ritonavir på råtta och hund.
Toxikologiska studier med upprepade doser på mus, råtta och hund visade endast begränsade effekter av behandling med darunavir. Hos gnagare identifierades målorganen som hematopoetiska systemet, blodkoaguleringssystemet, lever och tyreoidea. En varierande men begränsad minskning av röda blodkroppsparametrar observerades, samt ökad aktiverad partiell tromboplastintid.
Förändringar observerades i lever (hepatocyt hypertrofi, vakuolisering, ökning av leverenzymer) och tyreoidea (follikulär hypertrofi). Hos råtta gav kombinationen darunavir och ritonavir upphov till en mindre ökning av effekten på röda blodkroppsparametrar, lever och tyreoidea och ökad förekomst av fibrosöar i pankreas (endast hos hanråttor) jämfört med behandling med darunavir ensamt. Hos hund identifierades ingen betydande toxicitet eller speciella målorgan upp till exponeringar motsvarande klinisk exponering vid den rekommenderade dosen.
I en studie på råtta var antalet corpora lutea och implantationer lägre vid förekomst av maternell toxicitet. I övrigt sågs inga effekter på parning eller fertilitet vid behandling med darunavir upp till 1 000 mg/kg/dag och exponeringsnivåer under (AUC – 0,5-faldig) den kliniskt rekommenderade dosen hos människa. Upp till samma dosnivåer sågs ingen teratogenicitet med darunavir varken i råtta eller kanin vid behandling ensamt eller i mus vid behandling i kombination med ritonavir. Exponeringsnivåerna var lägre än de vid den rekommenderade kliniska dosen hos människa. I studier av pre- och postnatal utveckling på råttor orsakade darunavir med och utan ritonavir en övergående reduktion av kroppsviktsökning på avkomman före avvänjning och en mindre fördröjning av öppning av ögon och öron observerades. Darunavir i kombination med ritonavir ledde till att färre råttvalpar uppvisade reaktion på oväntade yttre stimuli den 15 lakteringsdagen och till en minskad överlevnad under laktation. Dessa effekter kan vara sekundära till råttvalpars exponering för den aktiva substansen via mjölk och/eller maternell toxicitet. Efter avvänjning påverkades inga funktioner av darunavir givet ensamt eller i kombination med ritonavir. Hos ungråttor som fick darunavir fram till levnadsdag 23-26, sågs en ökad mortalitet, med konvulsioner hos några djur. Mellan levnadsdag 5 och 11 var exponeringen i plasma, lever och hjärna betydligt högre än hos vuxna råttor efter att motsvarande dos i mg/kg givits. Efter levnadsdag 23 var exponeringen jämförbar med den hos vuxna råttor. Den högre exponeringen var troligen åtminstone delvis beroende av att unga djur har omogna läkemedelsnedbrytande leverenzymer. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet sågs hos ungråttor doserade med 1 000 mg/kg darunavir (singeldos) på levnadsdag 26 eller 500 mg/kg (upprepade doser) från levnadsdag 23 till 50. Exponerings- och toxicitetsprofilerna var jämförbara med de som setts hos vuxna råttor.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje ml oral suspension innehåller 100 mg darunavir (som etanolat).
Hjälpämne med känd effekt: natriummetylparahydroxibensoat (E219) 3,43 mg/ml.
Förteckning över hjälpämnen
Hydroxipropylcellulosa
Mikrokristallin cellulosa
Karmellosnatrium
Citronsyramonohydrat
Sukralos
Arom med smak av jordgubb/grädde
Maskeringsarom
Natriummetylparahydroxibensoat (E219)
Ej relevant.
Hållbarhet
2 år
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 °C.
Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas. Undvik exponering för alltför stark värme.
Förvaras i originalförpackningen.
Särskilda anvisningar för destruktion
Skaka flaskan kraftigt före varje dos. Den medföljande orala doseringspipetten får inte användas till några andra läkemedel.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Oral suspension
Vit till benvit ogenomskinlig suspension
tikagrelor (se avsnitt Interaktioner).
Darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat hämmar elimineringen av aktiva substanser vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A. Detta leder till ökad exponering för det samtidigt administrerade läkemedlet. Samtidig behandling med läkemedel för vilka förhöjda plasmakoncentrationer förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser är således kontraindicerad (gäller darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat). Dessa aktiva substanser inkluderar t.ex.:
alfuzosin
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin
astemizol, terfenadin
kolkicin när det används till patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt Interaktioner)
ergotderivat (t.ex. dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin och metylergometrin (metylergonovin))
elbasvir/grazoprevir
cisaprid
dapoxetin
domperidon
naloxegol
lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (se avsnitt Interaktioner)
triazolam, oralt administrerat midazolam (för försiktighet vid användning av parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt Interaktioner)
sildenafil – när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension, avanafil
simvastatin,lovastatin och lomitapid (se avsnitt Interaktioner)
tikagrelor (se avsnitt Interaktioner).
Den rekommenderade doseringen är 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen tillsammans med föda.
En dosering med 800 mg en gång dagligen med kobicistat 150 mg en gång dagligen eller ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda kan användas av patienter med tidigare exponering för antiretrovirala läkemedel men utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma HIV-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V
Om HIV-1-genotyptestning ej finns tillgänglig är den rekommenderade doseringen PREZISTA 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen tillsammans med föda.
ART-naiva pediatriska patienter (3-17 år som väger minst 15 kg)
Den viktbaserade dosen av PREZISTA tagen med ritonavir eller kobicistat tillsammans med föda till pediatriska patienter visas i tabellen nedan. Dosen kobicistat som ska användas med PREZISTA till barn under 12 år har inte fastställts.
ART-erfarna pediatriska patienter (3-17 år som väger minst 15 kg)
Vanligtvis rekommenderas PREZISTA två gånger dagligen taget med ritonavir tillsammans med föda.
En dosering med PREZISTA en gång dagligen med ritonavir eller kobicistat tillsammans med föda kan användas av patienter med tidigare exponering för antiretrovirala läkemedel men utan mutationer förknippade med darunavirresistens (DRV‑RAMs)* och som har plasma HIV‑1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l.
*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V
Den viktbaserade dosen av PREZISTA tagen med ritonavir eller kobicistat till pediatriska patienter visas i tabellen nedan. Den rekommenderade dosen av PREZISTA tillsammans med lågdos ritonavir ska ej överstiga den rekommenderade dosen för vuxna (600/100 mg två gånger dagligen eller 800/100 mg en gång dagligen). Dosen PREZISTA med kobicistat till ungdomar 12 år och äldre som väger minst 40 kg är 800/150 mg en gång dagligen med föda. Dosen kobicistat som ska användas med PREZISTA till barn under 12 år har inte fastställts.
För ART‑erfarna pediatriska patienter rekommenderas HIV genotyptestning. Om HIV genotyptestning inte är möjlig rekommenderas emellertid dosering av PREZISTA (tagen med ritonavir eller kobicistat) en gång dagligen till pediatriska patienter som är behandlingsnaiva för HIV‑proteashämmare och PREZISTA tagen med ritonavir, dosering två gånger dagligen rekommenderas till patienter som är erfarna av behandling med HIV‑proteashämmare.
PREZISTA oral suspension kan användas till patienter som inte kan svälja PREZISTA tabletter. PREZISTA finns även som filmdragerade tabletter i styrkorna 75 mg, 150 mg, 400 mg, 600 mg och 800 mg.
Råd om glömda doser
Följande anvisning är baserad på halveringstiden för darunavir i närvaro av kobicistat eller ritonavir, och det rekommenderade dosintervallet på cirka 12 timmar (dosering två gånger dagligen) eller cirka 24 timmar (dosering en gång dagligen).
Vid användning av dosering två gånger dagligen: om patienten har glömt att ta en dos, och om det gått mindre än 6 timmar sedan en dos PREZISTA och/eller ritonavir normalt skulle ha tagits, bör patienterna instrueras att ta den ordinerade dosen PREZISTA och ritonavir med mat så snart som möjligt. Om detta upptäcks senare än 6 timmar efter att dosen skulle ha tagits, bör patienten inte ta den glömda dosen utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat.
Vid användning av dosering en gång dagligen: om patienten har glömt att ta en dos, och om det gått mindre än 12 timmar sedan en dos PREZISTA och/eller kobicistat eller ritonavir normalt skulle ha tagits, bör patienterna instrueras att ta den ordinerade dosen PREZISTA och kobicistat eller ritonavir med mat så snart som möjligt. Om detta upptäcks senare än 12 timmar efter att dosen skulle ha tagits, bör patienten inte ta den glömda dosen utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat.
Om en patient kräks inom 4 timmar efter intag av läkemedlet ska en till dos av PREZISTA med kobicistat eller ritonavir tas med föda så snart som möjligt. Om en patient kräks mer än 4 timmar efter intag av läkemedlet behöver patienten inte ta en till dos av PREZISTA med kobicistat eller ritonavir förrän vid nästa ordinarie doseringstillfälle.
Speciella populationer
Äldre
Information gällande denna population är begränsad och därför ska PREZISTA användas med försiktighet i denna åldersgrupp (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Darunavir metaboliseras via levern. Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. PREZISTA bör dock användas med försiktighet hos dessa patienter. Farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion finns inte tillgängliga. Gravt nedsatt leverfunktion kan leda till en ökning av darunavirexponeringen och en försämring av dess säkerhetsprofil. PREZISTA får därför inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Kobicistat har inte studerats på patienter som får dialys och därför kan ingen rekommendation ges avseende användning av darunavir/kobicistat till dessa patienter.
Kobicistat hämmar den tubulära utsöndringen av kreatinin och kan leda till måttliga ökningar av serumkreatinin och måttliga minskningar av kreatininclearance. Således kan användning av kreatininclearance för att uppskatta renal eliminering vara vilseledande. Kobicistat som en farmakokinetisk förstärkare av darunavir ska därför inte sättas in till patienter med kreatininclearance under 70 ml/min om något samtidigt administrerat läkemedel kräver dosjustering baserat på kreatininclearance, t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil (som fumarat, fosfat eller succinat) eller adefovirdipovoxil.
För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.
Pediatrisk population
PREZISTA ska inte användas till barn
under 3 år på grund av säkerhetsskäl (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter) eller
med en kroppsvikt under 15 kg eftersom dosen för denna population inte har fastställts för ett tillräckligt antal patienter (se avsnitt Farmakodynamik).
PREZISTA med kobicistat ska inte användas av barn i åldern 3 till 11 år som väger < 40 kg eftersom dosen av kobicistat som ska användas av dessa barn inte har fastställts (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).
Graviditet och postpartum
Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir under graviditet och postpartum. PREZISTA/ritonavir ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken (se avsnitt Varningar och försiktighet, Graviditet och Farmakokinetik).
Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg under graviditet leder till låg exponering för darunavir (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Därför ska behandling med PREZISTA/kobicistat inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med PREZISTA/kobicistat ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet). PREZISTA/ritonavir kan övervägas som ett alternativ.
Administreringssätt
Patienter bör instrueras att ta PREZISTA tillsammans med kobicistat eller lågdos ritonavir inom 30 minuter efter avslutad måltid. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).
PREZISTA suspension administreras oralt. Skaka flaskan kraftigt före varje dos. Den medföljande orala doseringspipetten får inte användas till några andra läkemedel.
Pediatrisk population
PREZISTA rekommenderas inte för användning till pediatriska patienter under 3 år eller som väger mindre än 15 kg (se avsnitt Dosering och Prekliniska uppgifter).
Graviditet
PREZISTA/ritonavir ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken. Försiktighet ska iakttas hos gravida kvinnor som samtidigt får läkemedel som ytterligare kan minska darunavirexponeringen (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).
Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen under den andra och tredje trimestern har visat sig leda till låg exponering för darunavir, med en minskning av Cmin-nivåer på cirka 90 % (se avsnitt Farmakokinetik). Kobicistatnivåerna minskar och ger eventuellt inte tillräcklig boostring. Den kraftiga minskningen av darunavirexponering kan leda till virologisk svikt och en ökad risk för att modern överför HIV-infektion till barnet. Därför ska behandling med PREZISTA/kobicistat inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med PREZISTA/kobicistat ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt Dosering och Graviditet). PREZISTA administrerat med en låg dos ritonavir kan övervägas som ett alternativ.
Äldre
Det finns begränsad information gällande användning av PREZISTA hos patienter som är 65 år eller äldre, och försiktighet ska iakttas vid administrering av PREZISTA till äldre patienter, med tanke på den högre förekomsten av nedsatt leverfunktion, annan samtidig sjukdom eller annan behandling (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).
Kraftiga hudutslag
Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades kraftiga hudreaktioner som kan åtföljas av feber och/eller förhöjda transaminaser hos 0,4 % av patienterna. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) och Stevens‑Johnsons syndrom har observerats i sällsynta fall (< 0,1 %) och efter marknadsintroduktion har toxisk epidermal nekrolys och akut generaliserad exantematös pustulos rapporterats. Behandling med PREZISTA/ritonavir ska omedelbart avbrytas om tecken och symtom på kraftiga hudreaktioner uppstår. Dessa kan inkludera, men är inte begränsade till, kraftiga utslag eller utslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel‑ eller ledvärk, blåsor, sår i munhålan, konjunktivit, hepatit och/eller eosinifili.
Hudutslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandling med både PREZISTA/ritonavir och raltegravir, jämfört med patienter som fick PREZISTA/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan PREZISTA (se avsnitt Biverkningar).
Darunavir innehåller en sulfonamiddel. PREZISTA ska användas med försiktighet till patienter med känd sulfa- allergi.
Levertoxicitet
Läkemedelsinducerad hepatit (t.ex. akut hepatit, cytolytisk hepatit) har rapporterats med PREZISTA. Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades hepatit hos 0,5 % av patienterna som fick antiretroviral kombinationsbehandling med PREZISTA/ritonavir. Patienter med en redan existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk hepatit B eller C, har en ökad risk för leverfunktionsabnormaliteter, inklusive allvarliga och potentiellt fatala leverbiverkningar.
Om samtidig behandling med antiviral terapi mot hepatit B eller C föreligger, se relevant produktinformation för dessa läkemedel.
Lämpliga laboratorietester ska utföras innan terapi med PREZISTA i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir påbörjas och patienter ska övervakas under behandlingen. Ökad ASAT/ALAT-övervakning bör övervägas hos patienter med en underliggande kronisk hepatit, cirros eller hos patienter med förhöjda transaminaser innan behandling, speciellt under de första månaderna av behandling med PREZISTA i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir.
Om det finns tecken på ny eller förvärrad leverdysfunktion (inklusive kliniskt signifikant höjning av leverenzymer och/eller symtom som trötthet, anorexi, illamående, gulsot, mörk urin, ömhet i levern, hepatomegali) hos patienter som använder PREZISTA i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir, ska uppehåll eller avbrytande av behandling omedelbart övervägas.
Patienter med andra samtidiga sjukdomar
Nedsatt leverfunktion
Säkerhet och effekt för PREZISTA har inte fastställts hos patienter med grava leversjukdomar och PREZISTA är därför kontraindicerad till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. På grund av ökad plasmakoncentration av obundet darunavir, ska PREZISTA användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för darunavir/ritonavir krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom darunavir och ritonavir i hög grad är bundna till plasmaproteiner, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys. Således krävs inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för dessa patienter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).
Kobicistat har inte studerats på patienter som får dialys och således kan inga rekommendationer ges avseende användning av darunavir/kobicistat till dessa patienter (se avsnitt Dosering).
Kobicistat minskar beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. Detta bör beaktas om darunavir och kobicistat administreras till patienter hos vilka beräknad kreatininclearance används för att justera doser av samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt Dosering och produktresumén för kobicistat).
Det saknas i nuläget data för att fastställa om samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och kobicistat förknippas med en större risk för njurbiverkningar jämfört med regimer som innehåller tenofovirdisoproxil utan kobicistat.
Patienter med hemofili
Det har förekommit rapporter om ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och hemartros, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med proteashämmare. Vissa patienter fick extra tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen hade upphört. Ett orsakssamband har föreslagits, även om verkningsmekanismen inte är klarlagd. Patienter med hemofili ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödningsbenägenhet.
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för HIV‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.
Osteonekros
Även om etiologin anses vara multifaktorell (innefattande användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högt BMI), har fall av osteonekros rapporterats i synnerhet hos patienter med avancerad HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienterna bör rådas att söka läkare om de drabbas av ledvärk, ledstelhet och svårigheter att röra sig.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalvirus, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jirovecii (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling sättas in vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster observerats i kliniska studier med PREZISTA och lågdos ritonavir.
Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Biverkningar).
Läkemedelsinteraktioner
Flera av interaktionsstudierna har genomförts med darunavir vid lägre doser än de rekommenderade. Effekterna på samtidigt administrerade läkemedel kan då underskattas och klinisk övervakning av säkerheten kan vara motiverad. Fullständig information om interaktioner med andra läkemedel finns i avsnitt Interaktioner.
Farmakokinetisk förstärkare och samtidiga läkemedel
Darunavir har olika interaktionsprofiler beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat:
Darunavir boostrat med kobicistat är känsligare för CYP3A-induktion: samtidig användning av darunavir/kobicistat och starka CYP3A-inducerare är således kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer), och samtidig användning av svaga till måttliga CYP3A-inducerare rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner). Samtidig användning av darunavir/ritonavir och darunavir/kobicistat med starka CYP3A‑inducerare såsom lopinavir/ritonavir, rifampicin och naturläkemedel som innehåller johannesört, Hypericum perforatum, är kontraindicerad (se avsnitt Interaktioner).
Till skillnad från ritonavir har kobicistat inga inducerande effekter på enzymer eller transportproteiner (se avsnitt Interaktioner). Vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat måste försiktighet iakttas de första två behandlingsveckorna med darunavir/kobicistat, särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats vid användning av ritonavir som farmakokinetisk förstärkare. En dosreduktion av det samtidigt administrerade läkemedlet kan behövas i dessa fall.
Efavirenz i kombination med boostrad PREZISTA kan resultera i suboptimal Cmin för darunavir. Om efavirenz används i kombination med PREZISTA bör doseringen PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas. Se produktresumén för tablett PREZISTA 75 mg, 150 mg och 600 mg (se avsnitt Interaktioner).
Livshotande och fatala läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med kolkicin och starka hämmare av CYP3A- och P-glykoprotein (P-gp; se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).
PREZISTA oral suspension innehåller natriummetylparahydroxibensoat (E219) som kan orsaka allergiska reaktioner (eventuellt fördröjd).
PREZISTA oral suspension innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
För samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare gäller samma rekommendationer, oberoende av om darunavir är boostrat med ritonavir eller med kobicistat (se avsnitt ovan).
Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med ritonavir
Darunavir och ritonavir är hämmare av CYP3A, CYP2D6 och P-gp. Samtidig administrering av darunavir/ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras via CYP3A och/eller CYP2D6 eller transporteras av P-gp kan leda till ökad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.
Samtidig administrering av darunavir boostrat med läkemedel som har en eller flera aktiva metaboliter bildade av CYP3A kan orsaka sänkta plasmakoncentrationer av dessa aktiva metaboliter, vilket kan leda till att de förlorar sin terapeutiska effekt (se interaktionstabellen nedan).
Darunavir samadministrerad med lågdos ritonavir (PREZISTA/ritonavir) får inte kombineras med läkemedel vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A och för vilka ökad systemisk exponering förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser (snävt terapeutiskt index) (se avsnitt Kontraindikationer).
Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten av ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en enkel dos på 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Darunavir får således bara användas i kombination med en farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
En klinisk studie, där man använde en blandning av läkemedel (”läkemedelscocktail”) som metaboliseras via cytokromerna CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, visade en ökning av aktiviteten hos CYP2C9 och CYP2C19 och en hämning av aktiviteten hos CYP2D6 i närvaro av darunavir/ritonavir, vilket kan tillskrivas närvaron av ritonavir i lågdos. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2D6 (t.ex. flekainid, propafenon, metoprolol) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket skulle kunna öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C9 (t.ex. warfarin) och CYP2C19 (t.ex. metadon) kan leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.
Även om effekten på CYP2C8 endast har studerats in vitro kan samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C8 (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid) leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.
Ritonavir hämmar transportörerna P‑glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3 och samtidig administrering med substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa preparat (t.ex. dabigatranetexilat, digoxin, statiner och bosentan, se interaktionstabellen nedan).
Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med kobicistat
Rekommendationerna för darunavir boostrat med ritonavir liknar rekommendationerna för darunavir boostrat med kobicistat avseende substrat av CYP3A4, CYP2D6, P‑glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3 (se kontraindikationer och rekommendationer i avsnittet ovan). Kobicistat 150 mg administrerat med darunavir 800 mg en gång dagligen förstärker de farmakokinetiska parametrarna för darunavir på ett sätt som är jämförbart med ritonavir (se avsnitt Farmakokinetik).
Till skillnad från ritonavir inducerar kobicistat inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. För ytterligare information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.
Interaktionstabell
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Flera av interaktionsstudierna (markerade med # i tabellen nedan) har utförts med lägre doser av darunavir än de som rekommenderas eller med en annan doseringsregim (se avsnitt Dosering Dosering och administrering). Effekterna på läkemedel som administreras samtidigt kan därmed vara underskattade och klinisk kontroll av säkerhet kan vara indicerad.
Interaktionsprofilen för darunavir beror på om ritonavir eller kobicistat används som farmakokinetisk förstärkare. Darunavir kan således ha olika rekommendationer för samtidiga läkemedel beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat. Samma rekommendationer gäller, om inget annat anges. För ytterligare information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.
Interaktioner mellan darunavir/ritonavir och antiretrovirala och icke‑antiretrovirala läkemedel anges i tabellen nedan. För varje farmakokinetisk parameter baseras pilens riktning på det 90 %-iga konfidensintervallet för den geometriska medelkvoten som är inom (↔), under (↓) eller över (↑) intervallet 80-125 % (ej fastställd som ”ND”).
I tabellen nedan specificeras den specifika farmakokinetiska förstärkaren när rekommendationerna skiljer sig åt. När rekommendationen är densamma för PREZISTA vid samtidig administrering med en lågdos ritonavir eller kobicistat, används termen ”boostrad PREZISTA”.
Nedanstående lista över exempel på interaktioner mellan läkemedel är inte heltäckande och därför ska man konsultera produktinformationen för varje läkemedel som administreras samtidigt med PREZISTA för information relaterad till metabolismväg, interaktionsväg, potentiella risker och särskilda åtgärder som ska vidtas med avseende på samtidig administrering.
Tabell med lista över biverkningar
Biverkningarna listas enligt organsystem och frekvenskategori. Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningar observerade med darunavir/ritonavir i kliniska studier och efter marknadsintroduktion.
Biverkningar observerade med darunavir/kobicistat hos vuxna patienter
Beskrivning av utvalda biverkningar
Utslag
I kliniska prövningar var utslag oftast av lindrig till måttlig grad, uppträdde ofta inom de första fyra veckornas behandling och försvann under fortsatt behandling. Vid kraftiga hudutslag se varningarna i avsnitt Varningar och försiktighet. I en enarmad studie som undersökte darunavir 800 mg en gång dagligen i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen och andra antiretrovirala läkemedel avbröt 2,2 % av patienterna behandlingen på grund av utslag.
Under det kliniska utvecklingsprogrammet för raltegravir till behandlingserfarna patienter sågs utslag, oavsett orsak, oftare med regimer som innehöll PREZISTA/ritonavir + raltegravir jämfört med dem som innehöll PREZISTA/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan PREZISTA/ritonavir. Utslag som prövaren bedömde såsom läkemedelsrelaterade förekom i jämförbara frekvenser. De exponeringsjusterade frekvenserna för utslag (av alla orsaker) var 10,9; 4,2 respektive 3,8 per 100 patientår; för läkemedelsrelaterade utslag var de 2,4; 1,1 respektive 2,3 per 100 patientår. De utslag som sågs i de kliniska studierna var lindriga till måttliga och ledde ej till någon utsättning av behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Muskuloskeletala avvikelser
Ökat CK, myalgi, myosit och i sällsynta fall, rabdomyolys har rapporteras vid användningen av proteashämmare, speciellt i kombination med NRTI-preparat.
Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Blödning hos hemofilipatienter
Det har förekommit rapporter om ökad spontanblödning hos patienter med hemofili som får antiretrovirala proteashämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Pediatrisk population
Säkerhetsutvärderingen för PREZISTA med ritonavir hos pediatriska patienter är baserad på en 48-veckorsanalys av säkerhetsdata från tre fas II-studier. Följande patientpopulationer utvärderades (se avsnitt Farmakodynamik):
80 ART-erfarna HIV-1-infekterade pediatriska patienter från 6 till 17 år som vägde minst 20 kg som behandlades med PREZISTA tabletter tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.
21 ART-erfarna HIV-1-infekterade pediatriska patienter från 3 till < 6 år som vägde 10 kg till < 20 kg (16 deltagare vägde från 15 kg till < 20 kg) som behandlades med PREZISTA oral suspension tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel
12 ART naiva HIV-infekterade pediatriska patienter från 12 till 17 år och som vägde minst 40 kg vilka fick PREZISTA tabletter med lågdos ritonavir en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Farmakodynamik).
Säkerhetsprofilen hos dessa pediatriska patienter var totalt sett jämförbar med den som observerats i den vuxna populationen.
Säkerhetsutvärderingen för PREZISTA med kobicistat hos pediatriska patienter utfördes hos ungdomar i åldern 12 till yngre än 18 år som vägde minst 40 kg under den kliniska prövningen GS‑US‑216‑0128 (behandlingserfarna, virologiskt supprimerade, N=7). Säkerhetsanalyser av denna studie hos ungdomar visade inga nya säkerhetsproblem jämfört med den kända säkerhetsprofilen för darunavir och kobicistat hos vuxna försökspersoner.
Andra speciella populationer
Patienter som är co-infekterade med hepatit B- och/eller hepatit C-virus
Bland 1 968 behandlingserfarna patienter som fått PREZISTA och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hade 236 patienter en samtidig infektion med hepatit B eller C. Förhöjda transaminaser vid baseline och transaminasstegring under behandling var vanligare bland co-infekterade patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Kliniska data från ART erfarna patienter (TITAN-studien och poolad analys av studierna POWER 1, 2 och 3 samt DUET 1 och 2) visade att virologiskt svar på PREZISTA administrerat tillsammans med lågdos ritonavir minskade när 3 eller fler DRV-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V, I84V och L89V) förelåg vid baseline eller när dessa mutationer utvecklades under behandling.
Ökning av baseline darunavir fold change i EC50 (FC) var förknippad med ett minskat virologiskt svar. En nedre och övre klinisk cut-off på 10 och 40 identifierades. Isolat med baseline FC ≤ 10 är känsliga; isolat med FC > 10 till 40 har nedsatt känslighet; isolat med FC > 40 är resistenta (se Kliniska resultat).
Virus som isolerats från patienter behandlade med PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen med virologisk reboundsvikt och som var känsliga för tipranavir vid baseline, var fortsatt känsliga för tipranavir efter behandling i de allra flesta fall.
De lägsta frekvenserna för resistensutveckling mot HIV-virus är observerade hos ART-naiva patienter som behandlas för första gången med darunavir i kombination med annan ART.
Tabellen nedan visar utvecklingen av HIV-1-proteasmutationer och förlust av känslighet för proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studierna ARTEMIS, ODIN och TITAN.
a TLOVR non-VF censurerad algorithm baserad på HIV-1 RNA < 50 kopior/ml, med undantag för TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopior/ml)
b IAS USA-listan
Låga frekvenser för utveckling av resistenta HIV-1-virus observerades hos ART-naiva patienter som behandlades för första gången med darunavir/kobicistat en gång dagligen i kombination med andra ART, och hos ART-erfarna patienter utan darunavir RAMs som fick darunavir/kobicistat i kombination med andra ART. I tabellen nedan visas utvecklingen av HIV-1-proteasmutationer och resistens mot proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studien GS-US-216-130.
a Virologisk svikt definierades som: aldrig hämmad: bekräftad minskning av HIV-1 RNA med < 1 log10 jämfört med baseline och ≥ 50 kopior/ml vecka 8; rebound: HIV-1 RNA < 50 kopior/ml följt av bekräftad HIV-1 RNA till ≥ 400 kopior/ml eller bekräftad ökning av > 1 log10 HIV-1 RNA från nadir; avbrott med HIV-1 RNA ≥ 400 kopior/ml vid senaste besöket
b IAS-USA-listor
c I GS-US-216-130 var fenotyp vid baseline inte tillgänglig
Korsresistens
Darunavir FC var mindre än 10 för 90 % av 3 309 kliniska isolat resistenta mot amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir och/eller tipranavir vilket visar att virus som är resistenta mot flertalet proteashämmare förblir känsliga för darunavir.
I de fall med virologisk svikt som sågs i ARTEMIS-studien observerades ingen korsresistens med andra proteashämmare.
I de fall med virologisk svikt som sågs i GS-US-216-130-studien observerades ingen korsresistens med andra HIV proteashämmare.
Kliniska resultat
Den farmakokinetiska förstärkningseffekten av kobicistat på darunavir har utvärderats i en fas I studie på friska försökspersoner som fick 800 mg darunavir med antingen kobicistat 150 mg eller ritonavir 100 mg en gång dagligen. Farmakokinetiska parametrar vid steady state för darunavir var jämförbara vid boostring med kobicistat jämfört med ritonavir. För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.
Vuxna patienter
Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen administrerat tillsammans med 150 mg kobicistat en gång dagligen hos ART‑naiva och ART‑erfarna patienter
GS-US-216-130 är en enarmad, öppen, fas-III-studie som utvärderade farmakokinetik, säkerhet, tolerans och effekt av darunavir med kobicistat hos 313 HIV-1-infekterade vuxna patienter (295 behandlingsnaiva och 18 behandlingserfarna). Dessa patienter fick darunavir 800 mg en gång dagligen i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen med en prövarvald bakgrundsbehandling som bestod av 2 aktiva NRTI.
HIV-1-infekterade patienter som var lämpliga för den här studien hade en genotyp vid screening som inte visade några darunavir-RAMs och HIV-1 RNA i plasma ≥ 1 000 kopior/ml. I tabellen nedan visas effektdata från 48-veckorsanalysen i GS-US-216-130-studien:
aBeräknat enligt TLOVR-algoritmen
bLast Observation Carried Forward analys
Effekten av PREZISTA 800 mg en gång dagligen samadministrerat med 100 mg ritonavir en gång dagligen hos ART‑naiva patienter
Bevis för klinisk effekt av PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen baseras på analyser av 192-veckorsdata från den randomiserade, kontrollerade, öppna fas III-studien ARTEMIS på antiretroviralt behandlingsnaiva HIV-1-infekterade patienter, vilken jämförde PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen med lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (givet två gånger dagligen eller en gång dagligen). Båda behandlingsarmarna använde en fast bakgrundsbehandling bestående av tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gång dagligen och emtricitabin 200 mg en gång dagligen.
Nedanstående tabell visar effektdata från 48 och 96-veckorsanalyserna av ARTEMIS studien:
a Data baserat på analyser vid vecka 48
b Data baserat på analyser vid vecka 96
c Beräknat enligt TLOVR-algoritmen
d Baserat på normalapproximation av skillnaden i % svar
e Non-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring lika med 0
Non-inferiority i virologiskt svar på behandlingen med PREZISTA/ritonavir, definierat som procentandel patienter med HIV-1-RNA i plasma < 50 kopior/ml, visades (med den fördefinierade marginalen på 12% för non-inferiority) för både ITT (Intent-To-Treat)- och OP (On Protocol)-populationerna i 48-veckorsanalysen. Dessa resultat bekräftades i analyserna av data efter 96 veckors behandling i ARTEMIS-studien. Dessa resultat upprätthölls upp till 192 veckors behandling i ARTEMIS-studien.
Effekten av PREZISTA 600 mg två gånger dagligen samadministrerat med 100 mg ritonavir två gånger dagligen hos ART‑erfarna patienter
Bevis för den kliniska effekten av PREZISTA samadministrerat med ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) hos ART-erfarna patienter är baserade på 96 veckorsanalysen av fas III prövningen TITAN hos ART-erfarna lopinavir naiva patienter, på analyser av 48 veckors fas III-prövningen ODIN hos ART-erfarna patienter utan DRV RAMs, och på analyser av 96 veckorsdata från fas IIb-prövningarna POWER 1 och 2 hos ART-erfarna patienter med höggradig resistens mot proteashämmare.
I TITAN, som är en randomiserad, kontrollerad, öppen fas III prövning, jämförs PREZISTA administrerat tillsammans med ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) med lopinavir/ritonavir (400/100 mg två gånger dagligen) hos ART-erfarna, lopinavir naiva HIV-1-infekterade vuxna patienter. Båda behandlingsarmarna använde OBR (Optimised Background Regimen) bestående av minst 2 antiretrovirala medel (NRTI med eller utan NNRTI).
Nedanstående tabell visar effektdata från 48-veckorsanalysen av TITAN-prövningen.
a Beräknat enligt TLOVR-algoritmen
b Baserat på normalapproximation av skillnaden i % svar
c NC=F
Non-inferiority i virologiskt svar på behandling med PREZISTA/ritonavir vid 48 veckor, definierat som procentandel patienter med plasma HIV-1 RNA < 400 kopior/ml och < 50 kopior/ml visades (med den fördefinierade marginalen på 12 % för non-inferiority) för både ITT- och OP populationerna. Dessa resultat bekräftades i analysen av data vid 96 veckors behandling i TITAN-studien. 60,4 % av patienterna i PREZISTA/ritonavir-armen hade HIV-1 RNA < 50 kopior/ml vecka 96 jämfört med 55,2 % i lopinavir/ritonavir-armen [skillnad: 5,2 %, 95 % CI (-2,8-13,1)].
ODIN är en randomiserad, öppen fas III-studie som jämför PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen med PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hos ART-erfarna HIV-1-infekterade patienter, som i undersökning av genotypresistens inte visat på förekomst av DRV RAMs (dvs V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) och som hade HIV 1 RNA > 1000 kopior/ml. Effektanalys är baserad på 48 veckors behandling (se tabell nedan). I båda armarna användes en optimerad bakgrundsregim (OBR) med ≥ 2 NRTI.
a Beräkning enligt algoritmen TLOVR
b Baserat på normal approximering av skillnader i % svar
c Subtyper A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF och CRF06_CPX
d Skillnad i medeltal
e Last Observation Carried Forward analys
Efter 48 veckors behandling med PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen visade sig det virologiska svaret, definierat som andelen patienter med plasma HIV-1 RNA nivå < 50 kopior/ml, inte vara sämre (vid den i förväg definierade för non inferioritymarginalen på 12 %) än PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen för både ITT- och OP-populationer.
PREZISTA/rironavir 800/100 mg en gång dagligen till ART erfarna patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4 + cellantal < 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra HIV-1-subtyper än B.
POWER 1 och POWER 2 är randomiserade, kontrollerade studier, som jämför PREZISTA administrerat tillsammans med ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) med en kontrollgrupp som erhåller en av prövaren utvald PI-regim hos HIV-1 infekterade patienter som tidigare sviktat vid behandling med minst 1 proteashämmare. En OBR bestående av minst 2 NRTI-preparat med eller utan enfuvirtid (ENF) användes i båda prövningarna.
Tabellen nedan visar effektdata för 48-veckors- och 96-veckorsanalyser från de poolade prövningarna POWER 1 och POWER 2.
a Beräkning enligt algoritmen TLOVR
b Last Observation Carried Forward analys
c 95% konfidensintervall
Analyser av data från 96 veckors behandling i POWER-studierna visade bibehållen antiviral effekt och immunologisk nytta.
Av de 59 patienter som svarade med full virussuppression (< 50 kopior/ml) vecka 48, uppvisade 47 av dessa (80 %) fortfarande fullt svar på behandlingen vecka 96.
Baseline genotyp eller fenotyp och virologiskt behandlingssvar
Baselinegenotyp och darunavir FC (ändring av känslighet i förhållande till referens) var en prediktiv faktor för virologiskt svar.
Andel (%) patienter med behandlingssvar (HIV-1 RNA < 50 kopior/ml vecka 24) med PREZISTA och ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) i förhållande till genotypisk resistens vid baselinea och baseline darunavir FC och användning av enfuvirtid (ENF): As‑treated‑analys av POWER- och DUET-studierna.
a Antal mutationer från listan över mutationer som förknippas med ett nedsatt svar på PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V, I84V eller L89V)
b fold change in EC50
c “Patienter utan ENF/på nytt behandlade med ENF” är patienter som inte använde ENF eller som använde ENF men inte för första gången
d “Patienter med ENF för första gången d” är patienter som aldrig tidigare använt ENF.
Pediatriska patienter
Effekt av PREZISTA med ritonavir hos pediatriska patienter
ART-erfarna pediatriska patienter från 6 till < 18 år och som väger minst 20 kg
DELPHI är en öppen fas II-studie som utvärderar farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt av PREZISTA/lågdos av ritonavir hos 80 ART-erfarna HIV-1-infekterade pediatriska patienter mellan 6 och 17 år som vägde minst 20 kg. Dessa patienter fick PREZISTA/ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Dosering för rekommenderade doser per kg kroppsvikt). Virologiskt svar definierades som en minskning av plasma HIV-1 RNA med minst 1,0 log10 jämfört med baseline.
I studien tilläts patienter som riskerade att sluta med behandling på grund av intolerans mot ritonavir oral lösning (t.ex. avsmak) att byta till kapselformuleringen. Av de 44 patienter som tog ritonavir oral lösning bytte 27 till 100 mg kapsel och överskred därmed den viktbaserade ritonavirdosen utan att några förändringar i säkerhet observerades.
a Beräkning enligt algoritmen TLOVR
b Non completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring lika med 0
Enligt ”TLOVR non-virologic failure censored algorithm” uppvisade 24 (30,0 %) av patienterna virologisk svikt. Av dessa var 17 (21,3 %) patienter rebounders och 7 (8,8%) patienter var non-responders.
ART-erfarna pediatriska patienter från 3 till < 6 år
Farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt för PREZISTA/ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel hos 21 ART-erfarna HIV-1-infekterade pediatriska patienter mellan 3 och < 6 år som vägde 10 kg till < 20 kg utvärderades i en öppen fas II-studie, ARIEL. Patienterna fick en viktbaserad behandlingsregim med dosering två gånger dagligen; patienter som vägde 10 kg till < 15 kg fick darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg två gånger dagligen och patienter som vägde 15 kg till < 20 kg fick darunavir/ritonavir 375/50 mg två gånger dagligen. Vid vecka 48 utvärderades det virologiska svaret, definierat såsom andelen patienter med en bekräftad virusnivå i plasma < 50 HIV-1-RNA kopior/ml, hos 16 pediatriska patienter 15 kg till < 20 kg och 5 pediatriska patienter 10 kg till < 15 kg som fick PREZISTA/ritonavir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Dosering för dosrekommendationer per kroppsvikt).
a Beräkning enligt TLOVR-algoritmen
b NC=F
Effektdata för pediatriska patienter under 15 kg är begränsade och ingen doseringsrekommendation kan ges.
ART-naiva pediatriska patienter från 12 till < 18 år och som väger minst 40 kg
DIONE är en öppen, fas II-studie som utvärderar farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt för PREZISTA i kombination med lågdos ritonavir hos 12 ART-naiva HIV‑1-infekterade pediatriska patienter i åldern 12 till yngre än 18 år och som väger minst 40 kg. Dessa patienter fick PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Virologiskt svar definierades som en minskning av HIV‑1 RNA virusnivå i plasma med minst 1,0 log10 jämfört med baseline.
Effekt av PREZISTA med kobicistat hos pediatriska patienter
I den öppna fas II/III‑prövningen GS‑US‑216‑0128 utvärderades effekt, säkerhet och farmakokinetik för darunavir 800 mg och kobicistat 150 mg (administrerade som separata tabletter) och minst 2 NRTI‑preparat hos 7 HIV‑1‑infekterade, behandlingserfarna, virologiskt supprimerade ungdomar som vägde minst 40 kg. Patienterna stod på en stabil antiretroviral behandling (under minst 3 månader) som bestod av darunavir administrerat med ritonavir kombinerat med 2 NRTI‑preparat. De bytte från ritonavir till kobicistat 150 mg en gång dagligen och fortsatte med darunavir (N=7) och 2 NRTI‑preparat.
Graviditet och postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen eller 800/100 mg en gång dagligen) i kombination med en bakgrundsbehandling utvärderades i en klinisk studie med 36 gravida kvinnor (18 i varje grupp) under den andra och tredje trimestern och postpartum. Virologiskt svar kvarstod i båda grupperna under hela studieperioden. Ingen överföring från mor till barn inträffade hos barn födda av de 31 patienter som kvarstod på antiretroviral behandling till och med förlossningen. Inga nya, kliniskt relevanta fynd sågs jämfört med den kända säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir hos HIV‑1‑infekterade vuxna (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Vid administrering utan mat är den relativa biotillgängligheten av darunavir i närvaro av kobicistat eller låg dos ritonavir lägre jämfört med vid intag av mat. PREZISTA tabletter ska således tas med kobicistat eller ritonavir och med mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir.
Distribution
Darunavir är till cirka 95 % bundet till plasmaprotein. Darunavir binder primärt till surt α1‑glykoprotein i plasma.
Efter intravenös administrering var distributionsvolymen för darunavir ensamt 88,1 ± 59,0 l (medelvärde ± SD) och ökade till 131 ± 49,9 l (medelvärde± SD) vid samadministrering med 100 mg ritonavir två gånger dagligen.
Metabolism
In vitro‑försök med humana levermikrosomer indikerar att darunavir primärt genomgår oxidativ metabolism. Darunavir metaboliseras i stor utsträckning via det hepatiska CYP‑systemet och nästan uteslutande av isoenzym CYP3A4. En 14C‑darunavirprövning på friska frivilliga visade att en majoritet av radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos om 400/100 mg darunavir och ritonavir kunde hänföras till den aktiva modersubstansen. Minst 3 oxidativa metaboliter av darunavir har identifierats hos människa. Alla visade aktivitet som var minst 10‑faldigt lägre än aktiviteten av darunavir mot HIV av vildtyp.
Eliminering
Efter en oral dos om 400/100 mg 14C‑darunavir med ritonavir kunde cirka 79,5 % respektive 13,9 % av den administrerade dosen 14C‑darunavir återfinnas i faeces respektive urin. Oförändrat darunavir stod för cirka 41,2 % och 7,7 % av den administrerade dosen i faeces respektive urin. Den terminala elimineringshalveringstiden för darunavir var cirka 15 timmar i kombination med ritonavir.
Intravenös clearance av darunavir ensamt (150 mg) och i närvaro av låg dos ritonavir var 32,8 l/timme respektive 5,9 l/timme.
Speciella populationer
Pediatrisk population
Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 74 behandlingserfarna barn mellan 6 och 17 år och som vägde minst 20 kg visade att de använda viktbaserade doserna av PREZISTA/ritonavir gav en exponering för darunavir som motsvarade exponeringen hos vuxna som behandlades med PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering).
Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 14 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 och < 6 år som vägde minst 15 kg till < 20 kg visade att viktbaserade doseringar ledde till en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering).
Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 12 ART-naiva pediatriska patienter mellan 12 och < 18 år och som vägde minst 40 kg visade att PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen. Därför kan samma dagliga dos användas för behandlingserfarna ungdomar mellan 12 och < 18 år och som väger minst 40 kg utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma HIV-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V
Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 10 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 till < 6 år och som vägde minst 14 kg till < 20 kg visade att viktbaserade doseringar resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering). Dessutom bekräftade farmakokinetisk modellering och simulering av darunavirexponering hos pediatriska patienter mellan 3 till < 18 år de darunavirexponeringar som observerats i kliniska studier och gjorde det möjligt att identifiera de viktbaserade doseringarna av PREZISTA/ritonavir en gång dagligen till pediatriska patienter som väger minst 15 kg som är antingen ART-naiva eller behandlingserfarna pediatriska patienter utan DRV-RAMs* och som har plasma HIV-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V
Farmakokinetiken för darunavir 800 mg administrerat samtidigt med kobicistat 150 mg hos pediatriska patienter har studerats på 7 ungdomar i åldern 12 till yngre än 18 år som vägde minst 40 kg i studie GS‑US‑216‑0128. Geometrisk genomsnittlig exponering hos ungdomar (AUCtau) var likartad för darunavir och ökade med 19 % för kobicistat jämfört med exponeringar som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir 800 mg administrerat samtidigt med kobicistat 150 mg i studie GS‑US‑216‑0130. Den skillnad som observerades för kobicistat ansågs inte vara kliniskt relevant.
Äldre
En populationsfarmakokinetisk analys av data från HIV-infekterade patienter visade att farmakokinetiken för darunavir inte avsevärt skiljer sig inom det åldersintervall (18 till 75 år) från det som utvärderats hos HIV-infekterade patienter (n=12, ålder ≥ 65) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Endast begränsade data var dock tillgängliga för patienter över 65 år.
Kön
En populationsfarmakokinetisk analys visade en någon högre exponering för darunavir (16,8 %) hos kvinnor infekterade med HIV jämfört med män. Skillnaden är inte kliniskt relevant.
Nedsatt njurfunktion
Resultaten från en massbalansstudie med 14C-darunavir och ritonavir visade att cirka 7,7 % av den administrerade dosen darunavir utsöndras oförändrad i urinen.
Även om darunavir inte har studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, visade den populationsfarmakokinetiska analysen att darunavirs farmakokinetik inte påverkades signifikant hos HIV-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl mellan 30 och 60 ml/min, n=20) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).
Nedsatt leverfunktion
Darunavir metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en flerdosstudie med PREZISTA och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen, sågs att de totala plasmakoncentrationerna av darunavir hos personer med lätt (Child Pugh klass A, n=8) och måttlig (Child Pugh klass B, n=8) nedsatt leverfunktion var jämförbara med dem hos friska försökspersoner. Koncentrationerna av obundet darunavir var dock ungefär 55 % (Child-Pugh klass A) respektive 100 % (Child-Pugh klass B) högre. Den kliniska relevansen för denna ökning är okänd, och PREZISTA ska därför användas med försiktighet. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion på darunavirs farmakokinetik har ännu inte studerats (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Graviditet och postpartum
Exponeringen för totalt darunavir och ritonavir efter intag av darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen och darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en anitretroviral behandling var i allmänhet lägre under graviditet jämfört med postpartum. De farmakokinetiska parametrarna för obundet (dvs. aktivt) darunavir var mindre reducerade under graviditet jämfört med postpartum på grund av en ökning av den obundna fraktionen av darunavir under graviditet jämfört med postpartum.
Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir Cmax, AUC12h och Cmin 28 %, 26 % respektive 26 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir Cmax, AUC12h och Cmin 18 % respektive 16 % lägre och 2 % högre jämfört med postpartum.
Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir Cmax, AUC24h och Cmin 33 %, 31 % respektive 30 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir Cmax, AUC24h och Cmin 29 %, 32 % respektive 50 % lägre jämfört med postpartum.
Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen under graviditet leder till låg exponering för darunavir. Hos kvinnor som fick darunavir/kobicistat under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir Cmax, AUC24h och Cmin 49 %, 56 % respektive 92 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir Cmax, AUC24h och Cmin 37 %, 50 % respektive 89 % lägre jämfört med postpartum. Den obundna fraktionen minskade också kraftigt, inklusive cirka 90 % minskning av Cmin-nivåerna. Huvudorsaken till dessa låga exponeringar är en tydlig minskning av kobicistatexponeringen som en konsekvens av graviditetsassocierad enzyminduktion (se nedan).
Exponeringen för kobicistat var lägre under graviditet, vilket kan leda till suboptimal boostring med darunavir. Under graviditetens andra trimester var kobicistat Cmax, AUC24h och Cmin 50 %, 63 % respektive 83 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var kobicistat Cmax, AUC24h och Cmin 27 %, 49 % respektive 83 % lägre jämfört med postpartum.
På grund av osäkerhet kring graden av utveckling av den mänskliga blod-hjärnbarriären och leverenzymer, ska PREZISTA/lågdos ritonavir inte användas till barn under 3 år.
Darunavir utvärderades med avseende på karcinogen potential genom administrering via oral sondmatning till möss och råttor i upp till 104 veckor. Dygnsdoser på 150, 450 respektive 1 000 mg/kg gavs till möss, och doser på 50, 150 respektive 500 mg/kg gavs till råttor. Dosrelaterade ökningar av förekomsten av hepatocellulära adenom och karcinom observerades hos han- och hondjur av båda arterna. Follikelcellsadenom i tyreoidea observerades hos hanråttor. Administrering av darunavir gav inte upphov till någon statistiskt signifikant ökning av förekomsten av någon annan benign eller malign tumörtyp hos möss eller råttor. De levercells- och tyreoideatumörer som observerats hos gnagare anses vara av begränsad relevans för människa. Upprepad administrering av darunavir till råttor orsakade hepatisk mikrosomal enzyminduktion och ökad eliminering av tyreoideahormon, vilket gör råttor men inte människor predisponerade för tyreoideatumörer. Vid de högsta testade doserna låg de systemiska exponeringarna (baserat på AUC) för darunavir hos mus på mellan 0,4 och 0,7 gånger dem som observerats hos människa i rekommenderade terapeutiska doser. Motsvarande siffror för råtta var mellan 0,7 och 1 gånger.
Efter 2 års administrering av darunavir, vid samma exponering som hos människa eller lägre, observerades njurförändringar hos möss (nefros) och råttor (kronisk progressiv nefropati).
Darunavir uppvisade ingen mutagenicitet eller gentoxicitet i ett batteri av analyser in vitro och in vivo, däribland bakteriell omvänd mutation (Ames), kromosomavvikelser i humana lymfocyter samt mikrokärntest på mus in vivo.
Renat vatten