Klar, gul lösning, praktiskt taget fri från synliga partiklar.
Topotecan Ebewe 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
En milliliter koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 1 mg topotekan (som hydroklorid).
Varje injektionsflaska med 1 ml innehåller 1 mg topotekan (som hydroklorid).
Varje injektionsflaska med 3 ml innehåller 3 mg topotekan (som hydroklorid).
Varje injektionsflaska med 4 ml innehåller 4 mg topotekan (som hydroklorid).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Klar, gul lösning, praktiskt taget fri från synliga partiklar.
pH 2.0–2.5.
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestraße 11 A-4866 Unterach Österrike
42896
Första godkännandet: 2011-02-25
Förnyat godkännande: 2015-07-21
2024-10-24
Före den första behandlingskuren med topotekan ska patienten ha ett neutrofilantal på ≥ 1,5 x 109/l, ett trombocytantal på ≥ 100 x 109/l och ett hemoglobinvärde på ≥ 9 g/dl (efter blodtransfusion om så erfordras).
Ovarialcancer och småcellig lungcancer
Initial dosering
Den rekommenderade topotekandos är 1,5 mg/m2 kroppsyta per dygn, given som en intravenös infusion under 30 minuter en gång dagligen under fem på varandra följande dagar med tre veckors intervall mellan starten av varje behandlingskur. Om behandlingen tolereras väl kan den fortsätta tills sjukdomen progredierar (se avsnitt 4.8 och 5.1).
Fortsatt dosering
Topotekan ska inte ges igen förrän neutrofilantalet är ≥ 1 x 109/l, trombocytantalet ≥ 100 x 109/l och hemoglobinvärdet ≥ 9 g/dl (efter blodtransfusion om så erfordras).
Hantering av neutropeni enligt standardiserad onkologisk praxis innebär antingen administrering av topotekan med andra läkemedel (t.ex. G-CSF) eller dosminskning för att upprätthålla neutrofilantalet.
Om dosminskning väljs för patienter som utvecklar allvarlig neutropeni (neutrofilantal < 0,5 x 109/l) i sju dagar eller mer, som får allvarlig neutropeni i kombination med feber eller infektion, eller som har fått behandlingen uppskjuten p g a neutropeni ska dosen reduceras med 0,25 mg/m2/dygn till 1,25 mg/m2/dygn (eller därefter om så krävs ned till 1,0 mg/m2/dygn).
Doserna ska reduceras på liknande sätt om trombocytantalet faller under 25 x 109/l. I kliniska studier avbröt man topotekanbehandlingen om dosen reducerats till 1,0 mg/m2/dygn och en ytterligare reducering av dosen var nödvändig för att hantera biverkningarna.
Cervixcancer
Initial dosering
Den rekommenderade dosen av topotekan är 0,75 mg/m2/dygn givet som en 30 minuters intravenös infusion på dag 1, 2 och 3. Cisplatin ges som en intravenös infusion på dag 1 med dosen 50 mg/m2/dygn efter topotekandosen. Detta behandlingsschema upprepas var 21:a dag i sex omgångar
eller till progredierande sjukdom.
Fortsatt dosering
Topotekan ska ej ges igen förrän neutrofilantalet är ≥ 1,5 x 109/l, trombocyt-antalet är ≥ 100 x 109/l, och hemoglobinnivån är ≥ 9 g/dl (efter transfusion om så erfordras).
Hantering av neutropeni enligt standardiserad onkologisk praxis innebär antingen administrering av topotekan med andra läkemedel (t.ex. G-CSF) eller dosminskning för att upprätthålla neutrofilantalet.
Om dosminskning väljs för patienter som utvecklar allvarlig neutropeni (neutrofilantal < 0,5 x 109/l) under sju dagar eller mer, eller får allvarlig neutropeni i kombination med feber eller infektion, eller som har fått behandlingen uppskjuten p g a neutropeni, ska dosen reduceras med 20 % till 0,60 mg/m2/dygn för de följande behandlingsomgångarna (eller därefter om så krävs ned till 0,45 mg/m2/dygn).
Doserna ska reduceras på liknande sätt om antalet trombocyter faller under 25 x 109/l.
Särskilda patientgrupper
Patienter med nedsatt njurfunktion
Monoterapi (ovarial- och småcellig lungcancer):
Det finns inte tillräcklig erfarenhet av användning av topotekan hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 20 ml/min). Användning av topotekan rekommenderas inte till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4). Begränsade data tyder på att dosen ska reduceras till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Den rekommenderade monoterapidosen av topotekan till patienter med ovarial- eller småcellig lungcancer som har ett kreatininclearance mellan 20 och 39 ml/min är 0,75 mg/m2/dygn under fem dagar i följd.
Kombinationsterapi (cervixcancer):
I kliniska studier har behandling med topotekan i kombination med cisplatin för behandling av cervixcancer bara inletts hos patienter med serumkreatinin mindre eller lika med 1,5 mg/dl. Om serumkreatinin överstiger 1,5 mg/dl under kombinationsterapi med topotekan/cisplatin rekommenderas att anvisningar om dosreduktion eller utsättning av cisplatin eftersöks i cisplatins fullständiga förskrivarinformation.
Om cisplatin sätts ut, så finns det otillräckliga data för fortsatt monoterapi med topotekan till patienter med cervixcancer.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Ett begränsat antal patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) gavs topotekan 1,5 mg/m2/dygn intravenöst under fem dagar var tredje vecka. En minskning av clearance för topotekan observerades. Det finns dock inte tillräckligt med data för att ge en dosrekommendation till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4).
Det finns inte tillräckligt med erfarenhet beträffande användning av topotekan till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (serumbilirubin ≥ 10 mg/dl) på grund av cirros. Topotekan rekommenderas inte för användning till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Topotekan måste spädas ytterligare före användning (se avsnitt 6.6).
Allvarlig överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
Amning (se avsnitt 4.6).
Allvarlig benmärgsdepression innan första kuren påbörjas med neutrofilantal < 1,5 x 109/l vid baseline och/eller trombocytantal < 100 x 109/l.
Den hematologiska toxiciteten är dosrelaterad och fullständig räkning av blodkroppar inkluderande trombocyter ska bestämmas regelbundet (se avsnitt 4.2).
Liksom för andra cytotoxiska läkemedel kan topotekan orsaka allvarlig myelosuppression.
Myelosuppression utmynnande i sepsis och dödsfall på grund av sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med topotekan (se avsnitt 4.8).
Topotekaninducerad neutropeni kan orsaka neutropen kolit. Dödsfall på grund av neutropen kolit har rapporterats i kliniska studier med topotekan. Hos patienter med feber, neutropeni och symtom överensstämmande med buksmärta ska eventualiteten för neutropen kolit beaktas.
Topotekan har förknippats med rapporter om interstitiell lungsjukdom (ILD), i vissa fall med dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Underliggande riskfaktorer inkluderar tidigare ILD, lungfibros, lungcancer, exponering av thorax för strålning samt användning av lungtoxiska substanser och/eller kolonistimulerande faktorer. Patienter bör övervakas med avseende på pulmonära symtom som tyder på ILD (t.ex. hosta, feber, dyspné, och/eller syrebrist) och behandlingen med topotekan ska avbrytas om ny diagnos av ILD bekräftas.
Topotekan som monoterapi och topotekan i kombination med cisplatin är vanligen associerat med kliniskt relevant trombocytopeni. Detta bör beaktas vid förskrivning av topotekan, t ex när patienter som har en ökad risk för tumörblödning är aktuella för behandling.
Som förväntat har patienter med dålig allmänstatus (PS>1) en lägre respons rate och ökad frekvens av komplikationer såsom feber, infektion och sepsis (se avsnitt 4.8). Noggrann bedömning av allmänstatus när behandling ges är viktigt för att säkerställa att patientens inte har försämrats sin allmänstatus till klass 3.
Det finns inte tillräckligt med erfarenhet beträffande användning av topotekan till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 20 ml/min) eller allvarligt nedsatt leverfunktion (serumbilirubin ≥ 10 mg/dl) på grund av cirrhos. Användning av topotekan rekommenderas inte till dessa patientgrupper (se avsnitt 4.2).
Ett begränsat antal patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) gavs 1,5 mg/m2/dygn intravenöst under fem dagar var tredje vecka. En minskning av clearance för topotekan observerades. Det finns dock inte tillräckligt med data för att ge en doseringsrekommendation till denna patientgrupp (se avsnitt 4.2).
Inga humanfarmakokinetiska interaktionsstudier in vivo har utförts.
Topotekan hämmar inte humana P450-enzymer (se avsnitt 5.2). I en populationstudie med intravenös administrering föreföll inte samtidig administrering av granisetron, ondansetron, morfin eller kortikosteroider ha någon signifikant effekt på farmakokinetiken för totalt topotekan (aktiv och inaktiv form).
När topotekan kombineras med ett annat cytostatikum kan doserna av vardera läkemedlet behöva reduceras för att förbättra tolerabiliteten. Vid kombination med platinaföreningar ses dock en klart sekvensberoende interaktion beroende på om platinaföreningen ges på dag 1 eller 5 av topotekanbehandlingen. Om antingen cisplatin eller carboplatin ges på dag 1 av topotekanbehandlingen, måste en lägre dos ges av vardera läkemedlet för att förbättra tolerabiliteten, jämfört med de doser som kan ges om platinaföreningen ges på dag 5 av topotekanbehandlingen.
När topotekan (0,75 mg/m2/dygn under 5 dagar i följd) och cisplatin (60 mg/m2/dygn på dag 1) gavs till 13 patienter med ovarialcancer noterades en lätt ökning av AUC (12 %, n = 9) och Cmax (23 %, n = 11) på dag 5. Att denna ökning skulle ha någon klinisk relevans anses osannolikt.
Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor
Topotekan har visats orsaka embryofetal mortalitet och missbildningar i prekliniska studier (se avsnitt 5.3). Liksom med andra cytostatika kan topotekan orsaka skada på fostret och därför ska fertila kvinnor rådas att undvika att bli gravida under behandling med topotekan.
Liksom med all cytostatika måste patienter som behandlas med topotekan rådas att de eller deras partner använder ett effektivt preventivmedel.
Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling med topotekan och i 6 månader efter avslutad behandling.
Män rekommenderas att använda effektiv preventivmetod och att inte göra någon gravid under behandling med topotekan och i 3 månader efter avslutad behandling.
Graviditet
Om topotekan används under graviditet, eller om patienten blir gravid under behandling med topotekan måste patienten varnas för de möjliga riskerna för fostret.
Amning
Topotekan är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3). Även om det inte är känt om topotekan utsöndras i bröstmjölk ska amning avbrytas när behandling med topotekan påbörjas.
Fertilitet
Inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet har iakttagits i reproduktionstoxicitetsstudier på råttor (se avsnitt 5.3). Liksom för andra cytotoxiska läkemedel är dock topotekan genotoxiskt och effekter på fertilitet, även manlig fertilitet, kan inte uteslutas.
Inga studier har utförts. Man bör dock vara försiktig med att framföra fordon och använda maskiner om trötthet och svaghet kvarstår.
I dosfinnande studier där 523 med patienter recidiverande ovarialcancer och 631 patienter med recidiverande småcellig lungcancer fann man att den dosbegränsande toxiciteten för topotekan i monoterapi var hematologisk. Toxicitet var förutsägbar och reversibel. Det fanns inga tecken på kumulativ hematologisk eller icke-hematologisk toxicitet.
Säkerhetsprofilen för topotekan givet i kombination med cisplatin i kliniska studier för cervixcancer överensstämmer med den som setts för topotekan i monoterapi. Den generella hematologiska toxiciteten är lägre hos patienter som behandlats med topotekan i kombination med cisplatin jämfört med topotekan i monoterapi, men högre än för enbart cisplatin.
Ytterligare biverkningar sågs när topotekan gavs i kombination med cisplatin. Dessa händelser sågs dock för cisplatin i monoterapi och kunde inte tillskrivas topotekan. Förskrivarinformationen för cisplatin bör studeras för en fullständig lista över biverkningar associerade med användning av cisplatin.
Integrerade säkerhetsdata för topotekan i monoterapi presenteras nedan.
Biverkningar är listade nedan efter organklass och absolut frekvens (alla inrapporterade fall).
Frekvenserna är definierade som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Infektioner och infestationer
Mycket vanliga: infektioner
Vanliga: sepsis1
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga: Febril neutropeni, neutropeni (se ”Magtarmkanalen”), trombocytopeni,
anemi, leukopeni
Vanliga: Pancytopeni
Ingen känd frekvens: Svår blödning (i samband med trombocytopeni)
Immunsystemet
Vanliga: Överkänslighetsreaktion inkluderande hudutslag.
Sällsynta: Anafylaktisk reaktion, angioneurotiskt ödem, urtikaria
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga: Anorexi (vilken kan vara allvarlig)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Sällsynta: Interstitiell lungsjukdom (några fall har haft dödlig utgång)
Magtarmkanalen
Mycket vanliga: Illamående, kräkningar, diarré (vilka alla kan vara allvarliga), förstoppning, buksmärta2 och mukosit
Ingen känd frekvens: Gastrointestinal perforation
Lever- och gallvägar
Vanliga: Hyperbilirubinemi
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga: Alopeci
Vanliga: Klåda
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga: Pyrexi, asteni, trötthet
Vanliga: Sjukdomskänsla
Mycket sällsynta: Extravasering3
Ingen känd frekvens: Inflammation i slemhinnor
1 Dödsfall på grund av sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med topotecan (se avsnitt 4.4)
2 Neutropen kolit, inklusive neutropen kolit med dödlig utgång, har rapporterats som en komplikation vid topotekaninducerad neutropeni (se avsnitt 4.4).
3 Reaktionerna har varit lindriga och har i allmänhet inte krävt någon särskild behandling.
De biverkningar som anges ovan kan förekomma med ena högre frekvens hos patienter som har dålig allmänstatus (se avsnitt 4.4).
De frekvenser som härrör hematologiska och icke-hematologiska biverkningar som listas nedan representerar de biverkningsrapporter som anses vara relaterade till eller möjligen relaterade till behandling med topotekan.
Hematologiska
Neutropeni
Allvarlig (neutrofilantal < 0,5 x 109/l) hos 55 % av patienterna under behandlingskur 1, varade ≥ sju dagar hos 20 % av patienterna och sågs totalt hos 77 % av patienter (39 % av behandlingarna). I samband med allvarlig neutropeni förekom feber och infektion hos 16 % av patienterna under behandlingskur 1, och totalt hos 23 % av patienterna (6 % av behandlingskurerna). Mediantiden till utveckling av allvarlig neutropeni var nio dagar och mediandurationen var sju dagar. Allvarlig neutropeni varade i mer än sju dagar vid 11 % av alla behandlingarna. Bland de patienter som behandlades i kliniska studier (inkluderande både de med allvarlig neutropeni och de som inte utvecklade allvarlig neutropeni) fick 11 % (4 % av behandlingarna) feber och 26 % (9 % av behandlingarna) infektion. Dessutom utvecklade 5 % av alla patienter som behandlades (1 % av behandlingsarna) sepsis (se avsnitt 4.4).
Trombocytopeni
Allvarlig (trombocytantal < 25 x 109/l) hos 25 % av patienter (8 % av behandlingarna); måttlig (trombocytantal mellan 25,0 och 50,0 x 109/l hos 25 % av patienter (15 % av behandlingarna). Mediantiden till debut för allvarlig trombocytopeni var 15 dagar och mediandurationen var fem dagar.
Transfusion av trombocyter gavs vid 4 % av behandlingarna. Rapporter om betydande sequelae i samband med trombocytopeni, inklusive dödsfall beroende på tumörblödning, har varit sällsynta.
Anemi
Måttlig till allvarlig (Hb ≤ 8,0 g/dl) hos 37 % av patienter (14 % av behandlingarna) Transfusion av röda blodkroppar gavs till 52 % av patienter (21 % av behandlingarna).
Icke-hematologiska
Icke-hematologiska effekter som rapporterades ofta var av gastrointestinal typ såsom illamående (52 %), kräkningar (32 %), diarré (18 %), förstoppning (9 %) och mukosit (14 %). Incidensen av allvarligt (grad 3 eller 4) illamående, kräkningar, diarré och mukosit var 4, 3, 2, respektive 1 %.
Lätta buksmärta rapporterades hos 4 % av patienterna.
Trötthet sågs hos ungefär 25 % och asteni hos 16 % av patienterna vid topotekanbehandling. Incidensen av allvarlig (grad 3 eller 4) trötthet och asteni var i båda fallen 3 %.
Total eller uttalad alopeci sågs hos 30 % av patienter och partiell alopeci hos 15 %.
Andra allvarliga händelser som rapporterades som relaterade eller möjligen relaterade till topotekanbehandling var anorexi (12 %), sjukdomskänsla (3 %) och hyperbilirubinemi (1 %).
Överkänslighetsreaktioner inklusive hudutslag, urtikaria, angioödem och anafylaktiska reaktioner har rapporterats i sällsynta fall. I kliniska studier har hudutslag rapporterats hos 4 % av patienterna och klåda hos 1,5 % av patienterna.
Överdoseringar har rapporterats hos patienter som behandlats med topotecan intravenöst (upp till 10 gånger av den rekommenderade dosen) och med topotecankapslar (upp till 5 gånger av den rekommenderade dosen). De tecken och symtom som observerats vid överdosering stämde överens med de kända biverkningar som associeras med topotecan (se avsnitt 4.8). De primära komplikationerna vid överdosering är benmärgssuppression och mukosit. Dessutom har förhöjda nivåer av leverenzymer rapporterats vid överdosering med topotekan intravenöst.
Det finns ingen känd antidot vid överdosering av topotekan. Ytterligare vård ska ges efter kliniskt behov eller enligt rekommendationer från giftinformationscentral, om sådan finns.
Topotekan som monoterapi är indicerat för behandling av:
patienter med metastaserande ovarialcancer efter terapisvikt med förstahandsterapi eller annan efterföljande terapi
patienter med recidiverande småcellig lungcancer (SCLS) för vilka ytterligare behandling med förstahandsterapi inte anses lämplig (se avsnitt 5.1).
Topotekan i kombination med cisplatin är indicerat för behandling av patienter med cervixcancer som recidiverat efter strålbehandling eller för patienter i sjukdomsstadium IVB. Patienter som tidigare exponerats för cisplatin behöver en behandlingsfri period för att kombinationsterapi ska vara berättigad (se avsnitt 5.1).
Användning av topotekan ska begränsas till avdelningar som är specialiserade på administrering av cytostatika. Topotekan ska endast ges under ledning av en läkare som har erfarenhet av kemoterapibehandling (se avsnitt 6.6).
Dosering
När topotekan används tillsammans med cisplatin, ska hela förskrivarinformationen för cisplatin beaktas.
Före den första behandlingskuren med topotekan ska patienten ha ett neutrofilantal på ≥ 1,5 x 109/l, ett trombocytantal på ≥ 100 x 109/l och ett hemoglobinvärde på ≥ 9 g/dl (efter blodtransfusion om så erfordras).
Ovarialcancer och småcellig lungcancer
Initial dosering
Den rekommenderade topotekandos är 1,5 mg/m2 kroppsyta per dygn, given som en intravenös infusion under 30 minuter en gång dagligen under fem på varandra följande dagar med tre veckors intervall mellan starten av varje behandlingskur. Om behandlingen tolereras väl kan den fortsätta tills sjukdomen progredierar (se avsnitt 4.8 och 5.1).
Fortsatt dosering
Topotekan ska inte ges igen förrän neutrofilantalet är ≥ 1 x 109/l, trombocytantalet ≥ 100 x 109/l och hemoglobinvärdet ≥ 9 g/dl (efter blodtransfusion om så erfordras).
Hantering av neutropeni enligt standardiserad onkologisk praxis innebär antingen administrering av topotekan med andra läkemedel (t.ex. G-CSF) eller dosminskning för att upprätthålla neutrofilantalet.
Om dosminskning väljs för patienter som utvecklar allvarlig neutropeni (neutrofilantal < 0,5 x 109/l) i sju dagar eller mer, som får allvarlig neutropeni i kombination med feber eller infektion, eller som har fått behandlingen uppskjuten p g a neutropeni ska dosen reduceras med 0,25 mg/m2/dygn till 1,25 mg/m2/dygn (eller därefter om så krävs ned till 1,0 mg/m2/dygn).
Doserna ska reduceras på liknande sätt om trombocytantalet faller under 25 x 109/l. I kliniska studier avbröt man topotekanbehandlingen om dosen reducerats till 1,0 mg/m2/dygn och en ytterligare reducering av dosen var nödvändig för att hantera biverkningarna.
Cervixcancer
Initial dosering
Den rekommenderade dosen av topotekan är 0,75 mg/m2/dygn givet som en 30 minuters intravenös infusion på dag 1, 2 och 3. Cisplatin ges som en intravenös infusion på dag 1 med dosen 50 mg/m2/dygn efter topotekandosen. Detta behandlingsschema upprepas var 21:a dag i sex omgångar
eller till progredierande sjukdom.
Fortsatt dosering
Topotekan ska ej ges igen förrän neutrofilantalet är ≥ 1,5 x 109/l, trombocyt-antalet är ≥ 100 x 109/l, och hemoglobinnivån är ≥ 9 g/dl (efter transfusion om så erfordras).
Hantering av neutropeni enligt standardiserad onkologisk praxis innebär antingen administrering av topotekan med andra läkemedel (t.ex. G-CSF) eller dosminskning för att upprätthålla neutrofilantalet.
Om dosminskning väljs för patienter som utvecklar allvarlig neutropeni (neutrofilantal < 0,5 x 109/l) under sju dagar eller mer, eller får allvarlig neutropeni i kombination med feber eller infektion, eller som har fått behandlingen uppskjuten p g a neutropeni, ska dosen reduceras med 20 % till 0,60 mg/m2/dygn för de följande behandlingsomgångarna (eller därefter om så krävs ned till 0,45 mg/m2/dygn).
Doserna ska reduceras på liknande sätt om antalet trombocyter faller under 25 x 109/l.
Särskilda patientgrupper
Patienter med nedsatt njurfunktion
Monoterapi (ovarial- och småcellig lungcancer):
Det finns inte tillräcklig erfarenhet av användning av topotekan hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 20 ml/min). Användning av topotekan rekommenderas inte till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4). Begränsade data tyder på att dosen ska reduceras till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Den rekommenderade monoterapidosen av topotekan till patienter med ovarial- eller småcellig lungcancer som har ett kreatininclearance mellan 20 och 39 ml/min är 0,75 mg/m2/dygn under fem dagar i följd.
Kombinationsterapi (cervixcancer):
I kliniska studier har behandling med topotekan i kombination med cisplatin för behandling av cervixcancer bara inletts hos patienter med serumkreatinin mindre eller lika med 1,5 mg/dl. Om serumkreatinin överstiger 1,5 mg/dl under kombinationsterapi med topotekan/cisplatin rekommenderas att anvisningar om dosreduktion eller utsättning av cisplatin eftersöks i cisplatins fullständiga förskrivarinformation.
Om cisplatin sätts ut, så finns det otillräckliga data för fortsatt monoterapi med topotekan till patienter med cervixcancer.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Ett begränsat antal patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) gavs topotekan 1,5 mg/m2/dygn intravenöst under fem dagar var tredje vecka. En minskning av clearance för topotekan observerades. Det finns dock inte tillräckligt med data för att ge en dosrekommendation till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4).
Det finns inte tillräckligt med erfarenhet beträffande användning av topotekan till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (serumbilirubin ≥ 10 mg/dl) på grund av cirros. Topotekan rekommenderas inte för användning till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Topotekan måste spädas ytterligare före användning (se avsnitt 6.6).
Allvarlig överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
Amning (se avsnitt 4.6).
Allvarlig benmärgsdepression innan första kuren påbörjas med neutrofilantal < 1,5 x 109/l vid baseline och/eller trombocytantal < 100 x 109/l.
Den hematologiska toxiciteten är dosrelaterad och fullständig räkning av blodkroppar inkluderande trombocyter ska bestämmas regelbundet (se avsnitt 4.2).
Liksom för andra cytotoxiska läkemedel kan topotekan orsaka allvarlig myelosuppression.
Myelosuppression utmynnande i sepsis och dödsfall på grund av sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med topotekan (se avsnitt 4.8).
Topotekaninducerad neutropeni kan orsaka neutropen kolit. Dödsfall på grund av neutropen kolit har rapporterats i kliniska studier med topotekan. Hos patienter med feber, neutropeni och symtom överensstämmande med buksmärta ska eventualiteten för neutropen kolit beaktas.
Topotekan har förknippats med rapporter om interstitiell lungsjukdom (ILD), i vissa fall med dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Underliggande riskfaktorer inkluderar tidigare ILD, lungfibros, lungcancer, exponering av thorax för strålning samt användning av lungtoxiska substanser och/eller kolonistimulerande faktorer. Patienter bör övervakas med avseende på pulmonära symtom som tyder på ILD (t.ex. hosta, feber, dyspné, och/eller syrebrist) och behandlingen med topotekan ska avbrytas om ny diagnos av ILD bekräftas.
Topotekan som monoterapi och topotekan i kombination med cisplatin är vanligen associerat med kliniskt relevant trombocytopeni. Detta bör beaktas vid förskrivning av topotekan, t ex när patienter som har en ökad risk för tumörblödning är aktuella för behandling.
Som förväntat har patienter med dålig allmänstatus (PS>1) en lägre respons rate och ökad frekvens av komplikationer såsom feber, infektion och sepsis (se avsnitt 4.8). Noggrann bedömning av allmänstatus när behandling ges är viktigt för att säkerställa att patientens inte har försämrats sin allmänstatus till klass 3.
Det finns inte tillräckligt med erfarenhet beträffande användning av topotekan till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 20 ml/min) eller allvarligt nedsatt leverfunktion (serumbilirubin ≥ 10 mg/dl) på grund av cirrhos. Användning av topotekan rekommenderas inte till dessa patientgrupper (se avsnitt 4.2).
Ett begränsat antal patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) gavs 1,5 mg/m2/dygn intravenöst under fem dagar var tredje vecka. En minskning av clearance för topotekan observerades. Det finns dock inte tillräckligt med data för att ge en doseringsrekommendation till denna patientgrupp (se avsnitt 4.2).
Inga humanfarmakokinetiska interaktionsstudier in vivo har utförts.
Topotekan hämmar inte humana P450-enzymer (se avsnitt 5.2). I en populationstudie med intravenös administrering föreföll inte samtidig administrering av granisetron, ondansetron, morfin eller kortikosteroider ha någon signifikant effekt på farmakokinetiken för totalt topotekan (aktiv och inaktiv form).
När topotekan kombineras med ett annat cytostatikum kan doserna av vardera läkemedlet behöva reduceras för att förbättra tolerabiliteten. Vid kombination med platinaföreningar ses dock en klart sekvensberoende interaktion beroende på om platinaföreningen ges på dag 1 eller 5 av topotekanbehandlingen. Om antingen cisplatin eller carboplatin ges på dag 1 av topotekanbehandlingen, måste en lägre dos ges av vardera läkemedlet för att förbättra tolerabiliteten, jämfört med de doser som kan ges om platinaföreningen ges på dag 5 av topotekanbehandlingen.
När topotekan (0,75 mg/m2/dygn under 5 dagar i följd) och cisplatin (60 mg/m2/dygn på dag 1) gavs till 13 patienter med ovarialcancer noterades en lätt ökning av AUC (12 %, n = 9) och Cmax (23 %, n = 11) på dag 5. Att denna ökning skulle ha någon klinisk relevans anses osannolikt.
Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor
Topotekan har visats orsaka embryofetal mortalitet och missbildningar i prekliniska studier (se avsnitt 5.3). Liksom med andra cytostatika kan topotekan orsaka skada på fostret och därför ska fertila kvinnor rådas att undvika att bli gravida under behandling med topotekan.
Liksom med all cytostatika måste patienter som behandlas med topotekan rådas att de eller deras partner använder ett effektivt preventivmedel.
Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling med topotekan och i 6 månader efter avslutad behandling.
Män rekommenderas att använda effektiv preventivmetod och att inte göra någon gravid under behandling med topotekan och i 3 månader efter avslutad behandling.
Graviditet
Om topotekan används under graviditet, eller om patienten blir gravid under behandling med topotekan måste patienten varnas för de möjliga riskerna för fostret.
Amning
Topotekan är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3). Även om det inte är känt om topotekan utsöndras i bröstmjölk ska amning avbrytas när behandling med topotekan påbörjas.
Fertilitet
Inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet har iakttagits i reproduktionstoxicitetsstudier på råttor (se avsnitt 5.3). Liksom för andra cytotoxiska läkemedel är dock topotekan genotoxiskt och effekter på fertilitet, även manlig fertilitet, kan inte uteslutas.
Inga studier har utförts. Man bör dock vara försiktig med att framföra fordon och använda maskiner om trötthet och svaghet kvarstår.
I dosfinnande studier där 523 med patienter recidiverande ovarialcancer och 631 patienter med recidiverande småcellig lungcancer fann man att den dosbegränsande toxiciteten för topotekan i monoterapi var hematologisk. Toxicitet var förutsägbar och reversibel. Det fanns inga tecken på kumulativ hematologisk eller icke-hematologisk toxicitet.
Säkerhetsprofilen för topotekan givet i kombination med cisplatin i kliniska studier för cervixcancer överensstämmer med den som setts för topotekan i monoterapi. Den generella hematologiska toxiciteten är lägre hos patienter som behandlats med topotekan i kombination med cisplatin jämfört med topotekan i monoterapi, men högre än för enbart cisplatin.
Ytterligare biverkningar sågs när topotekan gavs i kombination med cisplatin. Dessa händelser sågs dock för cisplatin i monoterapi och kunde inte tillskrivas topotekan. Förskrivarinformationen för cisplatin bör studeras för en fullständig lista över biverkningar associerade med användning av cisplatin.
Integrerade säkerhetsdata för topotekan i monoterapi presenteras nedan.
Biverkningar är listade nedan efter organklass och absolut frekvens (alla inrapporterade fall).
Frekvenserna är definierade som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Infektioner och infestationer
Mycket vanliga: infektioner
Vanliga: sepsis1
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga: Febril neutropeni, neutropeni (se ”Magtarmkanalen”), trombocytopeni,
anemi, leukopeni
Vanliga: Pancytopeni
Ingen känd frekvens: Svår blödning (i samband med trombocytopeni)
Immunsystemet
Vanliga: Överkänslighetsreaktion inkluderande hudutslag.
Sällsynta: Anafylaktisk reaktion, angioneurotiskt ödem, urtikaria
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga: Anorexi (vilken kan vara allvarlig)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Sällsynta: Interstitiell lungsjukdom (några fall har haft dödlig utgång)
Magtarmkanalen
Mycket vanliga: Illamående, kräkningar, diarré (vilka alla kan vara allvarliga), förstoppning, buksmärta2 och mukosit
Ingen känd frekvens: Gastrointestinal perforation
Lever- och gallvägar
Vanliga: Hyperbilirubinemi
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga: Alopeci
Vanliga: Klåda
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga: Pyrexi, asteni, trötthet
Vanliga: Sjukdomskänsla
Mycket sällsynta: Extravasering3
Ingen känd frekvens: Inflammation i slemhinnor
1 Dödsfall på grund av sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med topotecan (se avsnitt 4.4)
2 Neutropen kolit, inklusive neutropen kolit med dödlig utgång, har rapporterats som en komplikation vid topotekaninducerad neutropeni (se avsnitt 4.4).
3 Reaktionerna har varit lindriga och har i allmänhet inte krävt någon särskild behandling.
De biverkningar som anges ovan kan förekomma med ena högre frekvens hos patienter som har dålig allmänstatus (se avsnitt 4.4).
De frekvenser som härrör hematologiska och icke-hematologiska biverkningar som listas nedan representerar de biverkningsrapporter som anses vara relaterade till eller möjligen relaterade till behandling med topotekan.
Hematologiska
Neutropeni
Allvarlig (neutrofilantal < 0,5 x 109/l) hos 55 % av patienterna under behandlingskur 1, varade ≥ sju dagar hos 20 % av patienterna och sågs totalt hos 77 % av patienter (39 % av behandlingarna). I samband med allvarlig neutropeni förekom feber och infektion hos 16 % av patienterna under behandlingskur 1, och totalt hos 23 % av patienterna (6 % av behandlingskurerna). Mediantiden till utveckling av allvarlig neutropeni var nio dagar och mediandurationen var sju dagar. Allvarlig neutropeni varade i mer än sju dagar vid 11 % av alla behandlingarna. Bland de patienter som behandlades i kliniska studier (inkluderande både de med allvarlig neutropeni och de som inte utvecklade allvarlig neutropeni) fick 11 % (4 % av behandlingarna) feber och 26 % (9 % av behandlingarna) infektion. Dessutom utvecklade 5 % av alla patienter som behandlades (1 % av behandlingsarna) sepsis (se avsnitt 4.4).
Trombocytopeni
Allvarlig (trombocytantal < 25 x 109/l) hos 25 % av patienter (8 % av behandlingarna); måttlig (trombocytantal mellan 25,0 och 50,0 x 109/l hos 25 % av patienter (15 % av behandlingarna). Mediantiden till debut för allvarlig trombocytopeni var 15 dagar och mediandurationen var fem dagar.
Transfusion av trombocyter gavs vid 4 % av behandlingarna. Rapporter om betydande sequelae i samband med trombocytopeni, inklusive dödsfall beroende på tumörblödning, har varit sällsynta.
Anemi
Måttlig till allvarlig (Hb ≤ 8,0 g/dl) hos 37 % av patienter (14 % av behandlingarna) Transfusion av röda blodkroppar gavs till 52 % av patienter (21 % av behandlingarna).
Icke-hematologiska
Icke-hematologiska effekter som rapporterades ofta var av gastrointestinal typ såsom illamående (52 %), kräkningar (32 %), diarré (18 %), förstoppning (9 %) och mukosit (14 %). Incidensen av allvarligt (grad 3 eller 4) illamående, kräkningar, diarré och mukosit var 4, 3, 2, respektive 1 %.
Lätta buksmärta rapporterades hos 4 % av patienterna.
Trötthet sågs hos ungefär 25 % och asteni hos 16 % av patienterna vid topotekanbehandling. Incidensen av allvarlig (grad 3 eller 4) trötthet och asteni var i båda fallen 3 %.
Total eller uttalad alopeci sågs hos 30 % av patienter och partiell alopeci hos 15 %.
Andra allvarliga händelser som rapporterades som relaterade eller möjligen relaterade till topotekanbehandling var anorexi (12 %), sjukdomskänsla (3 %) och hyperbilirubinemi (1 %).
Överkänslighetsreaktioner inklusive hudutslag, urtikaria, angioödem och anafylaktiska reaktioner har rapporterats i sällsynta fall. I kliniska studier har hudutslag rapporterats hos 4 % av patienterna och klåda hos 1,5 % av patienterna.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Överdoseringar har rapporterats hos patienter som behandlats med topotecan intravenöst (upp till 10 gånger av den rekommenderade dosen) och med topotecankapslar (upp till 5 gånger av den rekommenderade dosen). De tecken och symtom som observerats vid överdosering stämde överens med de kända biverkningar som associeras med topotecan (se avsnitt 4.8). De primära komplikationerna vid överdosering är benmärgssuppression och mukosit. Dessutom har förhöjda nivåer av leverenzymer rapporterats vid överdosering med topotekan intravenöst.
Det finns ingen känd antidot vid överdosering av topotekan. Ytterligare vård ska ges efter kliniskt behov eller enligt rekommendationer från giftinformationscentral, om sådan finns.
Respons rate för hela ovarialcancerprogrammet (n = 392, alla tidigare behandlade med cisplatin eller cisplatin och paklitaxel) var 16 %. Mediantiden till respons i kliniska studier var 7,6‑11,6 veckor. Hos patienter refraktära mot cisplatinbehandling eller som fick återfall inom 3 månader (n = 186) var respons rate 10 %.
Dessa data ska bedömas i relation till läkemedlets totala säkerhetsprofil, i synnerhet den signifikanta hematologiska toxiciteten (se avsnitt 4.8).
En kompletterande retrospektiv analys utfördes på data från 523 patienter med recidiv av ovarialcancer. Totalt observerades 87 fall av fullständig och partiell respons, varav 13 av dessa uppträdde under behandlingskur 5 och 6 och 3 uppträdde därefter. För patienter som fått mer än 6 behandlingskurer avslutade 91 % studien som planerat eller behandlades tills sjukdomen progredierade medan endast 3 % avbröt på grund av biverkningar.
Recidiverande SCLC
I en fas III-studie (studie 478) jämfördes oralt topotekan plus bästa stödjande vård Best Supportive Care (BSC) (n = 71) med enbart BSC (n = 70) till patienter som fåt recidiv efter förstahandsterapi (mediantid till progression (TTP) från förstahandsterapi: 84 dagar för oralt topotekan plus BSC, 90 dagar för BSC enbart) och för vilka ytterligare behandling med intravenös kemoterapi inte ansågs vara lämpligt. Gruppen som erhöll oralt topotekan plus BSC hade en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad jämfört med gruppen som erhöll enbart BSC (log rank p = 0,0104). Ojusterad riskkvot för gruppen som erhöll oralt topotekan plus BSC relativt gruppen som erhöll enbart BSC var 0,64 (95 % KI: 0.45, 0.90). Medianöverlevnadstiden för patienter behandlade med oral topotekan plus BSC var 25,9 veckor (95 % KI: 18,3; 31,6) jämfört med 13,9 veckor (95 % KI: 11,1;18,6) för patienter som fick enbart BSC (p = 0,0104).
Patienternas egna symtomrapporter med användning av en oblindad bedömning visade en bestående trend för symtomfördel för oralt topotekan plus BSC.
En fas II-studie (studie 065) och en fas III-studie (studie 396) genomfördes för utvärdering av effektiviteten hos oralt topotekan jämfört med intravenöst topotekan hos patienter som recidiverat ≥ 90 dagar efter att en tidigare behandlingsregim med kemoterapi slutfört (se tabell 1). Oralt och intravenöst topotecan ledde till en liknande symtomlindring hos patienter med recidiverande känslig SCLC när patienternas egen rapportering på en oblindad symtombedömningsskala jämfördes i var och en av dessa två studier.
Tabell 1. Sammanfattning av överlevnad, behandlingssvar och tid till progression hos SCLC-patienter behandlade med oralt eller intravenöst topotekan
N = totalt antal behandlade patienter.
KI = konfidensintervall
I en annan randomiserad fas III-studie som jämförde intravenös (i.v.) topotekan med cyklofosfamid, doxorubicin och vinkristin (CAV) till patienter med recidiverande SCLC med känslighet för behandling, var det total response rate 24,3 % för topotekan jämfört med 18,3 % för CAV-gruppen. Mediantid till progression var jämförbar mellan de två grupperna (13,3 veckor respektive 12,3 veckor). Mediantid för överlevnad för de två grupperna var 25,0 respektive 24,7 veckor. ”Hazard
ratio” för överlevnad för i.v. topotekan relativt CAV var 1,04 (95 % KI 0,78‑1,40).
Response rate för topotekan i det kombinerade programmet för småcellig lungcancer (n = 480) för patienter med recidiverande sjukdom med känslighet för förstahandsterapi var 20,2 %. Medianöverlevnad var 30,3 veckor (95 % KI: 27.6, 33.4).
I en patientpopulation med refraktär SCLC (de som inte svarat på förstahandsterapi) var respons rate för topotekan 4,0 %.
Cervixcancer
I en randomiserad, jämförande fas III-studie utförd av Gynaecological Oncology Group (GOG 0179) jämfördes topotekan plus cisplatin (n = 147) med enbart cisplatin (n = 146) som behandling av histologiskt bekräftat persistent, recidiverande eller stadium IVB cervixcancer, där botande behandling med kirurgi eller strålning inte ansågs möjlig. Topotekan plus cisplatin visade en statistiskt signifikant vinst i total överlevnad jämfört med cisplatin som monoterapi efter korrigering för interimanalys (Log-rank p = 0,033).
Tabell 2 Studieresultat från studie GOG-0179
Hos patienter (n = 39) med recidiv inom 180 dagar efter kemoradioterapi med cisplatin, var medianöverlevnaden 4,6 månader (95% KI: 2,6; 6,1) för kombinationen topotekan plus cisplatin jämfört med 4,5 månader (95% KI: 2,9; 9,6) för dem som fick enbart cisplatin, med en hazard ratio på 1,15 (0,59; 2,23). Hos patienter (n = 102) med recidiv 180 dagar efter kemoradioterapi med cisplatin, var medianöverlevnaden 9,9 månader (95% KI: 7; 12,6) för kombinationen topotekan plus cisplatin jämfört med 6,3 månader (95 % KI: 4,9; 9,5) för dem som fick enbart cisplatin, med en riskkvot på 0,75 (0,49; 1,16).
Pediatrisk population
Topotekan har också utvärderats i den pediatriska populationen, där dock enbart begränsade effekt- och säkerhetsdata finns tillgängliga.
I en öppen studie på barn (n = 108, åldersintervall: spädbarn till 16 å) med recidiverande eller progredierande solida tumörer gavs topotecan med en startdos på 2,0 mg/m2 givet som en 30 minuters infusion i 5 dagar vilket upprepades var 3:e vecka i upp till ett år beroende på behandlingssvar. Tumörtyperna som inkluderades var Ewings sarkom/primitiv neuroektodermal tumör, neuroblastom, osteoblastom och rabdomyosarkom. Tumörhämmande aktivitet demonstrerades främst hos patienter med neuroblastom. Topotekans toxicitet hos pediatriska patienter med recidiverande och refraktära solida tumörer liknade den som historiskt setts hos vuxna patienter. I denna studie erhöll 46 (43 %) patienter G-CSF under 192 (42,1 %) behandlingar; 65 (60 %) fick transfusion med röda blodkroppar och 50 (46 %) fick trombocyter under 139 respektive 159 behandlingskurer (30,5 % respektive 34,5 %). Baserat på dosbegränsande toxicitet med myelosuppression låg den maximalt tolererbara dosen (MTD) vid 2,0 mg/m2/dygn med G-CSF och 1,4 mg/m2/dygn utan G-CSF i en farmakokinetisk studie av pediatriska patienter med refraktära solida tumörer (se avsnitt 5.2).
Distribution
Efter intravenös administrering av topotekan med doser på 0,5 till 1,5 mg/m2, givet som en 30 minuters infusion dagligen i fem dagar, visade topotekan hög plasmaclearance på 62 l/h (SD 22), vilket motsvarar cirka 2/3 av leverblodflödet. Topotekan hade också hög distributionsvolym, cirka 132 l (SD 57) samt en relativt kort halveringstid på 2-3 timmar. En jämförelse av farmakokinetiska parametrar pekade inte på någon förändring i farmakokinetiken under de 5 behandlingsdagarna. Ytan under kurvan ökade ungefär i proportion till dosen. Det sker en liten eller ingen ackumulering av topotekan med upprepad daglig dosering och det finns inga belägg för någon förändring av farmakokinetiken efter flera doser. Prekliniska studier tyder på att bindningen av topotekan till plasmaproteiner är låg (35 %) och distributionen mellan blodkroppar och plasma var i stort sett homogen.
Metabolism
Topotekans elimination har endast delvis utretts hos människa. En viktig elimineringsväg för topotekan är hydrolys av laktonringen så att ett karboxylat med öppen ring bildas.
Metabolism svarar för < 10 % av elimineringen av topotekan. En N-desmetylmetabolit, som visade motsvarande eller mindre aktivitet än modersubstansen i ett cellbaserat test, har återfunnits i urin, plasma och feces. Medelvärdet för förhållandet mellan AUC för metabolit:modersubstans var < 10 % för både totalt topotekan och topotekanlakton. En O-glukuronideringsmetabolit av topotecan och N-desmetyltopotecan har identifierats i urinen.
Eliminering
Efter 5 dagliga doser av topotekan kunde totalt 71 till 76 % av den administrerade intravenösa dosen återfinnas som topotekanrelaterat material. Cirka 51 % utsöndrades som totalt topotekan och 3 % utsöndrades som N-desmetyltopotekan i urinen. Fekal eliminering av totalt topotekan utgjorde 18 % medan N-desmetyltopotekan eliminerades fekalt till 1,7 %. Totalt utgjorde N-desmetylmetaboliten i medeltal mindre än 7 % (4‑9 %) av totalt läkemedelsrelaterat material i urin och feces. Topotekan-O-glucuronid och N-desmetyltopotekan-O-glucuronid i urinen var mindre än 2,0 %.
In vitro-data med humana levermikrosomer tyder på att små mängder N-demetylerat topotekan bildas. In vitro hämmar topotekan varken P450-enzymerna CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A eller CYP4A, eller de cytosoliska enzymerna dihydropyrimidin eller xantinoxidas.
Topotekans clearance var lägre på dag 5 jämfört med dag 1 (19,1 l/h/m2 jämfört med 21,3 l/h/m2 [n = 9]) när det gavs tillsammans med cisplatin (cisplatin dag 1, topotekan dag 1 till 5) (se avsnitt 4.5).
Särskilda patientgrupper
Nedsatt leverfunktion
Plasmaclearance hos patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) minskade till ungefär 67 % jämfört med en kontrollgrupp av patienter. Halveringstiden för topotekan ökade med ungefär 30 % men ingen tydlig förändring av distributionsvolymen observerades. Plasmaclearance för totala topotekan (aktiv och inaktiv form) hos patienter med nedsatt leverfunktion minskade bara med ungefär 10 % jämfört med kontrollgruppen.
Nedsatt njurfunktion
Plasmaclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 41‑60 ml/min) minskade till ungefär 67 % jämfört med kontrollgruppens patienter. Distributionsvolymen var något lägre och därmed ökade halveringstiden med endast 14 %. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion reducerades plasmaclearance till 34 % av värdet hos kontrollpatienter. Den genomsnittliga halveringstiden ökade från 1,9 timmar till 4,9 timmar.
Ålder/vikt
I en populationsstudie hade ett antal faktorer såsom ålder, vikt och ascites ingen signifikant effekt på clearance för totalt topotekan (aktiv och inaktiv form).
Pediatrisk population
Topotekans farmakokinetik utvärderades i 2 studier med topotekan givet som en 30-minuters infusion under 5 dagar. I ena studien studerades dosintervallet 1,4 till 2,4 mg/m2 hos barn (i åldrarna 2 till 12 år, n = 18), ungdomar (i åldrarna 12 till 16 år, n = 9) och unga vuxna (i åldrarna 16 till 21 år, n = 9) med behandlingsresistenta solida tumörer. I den andra studien studerades dosintervallet 2,0 till 5,2 mg/m2 hos barn (n = 8), ungdomar (n = 3) och unga vuxna (n = 3) med leukemi. I dessa studier sågs inga uppenbara skillnader mellan topotekans farmakokinetik hos barn, ungdomar och unga vuxna patienter med solida tumörer eller leukemi, men data är alltför begränsade för att kunna dra några definitiva slutsatser.
Till följd av verkningsmekanismen är topotekan genotoxiskt för mammalieceller (lymfomceller hos mus och lymfocyter hos människa) in vitro samt benmärgsceller hos mus in vivo. Topotekan visades också orsaka embryo-fetal mortalitet givet till råtta och kanin.
I studier av reproduktivitetstoxicitet med topotekan hos råttor sågs ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet. Hos honor iakttogs dock superovulation och något ökad pre-implantationsförlust.
Den carcinogena potentialen hos topotekan har inte studerats.
Farmakoterapeutisk grupp: Andra antineoplastiska medel
ATC-kod: L01CE01
Verkningsmekanism
Den antineoplastiska aktiviteten hos topotekan innefattar hämning av topoisomeras-I, ett enzym direkt inblandat i DNA-replikationen eftersom det eliminerar den vridningsspänning som bildas framför den rörliga replikationsgaffeln. Topotekan hämmar topoisomeras-I genom att stabilisera det kovalenta komplexet av enzym och spjälkad DNA-kedja som är en intermediär produkt i den katalytiska mekanismen. Det cellulära resultatet av topotekans hämning av toposiomeras-I är bildning av proteinassocierade enkelsträngsbrott i DNA.
Klinisk effekt och säkerhet
Recidiverande ovarialcancer
En studie som jämförde topotekan och paklitaxel hos patienter som tidigare behandlats för ovarialcancer med platinumbaserad kemoterapi (n = 112 respektive 114) erhölls respons rate (95 % KI) 20,5 % (13 %, 28 %) jämfört med 14 % (8 %, 20 %) och mediantiden till progression var 19 veckor jämfört med 15 veckor (“hazard ratio” 0,7 [0,6; 1,0]) för topotekan respektive paklitaxel. Mediantiden för överlevnad var 62 veckor för topotekan mot 53 veckor för paklitaxel (“hazard ratio” 0,9 [0,6; 1,3]).
Respons rate för hela ovarialcancerprogrammet (n = 392, alla tidigare behandlade med cisplatin eller cisplatin och paklitaxel) var 16 %. Mediantiden till respons i kliniska studier var 7,6‑11,6 veckor. Hos patienter refraktära mot cisplatinbehandling eller som fick återfall inom 3 månader (n = 186) var respons rate 10 %.
Dessa data ska bedömas i relation till läkemedlets totala säkerhetsprofil, i synnerhet den signifikanta hematologiska toxiciteten (se avsnitt 4.8).
En kompletterande retrospektiv analys utfördes på data från 523 patienter med recidiv av ovarialcancer. Totalt observerades 87 fall av fullständig och partiell respons, varav 13 av dessa uppträdde under behandlingskur 5 och 6 och 3 uppträdde därefter. För patienter som fått mer än 6 behandlingskurer avslutade 91 % studien som planerat eller behandlades tills sjukdomen progredierade medan endast 3 % avbröt på grund av biverkningar.
Recidiverande SCLC
I en fas III-studie (studie 478) jämfördes oralt topotekan plus bästa stödjande vård Best Supportive Care (BSC) (n = 71) med enbart BSC (n = 70) till patienter som fåt recidiv efter förstahandsterapi (mediantid till progression (TTP) från förstahandsterapi: 84 dagar för oralt topotekan plus BSC, 90 dagar för BSC enbart) och för vilka ytterligare behandling med intravenös kemoterapi inte ansågs vara lämpligt. Gruppen som erhöll oralt topotekan plus BSC hade en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad jämfört med gruppen som erhöll enbart BSC (log rank p = 0,0104). Ojusterad riskkvot för gruppen som erhöll oralt topotekan plus BSC relativt gruppen som erhöll enbart BSC var 0,64 (95 % KI: 0.45, 0.90). Medianöverlevnadstiden för patienter behandlade med oral topotekan plus BSC var 25,9 veckor (95 % KI: 18,3; 31,6) jämfört med 13,9 veckor (95 % KI: 11,1;18,6) för patienter som fick enbart BSC (p = 0,0104).
Patienternas egna symtomrapporter med användning av en oblindad bedömning visade en bestående trend för symtomfördel för oralt topotekan plus BSC.
En fas II-studie (studie 065) och en fas III-studie (studie 396) genomfördes för utvärdering av effektiviteten hos oralt topotekan jämfört med intravenöst topotekan hos patienter som recidiverat ≥ 90 dagar efter att en tidigare behandlingsregim med kemoterapi slutfört (se tabell 1). Oralt och intravenöst topotecan ledde till en liknande symtomlindring hos patienter med recidiverande känslig SCLC när patienternas egen rapportering på en oblindad symtombedömningsskala jämfördes i var och en av dessa två studier.
Tabell 1. Sammanfattning av överlevnad, behandlingssvar och tid till progression hos SCLC-patienter behandlade med oralt eller intravenöst topotekan
N = totalt antal behandlade patienter.
KI = konfidensintervall
I en annan randomiserad fas III-studie som jämförde intravenös (i.v.) topotekan med cyklofosfamid, doxorubicin och vinkristin (CAV) till patienter med recidiverande SCLC med känslighet för behandling, var det total response rate 24,3 % för topotekan jämfört med 18,3 % för CAV-gruppen. Mediantid till progression var jämförbar mellan de två grupperna (13,3 veckor respektive 12,3 veckor). Mediantid för överlevnad för de två grupperna var 25,0 respektive 24,7 veckor. ”Hazard
ratio” för överlevnad för i.v. topotekan relativt CAV var 1,04 (95 % KI 0,78‑1,40).
Response rate för topotekan i det kombinerade programmet för småcellig lungcancer (n = 480) för patienter med recidiverande sjukdom med känslighet för förstahandsterapi var 20,2 %. Medianöverlevnad var 30,3 veckor (95 % KI: 27.6, 33.4).
I en patientpopulation med refraktär SCLC (de som inte svarat på förstahandsterapi) var respons rate för topotekan 4,0 %.
Cervixcancer
I en randomiserad, jämförande fas III-studie utförd av Gynaecological Oncology Group (GOG 0179) jämfördes topotekan plus cisplatin (n = 147) med enbart cisplatin (n = 146) som behandling av histologiskt bekräftat persistent, recidiverande eller stadium IVB cervixcancer, där botande behandling med kirurgi eller strålning inte ansågs möjlig. Topotekan plus cisplatin visade en statistiskt signifikant vinst i total överlevnad jämfört med cisplatin som monoterapi efter korrigering för interimanalys (Log-rank p = 0,033).
Tabell 2 Studieresultat från studie GOG-0179
Hos patienter (n = 39) med recidiv inom 180 dagar efter kemoradioterapi med cisplatin, var medianöverlevnaden 4,6 månader (95% KI: 2,6; 6,1) för kombinationen topotekan plus cisplatin jämfört med 4,5 månader (95% KI: 2,9; 9,6) för dem som fick enbart cisplatin, med en hazard ratio på 1,15 (0,59; 2,23). Hos patienter (n = 102) med recidiv 180 dagar efter kemoradioterapi med cisplatin, var medianöverlevnaden 9,9 månader (95% KI: 7; 12,6) för kombinationen topotekan plus cisplatin jämfört med 6,3 månader (95 % KI: 4,9; 9,5) för dem som fick enbart cisplatin, med en riskkvot på 0,75 (0,49; 1,16).
Pediatrisk population
Topotekan har också utvärderats i den pediatriska populationen, där dock enbart begränsade effekt- och säkerhetsdata finns tillgängliga.
I en öppen studie på barn (n = 108, åldersintervall: spädbarn till 16 å) med recidiverande eller progredierande solida tumörer gavs topotecan med en startdos på 2,0 mg/m2 givet som en 30 minuters infusion i 5 dagar vilket upprepades var 3:e vecka i upp till ett år beroende på behandlingssvar. Tumörtyperna som inkluderades var Ewings sarkom/primitiv neuroektodermal tumör, neuroblastom, osteoblastom och rabdomyosarkom. Tumörhämmande aktivitet demonstrerades främst hos patienter med neuroblastom. Topotekans toxicitet hos pediatriska patienter med recidiverande och refraktära solida tumörer liknade den som historiskt setts hos vuxna patienter. I denna studie erhöll 46 (43 %) patienter G-CSF under 192 (42,1 %) behandlingar; 65 (60 %) fick transfusion med röda blodkroppar och 50 (46 %) fick trombocyter under 139 respektive 159 behandlingskurer (30,5 % respektive 34,5 %). Baserat på dosbegränsande toxicitet med myelosuppression låg den maximalt tolererbara dosen (MTD) vid 2,0 mg/m2/dygn med G-CSF och 1,4 mg/m2/dygn utan G-CSF i en farmakokinetisk studie av pediatriska patienter med refraktära solida tumörer (se avsnitt 5.2).
Distribution
Efter intravenös administrering av topotekan med doser på 0,5 till 1,5 mg/m2, givet som en 30 minuters infusion dagligen i fem dagar, visade topotekan hög plasmaclearance på 62 l/h (SD 22), vilket motsvarar cirka 2/3 av leverblodflödet. Topotekan hade också hög distributionsvolym, cirka 132 l (SD 57) samt en relativt kort halveringstid på 2-3 timmar. En jämförelse av farmakokinetiska parametrar pekade inte på någon förändring i farmakokinetiken under de 5 behandlingsdagarna. Ytan under kurvan ökade ungefär i proportion till dosen. Det sker en liten eller ingen ackumulering av topotekan med upprepad daglig dosering och det finns inga belägg för någon förändring av farmakokinetiken efter flera doser. Prekliniska studier tyder på att bindningen av topotekan till plasmaproteiner är låg (35 %) och distributionen mellan blodkroppar och plasma var i stort sett homogen.
Metabolism
Topotekans elimination har endast delvis utretts hos människa. En viktig elimineringsväg för topotekan är hydrolys av laktonringen så att ett karboxylat med öppen ring bildas.
Metabolism svarar för < 10 % av elimineringen av topotekan. En N-desmetylmetabolit, som visade motsvarande eller mindre aktivitet än modersubstansen i ett cellbaserat test, har återfunnits i urin, plasma och feces. Medelvärdet för förhållandet mellan AUC för metabolit:modersubstans var < 10 % för både totalt topotekan och topotekanlakton. En O-glukuronideringsmetabolit av topotecan och N-desmetyltopotecan har identifierats i urinen.
Eliminering
Efter 5 dagliga doser av topotekan kunde totalt 71 till 76 % av den administrerade intravenösa dosen återfinnas som topotekanrelaterat material. Cirka 51 % utsöndrades som totalt topotekan och 3 % utsöndrades som N-desmetyltopotekan i urinen. Fekal eliminering av totalt topotekan utgjorde 18 % medan N-desmetyltopotekan eliminerades fekalt till 1,7 %. Totalt utgjorde N-desmetylmetaboliten i medeltal mindre än 7 % (4‑9 %) av totalt läkemedelsrelaterat material i urin och feces. Topotekan-O-glucuronid och N-desmetyltopotekan-O-glucuronid i urinen var mindre än 2,0 %.
In vitro-data med humana levermikrosomer tyder på att små mängder N-demetylerat topotekan bildas. In vitro hämmar topotekan varken P450-enzymerna CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A eller CYP4A, eller de cytosoliska enzymerna dihydropyrimidin eller xantinoxidas.
Topotekans clearance var lägre på dag 5 jämfört med dag 1 (19,1 l/h/m2 jämfört med 21,3 l/h/m2 [n = 9]) när det gavs tillsammans med cisplatin (cisplatin dag 1, topotekan dag 1 till 5) (se avsnitt 4.5).
Särskilda patientgrupper
Nedsatt leverfunktion
Plasmaclearance hos patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) minskade till ungefär 67 % jämfört med en kontrollgrupp av patienter. Halveringstiden för topotekan ökade med ungefär 30 % men ingen tydlig förändring av distributionsvolymen observerades. Plasmaclearance för totala topotekan (aktiv och inaktiv form) hos patienter med nedsatt leverfunktion minskade bara med ungefär 10 % jämfört med kontrollgruppen.
Nedsatt njurfunktion
Plasmaclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 41‑60 ml/min) minskade till ungefär 67 % jämfört med kontrollgruppens patienter. Distributionsvolymen var något lägre och därmed ökade halveringstiden med endast 14 %. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion reducerades plasmaclearance till 34 % av värdet hos kontrollpatienter. Den genomsnittliga halveringstiden ökade från 1,9 timmar till 4,9 timmar.
Ålder/vikt
I en populationsstudie hade ett antal faktorer såsom ålder, vikt och ascites ingen signifikant effekt på clearance för totalt topotekan (aktiv och inaktiv form).
Pediatrisk population
Topotekans farmakokinetik utvärderades i 2 studier med topotekan givet som en 30-minuters infusion under 5 dagar. I ena studien studerades dosintervallet 1,4 till 2,4 mg/m2 hos barn (i åldrarna 2 till 12 år, n = 18), ungdomar (i åldrarna 12 till 16 år, n = 9) och unga vuxna (i åldrarna 16 till 21 år, n = 9) med behandlingsresistenta solida tumörer. I den andra studien studerades dosintervallet 2,0 till 5,2 mg/m2 hos barn (n = 8), ungdomar (n = 3) och unga vuxna (n = 3) med leukemi. I dessa studier sågs inga uppenbara skillnader mellan topotekans farmakokinetik hos barn, ungdomar och unga vuxna patienter med solida tumörer eller leukemi, men data är alltför begränsade för att kunna dra några definitiva slutsatser.
Till följd av verkningsmekanismen är topotekan genotoxiskt för mammalieceller (lymfomceller hos mus och lymfocyter hos människa) in vitro samt benmärgsceller hos mus in vivo. Topotekan visades också orsaka embryo-fetal mortalitet givet till råtta och kanin.
I studier av reproduktivitetstoxicitet med topotekan hos råttor sågs ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet. Hos honor iakttogs dock superovulation och något ökad pre-implantationsförlust.
Den carcinogena potentialen hos topotekan har inte studerats.
Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C). Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Får ej frysas.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
Injektionsflaska av färglöst typ 1-glas med grå gummipropp, och aluminiumförslutning med snäpplock av plast, med eller utan plastskydd (Onco-Safe eller skyddsfolie). Onco-Safe och skyddsfolie är inte i kontakt med läkemedlet och ger ökad säkerhet under transport, vilket ökar säkerheten för apoteks- och sjukvårdspersonal. Injektionsflaskorna är förseglade med krymplock av aluminium.
Förpackningsstorlekar:
1 x 1 ml, 5 x 1 ml, 10 x 1 ml
1 x 3 ml, 5 x 3 ml, 10 x 3 ml
1 x 4 ml, 5 x 4 ml, 10 x 4 ml
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Inspektion före användning
Liksom med alla parenterala läkemedel ska Topotecan Ebewe koncentrat till infusionsvätska, lösning inspekteras visuellt för partiklar och missfärgningar före användning. Använd inte Topotecan Ebewe vid synliga tecken på försämring.
Spädningsanvisningar
Måste spädas före användning.
Ytterligare spädning av lämplig volym koncentrat till infusionsvätska, lösning med antingen 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid, intravenös infusionsvätska eller 50 mg/ml (5 %) glukos intravenös infusionsvätska krävs för att få en slutlig koncentration på mellan 10 och 50 mikrogram/ml (0,01 mg/ml, 0,025 mg/ml och 0,05 mg/ml).
Erforderlig volym kan dras upp direkt ur injektionsflaskan.
Mer än en injektionsflaska kan behövas för att få den önskade dosen för patienten. Baserat på erforderlig dos till patienten uttryckt i mg, dra upp motsvarande volym av 1 mg/ml topotekan med aseptisk teknik från lämpligt antal injektionsflaskor med en graderad spruta. Till exempel, för en dos på 2,7 mg topotekan behövs 2,7 ml topotekan koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Injicera erforderlig volym i en 100 ml infusionspåse eller infusionsflaska innehållande antingen 50 mg/ml (5 %) glukoslösning eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning.
Om en dos större än 5 mg topotekan behövs, använd en större volym infusionsvehikel så att topotekankoncentrationen inte överskrider 0,05 mg/ml.
Blanda innehållet i infusionspåsen eller infusionsflaskan manuellt genom en vaggande rörelse.
Allmänna försiktighetsåtgärder
Normala procedurer för korrekt hantering och kassering av cytostatika ska tillämpas, nämligen:
Personal ska ha fått utbildning i hur läkemedlet ska spädas.
Gravid personal får inte arbeta med detta läkemedel.
Personal som hanterar detta läkemedel under spädning ska bära skyddskläder, inklusive ansiktsmask, skyddsglasögon och skyddshandskar.
Allt material som används för administrering eller rengöring, inklusive skyddshandskar, ska placeras i avfallspåsar avsedda för riskavfall för högtemperaturförbränning. Avfall i flytande form kan spolas ner med rikliga mängder vatten.
Oavsiktlig kontakt med hud eller ögon ska behandlas omedelbart med rikliga mängder vatten.
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.
Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk.
Vinsyra
Utspädd saltsyra
Vatten för injektionsvätskor
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.
Oöppnade injektionsflaskor
30 månader.
Hållbarhet efter spädning
Kemisk och fysikalisk stabilitet har vistats i 7 dagar då läkemedlet späds till en koncentration på 0,01‑0,05 mg/ml med 50 mg/ml (5 %) glukos eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), och förvaras mellan 2 °C till 8 °C och rumstemperatur (20 °C till 25 °C).
Ur mikrobiologisk synpunkt ska produkten användas omedelbart. Om användning inte sker omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden före administrering. De ska normalt inte överskrida 24 timmar vid förvaring vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C). Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Får ej frysas.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
Injektionsflaska av färglöst typ 1-glas med grå gummipropp, och aluminiumförslutning med snäpplock av plast, med eller utan plastskydd (Onco-Safe eller skyddsfolie). Onco-Safe och skyddsfolie är inte i kontakt med läkemedlet och ger ökad säkerhet under transport, vilket ökar säkerheten för apoteks- och sjukvårdspersonal. Injektionsflaskorna är förseglade med krymplock av aluminium.
Förpackningsstorlekar:
1 x 1 ml, 5 x 1 ml, 10 x 1 ml
1 x 3 ml, 5 x 3 ml, 10 x 3 ml
1 x 4 ml, 5 x 4 ml, 10 x 4 ml
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Inspektion före användning
Liksom med alla parenterala läkemedel ska Topotecan Ebewe koncentrat till infusionsvätska, lösning inspekteras visuellt för partiklar och missfärgningar före användning. Använd inte Topotecan Ebewe vid synliga tecken på försämring.
Spädningsanvisningar
Måste spädas före användning.
Ytterligare spädning av lämplig volym koncentrat till infusionsvätska, lösning med antingen 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid, intravenös infusionsvätska eller 50 mg/ml (5 %) glukos intravenös infusionsvätska krävs för att få en slutlig koncentration på mellan 10 och 50 mikrogram/ml (0,01 mg/ml, 0,025 mg/ml och 0,05 mg/ml).
Erforderlig volym kan dras upp direkt ur injektionsflaskan.
Mer än en injektionsflaska kan behövas för att få den önskade dosen för patienten. Baserat på erforderlig dos till patienten uttryckt i mg, dra upp motsvarande volym av 1 mg/ml topotekan med aseptisk teknik från lämpligt antal injektionsflaskor med en graderad spruta. Till exempel, för en dos på 2,7 mg topotekan behövs 2,7 ml topotekan koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Injicera erforderlig volym i en 100 ml infusionspåse eller infusionsflaska innehållande antingen 50 mg/ml (5 %) glukoslösning eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning.
Om en dos större än 5 mg topotekan behövs, använd en större volym infusionsvehikel så att topotekankoncentrationen inte överskrider 0,05 mg/ml.
Blanda innehållet i infusionspåsen eller infusionsflaskan manuellt genom en vaggande rörelse.
Allmänna försiktighetsåtgärder
Normala procedurer för korrekt hantering och kassering av cytostatika ska tillämpas, nämligen:
Personal ska ha fått utbildning i hur läkemedlet ska spädas.
Gravid personal får inte arbeta med detta läkemedel.
Personal som hanterar detta läkemedel under spädning ska bära skyddskläder, inklusive ansiktsmask, skyddsglasögon och skyddshandskar.
Allt material som används för administrering eller rengöring, inklusive skyddshandskar, ska placeras i avfallspåsar avsedda för riskavfall för högtemperaturförbränning. Avfall i flytande form kan spolas ner med rikliga mängder vatten.
Oavsiktlig kontakt med hud eller ögon ska behandlas omedelbart med rikliga mängder vatten.
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.
Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
