Oxytocin Pilum, Koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning 8,3 mikrog/ml

4.1Terapeutiska indikationer

Inledning av förlossning vid överburenhet, för tidig vattenavgång, eklampsi, preeklampsi, intrauterin fosterdöd. Primär och sekundär värksvaghet. Abortinduktion och vid spontan abort i tidig fas av graviditeten, för att underlätta utrymningen av uterus och påskynda efterförloppet. I placentarskiftet

(t ex placentarblödningar, subinvolutio uteri).

4.2Dosering och administreringssätt

Inledning av förlossning: Intravenös (i.v.) droppinfusion har den stora fördelen, att värkarbetet kan kontrolleras kontinuerligt, så att den minsta nödvändiga dosen av Oxytocin Pilum kommer till användning. För inledning av förlossning och vid värksvaghet ges intravenöst dropp med 0,2 ml Oxytocin Pilum 8,3 mikrogram/ml (5 IE) per 100 ml glukoslösning 50 mg/ml (5%) (till patienter som bör undvika infusion med natriumklorid) eller natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%). För att säkerställa homogen blandning, bör flaskan eller påsen vändas upp och ner flera gånger innan användning. Initial dropphastighet: 2-8 droppar/min (0,1-0,4 ml/min.). Under noggrann kontroll av värkfrekvensen, värkarnas längd och fosterljuden ökas infusionshastigheten med minst 20 minuters intervall (maximal infusionshastighet 40 droppar/min = 2 ml/min) tills uterus reagerar på önskat sätt. Oxytocininfusionen bör avbrytas genast om uterin hyperaktivitet eller fosterpåverkan inträffar. Inträffar ej regelbundna värkar efter infusion av totalt 8,3 mikrogram Oxytocin Pilum, bör försöket att inleda förlossning avbrytas och eventuellt upprepas påföljande dag.

Vid abort (vakuumexeres): 1,0 ml Oxytocin Pilum 8,3 mikrogram/ml som intravenös infusion (1,0 ml spädd i natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) och administrerad som en intravenös droppinfusion eller helst via en infusionspump med variabel dropptakt under 5 minuter).

6 ml Oxytocin Pilum 8,3 mikrogram/ml i 500 ml glukoslösning 50 mg/ml (5%) infunderas intravenöst under utrymningen, med början när cervix dilaterats till Hegar nr 8. Under operationen tillämpas maximal infusionshastighet, d.v.s. ca 15 ml/min. Efter operationens avslutande reduceras dropphastigheten till ca 120 droppar/min. Denna dropptakt bibehålles tills hela mängden infunderats. Om smärtsamma uteruskontraktioner uppstår, bör dropptakten minskas eller infusionen tillfälligt avbrytas.

I placentarskiftet (t ex vid placentarblödning, subinvolutio uteri) kan Oxytocin Pilum ges intramuskulärt eller intravenöst (0,6-2,0 ml Oxytocin Pilum 8,3 mikrogram/ml). 1,0 ml Oxytocin Pilum 8,3 mikrogram/ml som intravenös infusion (1,0 ml spädd i natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) och administrerad som en intravenös droppinfusion eller helst via en infusionspump med variabel dropptakt under 5 minuter).

Vid kejsarsnitt: 1,0 ml Oxytocin Pilum 8,3 mikrogram/ml som intravenös infusion (1,0 ml spädd i natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) och administrerad som en intravenös droppinfusion eller helst via en infusionspump med variabel dropptakt under 5 minuter) efter barnets födelse.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga för pediatriska patienter.

Äldre

Inga data finns tillgängliga för äldre patienter (65 år och äldre).

Nedsatt njurfunktion

Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion.

Patienter med nedsatt lever- och njurfunktion kan behöva dosreduktion eller längre dosintervall (se även avsnitt 5.2).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Oxytocin Pilum är kontraindicerat i alla situationer där det finns anledning att förhindra värkarbete och/eller vaginal förlossning:

• mekaniska hinder för vaginal förlossning (t ex disproportion mellan huvud och bäcken, lägesanomalier),

• hypertona värkar,

• placenta previa och vasa previa,

• placentaavlossning,

• navelsträngen virad runt halsen eller navelsträngsframfall,

• extra utspänd uterus eller försämrad motståndskraft mot uterusruptur som vid flerbördsgraviditet,

• polyhydramnios,

• flerbördsgraviditet,

• ärr från tidigare större operation i uterus t.ex kejsarsnitt.

4.4Varningar och försiktighet

Vid tidigare kejsarsnitt eller annat kirurgiskt ingrepp på uterus.

Inledning av förlossning med oxytocin bör endast ske när så är strikt medicinskt indicerat och då på sjukhus och under sakkunnig medicinsk ledning.

Oxytocin Pilum skall inte ges under längre tid till patienter med oxytocinresistent värksvaghet, allvarlig preeklamptisk toxemi eller allvarlig kardiovaskulär sjukdom.

Oxytocin skall inte ges som en intravenös bolusinjektion eftersom det kan orsaka en kortvarig hypotension åtföljt av rodnad och reflextakykardi.

Kardiovaskulär sjukdom

För att undvika signifikanta förändringar i blodtryck och hjärtfrekvens skall Oxytocin Pilum ges med försiktighet till patienter som har predisposition för myokardiell ischemi beroende på en bakomliggande kardiovaskulär sjukdom (såsom hypertrofisk kardiomyopati, klaffsjukdom och/eller ischemisk hjärtsjukdom inkluderande kranskärlssjukdom).

QT-syndrom
Oxytocin skall ges med försiktighet till patienter med känt förlängt QT syndrom eller relaterade symtom och till patienter som tar läkemedel med känd effekt att förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktioner som inte rekommenderas för samtidig användning

Prostaglandiner och dess analoger

Prostaglandiner och dess analoger underlättar kontraktion av livmodern genom att oxytocin kan potentiera den livmodersammandragande effekten av prostaglandiner och analoger och vice versa (se avsnitt 4.3).

Läkemedel som förlänger QT-intervallet

Oxytocin bör övervägas som ett potentiellt arytmogent läkemedel, speciellt hos patienter med andra riskfaktorer för Torsades de Pointes såsom läkemedel som förlänger QT-intervallet eller hos patienter med tidigare långt QT-syndrom (se avsnitt 4.4).

Interaktioner att överväga

Inhalationsanestetika

Vissa anestetika för inhalation (cyklopropan, halotan, sevofluran, desfluran) har en relaxerande effekt på uterus och ger en noterbar hämning av tonus i uterus och kan därmed minska den livmodersammandragande effekten av oxytocin. Samtidig användning med oxytocin har också rapporterats orsaka störningar i hjärtrytmen och kan förstärka den antihypertensiva effekten hos oxytocin.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Studier på humana celler indikerar att oxytocin kan passera över placenta. Baserat på lång erfarenhet, produktens kemiska struktur och farmakologiska egenskaper anses det inte föreligga någon risk för fosterskador vid rekommenderad användning.

Oxytocin är kontraindicerat vid graviditet förutom då det används på strikt medicinsk indikation såsom vid inledning eller förstärkning av värkarbetet eller vid spontan eller inducerad abort.

Amning

Små mängder av oxytocin kan återfinnas i modersmjölk. Oxytocin förväntas emellertid ej ha någon skadlig effekt på barnet eftersom oxytocin snabbt inaktiveras då det passerat över i barnets mag- tarmkanal.

Fertilitet

Det finns inga data på oxytocins effekt på fertilitet.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ej relevant.

4.8Biverkningar

När oxytocin ges som i.v. infusion för induktion eller stimulering av värkarbetet, kan för höga doser resultera i överstimulering av uterus vilket kan leda till, kraftiga, tetaniska sammandragningar av uterus med risk för uterusruptur och/eller asfyxi och fosterdöd.

Snabb intravenös bolusinjektion av oxytocin i doser överstigande 3,34 mikrogram kan resultera i akut kortvarig hypotension tillsammans med rodnad och reflextakykardi (se avsnitt 4.4). Sådana snabba hemodynamiska förändringar kan resultera i myokardiell ischemi, speciellt hos patienter med bakomliggande kardiovaskulär sjukdom. Snabb i.v. bolusinjektion av oxytocin vid doser på flera mikrogram kan också leda till QT-förlängning. I sällsynta fall (d.v.s. incidens på < 0,0006) har en ökad risk för Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC) efter förlossning har beskrivits hos patienter vars värkarbete inducerats med oxytocin (se avsnitt 4.4).

Vattenintoxikation

Vattenintoxikation förknippad med maternell och neonatal hyponatremi har setts vid fall där höga doser oxytocin har administrerats tillsammans med stora volymer av elektrolytfri vätska under en längre tid (se avsnitt 4.4).

Oxytocins antidiuretiska effekt i kombinerade med vätska administrerad i.v. kan ge vätskeöverskott som leder till en hemodynamisk form av akut lungödem utan hyponatremi (se avsnitt 4.4).

Biverkningarna i tabellen nedan är baserade på resultat från kliniska studier och rapporter efter marknadsgodkännandet. Biverkningar inkomna efter marknadsgodkännande för oxytocin är spontana biverkningsrapporter och beskrivna litteraturfall. Eftersom dessa biverkningar rapporterats frivilligt från en okänd population, är det inte möjligt att bestämma dess frekvenser, varför dessa är kategoriserade som ingen känd frekvens. Biverkningarna är listade enligt MedDRA organklass. Inom varje organklass, är biverkningarna listade enligt fallande frekvens.

4.9Överdosering

Överdosering kan ge upphov till följande komplikationer: fosterpåverkan (fosterbradykardi, mekoniumfärgat fostervatten, fosterasfyxi), hyperstimulerad uterus, tetaniska uteruskontraktioner, placentaavlossning, vattenintoxikation (se avsnitt 4.4).

Toxicitet: 2-3 resp. 10 IE i.m. till nyfödda samt 8 IE nasalt till ½ - 1½-åringar gav inga symtom. Infusion av 80 IE i isoton glukos under 35 tim, infusion av 488 IE under 40 timmar och infusion av 800 IE under 60 timmar till vuxna gav allvarlig intoxikation. (1 IE motsvarar 1,67 mikrogram).

Symtom: Antidiuretisk effekt – risk för vattenintoxikation (hyponatremi, hypoosmolalitet, hjärnödem). Kärlspasm, hypertension.

Behandling: Vätskeretention, observation. Vid vattenintoxikation diuretika, förslagsvis mannitol eller furosemid och tillförsel av natrium, ev hjärnödemterapi. Övrig symtomatisk behandling.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Hypofysbaklobens hormoner, ATC-kod H01BB02

Oxytocin är en cyklisk nonapeptid framställd genom kemisk syntes. Denna syntetiska form är identisk med det naturliga hormon som finns i neurohypofysen och som utsöndras i systemiska kretsloppet vid amning och förlossning. Oxytocin stimulerar den glatta muskulaturen i uterus, kraftigare vid slutet av graviditeten, under förlossning och postpartum.

Vid dessa tillfällen ökar oxytocinreceptorerna i myometrium. Oxytocinreceptorena är G-proteinkopplade receptorer. Oxytocins aktivering av receptorerna triggar utsöndring av kalcium från intracellulära lager och leder till kontraktion av myometrium. Oxytocin framkallar rytmiska kontraktioner i övre delen av uterus med liknande frekvens, kraft och tid som de som observeras vid f förlossning.

Då Oxytocin Pilum är helsyntetiskt, är det fritt från vasopressin och ger därför inte blodtrycksstegring i de doser som här rekommenderas, varför det kan användas vid preeklampsi. Men även i sin rena form har oxytocin svag vasopressin-liknande antidiuretisk effekt.

Långvarig exponering av oxytocin har rapporterats orsaka desensibilisering av oxytocinreceptorer, baserat på in vitro-studier. Det orsakas troligen av nedreglering av oxytocin-bindande ställen, destabilisering av oxytocin-receptor-mRNA och internalisering av oxytocin-receptorer.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Vid intravenös infusion inträder effekten gradvis och steady-state uppnås vanligen efter 20-40 minuter.

Efter intravenös eller intramuskulär injektion verkar Oxytocin Pilum snabbt; efter ca 1 minut vid i.v. injektion och efter 2-4 minuter vid i.m. injektion. Effekten kvarstår 30-60 minuter efter intramuskulär injektion och förmodligen något kortare tid efter intravenös injektion.

Distribution

Distributionsvolymen vid steady state fastställdes hos 6 friska män efter i.v. injektion till 12 l eller 0,17 l/kg. Plasmaproteinbindningen för oxytocin är försumbar.

Metabolism

Enzymet oxytocinas, en glukoproteinamidopeptidas, bildas under graviditeten. Enzymet förekommer i plasma och kan bryta ner oxytocin. Lever och njurar har en viktig roll i metabolisering och eliminering av oxytocin från plasma.

Eliminering

Halveringstiden för oxytocin i plasma är kort, mellan 3 och 20 minuter. Metaboliskt clearance uppgår till ca 20 ml/kg/minut hos både män och gravida kvinnor. Mindre än 1 % av given dos utsöndras oförändrat i urinen.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns ingen preklinisk information som bedöms vara av betydelse för den kliniska säkerheten utöver den information som ges i andra delar av produktresumén.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Natriumacetattrihydrat

Ättiksyra

Natriumklorid

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor.

6.2Inkompatibiliteter

Oxytocin Pilum infusionlösning skall inte ges med samma utrustning som används för blod eller plasma, då oxytocin kan inaktiveras.

Oxytocin Pilum är inte blandbar med lösningar som innehåller natriummetabisulfat som stabiliseringsmedel.

6.3Hållbarhet

För den oöppnade ampullen:

Förvaring vid 2 °C − 8 °C: 5 år

Förvaring vid högst 25 °C: 3 månader

Före spädning: Varje ampull är avsedd för engångsbruk och ska användas omedelbart efter öppnande. Oanvänd lösning ska kasseras.

Efter spädning: Infusionsvätskan ska användas inom 24 timmar och förvaras vid högst 25 °C. Oanvänd lösning ska kasseras.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C − 8 °C). Får ej frysas.

För hållbarhetsanvisningar efter första öppnandet eller spädning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

1 ml genomskinliga glasampuller.

Förpackningsstorlek. 10 ampuller.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Oxytocin lösning för injektion och infusion är kompatibel med infusionsvätskor. En lämplig spädningsvätska är natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller glukoslösning 50 mg/ml (5 %).