Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Pharmanovia omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml injektionsvätska, lösning
En ml lösning innehåller 5 mg metyltioninklorid.
Varje ampull med 10 ml innehåller 50 mg metyltioninklorid.
Varje ampull med 2 ml innehåller 10 mg metyltioninklorid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska)
Klar, mörkblå lösning med ett pH-värde mellan 3,0 och 4,5.
Osmolaliteten ligger vanligtvis mellan 10 och 15 mOsm/kg.
PROVEPHARM SAS
22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Frankrike
EU/1/11/682/001 EU/1/11/682/002 EU/1/11/682/003
Första godkännandet:
06 maj 2011
Förnyat godkännande:
08 februari 2016
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
När det gäller anilin- eller dapsoninducerad methemoglobinemi är rekommenderad högsta kumulativa dos för behandling 4 mg/kg (se avsnitt 4.4).
Det finns alltför begränsade data tillgängliga för att stödja rekommendation om en kontinuerlig infusionsdos.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering är nödvändig.
Nedsatt njurfunktion
Methylthioninium chloride ska ges med försiktighet till patienter med måttlig till svår njursjukdom, eftersom det finns begränsade data tillgängliga och metyltioninklorid främst elimineras via njurarna. Lägre doser (<1 mg/kg) kan behövas.
Nedsatt leverfunktion
Det finns ingen erfarenhet från patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk population
Spädbarn äldre än 3 månader, barn och ungdomar:
Samma dosering som för vuxna.
Spädbarn i åldern 3 månader eller yngre och nyfödda barn:
Rekommenderad dos är 0,3–0,5 mg/kg per kg kroppsvikt, dvs. 0,06 till 0,1 ml/kg per kg kroppsvikt, och ges under 5 minuter.
Upprepad dos (0,3 till 0,5 mg/kg kroppsvikt, dvs. 0,06–0,1 ml/kg kroppsvikt) kan ges en timme efter den första dosen vid ihållande eller återkommande symtom eller om methemoglobinnivåerna fortfarande ligger betydligt högre än det normala kliniska intervallet (se avsnitt 4.4 för viktig säkerhetsinformation).
Behandlingen överstiger vanligtvis inte ett dygn.
Administreringssätt
För intravenös användning.
Methylthioninium chloride Proveblue är hypotont och kan spädas i 50 ml glukos 50 mg/ml (5 procent) injektionsvätska, lösning för att undvika lokal smärta, särskilt i den pediatriska populationen.
Det måste injiceras mycket långsamt under 5 minuter.
Det får inte ges som en subkutan eller intratekal injektion.
Anvisningarom hantering och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Akut symtomatisk behandling av methemoglobinemi som inducerats av läkemedel och kemiska produkter.
Methylthioninium chloride Proveblue är avsett för vuxna, barn och ungdomar (i åldern 0 till 17 år).
Methylthioninium chloride Proveblue ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal.
Dosering
Vuxna
Vanlig dos är 1till 2 mg per kg kroppsvikt, dvs. 0,2–0,4 ml per kg kroppsvikt, och ges under 5 minuter.
Upprepad dos (1 till 2 mg/kg kroppsvikt, dvs. 0,2–0,4 ml/kg kroppsvikt) kan ges en timme efter den första dosen vid ihållande eller återkommande symtom eller om methemoglobinnivåerna fortfarande ligger betydligt högre än det normala kliniska intervallet.
Behandlingen överstiger vanligtvis inte ett dygn.
Högsta rekommenderade kumulativa dos för behandlingen är 7 mg/kg och ska inte överskridas, eftersom Methylthioninium chloride som administreras i en dos som är högre än den maximala kan orsaka methemoglobinemi hos känsliga patienter.
När det gäller anilin- eller dapsoninducerad methemoglobinemi är rekommenderad högsta kumulativa dos för behandling 4 mg/kg (se avsnitt 4.4).
Det finns alltför begränsade data tillgängliga för att stödja rekommendation om en kontinuerlig infusionsdos.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering är nödvändig.
Nedsatt njurfunktion
Methylthioninium chloride ska ges med försiktighet till patienter med måttlig till svår njursjukdom, eftersom det finns begränsade data tillgängliga och metyltioninklorid främst elimineras via njurarna. Lägre doser (<1 mg/kg) kan behövas.
Nedsatt leverfunktion
Det finns ingen erfarenhet från patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk population
Spädbarn äldre än 3 månader, barn och ungdomar:
Samma dosering som för vuxna.
Spädbarn i åldern 3 månader eller yngre och nyfödda barn:
Rekommenderad dos är 0,3–0,5 mg/kg per kg kroppsvikt, dvs. 0,06 till 0,1 ml/kg per kg kroppsvikt, och ges under 5 minuter.
Upprepad dos (0,3 till 0,5 mg/kg kroppsvikt, dvs. 0,06–0,1 ml/kg kroppsvikt) kan ges en timme efter den första dosen vid ihållande eller återkommande symtom eller om methemoglobinnivåerna fortfarande ligger betydligt högre än det normala kliniska intervallet (se avsnitt 4.4 för viktig säkerhetsinformation).
Behandlingen överstiger vanligtvis inte ett dygn.
Administreringssätt
För intravenös användning.
Methylthioninium chloride Proveblue är hypotont och kan spädas i 50 ml glukos 50 mg/ml (5 procent) injektionsvätska, lösning för att undvika lokal smärta, särskilt i den pediatriska populationen.
Det måste injiceras mycket långsamt under 5 minuter.
Det får inte ges som en subkutan eller intratekal injektion.
Anvisningarom hantering och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot några andra tiazinfärgämnen.
Patienter med brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) på grund av risken för hemolytisk anemi
Patienter med nitratinducerad methemoglobinemi under behandling av cyanidförgiftning.
Patienter med methemoglobinemi på grund av kloratförgiftning
Brist på NADPH (nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat)-reduktas.
Allmänt
Methylthioninium chloride Proveblue måste injiceras mycket långsamt under 5 minuter för att förhindra att högra lokala koncentrationer av substansen producerar ytterligare methemoglobin.
Det ger urin och avföring en blågrön färg och huden en blå färg som kan förhindra diagnos på cyanos.
Hos patienter med anilininducerad methemoglobinemi kan upprepade doser av metyltioninklorid krävas. Försiktighet ska iakttas vid behandling med metyltioninklorid eftersom detta kan ge ökad bildning av Heinz inklusionskroppar och förvärrad hemolytisk anemi. Lägre doser ska därför övervägas och den totala kumulativa dosen ska inte överstiga 4 mg/kg.
Methylthioninium chloride Proveblue kan förvärra dapsoninducerad hemolytisk anemi på grund av bildandet av den dapsonreaktiva metaboliten hydroxylamin som oxiderar hemoglobin. Det rekommenderas att en kumulativ dos på 4 mg/kg för behandlingen inte överskrids hos patienter med dapsoninducerad methemoglobinemi.
Vid misstänkt methemoglobinemi är det lämpligt att kontrollera syremättnaden med CO-oximetri om sådan finns tillgänglig, eftersom pulsoximetri kan ge en felaktig uppskattning av syremättnaden under administrering av metyltioninklorid.
Anestesiologer ska vara uppmärksamma på methemoglobinemi hos patienter som får dapsonbehandling och på BIS (Bispectral Index)-interferens vid administrering av Methylthioninium chloride Proveblue.
Metyltioninklorid bör undvikas hos patienter som får läkemedel som ökar serotonerg transmission eftersom det potentiellt kan uppstå allvarliga CNS-reaktioner, däribland potentiellt dödligt serotoninsyndrom . Dessa inkluderar SSRI (selektiva serotoninåterupptagshämmare), bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin och venlafaxin. Om intravenös användning av metyltioninklorid inte kan undvikas hos patienter som behandlas med serotonerga läkemedel, ska lägsta möjliga dos väljas och patienten observeras noggrant med avseende på centrala nervsystemet (CNS)-effekter i upp till 4 timmar efter administrering (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Metyltioninklorid är en in vitro-hämmare av CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4/5. De kliniska konsekvenserna av ökade plasmakoncentrationer av samadministrerade läkemedel som är känsliga för substrat för CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A kan inte uteslutas.
Metyltioninklorid är en in vitro-inducerare för CYP1A2. De kliniska konsekvenserna är inte kända.
Administrering av Methylthioninium chloride Proveblue kan eventuellt leda till tillfälligt ökad eller minskad clearance av läkemedel som primärt metaboliseras av dessa enzymer. De kliniska konsekvenserna anses emellertid vara minimala eftersom Methylthioninium chloride Proveblue ofta endast används en enstaka gång i en akutsituation.
Metyltioninklorid är en potent hämmare av transportörerna OCT2, MATE1 och MATE2-K. De kliniska konsekvenserna av denna hämning är inte kända. Administrering av Methylthioninium chloride Proveblue kan potentiellt orsaka en ökad exponering för läkemedel, vars clearance primärt sker genom njurtransport via OCT2/MATE-signaleringsvägen, däribland cimetidin, metformin och aciklovir.
Graviditet
Det finns inte tillräckliga data från användningen av metyltioninklorid hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Methylthioninium chloride Proveblue ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt, till exempel vid livshotande methemoglobinemi.
Amning
Det är okänt om metyltioninklorid utsöndras i bröstmjölk. Utsöndringen av metyltioninklorid i mjölk har inte studerats hos djur. En risk för det diande barnet kan inte uteslutas. Baserat på kinetikdata ska amning avbrytas i upp till 8 dagar efter behandling med Methylthioninium chloride Proveblue.
Fertilitet
Metyltioninklorid har visats minska motiliteten hos mänskliga spermier in vitro på ett dosberoende sätt.
Methylthioninium chloride har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Framförandet av fordon kan påverkas på grund av förvirringstillstånd, yrsel och eventuella synstörningar.
Risken är dock begränsad, eftersom läkemedlet endast är avsett för akut administrering i nödsituationer på sjukhus.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligast rapporterade biverkningarna som observerats under kliniska prövningar är yrsel, parestesi, dysgeusi, illamående, missfärgning av huden, kromaturi, svettningar, smärta vid injektionsstället och smärta i extremitet.
Intravenös injektion av metyltioninklorid har ibland orsakat hypotension och hjärtarytmier, och sådana besvär kan i sällsynta fall vara dödliga.
Tabell över biverkningar
De biverkningar som anges i nedanstående tabell förekommer hos vuxna, barn och ungdomar (i åldern 0 till 17 år) efter intravenös administrering. Biverkningarna har ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Frekvensen, när så anges, baseras på en mycket liten provstorlek.
1 Endast rapporterat hos spädbarn
Pediatrisk population
Biverkningarna är desamma som hos vuxna (förutom hyperbilirubinemi som endast rapporterats hos spädbarn).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Individer utan methemoglobinemi
Administrering av stora intravenösa doser (≥7 mg/kg) av Methylthioninium chloride Proveblue till individer utan methemoglobinemi inducerar illamående och kräkningar, tryck över bröstet, bröstsmärta, takykardi, oro, kraftig svettning, tremor, mydriasis, blågrön färg på urinen, blåfärgning av hud och slemhinnor, buksmärta, yrsel, parestesi, huvudvärk förvirring, hypertension, lindrig methemoglobinemi (upp till 7 procent) och EKG-förändringar (flack eller inverterad T-våg). Dessa symtom försvinner vanligtvis inom 2–12 timmar efter injektion.
Individer med methemoglobinemi
Kumulativa doser av metyltioninklorid kan leda till dyspné och takypné, troligen relaterat till reducerad syretillgång orsakad av methemoglobinemi, bröstsmärta, tremor, cyanos och hemolytisk anemi.
Hemolytisk anemi har också rapporterats vid kraftig överdosering (20–30 mg/kg) hos spädbarn och vuxna med methemoglobinemi orsakad av anilin eller klorater. Hemodialys kan användas hos patienter med svår hemolys.
Pediatrisk population
Hyperbilirubinemi har observerats hos spädbarn efter administrering av 20 mg/kg metyltioninklorid.
Den uppskattade terminala halveringstiden för metyltioninklorid efter intravenös administrering är 26,7 timmar.
Methylthioninium chloride Proveblue är inte en in vitro-inducerare för CYP2B6 och CYP3A4.
Methylthioninium chloride Proveblue är en in vitro-hämmare för P-gp.
Methylthioninium chloride Proveblue är inte ett in vitro-substrat för BCRP eller OCT2 och är inte en in vitro-hämmare för BCRP, OAT1 eller OAT3.
Farmakoterapeutisk grupp: Varia, medel vid förgiftningar, ATC-kod: V03AB17
Metyltioninklorid i låg koncentration påskyndar omvandlingen av methemoglobin till hemoglobin in vivo.
Methylthioninium chloride Proveblue har observerats färga vävnader selektivt. Dess användning vid bisköldkörtelkirurgi (inte indicerat) har inducerat CNS-biverkningar vid samtidig administrering av serotonerga läkemedel (se avsnitt 4.5).
Pediatrisk population
Effekten av metyltioninklorid vid behandling av methemoglobinemi i den pediatriska populationen visades i två retrospektiva studier och en öppen randomiserad klinisk prövning. Fallrapporter om effekt finns också i litteraturen.
Se avsnitt 4.4 för viktig säkerhetsinformation.
Efter intravenös administrering tas Methylthioninium chloride Proveblue snabbt upp av vävnaderna. Det absorberas också väl vid peroral administrering. Den största delen av dosen utsöndras i urinen, vanligtvis i form av leukometyltioninklorid.
Den uppskattade terminala halveringstiden för metyltioninklorid efter intravenös administrering är 26,7 timmar.
Methylthioninium chloride Proveblue är inte en in vitro-inducerare för CYP2B6 och CYP3A4.
Methylthioninium chloride Proveblue är en in vitro-hämmare för P-gp.
Methylthioninium chloride Proveblue är inte ett in vitro-substrat för BCRP eller OCT2 och är inte en in vitro-hämmare för BCRP, OAT1 eller OAT3.
Allmäntoxicitet
Toxicitet vid upprepad dosering under en månad hos hund visade inga makroskopiska toxiska effekter.
De biverkningar som observerades vid exponeringsnivåer liknande kliniska exponeringsnivåer och med möjlig relevans för klinisk användning var måttligt regenerativ anemi förknippad med ökade genomsnittliga trombocyttal och fibrinogennivåer, en minimal ökning av genomsnittliga totala bilirubinvärden i blod och ökad förekomst av måttliga bilirubinnivåer i urin.
Gentoxicitet
Metyltioninklorid var mutagent i genmutationstester på bakterier och muslymfomceller, men inte i mikrokärntest på mus in vivo, vid intravenös administrering av 62 mg/kg.
Karcinogenicitet
Metyltioninklorid har visat vissa tecken på karcinogenicitet hos hanmöss och hanråttor. Ett osäkert tecken på karcinogenicitet observerades hos honmöss. Inga tecken på karcinogenicitet observerades hos honråttor.
Vatten för injektionsvätskor
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6 . Det får i synnerhet inte blandas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 procent) injektionsvätska, lösning, eftersom det har visats att klorid minskar lösligheten hos metyltioninklorid.
3 år
Efter öppning eller spädning: Ur mikrobiologisk synvinkel måste produkten användas omedelbart såvida inte öppningsmetoden/spädningsmetoden utesluter risken för mikrobiell kontamination. Om produkten inte används omedelbart är förvaringstider och förhållanden vid användning användarens ansvar.
Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.
Förvara ampullen i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för utspädd produkt, finns i avsnitt 6.3.
Ampuller av typ I-glas.
Varje kartong innehåller en bricka med 5 ampuller om 10 ml.
Varje kartong innehåller en bricka med 5 eller 20 ampuller om 2 ml.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras
Endast för engångsbruk.
Methylthioninium chloride Proveblue kan spädas i 50 ml glukos 50 mg/ml (5 procent) injektionsvätska, lösning för att undvika lokal smärta, i synnerhet i den pediatriska populationen. Före administrering rekommenderas att de parenterala lösningarna inspekteras för att kontrollera att de är fria från partiklar. Använd inte Methylthioninium chloride Proveblue om lösningen är missfärgad, oklar, grumlig eller innehåller utfällning eller partiklar.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Uteblivet svar på metyltioninklorid tyder på cytokrom b5-reduktasbrist, glukos-6-fosfatdehydrogenatbrist eller sulfhemoglobinemi. Alternativa behandlingar ska övervägas.
Metyltioninklorid kan orsaka allvarligt eller dödligt serotonergt syndrom när det används i kombination med serotonerga läkemedel. Undvik samtidig användning av metyltioninklorid med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) och monoaminoxidashämmare (se avsnitt 4.5).
Patienter som behandlas med metyltioninklorid i kombination med serotonerga läkemedel bör övervakas för uppkomst av serotoninsyndrom. Om det uppstår symtom på serotoninsyndrom, avbryt användningen av metyltioninklorid och sätt in stödbehandling.
Patienter med hyperglykemi eller diabetes mellitus
Om metyltioninklorid späds i glukos 50 mg/ml (5 procent) injektionsvätska, lösning måste det användas med försiktighet till patienter med hyperglykemi eller diabetes mellitus eftersom dessa tillstånd kan förvärras av glukoslösningen.
Pediatrisk population
Yttersta försiktighet ska iakttas vid administrering till nyfödda och spädbarn yngre än 3 månader, på grund av att det behövs lägre koncentrationer av NADPH-methemoglobinreduktas för att reducera methemoglobin till hemoglobin, vilket gör dessa spädbarn mer mottagliga för methemoglobinemi framkallad av höga doser av metyltioninklorid.
Ljuskänslighet
Metyltioninklorid kan orsaka ljuskänslighetsreaktioner i huden vid exponering för starka ljuskällor, som vid ljusterapi, eller som finns i operationssalar eller lokala belysningsenheter, såsom pulsoximetrar.
Rekommendera patienterna att vidta skyddsåtgärder mot ljusexponering, eftersom ljuskänslighet kan uppkomma efter administrering av metyltioninklorid.
Patienten ska hållas under observation, methemoglobinnivån ska kontrolleras och lämpliga stödåtgärder vidtas vid behov.
Metyltioninklorid har visats minska motiliteten hos mänskliga spermier in vitro på ett dosberoende sätt. Det har även visats hämma tillväxten av odlade tvåcelliga musembryon och produktionen av progesteron i odlade humana lutealceller.
Hos råtta och kanin har teratogena effekter med fetal och maternell toxicitet rapporterats. Hos råtta har ökad resorptionshastighet observerats.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.