Paracetamol Fresenius Kabi, Infusionsvätska, lösning 10 mg/ml

Paracetamol Fresenius Kabi är indicerat för:

• korttidsbehandling av måttlig smärta, särskilt efter kirurgi

• korttidsbehandling av feber

när intravenös tillförsel är kliniskt motiverad för att snabbt behandla smärta eller hypertermi, och/eller när andra administreringsvägar inte är möjliga.

• Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet, proparacetamolhydroklorid (prodrug till paracetamol) eller mot något hjälpämne.

• Svår hepatocellulär insufficiens (Child-Pugh>9)

Intravenös användning.

Flaskan eller påsen innehållande 100 ml skall endast användas till vuxna, ungdomar och barn som väger över 33 kg.Ampullen innehållande 10 ml och flaskan eller påsen innehållande 50 ml skall endast användas till nyfödda spädbarn (ej prematura), spädbarn, småbarn och barn som väger upp till 33 kg.

Dosering

Dosering baserad på patientvikt (se doseringstabellen nedan):

*Prematura nyfödda spädbarn: Det finns inga data beträffande säkerhet eller effekt tillgängliga för prematura nyfödda spädbarn (se avsnitt Farmakokinetik).

**Maximal daglig dos: Den maximala dagliga dosen som anges i tabellen ovan gäller för patienter som inte får några andra läkemedel innehållande paracetamol, och bör om nödvändigt justeras med avseende på sådana läkemedel.

***Patienter som väger mindre kräver mindre volymer.

- Det kortaste intervallet mellan varje administreringstillfälle måste vara minst 4 timmar hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance >50 ml/min). 

- Det kortaste intervallet mellan varje administreringstillfälle hos patienter med svår njurinsufficiens(kreatinineclearance 10-50 ml/min) måste vara minst 6 timmar.

- Det kortaste intervallet mellan varje administreringstillfälle hos patienter som kräver hemodialys (kreatinineclearance <10 ml/min) måste vara minst 8 timmar.

- Den maximala dagliga dosen får inte överstiga 3 g (se avsnitt Varningar och försiktighet) hos vuxna patienter med kronisk eller kompenserad aktiv leversjukdom, hepatocellulär insufficiens, kronisk alkoholism, kronisk undernäring (låga reserver av leverglutation), dehydrering, Gilbert-Meulengrachts syndrom, som väger under 50 kg.

- Fler än 4 doser under 24 timmar får ej ges.

Administreringssätt:

Endast för engångsbruk. Överbliven lösning ska destrueras. Innan administrering ska produkten granskas visuellt avseende partiklar eller missfärgning.

Paracetamollösningen ges som intravenös infusion under 15 minuter.

Patienter som väger ≤10 kg:

• Ampullen, injektionsflaskan eller påsen med Paracetamol Fresenius Kabi 10 mg/ml infusionsvätska bör ej hängas upp som en infusion pga. den lilla volym läkemedel som administreras till denna population.

• Den volym som ska administreras ska dras ut från ampullen, injektionsflaskan eller påsen och spädas upp till 10 gånger med 9 mg/ml natriumkloridlösning eller 5 mg/ml glukoslösning (en volym Paracetamol Fresenius Kabi 10 mg/ml infusionsvätska till nio volymer spädningsvätska) och administreras under 15 minuter.

• En 5 ml eller 10 ml spruta bör användas för att mäta upp den dos som är lämplig för barnets vikt och önskad volym. Detta ska dock aldrig överstiga 7,5 ml per dos.

• Användaren ska hänvisa till produktinformationen för doseringsriktlinjer.

För spädning av Paracetamol Fresenius Kabi 10 mg/ml infusionsvätska, se avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring.

Varningar

Det rekommenderas att använda lämplig peroral analgetikabehandling så snart detta administreringssätt är möjligt.

För att undvika risk för överdosering, kontrollera att övrig medicinering varken innehåller paracetamol eller propacetamolhydroklorid.

Högre doser än de rekommenderade innebär risk för mycket allvarlig leverskada. Kliniska symtom och tecken på leverskada (inklusive fulminant hepatit, leversvikt, kolestatisk hepatit, cytolytisk hepatit) ses vanligen först efter två dagars läkemedelsadministrering och kulmen vanligen efter 4-6 dagar. Behandling med antidot skall ges så snart som möjligt (se avsnitt Överdosering).

Paracetamol kan orsaka allvarliga hudreaktioner. Patienter ska informeras om de tidiga tecknen på allvarliga hudreaktioner, och användning av läkemedlet ska avbrytas vid första uppkomst av hudutslag eller något annat tecken på överkänslighet.

Metabolisk acidos på grund av högt anjongap (HAGMA) till följd av pyroglutamat-relaterad acidos har rapporterats hos patienter med allvarlig sjukdom såsom svårt nedsatt njurfunktion och sepsis, eller hos patienter med malnutrition och andra orsaker till glutationbrist (t.ex. kronisk alkoholism), som behandlades med paracetamol i terapeutisk dos under en längre period eller en kombination av paracetamol och flukloxacillin.

Om HAGMA till följd av pyroglutamat-relaterad acidos misstänks, rekommenderas snabb utsättning av paracetamol och noggrann övervakning. Mätningen av 5- oxoprolin i urin kan vara användbar för att identifiera pyroglutamat-relaterad acidos som bakomliggande orsak till HAGMA hos patienter med multipla riskfaktorer.

Om behandlingen med flukloxacillin fortsätter efter utsättning av paracetamol är det lämpligt att försäkra sig om att det inte finns några tecken på HAGMA, eftersom det finns en möjlighet att flukloxacillin upprätthåller den kliniska bilden av HAGMA (se avsnitt interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Som för alla infusionslösningar i injektionsflaskor eller påsar, behövs noggrann övervakning särskilt vid slutet av infusionen för att undvika lungemboli (se avsnitt särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Paracetamol ska användas med särskild försiktighet vid följande tillstånd:

• Onormal leverfunktion och Hepatocellulär insufficiens (Child-Pugh ≤9)

• Hepatobiliära sjukdomar

• Gilbert-Meulengracht (familiär icke-hemolytisk ikterus)

• Allvarlig njurinsufficiens (kreatininclearance ≤ 30 ml/min) (se avsnitt Dosering samt Farmakokinetik)

• Kronisk alkoholism

• Kronisk undernäring (låga reserver av leverglutation)

• Behandling med total parenteral nutrition (TPN)

• Användning av enzyminducerande läkemedel

• Användning av levertoxiska substanser

• Hos patienter med en genetiskt orsakad G-6-PD-brist (favism) kan hemolytisk anemi orsakad av en reducerad allokering av glutation uppkomma efter administrering av paracetamol

• Dehydrering

Påverkan på laboratorietesterParacetamol kan påverka tester för urinsyra som använder fosforvolframsyra och blodglukostester som använder glukos-oxidas-peroxidas.

• Probenecid så gott som halverar clearance av paracetamol genom att hämma dess konjugering med glukuronsyra. En reduktion av dosen av paracetamol bör övervägas vid samtidig behandling med probenecid

• Salicylamid kan förlänga halveringstiden för elimineringen av paracetamol

• Metabolismen av paracetamol försämras hos patienter som använder enzym-inducerande läkemedel som rifampicin, barbiturater, tricykliska antidepressiva och vissa antiepileptikum (karbamazepin, fenytoin, fenobartital, primidon)

• Enstaka rapporter beskriver en oväntat levertoxicitet hos patienter som brukar alkohol eller använder enzym-inducerande läkemedel (se avsnitt Överdosering)

• Samtidig användning av paracetamol och AZT (zidovudin) ökar risken för neutropeni

• Samtidig användning av paracetamol och p-piller kan reducera eliminationen av paracetamol

• Samtidig användning av paracetamol (4 g per dag i minst 4 dagar) och antikoagulantia kan leda till mindre ändringar av INR värden. I detta fall bör ökad övervakning av INR värden ske under den samtidiga användningen samt under en vecka efter utsättande av paracetamol

• Försiktighet bör iakttas vid samtidig användning av paracetamol och flukloxacillin eftersom samtidigt intag har förknippats med metabolisk acidos på grund av högt anjongap (HAGMA) till följd av pyroglutamatrelaterad acidos, särskilt hos patienter med riskfaktorer(se avsnitt varningar och försiktighet).

Klinisk erfarenhet av intravenös administrering av paracetamol är begränsad.

En stor mängd data från användning av orala terapeutiska doser av paracetamol hos gravida kvinnor indikerar emellertid varken några missbildningar, eller någon feto-/neonatal toxicitet. Epidemiologiska studier av neurologisk utveckling hos barn som exponerats för paracetamol in utero visar inte konklusiva resultat Paracetamol kan användas under graviditet om så är kliniskt motiverat, det ska dock användas med lägsta möjliga effektiva dos under kortast möjliga tid, och med lägsta möjliga frekvens.

Efter oral administrering utsöndras paracetamol i bröstmjölk i små mängder. Inga biverkningar har rapporterats hos diande spädbarn. Paracetamol Fresenius Kabi kan därför användas av ammande kvinnor.

Utvärderingen av biverkningarna bygger på följande definition av frekvens:

Som all läkemedel som innehåller paracetramol är biverkningar sällsynta eller mycket sällsynta. De beskrivs i nedanstående tablell:

* Mycket sällsynta fall av överkänslighetsreaktioner i form av anafylaktisk chock, urticaria, hudutslag har rapporterats och kräver att behandlingen avbryts.

**Metabolisk acidos på grund av högt anjongap: Metabolisk acidos på grund av högt anjongap till följd av pyroglutamat-relaterad acidos har observerats hos patienter med riskfaktorer som använder paracetamol (se avsnitt Varningar och försiktighet). Pyroglutamatrelaterad acidos kan uppstå till följd av låga nivåer av glutation hos dessa patienter.

***Mycket sällsynta fall av allvarliga hudreaktioner har rapporterats och kräver att behandlingen avbryts.

Det finns risk för leverskada (inklusive fulminant hepatit, leversvikt, kolestatisk hepatit, cytolytisk hepatit), speciellt hos äldre, små barn, patienter med leversjukdom, vid kronisk alkoholism, patienter med kronisk undernäring och hos patienter som får enzyminducerande läkemedel. Överdosering kan i dessa fall vara livshotande.

Symtom på överdosering: Symtom uppkommer vanligen inom de 24 första timmarna och innefattar: illamående, kräkningar, anorexi, blekhet och buksmärtor. Överdosering med 7,5 g paracetamol eller mer som en enkeldos till vuxen, eller 140 mg/kg kroppsvikt som en enkeldos till barn, orsakar levercellnekros, vilket kan medföra en fullständig och irreversibel nekros, resulterande i hepatocellulär insufficiens, metabolisk acidos och encefalopati. Detta kan i sin tur leda till koma, ibland med dödsfall som följd. Samtidigt ses ökade nivåer av levertransaminaser (AST, ALT), laktatdehydrogenas och bilirubin tillsammans med minskade protrombinnivåer vilket kan uppträda 12 till 48 timmar efter administrering. Kliniska symtom på leverskada börjar vanligen synas efter två dagar och når maximal styrka efter 4-6 dagar.

Behandling av en överdosering:

• Omedelbar intagning på sjukhus

• Innan behandling påbörjas tas så fort som möjligt efter en överdos ett blodprov för bestämning av paracetamolkoncentrationen i plasma

• Behandlingen inkluderar administrering av antidoten N-acetylcystein (NAC) givet intravenöst eller oralt, om möjligt inom 10 timmar. N-acetylcystein kan dock i någon mån skydda även efter 10 timmar men i dessa fall ges förlängd behandling

• Symtomatisk behandling

• Levertester måste göras i början av behandlingen och upprepas var 24:e timme. I de flesta fall återgår levertransaminaserna till normal nivå inom en till två veckor med fullständigt återställd leverfunktion. I mycket allvarliga fall kan dock levertransplantation bli nödvändig

• Hemodialys kan minska plasmakoncentrationen av paracetamol men effekten är begränsad

Den exakta mekanismen för de analgetiska och antipyretiska effekterna av paracetamol är ej fastställd; den kan involvera central och perifer verkan. Paracetamol Fresenius Kabi ger smärtlindring inom 5-10 minuter efter infusionsstart. Maximal analgetisk effekt uppnås inom 1 timme och effekten kvarstår normalt 4-6 timmar. Paracetamol Fresenius Kabi ger febernedsättning inom 30 minuter efter infusionsstart och den antipyretiska effekten kvarstår minst 6 timmar.

Vuxna

AbsorptionParacetamol visar en linjär farmakokinetisk profil efter en enkeldos upp till 2 g samt efter upprepad administrering under 24 timmar.Biotillgängligheten efter en infusion av 500 mg och 1 g paracetamol är i samma storleksordning som den som observerades efter infusion av 1 g och 2 g propacetamol (motsvarar 500 mg och 1 g paracetamol). Maximal plasmakoncentration (C_max) av paracetamol som ses i slutet av en 15-minuters intravenös infusion av 500 mg och 1 g paracetamol är cirka 15 mikrogram/ml respektive 30 mikrogram/ml.

DistributionDistributionsvolymen för paracetamol är cirka 1 l/kg. Paracetamol är inte bundet till plasmaproteiner i någon större utsträckning (omkring 10%). Efter infusion av 1 g paracetamol observerades signifikanta koncentrationer av paracetamol (ca 1,5 mikrogram/ml) i cerebrospinalvätskan 20 minuter efter infusionen.

Biotransformering Paracetamol metaboliseras främst i levern via två huvudvägar: konjugering med glukuronsyra och svavelsyra. Den sistnämnda vägen blir snabbt mättad vid doseringar överskridande terapeutisk dos. En liten del (mindre än 4 %) metaboliseras av cytokrom P450 till ett reaktivt intermediat (N-acetylbensokinonimin) som under normal användning snabbt detoxifieras av reducerat glutation och utsöndras via urinen efter konjugering med cystein och merkaptursyra. Vid en kraftig överdosering ökar dock mängden av denna toxiska metabolit.

ElimineringMetaboliterna av paracetamol utsöndras huvudsakligen i urinen. 90% av den administrerade dosen utsöndras inom 24 timmar främst som glukuronid-konjugat (60-80%) och sulfat-konjugat (20-30%). Mindre än 5% elimineras oförändrat. Halveringstiden i plasma är 2,7 timmar och total clearance är 18 l/timme.

Nyfödda, spädbarn och barnParacetamols farmakokinetiska parametrar hos spädbarn och barn är likartade de som observeras hos vuxna med undantag av halveringstiden i plasma som är något kortare (1,5 till 2 timmar) än hos vuxna. Hos nyfödda är halveringstiden längre än hos spädbarn, cirka 3,5 timmar. Nyfödda, spädbarn och barn upp till 10 år utsöndrar betydligt mindre glukuronid-konjugat och mera sulfat-konjugat än vuxna.

*CL_std är ett gruppestimat av CL

Särskilda patientgrupper

Njurinsufficiens Vid kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 10-50 ml/min) är elimineringen av paracetamol något fördröjd med en halveringstid som sträcker sig från 2 till 5,3 timmar. Hos försökspersoner med kraftigt nedsatt njurfunktion är elimineringstiden för glukuronid- och sulfatkonjugat 3 gånger längre än hos friska frivilliga försökspersoner. Det rekommenderas därför att det kortaste intervallet mellan varje administrering ökas till 6 timmar när paracetamol ges till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatinin-clearance 10-50 ml/min) (se avsnitt Dosering).

Äldre Paracetamols farmakokinetik och metabolism är inte förändrad hos äldre. Dosjustering är därför inte nödvändig för denna patientgrupp.

Prekliniska data visar inte på några speciella risker för människa utöver den information som finns i andra avsnitt av texten. Studier av lokal tolerans av paracetamol infusionsvätska hos råtta och kanin visade på god tolerans. Frånvaro av fördröjd kontaktöverkänslighet har testats på marsvin.

Det saknas konventionella reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier som är utförda enligt gällande riktlinjer.

Paracetamol har visat sig vara icke-carcinogen hos hanråttor såväl som hos han- och honmöss. Tvetydiga bevis för carcinogen aktivitet noterades hos honråttor baserat på en ökad incidens av mononuklär cell-leukemi.

En komparativ genomgång av litteraturen gällande genotoxicitet och carcinogenicitet hos paracetamol visade att genotoxiska effekter av paracetamol endast uppträder vid doser över det rekommenderade intervallet vilket resulterar i allvarliga toxiska effekt inklusive uttalad lever- och benmärgstoxicitet. Tröskelnivån för genotoxicitet nås inte vid terapeutiska doser av paracetamol.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring.

HandhavandeSom för alla infusionsvätskor i injektionsflaska eller i påse är det viktigt att tänka på att det är nödvändigt med noggrann övervakning vid slutet av infusionen, oavsett infusionsväg. Övervakning vid slutet av infusionen är särskilt viktigt vid infusion via central venkateter, för att undvika luftemboli.

KompatibilitetParacetamol Fresenius Kabi10 mg/ml infusionsvätska kan spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) infusionsvätska eller glukos 50 mg/ml (5%) infusionsvätska upp till 1:10.(en volym Paracetamol Fresenius Kabi 10 mg/ml infusionsvätska till nio volymer spädningsvätska). Den utspädda infusionsvätskan ska granskas visuellt och får inte användas om det finns opalescens, synliga partiklar eller fällning.

DestruktionEj använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Hållbarhet efter öppnandetKemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats för 24 timmar vid förvaring i rumstemperatur. Ur mikrobiologisk synvinkel skall produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är lagringstid och förvaringsförhållanden före administrering användarens ansvar. Förvaringstiden ska normalt inte överskrida 24 timmar såvida inte öppningsprocedur och lagring skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Om infusionsvätskan spädes i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) eller glukos 50 mg/ml (5%) ska lösningen också användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart ska den dock ej förvaras längre än 6 timmar (inklusive infusionstiden).

Förvaring

Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.