Ameluz 78 mg/g gel
Ett gram (g) gel innehåller 78 mg 5‑aminolevulinsyra (som hydroklorid).
Hjälpämnen med känd effekt
Ett gram gel innehåller 2,4 mg natriumbensoat (E211), 3 mg sojabönsfosfatidylkolin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Gel.
Vit till gulaktig gel.
Biofrontera Bioscience GmbH
Hemmelrather Weg 201
51377 Leverkusen
Tyskland
Tfn +49-214-87632-66
Fax +49-214-87632-90
E-post: ameluz@biofrontera.com
EU/1/11/740/001
Första godkännandet: 14. December 2011
Förnyat godkännande: 21. November 2016
07/2024
För behandling av basalcellscancer (BCC), ska fotodynamisk behandling med hjälp av rött ljus ges vid två behandlingstillfällen med cirka en veckas mellanrum vid enstaka eller flera lesioner. Basalcellscancerlesioner ska utvärderas tre månader efter behandling. Behandlade lesioner som inte har läkt ut helt efter 3 månader ska behandlas på nytt.
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av Ameluz för en pediatrisk population. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Ameluz är för kutan användning.
Ameluz ska administreras under vägledning av läkare, sjuksköterska eller annan hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av användning av fotodynamisk behandling. När en lampa med rött ljus eller artificiellt dagsljus krävs bör behandlingen utföras av hälso- och sjukvårdspersonal.
Behandling av AK, ”field cancerization” och BCC med hjälp av rött ljus:
Förberedelse av lesioner: Innan Ameluz appliceras, ska alla lesioner torkas av noggrant med en bomullskompress indränkt med etanol eller isopropylalkohol för att avfetta huden. Fjäll och skorpor ska noggrant avlägsnas och alla lesionsytor ska försiktigt ruggas upp. Försiktighet ska iakttas så att blödning undviks. Nodulära BCC-lesioner är ofta täckta av ett intakt epidermalt keratinskikt som ska avlägsnas. Exponerat tumörmaterial ska avlägsnas varsamt utan något försök att excidera utanför tumörens gränser.
Applicering av gelen: Ameluz ska appliceras på området med lesioner eller hela området med ”field cancerization” och ungefär 5 mm av det omgivande området i ett lager som är omkring 1 mm tjockt (ett område på cirka 20 cm2 per tub). Gelen ska appliceras med hjälp av handskbeklädda fingertoppar eller en spatel, och den ska tillåtas torka i ungefär 10 minuter innan ett ljustätt förband placeras över behandlingsstället. Efter 3 timmars inkubation ska förbandet avlägsnas och kvarvarande gel torkas bort. Gelen kan administreras på frisk hud runt lesionerna. Direktkontakt med ögon eller slemhinnor ska undvikas (håll ett avstånd på 1 cm). Vid oavsiktlig kontakt rekommenderas sköljning med vatten.
Belysning: Efter att lesionerna har rengjorts, belyses hela behandlingsområdet med hjälp av rött ljus, antingen med ett smalt spektrum på omkring 630 nm och en ljusdos på ungefär 37 J/cm2 eller ett bredare och kontinuerligt spektrum i intervallet 570 till 670 nm med en ljusdos på 75 till 200 J/cm2. Det är viktigt att säkerställa att korrekt ljusdos ges. Den totala ljusdosen bestäms av faktorer såsom irradians (eller motsvarande), ljusfältets storlek, avståndet mellan lampa och hudyta samt belysningstid. Dessa faktorer varierar med lamptypen. Den ljusdos som ges bör kontrolleras om det finns en lämplig detektor tillgänglig. Vid belysning ska lampan vara fäst på det avstånd från huden som anges i användarhandboken. Se även avsnitt 6.6. En smalspektrumlampa rekommenderas för att uppnå högre grad av utläkning. Symtomatisk behandling av tillfälliga biverkningar på administreringsstället kan övervägas. Ett bredare och kontinuerligt spektrum kan användas om ljuskällor med smalt spektrum inte tolereras (se avsnitten 4.8 och 5.1). Observera: Effekten av Ameluz vid behandling av AK i kroppsregionen bål, hals och extremiteter har endast uppvisats med smalspektrum-PDT. Det saknas uppgifter om dessa kroppsregioner med bredspektrum-PDT eller
naturligt eller artificiellt dagsljus-PDT.
Lesionerna ska utvärderas på nytt efter tre månader, då eventuella kvarstående lesioner eller områden kan behandlas på nytt. Det rekommenderas att BCC-lesionernas svar bekräftas med histologisk undersökning av biopsimaterial, om det anses nödvändigt. Därefter rekommenderas noggrann, långvarig klinisk övervakning av BCC, med histologi vid behov.
Behandling av AK och ”field cancerization” i ansikte och hårbotten med naturligt eller artificiellt dagsljus:
Beaktanden inför behandling: PDT med naturligt dagsljus ska endast användas under förhållanden då det är möjligt att bekvämt vistas utomhus i två timmar (vid temperaturer > 10 °C). Om det regnar eller är troligt att det kommer att börja regna ska naturlig dagsljusbehandling inte användas.Vid PDT med naturligt dagsljus ska solskyddsmedel appliceras 15 minuter innan förbehandling av lesioner för att skydda solexponerad hud. Endast solskyddsmedel med kemiska filter och solskyddsfaktor 30 eller högre ska användas. Solskyddsmedel med fysiska filter som t.ex. titandioxid, zinkoxid m.m. ska inte användas eftersom dessa hämmar ljusabsorption och därmed kan påverka effekt. Vid PDT med artificiellt dagsljus behövs inte solskyddsmedel, eftersom patienten inte exponeras för ultraviolett ljus under belysningen.
Förberedelse av lesionerna: Innan Ameluz appliceras, ska alla lesioner torkas av noggrant med en bomullskompress indränkt med etanol eller isopropylalkohol för att avfetta huden. Fjäll och skorpor ska noggrant avlägsnas och alla lesionsytor ska försiktigt ruggas upp. Försiktighet ska iakttas så att blödning undviks.
Applicering av gelen: Ett tunt lager Ameluz ska appliceras på området med lesioner eller hela området med ”field cancerization” och ungefär 5 mm av det omgivande området med hjälp av handskbeklädda fingertoppar eller en spatel. Inget ocklusionsförband är nödvändigt under inkubationen. Om så önskas kan det användas vid PDT med artificiellt dagsljus, men ska avlägsnas senast innan belysning påbörjas. Gelen kan administreras på frisk hud runt lesionerna. Direktkontakt mellan Ameluz och ögon eller slemhinnor ska undvikas (håll ett avstånd på 1 cm). Vid oavsiktlig kontakt rekommenderas sköljning med vatten. Gelen ska inte torkas bort under hela den fotodynamiska behandlingen i dagsljus.
Inkubation och behandling av AK med dagsljus:PDT med naturligt dagsljus:Under lämpliga förhållanden (se avsnitt a. Beaktanden inför behandling), ska patienter gå utomhus inom 30 minuter efter applicering av gelen och stanna utomhus i 2 timmar i sträck i fullt dagsljus. Det går bra att söka skugga vid varm väderlek. Ett avbrott i utomhusvistelsen ska kompenseras med längre belysningstid. Kvarvarande gel ska avlägsnas efter fullbordad ljus-exponering. PDT med artificiellt dagsljus:För att säkerställa tillräcklig syntes av protoporfyrin IX (PpIX) bör den totala behandlingstiden (inklusive inkubation och belysning) vara 2 timmar, och den bör inte överskrida 2,5 timmar. Belysningen bör dock påbörjas inom 0,5 till 1 timme efter att gelen har applicerats för att undvika att för mycket PpIX ackumuleras, vilket kan leda till ökad smärta. Belysningstiden kan variera på grund av olika egenskaper (t.ex. irradians och ljusspektrum) hos CE-märkta medicintekniska produkter för PDT med artificiellt dagsljus. Enheten bör ha antingen ett kontinuerligt eller ett intermittent spektrum som täcker en eller flera av absorptionstopparna/banden för PpIX i intervallet mellan 400 och 750 nm. Alla studerade enheter med artificiellt dagsljus som har visats aktivera PpIX hade åtminstone den röda absorptionstoppen för PpIX vid cirka 631 nm. Ljusdos- och belysningsförhållanden som rekommenderas i bruksanvisningarna till enheterna för artificiellt dagsljus bör beaktas för att säkerställa att rätt ljusdos administreras. Den minsta applicerade dosen mot lesionsytorna bör dock inte vara mindre än ~14 J/cm². Patienten och operatören ska följa säkerhetsanvisningarna för ljuskällan. Gelrester ska avlägsnas när ljusexponeringen har avslutats.
Lesionerna ska utvärderas på nytt efter tre månader, då eventuella kvarstående lesioner eller områden kan behandlas på nytt.
Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot porfyriner, mot soja eller jordnötter eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Porfyri.
Kända fotodermatoser av varierande patologi och frekvens, t.ex. metaboliska sjukdomar såsom aminoaciduri, idiopatiska eller immunologiska sjukdomar såsom polymorf ljusreaktion, genetiska sjukdomar såsom xeroderma pigmentosum och sjukdomar som utlöses eller förvärras av exponering för solljus såsom lupus erythematosus eller pemfigus erythematosus.
Risk för transitorisk global amnesi (TGA)
Fotodynamisk behandling (PTD) kan i mycket sällsynta fall vara en utlösande faktor för transitorisk global amnesi. Även om den exakta mekanismen inte är känd, kan stress och smärta associerad med PDT öka risken att utveckla transitorisk amnesi. Om amnesi observeras måste PDT sättas ut omedelbart (se avsnitt 4.8).
Användning av immunsuppressiva medel
Eftersom inflammatoriskt svar är viktigt för effekten av PDT, exkluderade prövningen som undersökte effekt och säkerhet med Ameluz patienter som fick behandling med immunsuppressiv terapi. Det saknas erfarenhet av användning av Ameluz hos patienter som tar immunsuppressiva medel. Således rekommenderas inte användning av immunsuppressiva medel med Ameluz.
Ameluz ska inte användas på blödande lesioner
Eventuell blödning måste stoppas före applicering av gelen. Det finns ingen erfarenhet av användning av Ameluz hos patienter med ärftliga eller förvärvade koagulationsdefekter. Särskild försiktighet ska iakttas för att undvika blödning under förberedelsen av lesioner hos sådana patienter (se avsnitt 4.2).
Risk för irritation i slemhinnor och ögon
Ameluz kan orsaka irritaion i slemhinnor och ögon. Hjälpämnet natriumbensoat kan vara lätt irriterande på hud, ögon och slemhinnor.
Särskild försiktighet ska iakttas för att undvika applicering av Ameluz i ögon eller på slemhinnor. Vid oavsiktlig kontakt måste stället sköljas med vatten.
Ameluz ska inte användas på hudområden påverkade av andra hudsjukdomar eller med tatueringar
Resultatet och utvärderingen av behandlingen kan försämras om det behandlade området är påverkat av hudsjukdomar (t.ex. hudinflammation, lokal infektion, psoriasis, eksem och malign hudcancer av annan typ än de som omfattas av indikationen) liksom tatueringar. Det finns ingen erfarenhet av dessa situationer.
Intensiva förberedelser av lesioner kan orsaka ökad smärta
Vissa intensiva protokoll för lesionsförberedelse (t.ex. kemisk peeling följt av ablativ laser) kan öka frekvensen och intensiteten av smärta under PDT. Detta noterades i samband med PDT med artificiellt dagsljus, men bör också beaktas vid PDT med rött ljus och naturligt dagsljus.
Ameluz ökar ljustoxiciteten transitoriskt
Eventuell UV-behandling ska avbrytas före behandling. Som en allmän försiktighetsåtgärd ska solexponering av de behandlade lesionsställena och omgivande hud undvikas i ungefär 48 timmar efter behandling. Samtidig användning av läkemedel med känd fototoxisk eller fotoallergen potential såsom johannesört, griseofulvin, tiaziddiuretika, sulfonureider, fentiaziner, sulfonamider, kinoloner och tetracykliner kan förstärka den fototoxiska reaktionen av fotodynamisk behandling.
Risk för allergisk reaktion
Ameluz innehåller sojabönsfosfatidylkolin och ska inte appliceras på patienter med känd allergi mot jordnötter eller soja. (se avsnitt 4.3).
Ameluz ökar inte de naturliga plasmanivåerna av 5‑aminolevulinsyra eller protoporfyrin IX signifikant efter topisk applicering (se avsnitt 5.2).
Inga interaktionsstudier har utförts.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av 5‑aminolevulinsyra hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Ameluz under graviditet.
Amning
Det är inte känt om 5‑aminolevulinsyra/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas i 12 timmar efter behandling med Ameluz.
Fertilitet
Det finns inga data tillgängliga om effekten av 5‑aminolevulinsyra på fertilitet.
Ameluz har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I kliniska prövningar med Ameluz observerades lokala hudreaktioner på appliceringsstället hos de flesta av patienterna som behandlades för aktinisk keratos och basalcellscancer. Detta kan förväntas, eftersom den terapeutiska principen för fotodynamisk behandling baseras på fototoxiska effekter av protoporfyrin IX, som bildas av den aktiva substansen 5‑aminolevulinsyra.
De vanligaste tecknen och symtomen är irritation på appliceringsstället, erytem, smärta och ödem. Dessa effekters storlek är beroende av vilken typ av belysning som används för fotodynamisk behandling. De ökade effekterna korrelerar med den högre utläkningsfrekvensen med smalspektrumlampor med rött ljus (se avsnitt 5.1). I sällsynta fall kräver biverkningar, t.ex. smärta, att belysningen avbryts eller upphör.
I studier av Ameluz med naturligt och artificiellt dagsljus sågs liknande biverkningar. Vissa av biverkningarnas intensitet, särskilt smärta, var dock lägre när Ameluz användes i kombination med dagsljus-PDT.
De flesta biverkningar uppstår under belysning eller kort därefter. Symtomen är vanligtvis av mild eller måttlig grad (prövarens bedömning på en 4‑poängsskala) och varar i de flesta fall i 1 till 4 dagar, men i vissa fall kan de kvarstå i 1 till 2 veckor eller ännu längre.
Tabell med biverkningar
Incidensen av biverkningar hos 624 patienter som exponerades för fotodynamisk behandling med Ameluz i kliniska pivotala studier anges nedan. Alla dessa biverkningar var icke-allvarliga. Tabellen inkluderar även allvarliga biverkningar som rapporterats efter godkännande för försäljning. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1: Sammanfattning av relaterade biverkningar rapporterade hos patienter med fotodynamisk behandling med 5‑aminolevulinsyra
* Data efter godkännande för försäljning.
1 Denna reaktion inträffar även före belysning.
Överdosering efter topisk administrering är osannolik och har inte rapporterats i kliniska studier. Om Ameluz oavsiktligt sväljs, är systemisk toxicitet osannolik. Skydd mot exponering för solljus i 48 timmar och observation rekommenderas likväl.
Behandling av aktinisk keratos av mild till måttlig svårighetsgrad (Olsen grad 1 till 2, se avsnitt 5.1) och områden med aktiniska keratoser och solskadad hud, s.k. field cancerization, hos vuxna.
Behandling av ytlig och/eller nodulär basalcellscancer som inte lämpar sig för kirurgisk behandling på grund av möjlig behandlingsrelaterad morbiditet och/eller sämre kosmetiskt resultat hos vuxna.
Dosering till vuxna
För behandling av aktiniska keratoser (AK) i ansiktet och hårbottnen ska en fotodynamisk behandling (med naturligt dagsljus eller med hjälp av en lampa med artificiellt dagsljus eller rött ljus) ges vid ett behandlingstillfälle vid enstaka eller flera lesioner eller ”field cancerization” (hudområden med flera AK‑lesioner omgivna av ett område med en aktinisk och solinducerad skada inom ett begränsat fält).
För behandling av aktiniska keratoser (AK) i kroppsregionen bål, hals eller extremiteter ska en fotodynamisk behandling med rött ljus med smalt spektrum ges. Aktiniska keratoslesioner eller ”field cancerization” ska utvärderas tre månader efter behandling. Behandlade lesioner eller områden som inte har läkt ut helt efter 3 månader ska behandlas på nytt.
För behandling av basalcellscancer (BCC), ska fotodynamisk behandling med hjälp av rött ljus ges vid två behandlingstillfällen med cirka en veckas mellanrum vid enstaka eller flera lesioner. Basalcellscancerlesioner ska utvärderas tre månader efter behandling. Behandlade lesioner som inte har läkt ut helt efter 3 månader ska behandlas på nytt.
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av Ameluz för en pediatrisk population. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Ameluz är för kutan användning.
Ameluz ska administreras under vägledning av läkare, sjuksköterska eller annan hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av användning av fotodynamisk behandling. När en lampa med rött ljus eller artificiellt dagsljus krävs bör behandlingen utföras av hälso- och sjukvårdspersonal.
Behandling av AK, ”field cancerization” och BCC med hjälp av rött ljus:
Förberedelse av lesioner: Innan Ameluz appliceras, ska alla lesioner torkas av noggrant med en bomullskompress indränkt med etanol eller isopropylalkohol för att avfetta huden. Fjäll och skorpor ska noggrant avlägsnas och alla lesionsytor ska försiktigt ruggas upp. Försiktighet ska iakttas så att blödning undviks. Nodulära BCC-lesioner är ofta täckta av ett intakt epidermalt keratinskikt som ska avlägsnas. Exponerat tumörmaterial ska avlägsnas varsamt utan något försök att excidera utanför tumörens gränser.
Applicering av gelen: Ameluz ska appliceras på området med lesioner eller hela området med ”field cancerization” och ungefär 5 mm av det omgivande området i ett lager som är omkring 1 mm tjockt (ett område på cirka 20 cm2 per tub). Gelen ska appliceras med hjälp av handskbeklädda fingertoppar eller en spatel, och den ska tillåtas torka i ungefär 10 minuter innan ett ljustätt förband placeras över behandlingsstället. Efter 3 timmars inkubation ska förbandet avlägsnas och kvarvarande gel torkas bort. Gelen kan administreras på frisk hud runt lesionerna. Direktkontakt med ögon eller slemhinnor ska undvikas (håll ett avstånd på 1 cm). Vid oavsiktlig kontakt rekommenderas sköljning med vatten.
Belysning: Efter att lesionerna har rengjorts, belyses hela behandlingsområdet med hjälp av rött ljus, antingen med ett smalt spektrum på omkring 630 nm och en ljusdos på ungefär 37 J/cm2 eller ett bredare och kontinuerligt spektrum i intervallet 570 till 670 nm med en ljusdos på 75 till 200 J/cm2. Det är viktigt att säkerställa att korrekt ljusdos ges. Den totala ljusdosen bestäms av faktorer såsom irradians (eller motsvarande), ljusfältets storlek, avståndet mellan lampa och hudyta samt belysningstid. Dessa faktorer varierar med lamptypen. Den ljusdos som ges bör kontrolleras om det finns en lämplig detektor tillgänglig. Vid belysning ska lampan vara fäst på det avstånd från huden som anges i användarhandboken. Se även avsnitt 6.6. En smalspektrumlampa rekommenderas för att uppnå högre grad av utläkning. Symtomatisk behandling av tillfälliga biverkningar på administreringsstället kan övervägas. Ett bredare och kontinuerligt spektrum kan användas om ljuskällor med smalt spektrum inte tolereras (se avsnitten 4.8 och 5.1).
Lesionerna ska utvärderas på nytt efter tre månader, då eventuella kvarstående lesioner eller områden kan behandlas på nytt. Det rekommenderas att BCC-lesionernas svar bekräftas med histologisk undersökning av biopsimaterial, om det anses nödvändigt. Därefter rekommenderas noggrann, långvarig klinisk övervakning av BCC, med histologi vid behov.
Behandling av AK och ”field cancerization” i ansikte och hårbotten med naturligt eller artificiellt dagsljus:
Beaktanden inför behandling: PDT med naturligt dagsljus ska endast användas under förhållanden då det är möjligt att bekvämt vistas utomhus i två timmar (vid temperaturer > 10 °C). Om det regnar eller är troligt att det kommer att börja regna ska naturlig dagsljusbehandling inte användas.Vid PDT med naturligt dagsljus ska solskyddsmedel appliceras 15 minuter innan förbehandling av lesioner för att skydda solexponerad hud. Endast solskyddsmedel med kemiska filter och solskyddsfaktor 30 eller högre ska användas. Solskyddsmedel med fysiska filter som t.ex. titandioxid, zinkoxid m.m. ska inte användas eftersom dessa hämmar ljusabsorption och därmed kan påverka effekt. Vid PDT med artificiellt dagsljus behövs inte solskyddsmedel, eftersom patienten inte exponeras för ultraviolett ljus under belysningen.
Förberedelse av lesionerna: Innan Ameluz appliceras, ska alla lesioner torkas av noggrant med en bomullskompress indränkt med etanol eller isopropylalkohol för att avfetta huden. Fjäll och skorpor ska noggrant avlägsnas och alla lesionsytor ska försiktigt ruggas upp. Försiktighet ska iakttas så att blödning undviks.
Applicering av gelen: Ett tunt lager Ameluz ska appliceras på området med lesioner eller hela området med ”field cancerization” och ungefär 5 mm av det omgivande området med hjälp av handskbeklädda fingertoppar eller en spatel. Inget ocklusionsförband är nödvändigt under inkubationen. Om så önskas kan det användas vid PDT med artificiellt dagsljus, men ska avlägsnas senast innan belysning påbörjas. Gelen kan administreras på frisk hud runt lesionerna. Direktkontakt mellan Ameluz och ögon eller slemhinnor ska undvikas (håll ett avstånd på 1 cm). Vid oavsiktlig kontakt rekommenderas sköljning med vatten. Gelen ska inte torkas bort under hela den fotodynamiska behandlingen i dagsljus.
Inkubation och behandling av AK med dagsljus:PDT med naturligt dagsljus:Under lämpliga förhållanden (se avsnitt a. Beaktanden inför behandling
Lesionerna ska utvärderas på nytt efter tre månader, då eventuella kvarstående lesioner eller områden kan behandlas på nytt.
Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot porfyriner, mot soja eller jordnötter eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Porfyri.
Kända fotodermatoser av varierande patologi och frekvens, t.ex. metaboliska sjukdomar såsom aminoaciduri, idiopatiska eller immunologiska sjukdomar såsom polymorf ljusreaktion, genetiska sjukdomar såsom xeroderma pigmentosum och sjukdomar som utlöses eller förvärras av exponering för solljus såsom lupus erythematosus eller pemfigus erythematosus.
Risk för transitorisk global amnesi (TGA)
Fotodynamisk behandling (PTD) kan i mycket sällsynta fall vara en utlösande faktor för transitorisk global amnesi. Även om den exakta mekanismen inte är känd, kan stress och smärta associerad med PDT öka risken att utveckla transitorisk amnesi. Om amnesi observeras måste PDT sättas ut omedelbart (se avsnitt 4.8).
Användning av immunsuppressiva medel
Eftersom inflammatoriskt svar är viktigt för effekten av PDT, exkluderade prövningen som undersökte effekt och säkerhet med Ameluz patienter som fick behandling med immunsuppressiv terapi. Det saknas erfarenhet av användning av Ameluz hos patienter som tar immunsuppressiva medel. Således rekommenderas inte användning av immunsuppressiva medel med Ameluz.
Ameluz ska inte användas på blödande lesioner
Eventuell blödning måste stoppas före applicering av gelen. Det finns ingen erfarenhet av användning av Ameluz hos patienter med ärftliga eller förvärvade koagulationsdefekter. Särskild försiktighet ska iakttas för att undvika blödning under förberedelsen av lesioner hos sådana patienter (se avsnitt 4.2).
Risk för irritation i slemhinnor och ögon
Ameluz kan orsaka irritaion i slemhinnor och ögon. Hjälpämnet natriumbensoat kan vara lätt irriterande på hud, ögon och slemhinnor.
Särskild försiktighet ska iakttas för att undvika applicering av Ameluz i ögon eller på slemhinnor. Vid oavsiktlig kontakt måste stället sköljas med vatten.
Ameluz ska inte användas på hudområden påverkade av andra hudsjukdomar eller med tatueringar
Resultatet och utvärderingen av behandlingen kan försämras om det behandlade området är påverkat av hudsjukdomar (t.ex. hudinflammation, lokal infektion, psoriasis, eksem och malign hudcancer av annan typ än de som omfattas av indikationen) liksom tatueringar. Det finns ingen erfarenhet av dessa situationer.
Intensiva förberedelser av lesioner kan orsaka ökad smärta
Vissa intensiva protokoll för lesionsförberedelse (t.ex. kemisk peeling följt av ablativ laser) kan öka frekvensen och intensiteten av smärta under PDT. Detta noterades i samband med PDT med artificiellt dagsljus, men bör också beaktas vid PDT med rött ljus och naturligt dagsljus.
Ameluz ökar ljustoxiciteten transitoriskt
Eventuell UV-behandling ska avbrytas före behandling. Som en allmän försiktighetsåtgärd ska solexponering av de behandlade lesionsställena och omgivande hud undvikas i ungefär 48 timmar efter behandling. Samtidig användning av läkemedel med känd fototoxisk eller fotoallergen potential såsom johannesört, griseofulvin, tiaziddiuretika, sulfonureider, fentiaziner, sulfonamider, kinoloner och tetracykliner kan förstärka den fototoxiska reaktionen av fotodynamisk behandling.
Risk för allergisk reaktion
Ameluz innehåller sojabönsfosfatidylkolin och ska inte appliceras på patienter med känd allergi mot jordnötter eller soja. (se avsnitt 4.3).
Ameluz ökar inte de naturliga plasmanivåerna av 5‑aminolevulinsyra eller protoporfyrin IX signifikant efter topisk applicering (se avsnitt 5.2).
Inga interaktionsstudier har utförts.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av 5‑aminolevulinsyra hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Ameluz under graviditet.
Amning
Det är inte känt om 5‑aminolevulinsyra/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas i 12 timmar efter behandling med Ameluz.
Fertilitet
Det finns inga data tillgängliga om effekten av 5‑aminolevulinsyra på fertilitet.
Ameluz har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I kliniska prövningar med Ameluz observerades lokala hudreaktioner på appliceringsstället hos de flesta av patienterna som behandlades för aktinisk keratos och basalcellscancer. Detta kan förväntas, eftersom den terapeutiska principen för fotodynamisk behandling baseras på fototoxiska effekter av protoporfyrin IX, som bildas av den aktiva substansen 5‑aminolevulinsyra.
De vanligaste tecknen och symtomen är irritation på appliceringsstället, erytem, smärta och ödem. Dessa effekters storlek är beroende av vilken typ av belysning som används för fotodynamisk behandling. De ökade effekterna korrelerar med den högre utläkningsfrekvensen med smalspektrumlampor med rött ljus (se avsnitt 5.1). I sällsynta fall kräver biverkningar, t.ex. smärta, att belysningen avbryts eller upphör.
I studier av Ameluz med naturligt och artificiellt dagsljus sågs liknande biverkningar. Vissa av biverkningarnas intensitet, särskilt smärta, var dock lägre när Ameluz användes i kombination med dagsljus-PDT.
De flesta biverkningar uppstår under belysning eller kort därefter. Symtomen är vanligtvis av mild eller måttlig grad (prövarens bedömning på en 4‑poängsskala) och varar i de flesta fall i 1 till 4 dagar, men i vissa fall kan de kvarstå i 1 till 2 veckor eller ännu längre.
Tabell med biverkningar
Incidensen av biverkningar hos 624 patienter som exponerades för fotodynamisk behandling med Ameluz i kliniska pivotala studier anges nedan. Alla dessa biverkningar var icke-allvarliga. Tabellen inkluderar även allvarliga biverkningar som rapporterats efter godkännande för försäljning. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1: Sammanfattning av relaterade biverkningar rapporterade hos patienter med fotodynamisk behandling med 5‑aminolevulinsyra
* Data efter godkännande för försäljning.
1 Denna reaktion inträffar även före belysning.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Överdosering efter topisk administrering är osannolik och har inte rapporterats i kliniska studier. Om Ameluz oavsiktligt sväljs, är systemisk toxicitet osannolik. Skydd mot exponering för solljus i 48 timmar och observation rekommenderas likväl.
Klinisk effekt och säkerhet
Behandling av aktinisk keratos (AK) och ”field cancerization”:
Effekt och säkerhet med Ameluz för behandling av aktinisk keratos (AK) har utvärderats hos 746 patienter som rekryterats i kliniska prövningar. I klinisk fas III har totalt 486 patienter behandlats med Ameluz. Alla patienter hade minst 4 milda till måttliga aktiniska keratoslesioner. Förberedelsen av appliceringsstället och inkubationstiden följde beskrivningen i avsnitt 4.2. Om lesionerna inte hade läkt ut helt 12 veckor efter den första behandlingen behandlades lesionerna eller områdena med ”field cancerization” en andra gång med identisk behandling.
A) Fotodynamisk behandling med rött ljus för AK i ansiktet och hårbottnen
I studien ALA-AK-CT002 i en randomiserad, observatörsblindad klinisk prövning med 571 AK-patienter och en uppföljningstid på 6 och 12 månader, testades fotodynamisk behandling med Ameluz för att visa att behandlingen inte var underlägsen en kommersiellt registrerad kräm innehållande 16 % metylaminolevulinat (MAL, metyl‑[5-amino-4-oxopentanoat]) och att den var överlägsen placebo. Den röda ljuskällan var antingen en smalspektrumlampa (Aktilite CL 128 eller Omnilux PDT) eller en lampa med bredare och kontinuerligt spektrum (Waldmann PDT 1200 L, eller Hydrosun Photodyn 505 eller 750). Det primära effektmåttet var fullständig utläkning av patienternas lesioner 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen. Ameluz (78,2 %) var signifikant effektivare än MAL (64,2 %, [97,5 %‑konfidensintervall: 5,9; ∞]) och placebo (17,1 %, [95 %‑konfidensintervall: 51,2; 71,0]). Lesionernas totala utläkningsfrekvenser var högre för Ameluz (90,4 %) jämfört med MAL (83,2 %) och placebo (37,1 %). Utläkningsfrekvenser och tolerabilitet var beroende av belysningskällan. Följande tabell visar effekt och biverkningarna tillfällig smärta och erytem som förekom på appliceringsstället under fotodynamisk behandling med olika ljuskällor:
Tabell 2a: Effekt och biverkningarna (tillfällig smärta och erytem) som förekom på appliceringsstället under fotodynamisk behandling med olika ljuskällor för behandling av AK i den kliniska prövningen ALA-AK-CT002
Den kliniska effekten utvärderades på nytt vid uppföljningsbesök 6 och 12 månader efter den sista fotodynamiska behandlingen. Återfallsfrekvenserna efter 12 månader var något bättre för Ameluz (41,6 %, [95 %‑konfidensintervall: 34,4; 49,1]) jämfört med MAL (44,8 %, [95 %‑konfidensintervall: 36,8; 53,0]) och var beroende av det ljusspektrum som användes för belysning, till fördel för smalspektrumlampor. Innan beslut togs att inleda fotodynamisk behandling togs hänsyn till att sannolikheten för att en patient skulle vara totalt utläkt 12 månader efter den sista behandlingen var 53,1 % eller 47,2 % för behandling med Ameluz och 40,8 % eller 36,3 % för MAL-behandling med smalspektrumlampor respektive alla lamptyper. Sannolikheten för att patienter i Ameluz-gruppen behövde endast en behandling och förblev helt utläkta 12 månader efter den fotodynamiska behandlingen var 32,3 % och för patienter i MAL-gruppen var den i genomsnitt 22,4 % med alla lampor.
De kosmetiska resultat som utvärderades 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen (med sammanlagd utgångspoäng på 0 exkluderad) bedömdes som: mycket goda eller goda hos 43,1 % av patienterna i Ameluz-gruppen, 45,2 % i MAL-gruppen och 36,4 % i placebogruppen; och otillfredsställande eller försämrade hos 7,9 %, 8,1 % respektive 18,2 % av patienterna.
I studien ALA-AK-CT003 jämfördes Ameluz även med placebobehandling i en randomiserad, dubbelblind klinisk prövning som rekryterade 122 AK-patienter. Den röda ljuskällan gav antingen ett smalt spektrum runt 630 nm vid en ljusdos på 37 J/cm2 (Aktilite CL 128) eller ett bredare och kontinuerligt spektrum i området 570 till 670 nm vid en ljusdos på 170 J/cm2 (Photodyn 750). Det primära effektmåttet var fullständig utläkning av patienternas lesioner 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen. Fotodynamisk behandling med Ameluz (66,3 %) var signifikant effektivare än med placebo (12,5 %, p<0,0001). Den totala utläkningen av lesionerna var högre för Ameluz (81,1 %) jämfört med placebo (20,9 %). Utläkningsfrekvenser och tolerabilitet var beroende av belysningskällan till fördel för ljuskällan med smalt spektrum. Den kliniska effekten kvarstod under uppföljningsperioderna på 6 och 12 månader efter den sista fotodynamiska behandlingen. Innan beslut togs att inleda fotodynamisk behandling togs hänsyn till att sannolikheten för att en patient skulle vara totalt utläkt 12 månader efter den sista behandlingen var 67,5 % eller 46,8 % för behandling med Ameluz med smalspektrumlampor respektive alla lamptyper. Sannolikheten för att det behövdes endast en behandling med Ameluz och utläkningen fortfarande var total 12 månader senare var i genomsnitt 34,5 % med alla lampor.
Tabell 2b: Effekt och biverkningarna (tillfällig smärta och erytem) som förekom på appliceringsstället under fotodynamisk behandling med olika ljuskällor för behandling av AK i den kliniska prövningen ALA-AK-CT003
I båda AK-studierna, ALA-AK-CT002 och ALA-AK-CT003, var utläkningsfrekvenserna högre efter belysning med smalspektrumlampor, men incidensen och graden av störningar på administreringsstället (t.ex. tillfällig smärta, erytem) ökade hos patienter som belystes med dessa lampor (se tabeller ovan och avsnitt 4.8).
De kosmetiska resultaten bedömdes som mycket goda eller goda hos 47,6 % av patienterna i Ameluz-gruppen jämfört med 25,0 % i placebogruppen. Ett otillfredsställande eller försämrat kosmetiskt resultat bedömdes hos 3,8 % av patienterna i Ameluz-gruppen och hos 22,5 % av patienterna i placebogruppen.
”Field cancerization” kännetecknas av ett område på huden där det finns flera AK‑lesioner och där det sannolikt finns ett underliggande och omgivande område med aktinisk skada (ett begrepp som kallas field cancerization eller fältförändring). Områdets utbredning kanske inte är synligt visuellt eller vid en fysisk undersökning. I en tredje randomiserad, dubbelblind, klinisk prövning, ALA-AK-CT007, som rekryterade 87 patienter jämfördes Ameluz och placebo på hela behandlingsområden (field cancerization) med 4 till 8 aktiniska keratoslesioner på ett fältområde på maximalt 20 cm2. Den röda ljuskällan gav ett smalt spektrum kring 635 nm vid en ljusdos på 37 J/cm2 (BF‑RhodoLED). Ameluz var överlägset placebo vad avser frekvensen fullständig utläkning hos patienter (90,9 % jämfört med 21,9 % för Ameluz respektive placebo, p < 0,0001) och frekvensen av total utläkning av lesioner (94,3 % respektive 32,9 %, p < 0,0001) enligt kontroll 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen. 96,9 % av patienterna med AK i ansiktet eller på pannan blev helt lesionsfria. 81,8 % av patienterna med AK i hårbottnen blev helt lesionsfria. 99,1 % av lesionerna av mild svårighetsgrad läkte ut jämfört med 49,2 % medan 91,7 % av lesionerna av måttlig svårighetsgrad läkte ut jämfört med 24,1 % vid behandling med Ameluz respektive placebo. Efter endast 1 fotodynamisk behandling med Ameluz respektive placebo var 61,8 % jämfört med 9,4 % av patienterna helt lesionsfria och 84,2 % respektive 22,0 % av lesionerna var helt utläkta.
Klinisk effekt kvarstod under uppföljningstiden på 6 och 12 månader efter den sista fotodynamiska behandlingen. Efter behandling med Ameluz hade 6,2 % av lesionerna återkommit efter 6 månader och ytterligare 2,9 % efter 12 månader (placebo 1,9 % efter 6 månader och ytterligare 0 % efter 12 månader). Återfallsfrekvensen hos patienter var 24,5 % och 14,3 % efter 6 månader och ytterligare 12,2 % och 0 % efter 12 månader för Ameluz respektive placebo.
Den fältbehandling som användes i denna studie möjliggjorde bedömning av förändringar av hudkvaliteten vid behandlingsstart och 6 och 12 månader efter den sista fotodynamiska behandlingen per svårighetsgrad. Procentandelen patienter med hudpåverkan före fotodynamisk behandling och 12 månader efter fotodynamisk behandling anges nedan. Alla hudkvalitetsparametrar i det behandlade området förbättrades kontinuerligt fram till uppföljningstidpunkten vid 12 månader.
Tabell 3a: Hudkvalitetsparametrar i det behandlade området under 12 månaders uppföljning (ALA-AK-CT007)
B) Fotodynamisk behandling med rött ljus för AK i regionen bål, hals och extremiteter
I den kliniska prövningen ALA-AK-CT010 jämfördes effekten av Ameluz vid behandling av AK i andra kroppsregioner (extremiteter, bål och hals) med placebobehandling i en randomiserad, dubbelblindad, intraindividuell klinisk fas III-prövning med 50 patienter med 4–10 aktiniska keratoser på motsatta sidor av extremiteterna och/eller bålen/halsen. Den röda ljuskällan gav ett smalt spektrum på cirka 635 nm vid en ljusdos på 37 J/cm2 (BF-RhodoLED). Det primära effektmåttet var total utläkning av lesioner 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen. Ameluz var överlägset placebo med avseende på lesionernas genomsnittliga totala utläkningsfrekvenser (86,0 % respektive 32,9 %) och frekvenser av fullständig utläkning av patienternas lesioner (67,3 % jämfört med 12,2 % för Ameluz respektive placebo) enligt kontroll 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen, medan frekvensen av lesioner bedömda av prövaren som fullständigt utläkta och samtidigt utläkta enligt histopatologi av en biopsi var lägre i båda grupper: 70,2 % i Ameluz-gruppen och 19,1 % i placebogruppen.
C) Fotodynamisk behandling med naturligt dagsljus för AK i ansiktet och hårbottnen
Effekten av Ameluz i kombination med naturligt dagsljus-PDT testades i en randomiserad, observatorblindad, intraindividuell fas III klinisk prövning (ALA-AK-CT009) i vilken 52 patienter med 3‑9 aktiniska keratoser på båda sidor av ansikte och/eller hårbotten. Ameluz testades för icke‑underlägsenhet jämfört med et kräm innehållande 16 % metylaminolevulinat (MAL, metyl-[5-amino-4-oxopentanoat]) kommersiellt registrerad för naturligt dagsljus-PDT. Båda sidor av ansikte/hårbotten behandlades med en av de två läkemedlen. Naturligt dagsljus-PDT genomfördes utomhus i 2 timmar i sträck i fullt dagsljus. På soliga dagar, kunde en patient som kände obehag i direkt solljus söka skydd i skuggan. Regniga perioder eller tid som måste tillbringas inomhus medförde förlängd tid för exponering utomhus. Under vintermånaderna i vissa delar av Europa räcker eventuellt inte det naturliga dagsljuset till för Ameluzbehandling i dagsljus. Amaluzbehandling i naturligt dagsljus är rimligt året om i södra Europa, från februari till oktober i Mellaneuropa och från mars till oktober i norra Europa.
Den totala utläkningsfrekvensen för Ameluz i kombination med en engångsbehandling med naturligt dagsljus-PDT var 79,8 % jämfört med 76,5 % för jämförelsepreparatet MAL. Studien visade att Ameluz inte var sämre än MAL-kräm [lägre 97,5 %-konfidensgräns 0,0]. Biverkningar och tolerabilitet var jämförbara för båda behandlingarna. Klinisk effekt utvärderades på nytt vid uppföljningsbesök 6 och 12 månader efter den sista behandlingen med naturligt dagsljus-PDT. Genomsnittliga återfallsfrekvenser för lesioner efter 12 månader var numeriskt lägre för Ameluz (19,5 %) jämfört med MAL (31,2 %).
Tabell 3b: Total utläkning av lesioner (total utläkningsfrekvens för enkilda lesioner) i den kliniska prövningen ALA-AK-CT009
Behandling av basalcellscancer (BCC):
Effekt och säkerhet med Ameluz för behandling av basalcellscancer (BCC) med en tjocklek på <2 mm har utvärderats hos 281 patienter som rekryterats till en klinisk fas III-studie (ALA-BCC-CT008). I denna studie behandlades totalt 138 patienter med Ameluz. Alla patienter hade 1 till 3 BCC-lesioner i ansiktet/pannan, på skallig huvudsvål, extremiteter och/eller halsen/bålen. I denna studie testades fotodynamisk behandling med Ameluz för att visa att behandlingen inte var underlägsen en kräm innehållande 16 % metylaminolevulinat (MAL, metyl-[5‑amino-4‑oxopentanoat]). Den röda ljuskällan gav ett smalt spektrum på omkring 635 nm vid en ljusdos på 37 J/cm2 (BF-RhodoLED). Det primära effektmåttet var fullständig utläkning av patienternas lesioner 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen.
Den totala utläkningsfrekvensen för Ameluz var 93,4 % jämfört med 91,8 % för MAL-jämförelsepreparatet. Studien visade att Ameluz inte var sämre än MAL-kräm [97,5 %-konfidensintervall -6,5]. Av BCC-lesionerna läkte 94,6 % ut med Ameluz, 92,9 % med MAL. Vid nodulär BCC läkte 89,3 % av lesionerna ut med Ameluz, 78,6 % med MAL. Biverkningar och tolerabilitet var jämförbara för båda behandlingarna.
Den kliniska effekten utvärderades på nytt vid uppföljningsbesök 6 och 12 månader efter den sista fotodynamiska behandlingen. Återfallsfrekvenserna för lesioner efter 6 och 12 månader var 2,9 % respektive 6,7 % för Ameluz och 4,3 % respektive 8,2 % för MAL.
Tabell 4: Effekt av PDT för behandling av BCC för alla patienter och vald undergrupper i den kliniska prövningen ALA-BCC-CT008
Patientfördelning i undergrupperna var likartad för båda läkemedlen och representerar fördelningen hos den allmänna populationen, där mer än 70 % av BBC är lokaliserade i huvud-/bålområdet. BBC lokaliserade i detta område tillhör i huvudsak undertypen ytliga. Sammanfattningsvis, även om undergrupperna är för små för att dra signifikanta slutsatser för individuella grupper, är fördelningen av de två läkemedlen till de olika undergrupperna mycket likartad. Således tycks det inte rimligt att detta negativt kan påverka påståendet om icke‑underlägsenhet i studiens primära effektmått eller de allmänna trender som observerats för alla undergrupper.
I en klinisk prövning utformad för att undersöka ALA:s sensibiliseringspotential på 216 friska försökspersoner utvecklade 13 försökspersoner (6 %) allergisk kontaktdermatit efter kontinuerlig exponering i 21 dagar med ALA-doser som var högre än de normalt använda doserna vid behandling av aktinisk keratos. Allergisk kontaktdermatit har inte observerats under normala behandlingsförhållanden.
De aktiniska keratoslesionernas svårighet graderades enligt den skala som beskrivits av Olsen et al., 1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738–743):
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Ameluz för alla grupper av den pediatriska populationen för aktinisk keratos. Det finns ett beslut om undantag för kategorin basalcellscancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Absorption
Dermal absorption i human hud in vitro studerades med hjälp av Ameluz innehållande radioaktivt märkt 5‑aminolevulinsyra (ALA). Efter 24 timmar var den genomsnittliga kumulativa absorptionen (inklusive ackumulering i dermis) genom human hud 0,2 % av den administrerade dosen. Motsvarande studier i human hud med aktiniska keratoslesioner och/eller uppruggad yta genomfördes inte.
Distribution
I en klinisk fas II-prövning mättes serumnivåerna av 5‑aminolevulinsyra och protoporfyrin IX och urinnivåerna av ALA före, 3 och 24 timmar efter administrering av Ameluz för fotodynamisk behandling. Ingen av nivåerna efter dosering ökade jämfört med de naturligt förekommande nivåerna före dosering, vilket visar avsaknad av relevant systemisk absorption efter topisk administrering.
En farmakokinetisk studie av maximal användning utfördes på 12 patienter med minst 10 milda till måttliga aktiniska keratoser i ansiktet eller på pannan. En hel tub placebo och Ameluz följt av fotodynamisk behandling applicerades i en fast ordningsföljd med en washout-period på 7 dagar för att utvärdera utgångsvärden och Ameluz-beroende plasmakoncentrationer av ALA och PpIX. Hos flertalet av patienterna observerades en upp till 2,5‑faldig ökning av den basala plasmakoncentrationen av ALA under de första 3 timmarna efter applicering av Ameluz, vilket fortfarande ligger inom det normala intervallet för tidigare rapporterade och publicerade endogena ALA-koncentrationer. Plasmakoncentrationerna av metaboliten PpIX var generellt låga hos alla patienter och hos ingen av patienterna observerades en uppenbar ökning av plasmakoncentrationerna av PpIX efter applicering av Ameluz.
Studier på dermal toxicitet, eller studier som rapporterats i litteraturen, avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.
Det har inte genomförts några karcinogenitetsstudier med ALA.
Farmakoterapeutisk grupp: cytostatiska/cytotoxiska medel, sensibiliserande ämnen för strålning/fotodynamisk behandling, ATC-kod: L01XD04
Verkningsmekanism
Efter topikal applicering av 5‑aminolevulinsyra (ALA) metaboliseras substansen till protoporfyrin IX (PpIX), en fotoaktiv förening som ackumuleras intracellulärt i de behandlade lesionerna. PpIX aktiveras av belysning med ljus av lämplig våglängd och energi. I närvaro av syre bildas reaktiva syreföreningar. De senare skadar cellkomponenterna och förstör slutligen målcellerna.
När Ameluz används med PDT-protokollet för rött ljus ansamlas PpIX i målcellerna under inkubation under ljustätt förband. Den efterföljande belysningen aktiverar de ansamlade porfyrinerna och orsakar på så sätt fototoxicitet för de ljusexponerade målcellerna.
När Ameluz används med PDT-protokoll för naturligt eller artificiellt dagsljus produceras och aktiveras PpIX kontinuerligt inuti målcellerna under ljusexponeringen, vilket leder till en konstant mikrofototoxisk effekt. Inget ocklusionsförband krävs, men kan användas om så önskas under inkubationen vid PDT för artificiellt dagsljus.
PDT med enheter för artificiellt dagsljus uppvisade resultat som var jämförbara med PDT med naturligt dagsljus. Specifika värden för ljusspektrum, irradians och belysningstid kan variera mellan olika enheter för PDT med artificiellt dagsljus. Analysen av exemplariska enheter för artificiellt dagsljus (dvs. MultiLite®, Medisun® PDT 9000 och indoorLux®) tyder på att alla testade enheter orsakar tillräcklig aktivering av PpIX.
Klinisk effekt och säkerhet
Behandling av aktinisk keratos (AK) och ”field cancerization”:
Effekt och säkerhet med Ameluz för behandling av aktinisk keratos (AK) har utvärderats hos 746 patienter som rekryterats i kliniska prövningar. I klinisk fas III har totalt 486 patienter behandlats med Ameluz. Alla patienter hade minst 4 milda till måttliga aktiniska keratoslesioner. Förberedelsen av appliceringsstället och inkubationstiden följde beskrivningen i avsnitt 4.2. Om lesionerna inte hade läkt ut helt 12 veckor efter den första behandlingen behandlades lesionerna eller områdena med ”field cancerization” en andra gång med identisk behandling.
A) Fotodynamisk behandling med rött ljus för AK i ansiktet och hårbottnen
I studien ALA-AK-CT002 i en randomiserad, observatörsblindad klinisk prövning med 571 AK-patienter och en uppföljningstid på 6 och 12 månader, testades fotodynamisk behandling med Ameluz för att visa att behandlingen inte var underlägsen en kommersiellt registrerad kräm innehållande 16 % metylaminolevulinat (MAL, metyl‑[5-amino-4-oxopentanoat]) och att den var överlägsen placebo. Den röda ljuskällan var antingen en smalspektrumlampa (Aktilite CL 128 eller Omnilux PDT) eller en lampa med bredare och kontinuerligt spektrum (Waldmann PDT 1200 L, eller Hydrosun Photodyn 505 eller 750). Det primära effektmåttet var fullständig utläkning av patienternas lesioner 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen. Ameluz (78,2 %) var signifikant effektivare än MAL (64,2 %, [97,5 %‑konfidensintervall: 5,9; ∞]) och placebo (17,1 %, [95 %‑konfidensintervall: 51,2; 71,0]). Lesionernas totala utläkningsfrekvenser var högre för Ameluz (90,4 %) jämfört med MAL (83,2 %) och placebo (37,1 %). Utläkningsfrekvenser och tolerabilitet var beroende av belysningskällan. Följande tabell visar effekt och biverkningarna tillfällig smärta och erytem som förekom på appliceringsstället under fotodynamisk behandling med olika ljuskällor:
Tabell 2a: Effekt och biverkningarna (tillfällig smärta och erytem) som förekom på appliceringsstället under fotodynamisk behandling med olika ljuskällor för behandling av AK i den kliniska prövningen ALA-AK-CT002
Den kliniska effekten utvärderades på nytt vid uppföljningsbesök 6 och 12 månader efter den sista fotodynamiska behandlingen. Återfallsfrekvenserna efter 12 månader var något bättre för Ameluz (41,6 %, [95 %‑konfidensintervall: 34,4; 49,1]) jämfört med MAL (44,8 %, [95 %‑konfidensintervall: 36,8; 53,0]) och var beroende av det ljusspektrum som användes för belysning, till fördel för smalspektrumlampor. Innan beslut togs att inleda fotodynamisk behandling togs hänsyn till att sannolikheten för att en patient skulle vara totalt utläkt 12 månader efter den sista behandlingen var 53,1 % eller 47,2 % för behandling med Ameluz och 40,8 % eller 36,3 % för MAL-behandling med smalspektrumlampor respektive alla lamptyper. Sannolikheten för att patienter i Ameluz-gruppen behövde endast en behandling och förblev helt utläkta 12 månader efter den fotodynamiska behandlingen var 32,3 % och för patienter i MAL-gruppen var den i genomsnitt 22,4 % med alla lampor.
De kosmetiska resultat som utvärderades 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen (med sammanlagd utgångspoäng på 0 exkluderad) bedömdes som: mycket goda eller goda hos 43,1 % av patienterna i Ameluz-gruppen, 45,2 % i MAL-gruppen och 36,4 % i placebogruppen; och otillfredsställande eller försämrade hos 7,9 %, 8,1 % respektive 18,2 % av patienterna.
I studien ALA-AK-CT003 jämfördes Ameluz även med placebobehandling i en randomiserad, dubbelblind klinisk prövning som rekryterade 122 AK-patienter. Den röda ljuskällan gav antingen ett smalt spektrum runt 630 nm vid en ljusdos på 37 J/cm2 (Aktilite CL 128) eller ett bredare och kontinuerligt spektrum i området 570 till 670 nm vid en ljusdos på 170 J/cm2 (Photodyn 750). Det primära effektmåttet var fullständig utläkning av patienternas lesioner 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen. Fotodynamisk behandling med Ameluz (66,3 %) var signifikant effektivare än med placebo (12,5 %, p<0,0001). Den totala utläkningen av lesionerna var högre för Ameluz (81,1 %) jämfört med placebo (20,9 %). Utläkningsfrekvenser och tolerabilitet var beroende av belysningskällan till fördel för ljuskällan med smalt spektrum. Den kliniska effekten kvarstod under uppföljningsperioderna på 6 och 12 månader efter den sista fotodynamiska behandlingen. Innan beslut togs att inleda fotodynamisk behandling togs hänsyn till att sannolikheten för att en patient skulle vara totalt utläkt 12 månader efter den sista behandlingen var 67,5 % eller 46,8 % för behandling med Ameluz med smalspektrumlampor respektive alla lamptyper. Sannolikheten för att det behövdes endast en behandling med Ameluz och utläkningen fortfarande var total 12 månader senare var i genomsnitt 34,5 % med alla lampor.
Tabell 2b: Effekt och biverkningarna (tillfällig smärta och erytem) som förekom på appliceringsstället under fotodynamisk behandling med olika ljuskällor för behandling av AK i den kliniska prövningen ALA-AK-CT003
I båda AK-studierna, ALA-AK-CT002 och ALA-AK-CT003, var utläkningsfrekvenserna högre efter belysning med smalspektrumlampor, men incidensen och graden av störningar på administreringsstället (t.ex. tillfällig smärta, erytem) ökade hos patienter som belystes med dessa lampor (se tabeller ovan och avsnitt 4.8).
De kosmetiska resultaten bedömdes som mycket goda eller goda hos 47,6 % av patienterna i Ameluz-gruppen jämfört med 25,0 % i placebogruppen. Ett otillfredsställande eller försämrat kosmetiskt resultat bedömdes hos 3,8 % av patienterna i Ameluz-gruppen och hos 22,5 % av patienterna i placebogruppen.
”Field cancerization” kännetecknas av ett område på huden där det finns flera AK‑lesioner och där det sannolikt finns ett underliggande och omgivande område med aktinisk skada (ett begrepp som kallas field cancerization eller fältförändring). Områdets utbredning kanske inte är synligt visuellt eller vid en fysisk undersökning. I en tredje randomiserad, dubbelblind, klinisk prövning, ALA-AK-CT007, som rekryterade 87 patienter jämfördes Ameluz och placebo på hela behandlingsområden (field cancerization) med 4 till 8 aktiniska keratoslesioner på ett fältområde på maximalt 20 cm2. Den röda ljuskällan gav ett smalt spektrum kring 635 nm vid en ljusdos på 37 J/cm2 (BF‑RhodoLED). Ameluz var överlägset placebo vad avser frekvensen fullständig utläkning hos patienter (90,9 % jämfört med 21,9 % för Ameluz respektive placebo, p < 0,0001) och frekvensen av total utläkning av lesioner (94,3 % respektive 32,9 %, p < 0,0001) enligt kontroll 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen. 96,9 % av patienterna med AK i ansiktet eller på pannan blev helt lesionsfria. 81,8 % av patienterna med AK i hårbottnen blev helt lesionsfria. 99,1 % av lesionerna av mild svårighetsgrad läkte ut jämfört med 49,2 % medan 91,7 % av lesionerna av måttlig svårighetsgrad läkte ut jämfört med 24,1 % vid behandling med Ameluz respektive placebo. Efter endast 1 fotodynamisk behandling med Ameluz respektive placebo var 61,8 % jämfört med 9,4 % av patienterna helt lesionsfria och 84,2 % respektive 22,0 % av lesionerna var helt utläkta.
Klinisk effekt kvarstod under uppföljningstiden på 6 och 12 månader efter den sista fotodynamiska behandlingen. Efter behandling med Ameluz hade 6,2 % av lesionerna återkommit efter 6 månader och ytterligare 2,9 % efter 12 månader (placebo 1,9 % efter 6 månader och ytterligare 0 % efter 12 månader). Återfallsfrekvensen hos patienter var 24,5 % och 14,3 % efter 6 månader och ytterligare 12,2 % och 0 % efter 12 månader för Ameluz respektive placebo.
Den fältbehandling som användes i denna studie möjliggjorde bedömning av förändringar av hudkvaliteten vid behandlingsstart och 6 och 12 månader efter den sista fotodynamiska behandlingen per svårighetsgrad. Procentandelen patienter med hudpåverkan före fotodynamisk behandling och 12 månader efter fotodynamisk behandling anges nedan. Alla hudkvalitetsparametrar i det behandlade området förbättrades kontinuerligt fram till uppföljningstidpunkten vid 12 månader.
Tabell 3a: Hudkvalitetsparametrar i det behandlade området under 12 månaders uppföljning (ALA-AK-CT007)
B) Fotodynamisk behandling med rött ljus för AK i regionen bål, hals och extremiteter
I den kliniska prövningen ALA-AK-CT010 jämfördes effekten av Ameluz vid behandling av AK i andra kroppsregioner (extremiteter, bål och hals) med placebobehandling i en randomiserad, dubbelblindad, intraindividuell klinisk fas III-prövning med 50 patienter med 4–10 aktiniska keratoser på motsatta sidor av extremiteterna och/eller bålen/halsen. Den röda ljuskällan gav ett smalt spektrum på cirka 635 nm vid en ljusdos på 37 J/cm2 (BF-RhodoLED). Det primära effektmåttet var total utläkning av lesioner 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen. Ameluz var överlägset placebo med avseende på lesionernas genomsnittliga totala utläkningsfrekvenser (86,0 % respektive 32,9 %) och frekvenser av fullständig utläkning av patienternas lesioner (67,3 % jämfört med 12,2 % för Ameluz respektive placebo) enligt kontroll 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen, medan frekvensen av lesioner bedömda av prövaren som fullständigt utläkta och samtidigt utläkta enligt histopatologi av en biopsi var lägre i båda grupper: 70,2 % i Ameluz-gruppen och 19,1 % i placebogruppen.
C) Fotodynamisk behandling med naturligt dagsljus för AK i ansiktet och hårbottnen
Effekten av Ameluz i kombination med naturligt dagsljus-PDT testades i en randomiserad, observatorblindad, intraindividuell fas III klinisk prövning (ALA-AK-CT009) i vilken 52 patienter med 3‑9 aktiniska keratoser på båda sidor av ansikte och/eller hårbotten. Ameluz testades för icke‑underlägsenhet jämfört med et kräm innehållande 16 % metylaminolevulinat (MAL, metyl-[5-amino-4-oxopentanoat]) kommersiellt registrerad för naturligt dagsljus-PDT. Båda sidor av ansikte/hårbotten behandlades med en av de två läkemedlen. Naturligt dagsljus-PDT genomfördes utomhus i 2 timmar i sträck i fullt dagsljus. På soliga dagar, kunde en patient som kände obehag i direkt solljus söka skydd i skuggan. Regniga perioder eller tid som måste tillbringas inomhus medförde förlängd tid för exponering utomhus. Under vintermånaderna i vissa delar av Europa räcker eventuellt inte det naturliga dagsljuset till för Ameluzbehandling i dagsljus. Amaluzbehandling i naturligt dagsljus är rimligt året om i södra Europa, från februari till oktober i Mellaneuropa och från mars till oktober i norra Europa.
Den totala utläkningsfrekvensen för Ameluz i kombination med en engångsbehandling med naturligt dagsljus-PDT var 79,8 % jämfört med 76,5 % för jämförelsepreparatet MAL. Studien visade att Ameluz inte var sämre än MAL-kräm [lägre 97,5 %-konfidensgräns 0,0]. Biverkningar och tolerabilitet var jämförbara för båda behandlingarna. Klinisk effekt utvärderades på nytt vid uppföljningsbesök 6 och 12 månader efter den sista behandlingen med naturligt dagsljus-PDT. Genomsnittliga återfallsfrekvenser för lesioner efter 12 månader var numeriskt lägre för Ameluz (19,5 %) jämfört med MAL (31,2 %).
Tabell 3b: Total utläkning av lesioner (total utläkningsfrekvens för enkilda lesioner) i den kliniska prövningen ALA-AK-CT009
Behandling av basalcellscancer (BCC):
Effekt och säkerhet med Ameluz för behandling av basalcellscancer (BCC) med en tjocklek på <2 mm har utvärderats hos 281 patienter som rekryterats till en klinisk fas III-studie (ALA-BCC-CT008). I denna studie behandlades totalt 138 patienter med Ameluz. Alla patienter hade 1 till 3 BCC-lesioner i ansiktet/pannan, på skallig huvudsvål, extremiteter och/eller halsen/bålen. I denna studie testades fotodynamisk behandling med Ameluz för att visa att behandlingen inte var underlägsen en kräm innehållande 16 % metylaminolevulinat (MAL, metyl-[5‑amino-4‑oxopentanoat]). Den röda ljuskällan gav ett smalt spektrum på omkring 635 nm vid en ljusdos på 37 J/cm2 (BF-RhodoLED). Det primära effektmåttet var fullständig utläkning av patienternas lesioner 12 veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen.
Den totala utläkningsfrekvensen för Ameluz var 93,4 % jämfört med 91,8 % för MAL-jämförelsepreparatet. Studien visade att Ameluz inte var sämre än MAL-kräm [97,5 %-konfidensintervall -6,5]. Av BCC-lesionerna läkte 94,6 % ut med Ameluz, 92,9 % med MAL. Vid nodulär BCC läkte 89,3 % av lesionerna ut med Ameluz, 78,6 % med MAL. Biverkningar och tolerabilitet var jämförbara för båda behandlingarna.
Den kliniska effekten utvärderades på nytt vid uppföljningsbesök 6 och 12 månader efter den sista fotodynamiska behandlingen. Återfallsfrekvenserna för lesioner efter 6 och 12 månader var 2,9 % respektive 6,7 % för Ameluz och 4,3 % respektive 8,2 % för MAL.
Tabell 4: Effekt av PDT för behandling av BCC för alla patienter och vald undergrupper i den kliniska prövningen ALA-BCC-CT008
Patientfördelning i undergrupperna var likartad för båda läkemedlen och representerar fördelningen hos den allmänna populationen, där mer än 70 % av BBC är lokaliserade i huvud-/bålområdet. BBC lokaliserade i detta område tillhör i huvudsak undertypen ytliga. Sammanfattningsvis, även om undergrupperna är för små för att dra signifikanta slutsatser för individuella grupper, är fördelningen av de två läkemedlen till de olika undergrupperna mycket likartad. Således tycks det inte rimligt att detta negativt kan påverka påståendet om icke‑underlägsenhet i studiens primära effektmått eller de allmänna trender som observerats för alla undergrupper.
I en klinisk prövning utformad för att undersöka ALA:s sensibiliseringspotential på 216 friska försökspersoner utvecklade 13 försökspersoner (6 %) allergisk kontaktdermatit efter kontinuerlig exponering i 21 dagar med ALA-doser som var högre än de normalt använda doserna vid behandling av aktinisk keratos. Allergisk kontaktdermatit har inte observerats under normala behandlingsförhållanden.
De aktiniska keratoslesionernas svårighet graderades enligt den skala som beskrivits av Olsen et al., 1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738–743):
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Ameluz för alla grupper av den pediatriska populationen för aktinisk keratos. Det finns ett beslut om undantag för kategorin basalcellscancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Absorption
Dermal absorption i human hud in vitro studerades med hjälp av Ameluz innehållande radioaktivt märkt 5‑aminolevulinsyra (ALA). Efter 24 timmar var den genomsnittliga kumulativa absorptionen (inklusive ackumulering i dermis) genom human hud 0,2 % av den administrerade dosen. Motsvarande studier i human hud med aktiniska keratoslesioner och/eller uppruggad yta genomfördes inte.
Distribution
I en klinisk fas II-prövning mättes serumnivåerna av 5‑aminolevulinsyra och protoporfyrin IX och urinnivåerna av ALA före, 3 och 24 timmar efter administrering av Ameluz för fotodynamisk behandling. Ingen av nivåerna efter dosering ökade jämfört med de naturligt förekommande nivåerna före dosering, vilket visar avsaknad av relevant systemisk absorption efter topisk administrering.
En farmakokinetisk studie av maximal användning utfördes på 12 patienter med minst 10 milda till måttliga aktiniska keratoser i ansiktet eller på pannan. En hel tub placebo och Ameluz följt av fotodynamisk behandling applicerades i en fast ordningsföljd med en washout-period på 7 dagar för att utvärdera utgångsvärden och Ameluz-beroende plasmakoncentrationer av ALA och PpIX. Hos flertalet av patienterna observerades en upp till 2,5‑faldig ökning av den basala plasmakoncentrationen av ALA under de första 3 timmarna efter applicering av Ameluz, vilket fortfarande ligger inom det normala intervallet för tidigare rapporterade och publicerade endogena ALA-koncentrationer. Plasmakoncentrationerna av metaboliten PpIX var generellt låga hos alla patienter och hos ingen av patienterna observerades en uppenbar ökning av plasmakoncentrationerna av PpIX efter applicering av Ameluz.
Studier på dermal toxicitet, eller studier som rapporterats i litteraturen, avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.
Det har inte genomförts några karcinogenitetsstudier med ALA.
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).
Tillslut tuben väl efter första öppnandet.
En ytterkartong innehållande en aluminiumtub med inre lack av epoxifenol och en latexförsegling samt en skruvkork av polyeten med hög densitet. Varje tub innehåller 2 g gel.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Varje lampa ska användas i enlighet med användarhandboken. Endast CE-märkta lampor ska användas och de ska vara utrustade med nödvändiga filter och/eller reflekterande speglar för att minska exponeringen för värme, blått ljus (endast för PDT med rött ljus) och ultraviolett (UV) strålning. Utrustningens tekniska specifikationer måste kontrolleras innan en viss ljuskälla används, och kraven måste uppfyllas för det avsedda ljusspektrumet. Både patienten och den medicinska personal som utför den fotodynamiska behandlingen ska följa de säkerhetsanvisningar som medföljer den ljuskälla som används. Vid belysning ska patient och medicinsk personal använda lämpliga skyddsglasögon för PDT med rött ljus och när det rekommenderas för PDT med artificiellt dagsljus. Frisk, obehandlad hud som omger lesionerna behöver inte skyddas.
Xantangummi
Sojabönsfosfatidylkolin
Polysorbat 80
Medellångkedjiga triglycerider
Isopropylalkohol
Dinatriumfosfatdihydrat
Natriumdivätefosfatdihydrat
Natriumbensoat (E211)
Renat vatten
Ej relevant.
Obruten förpackning: 24 månader
Efter första öppnandet: 4 månader
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).
Tillslut tuben väl efter första öppnandet.
En ytterkartong innehållande en aluminiumtub med inre lack av epoxifenol och en latexförsegling samt en skruvkork av polyeten med hög densitet. Varje tub innehåller 2 g gel.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Varje lampa ska användas i enlighet med användarhandboken. Endast CE-märkta lampor ska användas och de ska vara utrustade med nödvändiga filter och/eller reflekterande speglar för att minska exponeringen för värme, blått ljus (endast för PDT med rött ljus) och ultraviolett (UV) strålning. Utrustningens tekniska specifikationer måste kontrolleras innan en viss ljuskälla används, och kraven måste uppfyllas för det avsedda ljusspektrumet. Både patienten och den medicinska personal som utför den fotodynamiska behandlingen ska följa de säkerhetsanvisningar som medföljer den ljuskälla som används. Vid belysning ska patient och medicinsk personal använda lämpliga skyddsglasögon för PDT med rött ljus och när det rekommenderas för PDT med artificiellt dagsljus. Frisk, obehandlad hud som omger lesionerna behöver inte skyddas.
naturligt eller artificiellt dagsljus-PDT.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
