Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Vissa förpackningar ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Krka Sverige AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Tolura 40 mg tabletter
Tolura 80 mg tabletter
Tolura 40 mg tabletter
Varje tablett innehåller 40 mg telmisartan.
Tolura 80 mg tabletter
Varje tablett innehåller 80 mg telmisartan.
Hjälpämnen med känd effekt:
40 mg tabletter: Varje tablett innehåller 149,8 mg sorbitol (E 420) och 57 mg laktos.
80 mg tabletter: Varje tablett innehåller 299,7 mg sorbitol (E 420) och 114 mg laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Tablett.
Tolura 40 mg tabletter
Vita till nästan vita, bikonvexa, ovala tabletter.
Tolura 80 mg tabletter
Vita till nästan vita, bikonvexa, ovala tabletter, kapselformade tabletter.
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien
Första godkännandet: 04/06/2010
Förnyat godkännande: 19/03/2015
11/2023
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Kardiovaskulär prevention:
Den rekommenderade dosen är 80 mg en gång per dag. Det är inte känt om lägre doser än 80 mg telmisartan är effektiva beträffande reduktion av kardiovaskulär morbiditet.
När behandling med telmisartan för att reducera den kardiovaskulära morbiditeten påbörjas, rekommenderas noggrann uppföljning av blodtrycket och justering av läkemedel som sänker blodtrycket kan behövas.
Speciella grupper
Patienter med nedsatt njurfunktion:
Erfarenheten är begränsad för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller patienter som genomgår hemodialys. En lägre startdos på 20 mg rekommenderas för dessa patienter (se avsnitt 4.4). Ingen dosjustering krävs för patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion.
Patienter med nedsatt leverfunktion:
Tolura är kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3). Hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion bör dosen ej överstiga 40 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.4).
Äldre patienter:
Ingen justering av dosen är nödvändig för äldre patienter.
Pediatrisk population:
Säkerhet och effekt för Tolura hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Aktuella tillgängliga data beskrivs i avsnitt 5.1 och 5.2, men det går inte att ge någon doseringsrekommendation.
Administreringssätt
Telmisartan tabletter är avsedda för oral administrering en gång dagligen och bör tas med vätska, med eller utan föda.
Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet:
Telmisartan bör förvaras i det förslutna blistret på grund av tabletternas hygroskopiska egenskaper.
Tabletterna bör tas ur blistret strax före administrering (se avsnitt 6.6).
Tolura tabletter är inte delbara. De är därför olämpliga för patienter som behöver en dos på 20 mg telmisartan för behandling av hypertoni eller för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller hemodialys. För dessa patienter finns en likvärdig produkt med samma aktiva substans tillgänglig.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot hjälpämne som anges i se avsnitt 6.1
Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6)
Gallvägsobstruktion
Svår leverinsufficiens
Samtidig användning av Tolura och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Graviditet
Behandling med angiotensin II-receptorantagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-receptorantagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-receptor antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Nedsatt leverfunktion
Tolura ska inte ges till patienter med gallstas, gallvägsobstruktion eller svår nedsättning av leverfunktionen (se avsnitt 4.3), eftersom telmisartan huvudsakligen elimineras via gallan. Dessa patienter kan förväntas ha reducerat hepatiskt clearance för telmisartan. Tolura ska användas med försiktighet till patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion.
Renovaskulär hypertension
Det finns en ökad risk för svår hypotoni och njurinsufficiens när patienter med bilateral njurartärstenos eller unilateral njurartärstenos vid en kvarvarande njure behandlas med läkemedel som hämmar reninangiotensin-aldosteron-systemet.
Njurinsufficiens och njurtransplantation
När Tolura används till patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas regelbunden uppföljning av kalium- och kreatinin-nivåerna i serum. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Tolura till patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.
Intravaskulär hypovolemi
Symtomgivande hypotoni, särskilt efter den första dosen av Tolura, kan förekomma hos patienter med hyponatremi och/eller hypovolemi pga. höga doser diuretika, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Symtomen måste åtgärdas innan behandling med Tolura inleds. Hyponatremi och hypovolemi ska korrigeras före behandling med Tolura.
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
Andra tillstånd som stimulerar renin-angiotensin-systemet
Hos patienter vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen styrs av aktiviteten i renin-angiotensinaldosteron- systemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos), har behandling med läkemedel som påverkar detta system, såsom telmisartan, förknippats med akut hypotoni, azotemi, oliguri och i sällsynta fall akut njurinsufficiens (se avsnitt 4.8).
Primär aldosteronism
Patienter med primär aldosteronism svarar inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-systemet. Behandling med telmisartan rekommenderas därför inte.
Stenos i aorta- och mitralisklaffen, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati
Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttagas vid behandling av patienter med stenos i aorta- eller mitralisklaffen, eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Diabetespatienter som behandlas med insulin eller antidiabetika
Hos dessa patienter kan hypoglykemi inträffa under behandling med telmisartan. Lämplig blodglukosövervakning bör därför övervägas för dessa patienter. Dosjustering av insulin eller antidiabetika kan krävas vid behov.
Hyperkalemi
Behandling med läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteron-systemet kan orsaka hyperkalemi.
Hos äldre, patienter med njurinsufficiens, diabetespatienter, hos patienter som behandlas med läkemedel som ökar kaliumnivån och/eller med samtidiga händelser, kan hyperkalemi vara fatal.
Innan samtidig användning av andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-systemet övervägs, ska nytta-risk-kvoten utvärderas.
De huvudsakliga riskfaktorer för hyperkalemi som bör beaktas är:
Diabetes mellitus, njurinsufficiens, ålder (>70 år).
Samtidig användning av ett eller flera läkemedel som hämmar renin-angiotensin-aldosteronsystemet och/eller kaliumsupplement. Läkemedel eller terapeutiska klasser av läkemedel som kan utlösa hyperkalemi är saltersättningar som innehåller kalium, kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, angiotensin-II-antagonister, NSAID-läkemedel (inkl. COX-2-hämmare), heparin, immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin eller takrolimus) och trimetoprim.
Samtidiga händelser, särskilt dehydrering, akut hjärtinkompensation, metabolisk acidos, försämrad njurfunktion, plötslig försämring av njurfunktionen (t ex infektionssjukdom), cellulär lys (t ex akut ischemi i arm eller ben, rhabdomyolys, långvarigt trauma).
Nivåerna av serumkalium bör följas noga hos riskpatienter (se avsnitt 4.5).
Sorbitol
Detta läkemedel innehåller 149,8 mg sorbitol per tablett.
Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.
Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.
Patienter med hereditär fruktosintolerans bör inte använda detta läkemedel.
Laktos
Tolura tabletter innehåller laktos. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel; galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Etniska skillnader
Telmisartan har liksom andra angiotensin-II-receptorantagonister mindre uttalad blodtryckssänkande effekt hos färgade än hos icke färgade, troligen pga av högre prevalens för låga reninnivåer hos färgade hypertoniker.
Övrigt
Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom.
Digoxin
När telmisartan gavs samtidigt med digoxin, observerades en ökning av maximal plasmakoncentration (median 49 %) samt för dalvärde (median 20 %) av digoxin. Vid insättning, justering eller utsättning av telmisartan ska digoxinnivåerna monitoreras så att de bibehålls inom det terapeutiska området.
Liksom med andra läkemedel som verkar på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, kan telmisartan utlösa hyperkalemi (se avsnitt 4.4). Risken kan öka vid kombination med andra läkemedel som också kan orsaka hyperkalemi (saltersättningar som innehåller kalium, kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, angiotensin-II-receptorantagonister, NSAID-läkemedel inkl. COX-2-hämmare), heparin, immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin eller takrolimus) och trimetoprim).
Förekomsten av hyperkalemi är beroende av samtidiga riskfaktorer. Risken ökar vid användning av ovan nämnda kombinationer. Risken är särskilt hög vid kombination med kaliumsparande diuretika och samtidig behandling med saltersättningsmedel som innehåller kalium.En kombination med t ex ACE-hämmare eller NSAID-preparat leder till en lägre risk förutsatt att varningar och försiktighetsmått följs noga.
Samtidig behandling rekommenderas inte
Kaliumsparande diuretika eller kaliumsupplement:
Angiotensin-II-receptorantagonister, såsom telmisartan, förstärker kaliumförlusten som orsakas av diuretika. Kaliumsparande diuretika t ex spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid, kaliumsupplement eller saltersättningar som innehåller kalium kan leda till en signifikant ökning av serumkalium. Om samtidig användning är indicerad pga dokumenterad hypokalemi, ska den användas med försiktighet och med frekvent monitorering av serumkalium.
Litium:
Reversibel ökning av litiumkoncentrationen i serum och toxicitet har rapporterats vid samtidig tillförsel av litium och ACE-hämmare och med angiotensin-II-receptorantagonister, inklusive telmisartan. Om kombinationen är nödvändig, rekommenderas noggrann uppföljning av litium i serum.
Samtidig användning kräver försiktighet
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel
NSAID (dvs acetylsalicylsyra i antiinflammatorisk dos, COX-2-hämmare och icke selektiva NSAID) kan minska den antihypertensiva effekten av angiotensin-II-receptorantagonister.
Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (t ex dehydrerade patienter eller äldre patienter med nedsatt njurfunktion) kan samtidig användning av angiotensin-II-receptorantagonister och läkemedel som hämmar cyklooxygenas leda till ytterligare försämring av njurfunktionen, eventuellt inklusive akut njursvikt, som vanligen är reversibel. Av det skälet ska kombinationen användas med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienter ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga att monitorera njurfunktionen efter att behandlingen har initierats och med jämna mellanrum därefter.
I en studie med samtidig tillförsel av telmisartan och ramipril ökade AUC0-24 och Cmax av ramipril och ramiprilat upp till 2,5 gånger. Den kliniska relevansen av denna observation är inte känd.
Diuretika (tiazider eller loopdiuretika)
Tidigare behandling med höga doser diuretika, såsom furosemid (loopdiuretikum) och hydroklortiazid (tiaziddiuretikum), kan leda till minskad volym och risk för hypotension vid initiering av behandling med telmisartan.
Att ta hänsyn till vid samtidig behandling
Andra antihypertensiva läkemedel
Den blodtryckssänkade effekten av telmisartan kan öka vid samtidig behandling med andra antihypertensiva läkemedel.
Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Baserat på farmakologiska egenskaper hos följande läkemedel förväntas de potentiera den hypotensiva effekterna av antihypertensiva läkemedel inklusive telmisartan: Baklofen, amifostin. Dessutom kan ortostatisk hypotension förstärkas av alkohol, barbiturater, narkotiska och antidepressiva medel.
Kortikosteroider (systemisk tillförsel)
Minskad antihypertensiv effekt.
Graviditet
Det finns inte tillräckliga data beträffande användning av Tolura till gravida kvinnor. Studier på djur har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).
Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-receptorantagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-receptorantagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-receptorantagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.
Det är känt att behandling med angiotensin II-receptorantagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3).
Om exponering för angiotensin II-receptorantagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.
Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-receptorantagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotension (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Amning
Eftersom ingen information angående användning av Tolura under amning finns, rekommenderas inte Tolura utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.
Fertilitet
I prekliniska studier har inga effekter av Tolura på manlig eller kvinnlig fertilitet observerats.
Vid framförande av fordon och användning av maskiner ska man ta hänsyn till att antihypertensiva läkemedel, såsom Tolura, kan orsaka yrsel och dåsighet.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Allvarliga biverkningar inkluderar anafylaktisk reaktion och angioödem vilket kan inträffa i sällsynta fall (≥1/10 000 to <1/1 000), och akut njursvikt.
Den totala incidensen av biverkningar som rapporterades vid behandling med telmisartan (41,4 %) var vanligen jämförbar med placebo (41,4 % jämfört med 43,9 %) i kontrollerade studier hos patienter som behandlades för hypertoni. Frekvensen av biverkningar uppvisade ingen relation till dosen eller korrelation till kön, ålder eller ras. Säkerhetsprofilen för telmisartan hos patienter som behandlades för reduktion av kardiovaskulär morbiditet överensstämde med den hos hypertensiva patienter.
Biverkningar som listas nedan har rapporterats från kontrollerade kliniska studier hos patienter som behandlas med telmisartan för hypertension och från rapporter efter att läkemedlet godkänts för försäljning. Listan omfattar också allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till utsättning av behandlingen i tre kliniska långtidsstudier som inkluderade 21 642 patienter som behandlades med telmisartan i upp till sex år för reduktion av kardiovaskulär morbiditet.
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Biverkningarna har sorterats enligt frekvens i följande kategorier:
mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta; (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Infektioner och infestationer
Mindre vanliga: Urinvägsinfektioner inklusive cystit, övre luftvägsinfektioner inklusive faryngit och sinuit
Sällsynta: Sepsis även med fatal utgång1
Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga : Anemi
Sällsynta: Eosinofili, trombocytopeni
Immunsystemet
Sällsynta: Anafylaktisk reaktion, överkänslighet
Metabolism och nutrition
Mindre vanliga: Hyperkalemi
Sällsynta: Hypoglykemi (hos diabetespatienter)
Psykiska störningar
Mindre vanliga : Sömnlöshet, depression
Sällsynta: Ångest
Centrala och perifera nervsystemet
Mindre vanliga: Synkope
Sällsynta: Somnolens
Ögon
Sällsynta: Synstörningar
Öron och balansorgan
Mindre vanliga: Yrsel
Hjärtat
Mindre vanliga: Bradykardi
Sällsynta: Takykardi
Blodkärl
Mindre vanliga: Hypotension2, ortostatisk hypotension
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: Dyspné, hosta
Mycket sällsynta: Interstitiell lungsjukdom4
Magtarmkanalen
Mindre vanliga: Magsmärta, diarré, dyspepsi, uppkördhet, kräkningar
Sällsynta: Muntorrhet, orolig mage
Lever och gallvägar
Sällsynta: Avvikande leverfunktion/leversjukdom3
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga: Pruritus, hyperhidros, hudutslag
Sällsynta: Angioödem (även med dödlig utgång), eksem, erythem, urtikaria, hudutslag pga läkemedel, toxiska hudutslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga: Ryggsmärtor (t ex sciatica), muskelkramp, myalgi
Sällsynta: Artralgi, smärta i extremiteterna, smärta i senor (symtom som liknar seninflammation)
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: Nedsatt njurfunktion inklusive akut njursvikt
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mindre vanliga: Bröstsmärtor, asteni (svaghet)
Sällsynta: Influensaliknande sjukdom
Undersökningar
Mindre vanliga: Ökat kreatinin i blod
Sällsynta: Minskat hemoglobin, ökad urinsyra i blod, ökade leverenzymer, ökat kreatinfosfokinas i blod
1, 2, 3, 4: för ytterligare beskrivning, se stycket "Beskrivning av vissa biverkningar"
Beskrivning av vissa biverkningar
Sepsis
I ProFESS studien observerades en förhöjd incidens sepsis med telmisartan jämfört med placebo. Dessa biverkningar kan vara en tillfällighet eller ha samband med en mekanism som för närvarande inte är känd (se avsnitt 5.1).
Hypotension
Denna biverkan har rapporterats som vanlig för patienter med blodtrycket under kontroll och som utöver standardbehandling behandlats med telmisartan för att reducera kardiovaskulär morbiditet.
Avvikande leverfunktion/leversjukdom
Flest fall av avvikande leverfunktion/leversjukdom efter marknadsintroduktion har inträffat hos japanska patienter. Japanska patienter har högre sannolikhet att uppleva dessa biverkningar.
Interstitiell lungsjukdom
Fall av interstitiell lungsjukdom i tidsmässigt samband med intag av telmisartan, har rapporterats efter marknadssintroduktionen. Ett orsakssamband har dock inte fastställts.
Det finns begränsad information beträffande överdosering hos människa.
Symtom
De mest framträdande tecknen på överdosering med telmisartan var hypotoni och takykardi, även bradykardi, yrsel, ökat serumkreatinin och akut njursvikt har rapporterats.
Behandling
Telmisartan elimineras ej vid hemodialys. Patienten bör övervakas noga och behandlingen ska vara symtomatisk och understödjande. Behandlingen beror på tiden efter intag och symtomens allvarlighetsgrad. Föreslagna åtgärder är igångsättning av kräkningar och/eller magpumpning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin ska följas ofta. Om hypotoni uppträder, ska patienten placeras i ryggläge och snabbt ges salt och vätskeersättning.
Hypertoni
Behandling av essentiell hypertoni hos vuxna.
Kardiovaskulär prevention
Reduktion av kardiovaskulär morbiditet hos vuxna med:
etablerad aterotrombotisk kardiovaskulär sjukdom (tidigare kranskärlssjukdom, stroke eller perifer vaskulär sjukdom) eller
typ 2 diabetes mellitus med dokumenterad skada på målorgan.
Dosering
Behandling av essentiell hypertoni:
Den vanliga effektiva dosen är 40 mg en gång dagligen. Vissa patienter kan ha effekt redan av en dagsdos på 20 mg. Hos patienter som inte uppnår avsett blodtryck kan dosen telmisartan ökas till maximalt 80 mg en gång dagligen. Alternativt kan telmisartan användas i kombination med ett tiaziddiuretikum t ex hydroklortiazid, som har visats ge additiv blodtryckssänkande effekt tillsammans med telmisartan. Vid överväganden beträffande dosökning är det viktigt att komma ihåg att maximal antihypertensiv effekt vanligen uppnås 4 till 8 veckor efter initiering av behandlingen (se avsnitt 5.1).
Kardiovaskulär prevention:
Den rekommenderade dosen är 80 mg en gång per dag. Det är inte känt om lägre doser än 80 mg telmisartan är effektiva beträffande reduktion av kardiovaskulär morbiditet.
När behandling med telmisartan för att reducera den kardiovaskulära morbiditeten påbörjas, rekommenderas noggrann uppföljning av blodtrycket och justering av läkemedel som sänker blodtrycket kan behövas.
Speciella grupper
Patienter med nedsatt njurfunktion:
Erfarenheten är begränsad för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller patienter som genomgår hemodialys. En lägre startdos på 20 mg rekommenderas för dessa patienter (se avsnitt 4.4). Ingen dosjustering krävs för patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion.
Patienter med nedsatt leverfunktion:
Tolura är kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3). Hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion bör dosen ej överstiga 40 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.4).
Äldre patienter:
Ingen justering av dosen är nödvändig för äldre patienter.
Pediatrisk population:
Säkerhet och effekt för Tolura hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Aktuella tillgängliga data beskrivs i avsnitt 5.1 och 5.2, men det går inte att ge någon doseringsrekommendation.
Administreringssätt
Telmisartan tabletter är avsedda för oral administrering en gång dagligen och bör tas med vätska, med eller utan föda.
Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet:
Telmisartan bör förvaras i det förslutna blistret på grund av tabletternas hygroskopiska egenskaper.
Tabletterna bör tas ur blistret strax före administrering (se avsnitt 6.6).
Tolura tabletter är inte delbara. De är därför olämpliga för patienter som behöver en dos på 20 mg telmisartan för behandling av hypertoni eller för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller hemodialys. För dessa patienter finns en likvärdig produkt med samma aktiva substans tillgänglig.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot hjälpämne som anges i se avsnitt 6.1
Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6)
Gallvägsobstruktion
Svår leverinsufficiens
Samtidig användning av Tolura och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Graviditet
Behandling med angiotensin II-receptorantagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-receptorantagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-receptor antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Nedsatt leverfunktion
Tolura ska inte ges till patienter med gallstas, gallvägsobstruktion eller svår nedsättning av leverfunktionen (se avsnitt 4.3), eftersom telmisartan huvudsakligen elimineras via gallan. Dessa patienter kan förväntas ha reducerat hepatiskt clearance för telmisartan. Tolura ska användas med försiktighet till patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion.
Renovaskulär hypertension
Det finns en ökad risk för svår hypotoni och njurinsufficiens när patienter med bilateral njurartärstenos eller unilateral njurartärstenos vid en kvarvarande njure behandlas med läkemedel som hämmar reninangiotensin-aldosteron-systemet.
Njurinsufficiens och njurtransplantation
När Tolura används till patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas regelbunden uppföljning av kalium- och kreatinin-nivåerna i serum. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Tolura till patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.
Intravaskulär hypovolemi
Symtomgivande hypotoni, särskilt efter den första dosen av Tolura, kan förekomma hos patienter med hyponatremi och/eller hypovolemi pga. höga doser diuretika, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Symtomen måste åtgärdas innan behandling med Tolura inleds. Hyponatremi och hypovolemi ska korrigeras före behandling med Tolura.
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
Andra tillstånd som stimulerar renin-angiotensin-systemet
Hos patienter vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen styrs av aktiviteten i renin-angiotensinaldosteron- systemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos), har behandling med läkemedel som påverkar detta system, såsom telmisartan, förknippats med akut hypotoni, azotemi, oliguri och i sällsynta fall akut njurinsufficiens (se avsnitt 4.8).
Primär aldosteronism
Patienter med primär aldosteronism svarar inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-systemet. Behandling med telmisartan rekommenderas därför inte.
Stenos i aorta- och mitralisklaffen, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati
Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttagas vid behandling av patienter med stenos i aorta- eller mitralisklaffen, eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Diabetespatienter som behandlas med insulin eller antidiabetika
Hos dessa patienter kan hypoglykemi inträffa under behandling med telmisartan. Lämplig blodglukosövervakning bör därför övervägas för dessa patienter. Dosjustering av insulin eller antidiabetika kan krävas vid behov.
Hyperkalemi
Behandling med läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteron-systemet kan orsaka hyperkalemi.
Hos äldre, patienter med njurinsufficiens, diabetespatienter, hos patienter som behandlas med läkemedel som ökar kaliumnivån och/eller med samtidiga händelser, kan hyperkalemi vara fatal.
Innan samtidig användning av andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-systemet övervägs, ska nytta-risk-kvoten utvärderas.
De huvudsakliga riskfaktorer för hyperkalemi som bör beaktas är:
Diabetes mellitus, njurinsufficiens, ålder (>70 år).
Samtidig användning av ett eller flera läkemedel som hämmar renin-angiotensin-aldosteronsystemet och/eller kaliumsupplement. Läkemedel eller terapeutiska klasser av läkemedel som kan utlösa hyperkalemi är saltersättningar som innehåller kalium, kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, angiotensin-II-antagonister, NSAID-läkemedel (inkl. COX-2-hämmare), heparin, immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin eller takrolimus) och trimetoprim.
Samtidiga händelser, särskilt dehydrering, akut hjärtinkompensation, metabolisk acidos, försämrad njurfunktion, plötslig försämring av njurfunktionen (t ex infektionssjukdom), cellulär lys (t ex akut ischemi i arm eller ben, rhabdomyolys, långvarigt trauma).
Nivåerna av serumkalium bör följas noga hos riskpatienter (se avsnitt 4.5).
Sorbitol
Detta läkemedel innehåller 149,8 mg sorbitol per tablett.
Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.
Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.
Patienter med hereditär fruktosintolerans bör inte använda detta läkemedel.
Laktos
Tolura tabletter innehåller laktos. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel; galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Etniska skillnader
Telmisartan har liksom andra angiotensin-II-receptorantagonister mindre uttalad blodtryckssänkande effekt hos färgade än hos icke färgade, troligen pga av högre prevalens för låga reninnivåer hos färgade hypertoniker.
Övrigt
Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom.
Digoxin
När telmisartan gavs samtidigt med digoxin, observerades en ökning av maximal plasmakoncentration (median 49 %) samt för dalvärde (median 20 %) av digoxin. Vid insättning, justering eller utsättning av telmisartan ska digoxinnivåerna monitoreras så att de bibehålls inom det terapeutiska området.
Liksom med andra läkemedel som verkar på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, kan telmisartan utlösa hyperkalemi (se avsnitt 4.4). Risken kan öka vid kombination med andra läkemedel som också kan orsaka hyperkalemi (saltersättningar som innehåller kalium, kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, angiotensin-II-receptorantagonister, NSAID-läkemedel inkl. COX-2-hämmare), heparin, immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin eller takrolimus) och trimetoprim).
Förekomsten av hyperkalemi är beroende av samtidiga riskfaktorer. Risken ökar vid användning av ovan nämnda kombinationer. Risken är särskilt hög vid kombination med kaliumsparande diuretika och samtidig behandling med saltersättningsmedel som innehåller kalium.En kombination med t ex ACE-hämmare eller NSAID-preparat leder till en lägre risk förutsatt att varningar och försiktighetsmått följs noga.
Samtidig behandling rekommenderas inte
Kaliumsparande diuretika eller kaliumsupplement:
Angiotensin-II-receptorantagonister, såsom telmisartan, förstärker kaliumförlusten som orsakas av diuretika. Kaliumsparande diuretika t ex spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid, kaliumsupplement eller saltersättningar som innehåller kalium kan leda till en signifikant ökning av serumkalium. Om samtidig användning är indicerad pga dokumenterad hypokalemi, ska den användas med försiktighet och med frekvent monitorering av serumkalium.
Litium:
Reversibel ökning av litiumkoncentrationen i serum och toxicitet har rapporterats vid samtidig tillförsel av litium och ACE-hämmare och med angiotensin-II-receptorantagonister, inklusive telmisartan. Om kombinationen är nödvändig, rekommenderas noggrann uppföljning av litium i serum.
Samtidig användning kräver försiktighet
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel
NSAID (dvs acetylsalicylsyra i antiinflammatorisk dos, COX-2-hämmare och icke selektiva NSAID) kan minska den antihypertensiva effekten av angiotensin-II-receptorantagonister.
Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (t ex dehydrerade patienter eller äldre patienter med nedsatt njurfunktion) kan samtidig användning av angiotensin-II-receptorantagonister och läkemedel som hämmar cyklooxygenas leda till ytterligare försämring av njurfunktionen, eventuellt inklusive akut njursvikt, som vanligen är reversibel. Av det skälet ska kombinationen användas med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienter ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga att monitorera njurfunktionen efter att behandlingen har initierats och med jämna mellanrum därefter.
I en studie med samtidig tillförsel av telmisartan och ramipril ökade AUC0-24 och Cmax av ramipril och ramiprilat upp till 2,5 gånger. Den kliniska relevansen av denna observation är inte känd.
Diuretika (tiazider eller loopdiuretika)
Tidigare behandling med höga doser diuretika, såsom furosemid (loopdiuretikum) och hydroklortiazid (tiaziddiuretikum), kan leda till minskad volym och risk för hypotension vid initiering av behandling med telmisartan.
Att ta hänsyn till vid samtidig behandling
Andra antihypertensiva läkemedel
Den blodtryckssänkade effekten av telmisartan kan öka vid samtidig behandling med andra antihypertensiva läkemedel.
Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Baserat på farmakologiska egenskaper hos följande läkemedel förväntas de potentiera den hypotensiva effekterna av antihypertensiva läkemedel inklusive telmisartan: Baklofen, amifostin. Dessutom kan ortostatisk hypotension förstärkas av alkohol, barbiturater, narkotiska och antidepressiva medel.
Kortikosteroider (systemisk tillförsel)
Minskad antihypertensiv effekt.
Graviditet
Det finns inte tillräckliga data beträffande användning av Tolura till gravida kvinnor. Studier på djur har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).
Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-receptorantagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-receptorantagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-receptorantagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.
Det är känt att behandling med angiotensin II-receptorantagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3).
Om exponering för angiotensin II-receptorantagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.
Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-receptorantagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotension (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Amning
Eftersom ingen information angående användning av Tolura under amning finns, rekommenderas inte Tolura utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.
Fertilitet
I prekliniska studier har inga effekter av Tolura på manlig eller kvinnlig fertilitet observerats.
Vid framförande av fordon och användning av maskiner ska man ta hänsyn till att antihypertensiva läkemedel, såsom Tolura, kan orsaka yrsel och dåsighet.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Allvarliga biverkningar inkluderar anafylaktisk reaktion och angioödem vilket kan inträffa i sällsynta fall (≥1/10 000 to <1/1 000), och akut njursvikt.
Den totala incidensen av biverkningar som rapporterades vid behandling med telmisartan (41,4 %) var vanligen jämförbar med placebo (41,4 % jämfört med 43,9 %) i kontrollerade studier hos patienter som behandlades för hypertoni. Frekvensen av biverkningar uppvisade ingen relation till dosen eller korrelation till kön, ålder eller ras. Säkerhetsprofilen för telmisartan hos patienter som behandlades för reduktion av kardiovaskulär morbiditet överensstämde med den hos hypertensiva patienter.
Biverkningar som listas nedan har rapporterats från kontrollerade kliniska studier hos patienter som behandlas med telmisartan för hypertension och från rapporter efter att läkemedlet godkänts för försäljning. Listan omfattar också allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till utsättning av behandlingen i tre kliniska långtidsstudier som inkluderade 21 642 patienter som behandlades med telmisartan i upp till sex år för reduktion av kardiovaskulär morbiditet.
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Biverkningarna har sorterats enligt frekvens i följande kategorier:
mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta; (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Infektioner och infestationer
Mindre vanliga: Urinvägsinfektioner inklusive cystit, övre luftvägsinfektioner inklusive faryngit och sinuit
Sällsynta: Sepsis även med fatal utgång1
Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga : Anemi
Sällsynta: Eosinofili, trombocytopeni
Immunsystemet
Sällsynta: Anafylaktisk reaktion, överkänslighet
Metabolism och nutrition
Mindre vanliga: Hyperkalemi
Sällsynta: Hypoglykemi (hos diabetespatienter)
Psykiska störningar
Mindre vanliga : Sömnlöshet, depression
Sällsynta: Ångest
Centrala och perifera nervsystemet
Mindre vanliga: Synkope
Sällsynta: Somnolens
Ögon
Sällsynta: Synstörningar
Öron och balansorgan
Mindre vanliga: Yrsel
Hjärtat
Mindre vanliga: Bradykardi
Sällsynta: Takykardi
Blodkärl
Mindre vanliga: Hypotension2, ortostatisk hypotension
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: Dyspné, hosta
Mycket sällsynta: Interstitiell lungsjukdom4
Magtarmkanalen
Mindre vanliga: Magsmärta, diarré, dyspepsi, uppkördhet, kräkningar
Sällsynta: Muntorrhet, orolig mage
Lever och gallvägar
Sällsynta: Avvikande leverfunktion/leversjukdom3
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga: Pruritus, hyperhidros, hudutslag
Sällsynta: Angioödem (även med dödlig utgång), eksem, erythem, urtikaria, hudutslag pga läkemedel, toxiska hudutslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga: Ryggsmärtor (t ex sciatica), muskelkramp, myalgi
Sällsynta: Artralgi, smärta i extremiteterna, smärta i senor (symtom som liknar seninflammation)
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: Nedsatt njurfunktion inklusive akut njursvikt
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mindre vanliga: Bröstsmärtor, asteni (svaghet)
Sällsynta: Influensaliknande sjukdom
Undersökningar
Mindre vanliga: Ökat kreatinin i blod
Sällsynta: Minskat hemoglobin, ökad urinsyra i blod, ökade leverenzymer, ökat kreatinfosfokinas i blod
1, 2, 3, 4: för ytterligare beskrivning, se stycket "Beskrivning av vissa biverkningar"
Beskrivning av vissa biverkningar
Sepsis
I ProFESS studien observerades en förhöjd incidens sepsis med telmisartan jämfört med placebo. Dessa biverkningar kan vara en tillfällighet eller ha samband med en mekanism som för närvarande inte är känd (se avsnitt 5.1).
Hypotension
Denna biverkan har rapporterats som vanlig för patienter med blodtrycket under kontroll och som utöver standardbehandling behandlats med telmisartan för att reducera kardiovaskulär morbiditet.
Avvikande leverfunktion/leversjukdom
Flest fall av avvikande leverfunktion/leversjukdom efter marknadsintroduktion har inträffat hos japanska patienter. Japanska patienter har högre sannolikhet att uppleva dessa biverkningar.
Interstitiell lungsjukdom
Fall av interstitiell lungsjukdom i tidsmässigt samband med intag av telmisartan, har rapporterats efter marknadssintroduktionen. Ett orsakssamband har dock inte fastställts.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det finns begränsad information beträffande överdosering hos människa.
Symtom
De mest framträdande tecknen på överdosering med telmisartan var hypotoni och takykardi, även bradykardi, yrsel, ökat serumkreatinin och akut njursvikt har rapporterats.
Behandling
Telmisartan elimineras ej vid hemodialys. Patienten bör övervakas noga och behandlingen ska vara symtomatisk och understödjande. Behandlingen beror på tiden efter intag och symtomens allvarlighetsgrad. Föreslagna åtgärder är igångsättning av kräkningar och/eller magpumpning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin ska följas ofta. Om hypotoni uppträder, ska patienten placeras i ryggläge och snabbt ges salt och vätskeersättning.
Klinisk effekt och säkerhet
Behandling av essentiell hypertoni
Den antihypertensiva effekten inträder gradvis inom 3 timmar efter den första orala dosen telmisartan. Den maximala sänkningen av blodtrycket uppnås vanligtvis 4 till 8 veckor efter behandlingsstart och den bibehålles under långtidsbehandling.
Den antihypertensiva effekten kvarstår oförändrad under 24 timmar efter dosering. Detta har visats med ambulatoriska blodtrycksmätningar under de sista 4 timmarna före nästa dos. Detta bekräftas även av att kvoten mellan högsta och lägsta blodtrycksvärde ligger över 80 % efter intag av 40-80 mg telmisartan i placebokontrollerade kliniska studier. Det finns ett samband mellan telmisartan-dosen och den tid det tar för det systoliska blodtrycket (SBT) att återgå till nivån före behandling. Ett sådant samband finns ej visat för det diastoliska blodtrycket (DBT).
Hos patienter med hypertoni sänker telmisartan systoliskt och diastoliskt blodtryck utan att påverka hjärtfrekvensen. Betydelsen av läkemedlets diuretiska och natriuretiska effekt för dess hypotensiva effekt har ännu inte klarlagts. Den antihypertensiva effekten av telmisartan är jämförbar med effekten av andra typer av antihypertensiva läkemedel (vilket visats i kliniska prövningar där telmisartan jämförts med amlodipin, atenolol, enalapril, hydroklortiazid och lisinopril).
Vid abrupt utsättning av behandling med telmisartan, återgår blodtrycket gradvis till blodtrycksnivån före behandlingen under flera dagar, utan några tecken på hastig blodtrycksstegring (”rebound hypertension”).
Incidensen av torrhosta var signifikant lägre hos patienter som behandlats med telmisartan jämfört med de som fick ACE-hämmare vid direkta jämförelser i kliniska studier.
Kardiovaskulär prevention
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) jämförde effekten av telmisartan, ramipril och kombinationen av telmisartan och ramipril på kardiovaskulära parametrar hos 25 620 patienter 55 år eller äldre med anamnes på kranskärlssjukdom, stroke, TIA, perifer vaskulär sjukdom eller typ 2 diabetes mellitus med tecken på organskada i målorganet (t ex retinopati, vänsterkammarhypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri), dvs en population med risk för kardiovaskulära händelser.
Patienterna randomiserades till en av de tre behandlingsgrupperna: telmisartan 80 mg (n= 8 542), ramipril 10 mg (n= 8 576) eller kombinationen av telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n= 8 502) och följdes upp under i genomsnitt 4,5 år.
Telmisartan uppvisade en likartad effekt som ramipril beträffande reduktion av primär kombinerad endpoint som bestod av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller sjukhusinläggning pga hjärtsvikt. Incidensen av primär endpoint var likartad i telmisartan- (16,7 %) och ramipril-gruppen (16,5 %). Riskkvoten för telmisartan jämfört med ramipril var 1,01 (97,5 % konfidensintervall 0,93 – 1,10, p (non-inferiority) = 0,0019 vid en marginal på 1,13). Mortalitet av alla orsaker var 11,6 % resp. 11,8 % hos patienter som behandlades med telmisartan resp. ramipril.
Telmisartan visade en effekt likartad ramiprils beträffande fördefinierad sekundär kombinerad endpoint bestående av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke [0,99 (97,5 % konfidensintervall 0,90 – 1,08, p (non-inferiority) = 0,0004]. Detta var primär endpoint i referensstudien HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), i vilken effekten av ramipril jämfört med placebo undersöktes.
I TRANSCEND-studien randomiserades patienter som inte tolererade ACE-hämmare, men med i övrigt samma inklusionskriterier som i ONTARGET till telmisartan 80 mg (n= 2 954) eller placebo (n= 2 972), båda som tillägg till standardbehandling. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 4 år och 8 månader. Ingen statistisk skillnad i incidensen av primär kombinerad endpoint (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller sjukhusinläggning pga hjärtsvikt) noterades [15,7 % i telmisartangruppen och 17,0 % i placebogruppen med en riskkvot på 0,92 (95 % konfidensintervall 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Studien visade en fördel för telmisartan jämfört med placebo med avseende på förhandsdefinierad sekundär kombinerad endpoint med kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke [0,87 (95% konfidensintervall 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Det fanns inga tecken på vinster beträffande kardiovaskulär mortalitet (riskkvot 1,03, 95 % konfidensintervall 0,85 – 1,24).
Hosta och angioödem förekom mer sällan hos patienter som behandlades med telmisartan än hos patienter som behandlades med ramipril, medan hypotension rapporterades oftare med telmisartan.
Kombinationen av telmisartan och ramipril ledde inte till ytterligare fördelar jämfört med ramipril eller telmisartan enbart. Kardiovaskulär mortalitet och mortalitet oavsett orsak förekom i högre antal med kombinationen. Dessutom noterades signifikant högre incidens av hyperkalemi, njursvikt, hypotension och synkope i kombinationsgruppen. Av den anledningen rekommenderas inte användning av en kombination av telmisartan och ramipril i denna population.
I studien ”Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) inkluderande patienter 50 år eller äldre, som nyligen genomgått stroke, noterades en ökad incidens sepsis med telmisartan jämfört med placebo, 0,70 % jämfört med 0,49 % [RR 1,43 (96 % konfidensintervall 1,00 – 2,06)]; incidensen fatal sepsis var förhöjd hos patienter som behandlades med telmisartan (0,33 %) jämfört med patienter på placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % konfidensintervall 1,14 – 3,76)]. Den observerade ökningen i förekomst av sepsis som var relaterad till användning av telmisartan kan antingen vara en tillfällighet eller ha samband med en mekanism som för närvarande inte är känd.
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Tolura hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts.
Den blodtryckssäknande effekten av två doser telmisartan utvärderades i hypertensiva kraftigt överviktiga patienter i åldern 6 till <18 år (kroppsvikt ≥ 20 kg och ≤ 120 kg, medel 74,6 kg) efter intag av telmisartan 1 mg/kg (n=29 behandlade) eller 2 mg/kg (n=31 behandlade) under en 4-veckors behandlingsperiod. Vid inklusion var förekomst av sekundär hypertoni inte undersökt. Hos några av de undersökta patienterna var de använda doserna högre än vad som rekommenderas för behandling av hypertoni i vuxenpopulationen, med en daglig dos jämförbar med 160 mg, vilket har testats hos vuxna. Efter justering för effekten av ålder var genomsnittlig sänkning av systoliskt blodtryck från baslinjen (primärvariabel) -14,5 (1,7) mmHg i gruppen som fick 2 mg telmisartan/kg, -9,7 (1,7) mm Hg i gruppen som fick 1 mg telmisartan/kg och -6,0 (2,4) i placebogruppen. Förändringen från baslinjen för det justerade diastoliska blodtrycket var -8,5 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg respektive -3,5 (2,1) mmHg. Förändringen var dosberoende. Säkerhetsdata från den aktuella studien, med patienter i åldern 6 till <18 år, föreföll generellt jämförbara med vad som observerats hos vuxna. Säkerheten vid långtidsbehandling med telmisartan hos barn och ungdomar utvärderades inte.
En ökning i eosinofiler, vilket inte har rapporterats för vuxna, rapporterades i den aktuella patientpopulationen. Dess kliniska signifikans och relevans är okänd.
Utifrån dessa kliniska data går det inte att dra några slutsatser avseende effekt och säkerhet för telmisartan hos hypertensiva pediatriska patienter.
Absorption
Absorptionen av telmisartan sker snabbt även om den absorberade mängden varierar. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för telmisartan är omkring 50 %. När telmisartan intas med föda varierar minskningen i ytan under plasmakoncentration-tid-kurvan (AUC0-∞) för telmisartan från ca 6 % (40 mg) till ca 19 % (160 mg). Tre timmar efter dosering är plasmakoncentrationen likartad vare sig telmisartan intagits med eller utan föda.
Linjäritet/Icke-linjäritet
Minskningen i AUC är liten och förväntas inte leda till en minskad terapeutisk effekt.Det finns inget linjärt samband mellan dos och plasmanivåer. Cmax och i mindre utsträckning AUC ökar oproportionellt vid doser över 40 mg.
Distribution
Telmisartan är höggradigt bundet till plasmaproteiner (>99,5 %), framförallt albumin och alfa-1-glykoprotein. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (Vdss) är ungefär 500 l.
Metabolism
Telmisartan metaboliseras genom konjugering av modersubstansen med glukuronider. Konjugatet har inte uppvisat någon farmakologisk aktivitet.
Eliminering
Telmisartan uppvisar biexponentiell nedbrytningskinetik med en terminal halveringstid för eliminationen på över 20 timmar. Den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) samt i mindre utsträckning, arean under plasmakoncentration-tid-kurvan (AUC) ökar oproportionellt med dos. Det finns inga tecken på kliniskt relevant ackumulering när telmisartan intas i rekommenderad dos.
Plasmakoncentrationen var högre hos kvinnor än män, men detta påverkade inte effekten.
Efter oral (och intravenös) tillförsel elimineras telmisartan nästan enbart via faeces, i huvudsak som oförändrad substans. Den kumulativa utsöndringen i urin är <1% av dosen. Totalt plasmaclearance, Cltot, är högt (ca 1000 ml/min) jämfört med det hepatiska blodflödet (ca 1500 ml/min).
Speciella patientgrupper
Pediatrisk population
Farmakokinetiken för två olika doser telmisartan utvärderades som sekundärt syfte hos hypertensiva patienter (n=57) i åldern 6 till <18 år efter intag av telmisartan 1 mg/kg eller 2 mg/kg under en fyraveckors behandlingsperiod. Farmakokinetiska variabler inkluderade bestämning av telmisartan-steadystate hos barn och ungdomar och undersökning av åldersrelaterade skillnader. Även om studien var för liten för en meningsfull utvärdering av farmakokinetiken hos barn under 12 års ålder, är resultaten generellt i överensstämmelse med resultaten hos vuxna och bekräftar telmisartans icke-linjäritet, framförallt för Cmax.
Kön
Skillnader i plasmakoncentrationer har observerats; Cmax och AUC är ungefär 3 respektive 2 gånger högre hos kvinnor än hos män.
Äldre
Farmakokinetiken för telmisartan skiljer sig inte mellan äldre och de som är under 65 år.
Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med milt till måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion har en dubblering av plasmakoncentrationen observerats. Dock har lägre plasmakoncentrationer observerats hos patienter med njurinsufficiens som behandlas med dialys. Telmisartan är höggradigt bundet till plasmaproteiner hos njurinsufficienta patienter och kan inte elimineras genom dialys. Halveringstiden för eliminationsfasen förändras inte hos patienter med njurinsufficiens.
Nedsatt leverfunktion
I farmakokinetiska studier av patienter med nedsatt leverfunktion sågs en ökning av absolut biotillgänglighet upp till nästan 100 %. Halveringstiden för eliminationsfasen är inte förändrad hos patienter med leverinsufficiens.
I prekliniska säkerhetsstudier gav doser som motsvarade exponering jämförbar med den i det kliniskt terapeutiska området en minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förändringar i renal hemodynamik (ökat urea och kreatinin) samt ökat serumkalium hos normotensiva djur. Hos hund sågs dilatation och atrofi av renala tubuli. Hos såväl råtta som hund sågs skador (erosion, sår och inflammation) på magsäcksslemhinnan. Dessa oönskade effekter, som orsakas av den farmakologiska effekten och är kända från prekliniska studier med både ACE-hämmare och angiotensin II-receptorantagonister, kunde förhindras genom tillägg av oralt given koksaltlösning.
Hos bägge species sågs ökad reninaktivitet i plasma och hypertrofi/hyperplasi av den juxtaglomerulära apparaten. Dessa förändringar, som också är klasseffekter för ACE-hämmare och angiotensin IIreceptorantagonister, tycks inte ha klinisk signifikans.
Inga tydliga bevis på teratogen effekt har observerats, men vid toxiska dosnivåer av telmisartan observerades en effekt på den postnatala utvecklingen hos avkomman såsom lägre kroppsvikt och fördröjning till att öppna ögonen.
Man fann inga bevis för mutagenicitet eller relevant klastogen aktivitet vid in vitro-studier och inga tecken på karcinogenicitet hos råtta och mus.
Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II-antagonister, rena, ATC-kod: C09CA07
Verkningsmekanism
Telmisartan är, oralt given, en aktiv och specifik angiotensin II-receptor-(Typ AT1)-antagonist.
Telmisartan tränger med mycket hög affinitet bort angiotensin II från bindningsställena på AT1-receptorn, som svarar för de kända effekterna av angiotensin II. Telmisartan uppvisar ingen effekt som partiell agonist vid AT1-receptorn. Telmisartan binds selektivt till AT1-receptorn. Bindningen har lång duration. Telmisartan uppvisar ingen affinitet till andra receptorer, såsom AT2 och andra sämre karaktäriserade AT-receptorer. Den funktionella rollen för dessa receptorer är inte känd, inte heller effekten av eventuell överstimulering av angiotensin II, vars nivåer ökar med telmisartan. Telmisartan leder till minskade aldosteron-nivåer. Telmisartan hämmar inte humant plasmarenin och har inte någon jonkanalblockerande förmåga. Telmisartan hämmar inte det angiotensinomvandlande enzymet (kininas II), vilket är det enzym som också bryter ner bradykinin. Man förväntar sig därför inte någon potentiering av bradykininmedierade negativa effekter.
Hos människa hämmar 80 mg telmisartan nästan fullständigt den ökning av blodtrycket som utlöses av angiotensin II. Hämningen varar mer än 24 timmar och är fortfarande mätbar upp till 48 timmar.
Klinisk effekt och säkerhet
Behandling av essentiell hypertoni
Den antihypertensiva effekten inträder gradvis inom 3 timmar efter den första orala dosen telmisartan. Den maximala sänkningen av blodtrycket uppnås vanligtvis 4 till 8 veckor efter behandlingsstart och den bibehålles under långtidsbehandling.
Den antihypertensiva effekten kvarstår oförändrad under 24 timmar efter dosering. Detta har visats med ambulatoriska blodtrycksmätningar under de sista 4 timmarna före nästa dos. Detta bekräftas även av att kvoten mellan högsta och lägsta blodtrycksvärde ligger över 80 % efter intag av 40-80 mg telmisartan i placebokontrollerade kliniska studier. Det finns ett samband mellan telmisartan-dosen och den tid det tar för det systoliska blodtrycket (SBT) att återgå till nivån före behandling. Ett sådant samband finns ej visat för det diastoliska blodtrycket (DBT).
Hos patienter med hypertoni sänker telmisartan systoliskt och diastoliskt blodtryck utan att påverka hjärtfrekvensen. Betydelsen av läkemedlets diuretiska och natriuretiska effekt för dess hypotensiva effekt har ännu inte klarlagts. Den antihypertensiva effekten av telmisartan är jämförbar med effekten av andra typer av antihypertensiva läkemedel (vilket visats i kliniska prövningar där telmisartan jämförts med amlodipin, atenolol, enalapril, hydroklortiazid och lisinopril).
Vid abrupt utsättning av behandling med telmisartan, återgår blodtrycket gradvis till blodtrycksnivån före behandlingen under flera dagar, utan några tecken på hastig blodtrycksstegring (”rebound hypertension”).
Incidensen av torrhosta var signifikant lägre hos patienter som behandlats med telmisartan jämfört med de som fick ACE-hämmare vid direkta jämförelser i kliniska studier.
Kardiovaskulär prevention
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) jämförde effekten av telmisartan, ramipril och kombinationen av telmisartan och ramipril på kardiovaskulära parametrar hos 25 620 patienter 55 år eller äldre med anamnes på kranskärlssjukdom, stroke, TIA, perifer vaskulär sjukdom eller typ 2 diabetes mellitus med tecken på organskada i målorganet (t ex retinopati, vänsterkammarhypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri), dvs en population med risk för kardiovaskulära händelser.
Patienterna randomiserades till en av de tre behandlingsgrupperna: telmisartan 80 mg (n= 8 542), ramipril 10 mg (n= 8 576) eller kombinationen av telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n= 8 502) och följdes upp under i genomsnitt 4,5 år.
Telmisartan uppvisade en likartad effekt som ramipril beträffande reduktion av primär kombinerad endpoint som bestod av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller sjukhusinläggning pga hjärtsvikt. Incidensen av primär endpoint var likartad i telmisartan- (16,7 %) och ramipril-gruppen (16,5 %). Riskkvoten för telmisartan jämfört med ramipril var 1,01 (97,5 % konfidensintervall 0,93 – 1,10, p (non-inferiority) = 0,0019 vid en marginal på 1,13). Mortalitet av alla orsaker var 11,6 % resp. 11,8 % hos patienter som behandlades med telmisartan resp. ramipril.
Telmisartan visade en effekt likartad ramiprils beträffande fördefinierad sekundär kombinerad endpoint bestående av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke [0,99 (97,5 % konfidensintervall 0,90 – 1,08, p (non-inferiority) = 0,0004]. Detta var primär endpoint i referensstudien HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), i vilken effekten av ramipril jämfört med placebo undersöktes.
I TRANSCEND-studien randomiserades patienter som inte tolererade ACE-hämmare, men med i övrigt samma inklusionskriterier som i ONTARGET till telmisartan 80 mg (n= 2 954) eller placebo (n= 2 972), båda som tillägg till standardbehandling. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 4 år och 8 månader. Ingen statistisk skillnad i incidensen av primär kombinerad endpoint (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller sjukhusinläggning pga hjärtsvikt) noterades [15,7 % i telmisartangruppen och 17,0 % i placebogruppen med en riskkvot på 0,92 (95 % konfidensintervall 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Studien visade en fördel för telmisartan jämfört med placebo med avseende på förhandsdefinierad sekundär kombinerad endpoint med kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke [0,87 (95% konfidensintervall 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Det fanns inga tecken på vinster beträffande kardiovaskulär mortalitet (riskkvot 1,03, 95 % konfidensintervall 0,85 – 1,24).
Hosta och angioödem förekom mer sällan hos patienter som behandlades med telmisartan än hos patienter som behandlades med ramipril, medan hypotension rapporterades oftare med telmisartan.
Kombinationen av telmisartan och ramipril ledde inte till ytterligare fördelar jämfört med ramipril eller telmisartan enbart. Kardiovaskulär mortalitet och mortalitet oavsett orsak förekom i högre antal med kombinationen. Dessutom noterades signifikant högre incidens av hyperkalemi, njursvikt, hypotension och synkope i kombinationsgruppen. Av den anledningen rekommenderas inte användning av en kombination av telmisartan och ramipril i denna population.
I studien ”Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) inkluderande patienter 50 år eller äldre, som nyligen genomgått stroke, noterades en ökad incidens sepsis med telmisartan jämfört med placebo, 0,70 % jämfört med 0,49 % [RR 1,43 (96 % konfidensintervall 1,00 – 2,06)]; incidensen fatal sepsis var förhöjd hos patienter som behandlades med telmisartan (0,33 %) jämfört med patienter på placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % konfidensintervall 1,14 – 3,76)]. Den observerade ökningen i förekomst av sepsis som var relaterad till användning av telmisartan kan antingen vara en tillfällighet eller ha samband med en mekanism som för närvarande inte är känd.
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Tolura hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts.
Den blodtryckssäknande effekten av två doser telmisartan utvärderades i hypertensiva kraftigt överviktiga patienter i åldern 6 till <18 år (kroppsvikt ≥ 20 kg och ≤ 120 kg, medel 74,6 kg) efter intag av telmisartan 1 mg/kg (n=29 behandlade) eller 2 mg/kg (n=31 behandlade) under en 4-veckors behandlingsperiod. Vid inklusion var förekomst av sekundär hypertoni inte undersökt. Hos några av de undersökta patienterna var de använda doserna högre än vad som rekommenderas för behandling av hypertoni i vuxenpopulationen, med en daglig dos jämförbar med 160 mg, vilket har testats hos vuxna. Efter justering för effekten av ålder var genomsnittlig sänkning av systoliskt blodtryck från baslinjen (primärvariabel) -14,5 (1,7) mmHg i gruppen som fick 2 mg telmisartan/kg, -9,7 (1,7) mm Hg i gruppen som fick 1 mg telmisartan/kg och -6,0 (2,4) i placebogruppen. Förändringen från baslinjen för det justerade diastoliska blodtrycket var -8,5 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg respektive -3,5 (2,1) mmHg. Förändringen var dosberoende. Säkerhetsdata från den aktuella studien, med patienter i åldern 6 till <18 år, föreföll generellt jämförbara med vad som observerats hos vuxna. Säkerheten vid långtidsbehandling med telmisartan hos barn och ungdomar utvärderades inte.
En ökning i eosinofiler, vilket inte har rapporterats för vuxna, rapporterades i den aktuella patientpopulationen. Dess kliniska signifikans och relevans är okänd.
Utifrån dessa kliniska data går det inte att dra några slutsatser avseende effekt och säkerhet för telmisartan hos hypertensiva pediatriska patienter.
Absorption
Absorptionen av telmisartan sker snabbt även om den absorberade mängden varierar. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för telmisartan är omkring 50 %. När telmisartan intas med föda varierar minskningen i ytan under plasmakoncentration-tid-kurvan (AUC0-∞) för telmisartan från ca 6 % (40 mg) till ca 19 % (160 mg). Tre timmar efter dosering är plasmakoncentrationen likartad vare sig telmisartan intagits med eller utan föda.
Linjäritet/Icke-linjäritet
Minskningen i AUC är liten och förväntas inte leda till en minskad terapeutisk effekt.Det finns inget linjärt samband mellan dos och plasmanivåer. Cmax och i mindre utsträckning AUC ökar oproportionellt vid doser över 40 mg.
Distribution
Telmisartan är höggradigt bundet till plasmaproteiner (>99,5 %), framförallt albumin och alfa-1-glykoprotein. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (Vdss) är ungefär 500 l.
Metabolism
Telmisartan metaboliseras genom konjugering av modersubstansen med glukuronider. Konjugatet har inte uppvisat någon farmakologisk aktivitet.
Eliminering
Telmisartan uppvisar biexponentiell nedbrytningskinetik med en terminal halveringstid för eliminationen på över 20 timmar. Den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) samt i mindre utsträckning, arean under plasmakoncentration-tid-kurvan (AUC) ökar oproportionellt med dos. Det finns inga tecken på kliniskt relevant ackumulering när telmisartan intas i rekommenderad dos.
Plasmakoncentrationen var högre hos kvinnor än män, men detta påverkade inte effekten.
Efter oral (och intravenös) tillförsel elimineras telmisartan nästan enbart via faeces, i huvudsak som oförändrad substans. Den kumulativa utsöndringen i urin är <1% av dosen. Totalt plasmaclearance, Cltot, är högt (ca 1000 ml/min) jämfört med det hepatiska blodflödet (ca 1500 ml/min).
Speciella patientgrupper
Pediatrisk population
Farmakokinetiken för två olika doser telmisartan utvärderades som sekundärt syfte hos hypertensiva patienter (n=57) i åldern 6 till <18 år efter intag av telmisartan 1 mg/kg eller 2 mg/kg under en fyraveckors behandlingsperiod. Farmakokinetiska variabler inkluderade bestämning av telmisartan-steadystate hos barn och ungdomar och undersökning av åldersrelaterade skillnader. Även om studien var för liten för en meningsfull utvärdering av farmakokinetiken hos barn under 12 års ålder, är resultaten generellt i överensstämmelse med resultaten hos vuxna och bekräftar telmisartans icke-linjäritet, framförallt för Cmax.
Kön
Skillnader i plasmakoncentrationer har observerats; Cmax och AUC är ungefär 3 respektive 2 gånger högre hos kvinnor än hos män.
Äldre
Farmakokinetiken för telmisartan skiljer sig inte mellan äldre och de som är under 65 år.
Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med milt till måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion har en dubblering av plasmakoncentrationen observerats. Dock har lägre plasmakoncentrationer observerats hos patienter med njurinsufficiens som behandlas med dialys. Telmisartan är höggradigt bundet till plasmaproteiner hos njurinsufficienta patienter och kan inte elimineras genom dialys. Halveringstiden för eliminationsfasen förändras inte hos patienter med njurinsufficiens.
Nedsatt leverfunktion
I farmakokinetiska studier av patienter med nedsatt leverfunktion sågs en ökning av absolut biotillgänglighet upp till nästan 100 %. Halveringstiden för eliminationsfasen är inte förändrad hos patienter med leverinsufficiens.
I prekliniska säkerhetsstudier gav doser som motsvarade exponering jämförbar med den i det kliniskt terapeutiska området en minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förändringar i renal hemodynamik (ökat urea och kreatinin) samt ökat serumkalium hos normotensiva djur. Hos hund sågs dilatation och atrofi av renala tubuli. Hos såväl råtta som hund sågs skador (erosion, sår och inflammation) på magsäcksslemhinnan. Dessa oönskade effekter, som orsakas av den farmakologiska effekten och är kända från prekliniska studier med både ACE-hämmare och angiotensin II-receptorantagonister, kunde förhindras genom tillägg av oralt given koksaltlösning.
Hos bägge species sågs ökad reninaktivitet i plasma och hypertrofi/hyperplasi av den juxtaglomerulära apparaten. Dessa förändringar, som också är klasseffekter för ACE-hämmare och angiotensin IIreceptorantagonister, tycks inte ha klinisk signifikans.
Inga tydliga bevis på teratogen effekt har observerats, men vid toxiska dosnivåer av telmisartan observerades en effekt på den postnatala utvecklingen hos avkomman såsom lägre kroppsvikt och fördröjning till att öppna ögonen.
Man fann inga bevis för mutagenicitet eller relevant klastogen aktivitet vid in vitro-studier och inga tecken på karcinogenicitet hos råtta och mus.
OPA/A1/PVC A1 blister. En blisterkarta innehåller 7 eller 10 tabletter.
Förpackningsstorlekar: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 eller 100 tabletter i en kartong.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Förvaras vid högst 30°C.
Inga särskilda anvisningar.
Povidon (K30)
Meglumin
Natriumhydroxid
Laktosmonohydrat
Sorbitol (E 420)
Magnesiumstearat
Ej relevant.
3 år
Förvaras vid högst 30°C.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
OPA/A1/PVC A1 blister. En blisterkarta innehåller 7 eller 10 tabletter.
Förpackningsstorlekar: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 eller 100 tabletter i en kartong.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Förvaras vid högst 30°C.
Inga särskilda anvisningar.
14 tabletter: EU/1/10/632/008
28 tabletter: EU/1/10/632/009
30 tabletter: EU/1/10/632/010
56 tabletter: EU/1/10/632/011
84 tabletter: EU/1/10/632/012’
90 tabletter: EU/1/10/632/013
98 tabletter: EU/1/10/632/014
100 tabletter: EU/1/10/632/023
Tolura 80 mg14 tabletter: EU/1/10/632/015
28 tabletter: EU/1/10/632/016
30 tabletter: EU/1/10/632/017
56 tabletter: EU/1/10/632/018
84 tabletter: EU/1/10/632/019
90 tabletter: EU/1/10/632/020
98 tabletter: EU/1/10/632/021
100 tabletter: EU/1/10/632/024
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkänt av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.