Docetaxel Actavis, Koncentrat till infusionsvätska, lösning 20 mg/ml

Varje 8 ml injektionsflaska (enkeldos) innehåller 3200 mg absolut etanol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Docetaxel Actavis i kombination med capecitabin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer efter svikt på tidigare cytostatikabehandling. Tidigare terapi bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat.

Icke-småcellig lungcancer

Docetaxel Actavis är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer, efter behandlingssvikt på tidigare kemoterapi.

Docetaxel Actavis i kombination med cisplatin är indicerat för behandling av patienter med icke-resektabel, lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer som tidigare ej behandlats med kemoterapi för denna sjukdom.

Prostatacancer

Docetaxel Actavis i kombination med prednison eller prednisolon är indicerat för behandling av patienter med kastrationsresistent metastaserande prostatacancer.

Docetaxel Actavis i kombination med androgen deprivationsterapi (ADT), med eller utan prednison eller prednisolon, är indicerat för behandling av patienter med metastaserande hormonkänslig prostatacancer.

Magsäckscancer av adenokarcinomtyp

Docetaxel Actavis i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för behandling av patienter med metastaserande adenokarcinom i magsäcken, inklusive adenokarcinom i den gastroesofageala övergången, vilka inte behandlats med cytostatika för metastaserande sjukdom tidigare.

Huvud- och halscancer

Docetaxel Actavis i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för induktionsbehandling av patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- och halsregionen.

Användningen av docetaxel bör begränsas till enheter specialiserade på behandling med cytostatika och bör endast administreras under överinseende av legitimerad läkare med särskild erfarenhet av kemoterapi hos cancerpatienter (se avsnitt 6.6).

Dosering

För bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, magsäckscancer samt huvud- och halscancer kan premedicinering i form av en peroral kortikosteroid, såsom dexametason 16 mg per dag (t ex 8 mg två gånger dagligen) i 3 dagar med början en dag före administrering av docetaxel användas, om detta ej är kontraindicerat (se avsnitt 4.4).

För metastaserande kastrationsresistent prostatacancer är den rekommenderade premedicineringen, vid samtidig administrering av prednison eller prednisolon, 8 mg peroralt dexametason 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusionen av docetaxel (se avsnitt 4.4).

För metastaserande hormonkänslig prostatacancer, är den rekommenderade premedicineringen, oavsett samtidig administrering av prednison eller prednisolon, 8 mg peroral dexametason 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusionen av docetaxel (se avsnitt 4.4).

G-CSF kan ges profylaktiskt för att minska risken för hematologiska toxiciteter.

Docetaxel ges som infusion under en timme var tredje vecka.

Bröstcancer

För adjuvant behandling av operabel nodpositiv och nodnegativ bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m² som administreras 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m² och cyklofosfamid 500 mg/m2 var tredje vecka under 6 behandlingscykler (TAC regim)(se även Dosjustering under behandling).

För behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel 100 mg/m² när det ges som monoterapi. Som förstalinjens behandling ges 75 mg/m2 docetaxel som kombinationsterapi med doxorubicin (50 mg/m²).

I kombination med trastuzumab är den rekommenderade dosen av docetaxel 100 mg/m² var tredje vecka, med trastuzumab som administreras varje vecka. I den pivotala studien gavs den första infusionen av docetaxel dagen efter den första dosen av trastuzumab. De följande doserna av docetaxel gavs omedelbart efter slutförd infusion av trastuzumab, om den förgående dosen av trastuzumab tolererades väl. För dosering och administrering av trastuzumab, se trastuzumabs produktresumé.

I kombination med capecitabin är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m² var tredje vecka, kombinerat med capecitabin i dosen 1 250 mg/m² två gånger dagligen (inom 30 minuter efter måltid) i två veckor följt av en veckas viloperiod. För beräkning av dosen capecitabin baserad på kroppsyta, se produktresumén för capecitabin.

Icke-småcellig lungcancer

För patienter som tidigare ej fått kemoterapi och behandlas mot icke-småcellig lungcancer är den rekommenderade doseringen 75 mg/m² docetaxel omedelbart följt av 75 mg/m² cisplatin under 30-60 minuter. Vid behandling efter svikt på tidigare platinabaserad kemoterapi är den rekommenderade dosen 75 mg/m² som monoterapi.

Prostatacancer

Metastaserande kastrationsresistent prostatacancer

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m² docetaxel. Administrering av 5 mg prednison eller prednisolon peroralt två gånger dagligen sker fortlöpande (se avsnitt 5.1).

Metastaserande hormonkänslig prostatacancer 

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m² docetaxel var tredje vecka i sex behandlingsomgångar. Administrering av 5 mg prednison eller prednisolon peroralt två gånger dagligen kan ske fortlöpande.

Magsäckscancer av adenokarcinomtyp

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m² docetaxel givet som en infusion på en timme, följt av cisplatin 75 mg/m² som en 1-3 timmar lång infusion (båda endast dag 1), följt av 5-fluorouracil 750 mg/m² dagligen, givet som en 24-timmars kontinuerlig infusion under 5 dagar som startar när infusionen av cisplatin är slutförd.

Behandlingen upprepas var tredje vecka. Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering före cisplatininfusionen. G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet (se även Dosjustering under behandling).

Huvud- och halscancer

Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering (före och efter administrering av cisplatin). G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet. Antibiotika gavs profylaktiskt till alla patienter i docetaxel-armen i studierna TAX 323 och TAX 324.

• Induktionsbehandling med cytostatika följt av radioterapi (TAX 323):

  Vid induktionsbehandling av inoperabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- och halsregionen (SCCHN), rekommenderas dosen 75 mg/m2 docetaxel givet som en entimmes infusion, följt av cisplatin 75 mg/m2 som en entimmes infusion dag ett, följt av 5-fluorouracil 750 mg/m2 givet som en kontinuerlig infusion under 5 dagar. Denna behandlingsregim administreras var 3:e vecka i 4 cykler. Efter behandling med cytostatika bör patienterna behandlas med radioterapi.

• Induktionsbehandling med cytostatika följt av kemoradioterapi (TAX 324):

  Vid induktionsbehandling av lokalt avancerad (tekniskt icke-resektabel, låg sannolikhet för kirurgisk bot, organsparande syfte) skivepitelcancer i huvud- och halsregionen (SCCHN), rekommenderas dosen 75 mg/m2 docetaxel givet som en entimmes infusion dag ett, följt av cisplatin 100 mg/m2 som en 30-minuters till 3-timmars infusion, följt av 5-fluorouracil 1000 mg/m2/dygn givet som en kontinuerlig infusion från dag 1 till dag 4. Denna behandlingsregim administreras var 3:e vecka i 3 cykler. Efter behandling med cytostatika bör patienterna behandlas med kemoradioterapi.

För dosjusteringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.

Dosjustering under behandling

Allmänt

Docetaxel ska ges när antalet neutrofila granulocyter är ≥ 1,5 x 10⁹/l.

Reducerad dos ska ges till patienter som får febril neutropeni, neutrofila granulocyter < 0,5 x 10⁹/l i mer än en vecka, svåra eller kumulativa hudreaktioner eller svår perifer neuropati under docetaxelbehandlingen. Dosen ska då reduceras från 100 mg/m² till 75 mg/m² och/eller från 75 till 60 mg/m². Om patienten fortsätter att visa dessa reaktioner vid 60 mg/m² ska behandlingen avbrytas.

Adjuvant behandling av bröstcancer

Primär G-CSF profylax bör övervägas till patienter som får adjuvant behandling med docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) för bröstcancer. För patienter med febril neutropeni och/eller neutropena infektioner, bör en dosreduktion av docetaxel göras till 60 mg/m2 för alla påföljande cykler (se avsnitten 4.4 och 4.8). För patienter som drabbas av stomatit grad 3 eller 4, bör en dosreduktion av docetaxel göras till 60 mg/m2.

I kombination med cisplatin

För patienter som initialt får dosen 75 mg/m² docetaxel i kombination med cisplatin och som efter föregående behandling uppvisat trombocytnadir < 25 x 10⁹/l eller hos patienter som får febril neutropeni eller hos patienter med allvarliga icke hematologiska toxiciteter ska docetaxeldosen i påföljande cykler reduceras till 65 mg/m². För dosjustering för cisplatin, se produktresumén för cisplatin.

I kombination med capecitabin

• För dosjustering av capecitabin, se produktresumén för capecitabin.

• När patienten första gången utvecklar grad 2-toxicitet som kvarstår när det är dags för nästa docetaxel/capecitabin-behandling, ska behandlingen skjutas upp tills biverkningarna har avtagit till grad 0 1, och därefter återupptas behandlingen med 100 % av den ursprungliga dosen.

• När patienten andra gången utvecklar grad 2-toxicitet eller första gången utvecklar grad 3-toxicitet vid något tillfälle under behandlingscykeln, ska behandlingen skjutas upp tills biverkningarna har avtagit till grad 0-1, och därefter återupptas behandlingen med docetaxel i dosen 55 mg/m².

• Vid påföljande utveckling av toxicitet eller utveckling av grad 4-toxicitet, avbryt docetaxeldoseringen.

För dosändringar av trastuzumab, se produktresumén för trastuzumab.

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

Om en episod av febril neutropeni, långvarig neutropeni eller neutropen infektion inträffar trots G-CSF-behandling, bör docetaxeldosen reduceras från 75 till 60 mg/m². Vid upprepade episoder av komplicerad neutropeni, bör docetaxeldosen reduceras från 60 till 45 mg/m². Vid trombocytopeni av grad 4 bör docetaxeldosen reduceras från 75 till 60 mg/m². Patienter bör inte behandlas igen med upprepade cykler av docetaxel förrän neutrofilerna återhämtat sig till en nivå > 1,5 x 10⁹/l och trombocyterna återhämtat sig till en nivå > 100 x 10⁹/l. Avsluta behandlingen om dessa toxiciteter blir långvariga. (se avsnitt 4.4.)

Rekommenderad dosjustering för toxicitet hos patienter som behandlas med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (5-FU):

För dosändringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.

I de pivotala kliniska prövningarna på patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- och halsregionen och som drabbades av komplicerad neutropeni (inklusive långvarig neutropeni, febril neutropeni eller infektion), rekommenderades G-CSF som profylaktisk behandling (t ex dag 6-15) i alla efterföljande cykler.

Särskilda patientgrupper

Patienter med nedsatt leverfunktion

Baserat på farmakokinetiska data med docetaxel 100 mg/m² som monoterapi, är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m² till patienter med både förhöjda transaminaser (ALAT och/eller ASAT) högre än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen (ULN) och alkaliska fosfataser (ALP) högre än 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen (se avsnitt 4.4 och 5.2). Till patienter med serumbilirubin högre än övre normalvärdesgränsen och/eller ALAT- och ASAT-värden högre än 3,5 gånger övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser högre än 6 gånger övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger.

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil vid behandling av adenokarcinom i magsäcken exkluderade den kliniska prövningen patienter med ALAT och/eller ASAT > 1,5 x ULN samt alkaliska fosfataser > 2,5 x ULN och bilirubin > 1 x ULN. För dessa patienter kan ingen dosreduktion rekommenderas och docetaxel ska endast användas på strikt indikation. Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som givits kombinationsbehandling med docetaxel vid de övriga indikationerna.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av Docetaxel Actavis vid nasofaryngeal cancer hos barn i åldrarna 1 månad upp till 18 år har ännu inte fastställts. Det är inte relevant att använda Docetaxel Actavis till barn för indikationerna bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, prostatacancer, magsäckscancer och huvud-halscancer som inte inkluderar typ II och III lågt differentierad nasofaryngeal cancer.

Äldre

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys föreligger inga särskilda rekommendationer för behandling av äldre.

I kombination med capecitabin rekommenderas en reduktion av startdosen av capecitabin till 75 % av beräknad fulldos hos patienter som är 60 år eller äldre (se produktresumé för capecitabin).

Administreringssätt

Anvisningar om beredning och administrering av produkten finns i avsnitt 6.6.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Docetaxel skall inte ges till patienter med antal neutrofila granulocyter < 1,5 x 10⁹/l .

Docetaxel skall inte användas hos patienter med grav leverinsufficiens då ingen dokumentation finns tillgänglig (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Kontraindikationer för andra läkemedel ska beaktas då dessa läkemedel kombineras med docetaxel.

För bröstcancer och icke-småcellig lungcancer kan premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t ex 8 mg två gånger dagligen) i 3 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. För prostatacancer är premedicineringen dexametason 8 mg peroralt 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusion med docetaxel (se avsnitt 4.2).

Hematologi

Neutropeni är den vanligast förekommande biverkningen av docetaxel. Nadir för neutrofiler inträffar efter en mediantid på 7 dagar, men detta intervall kan vara kortare hos patienter som tidigare erhållit tung behandling. Täta kontroller av fullständig blodstatus bör göras på alla patienter som behandlas med docetaxel. Nästa behandlingskur med docetaxel ska ges när antalet neutrofila granulocyter återgått till en nivå ≥ 1,5 x 10⁹/l (se avsnitt 4.2).

Hos patienter med uttalad neutropeni (< 0,5 x 10⁹/l under 7 dagar eller mer) under docetaxelbehandling, rekommenderas att dosen reduceras under efterföljande cykler eller att lämpliga symtomatiska åtgärder vidtas (se avsnitt 4.2).

Hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (TCF), har febril neutropeni och neutropen infektion inträffat mer sällan då patienterna erhållit profylaktisk G-CSF. Patienter som behandlas med TCF bör erhålla profylaktisk G-CSF för att minska risken för komplicerad neutropeni (febril neutropeni, långvarig neutropeni eller neutropen infektion). Patienter som erhåller TCF bör övervakas noga (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Hos patienter som behandlades med docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid (TAC), inträffade febril neutropeni och neutropena infektioner i lägre grad, om patienterna erhöll primär G-CSF profylax. Primär G-CSF profylax bör övervägas till patienter som får adjuvant behandling med TAC för bröstcancer, för att på så sätt minska risken för komplicerad neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Patienter som erhåller TAC bör övervakas noga (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Gastrointestinala reaktioner

Försiktighet rekommenderas för patienter med neutropeni, vilka särskilt riskerar att utveckla gastrointestinala komplikationer. Även om majoriteten av fallen inträffade under den första eller andra behandlingscykeln i en docetaxelinnehållande behandlingsregim kunde enterokolit utvecklas när som helst och leda till döden redan på insättningsdagen. Patienterna ska noggrant övervakas avseende tidiga manifestationer av allvarlig gastrointestinal toxicitet (se avsnitt 4.2, 4.4 Hematologi och 4.8).

Överkänslighet

Patienter bör övervakas noga avseende överkänslighetsreaktioner, särskilt under den första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan inträffa inom några minuter efter att infusionen av docetaxel påbörjats. Därför bör utrustning för att behandla hypotoni och bronkospasm finnas tillgänglig. Milda överkänslighetsreaktioner såsom rodnad eller lokala hudreaktioner kräver ej att behandlingen avbryts. Om däremot svåra reaktioner uppträder, såsom svår hypotoni, bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem, måste behandlingen med docetaxel avbrytas omedelbart och adekvat terapi inledas. Patienter som har utvecklat svåra överkänslighetsreaktioner bör ej på nytt få docetaxel.

Patienter som tidigare har haft en överkänslighetsreaktion mot paklitaxel kan vara i riskzonen för att utveckla överkänslighetsreaktion mot docetaxel, inklusive en mer allvarlig överkänslighetsreaktion. Dessa patienter bör noggrant övervakas vid initiering av docetaxelbehandling.

Hud

Lokal hudrodnad på extremiteterna (handflata och fotsula) med ödem följt av avfjällning av huden har observerats. Svåra symtom, såsom hudutslag följt av avfjällning av huden, vilka lett till uppehåll eller avbrott av docetaxelbehandlingen, har rapporterats (se avsnitt 4.2).

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR) såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) har rapporterats vid docetaxelbehandling. Patienter ska informeras om tecken och symtom på allvarliga hudmanifestationer och noga övervakas. Om tecken och symtom som tyder på dessa reaktioner uppträder bör utsättning av docetaxel övervägas.

Vätskeretention

Patienter med svår vätskeretention såsom pleurautgjutning, perikardiell utgjutning och ascites bör övervakas noga.

Andningspåverkan

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), interstitiell pneumoni/pneumonit,

interstitiell lungsjukdom, lungfibros och respiratorisk svikt har rapporterats och 

kan associeras med dödlig utgång. Fall med strålningspneumonit har rapporterats hos patienter som fått samtidig radioterapi.

Om nya eller förvärrade pulmonella symtom utvecklas, bör patienter övervakas noga, 

utredas snabbt och behandlas på lämpligt sätt. Det rekommenderas att docetaxelterapin avbryts tills diagnos ställts. Tidig användning av stödjande vårdåtgärder kan bidra till att förbättra tillståndet. 

Nyttan med att återuppta behandling med docetaxel måste noga utvärderas.

Patienter med leverinsufficiens

Patienter som behandlas med docetaxel vid en dos av 100 mg/m² som monoterapi och som har serumtransaminaser (ALAT och/eller ASAT) högre än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser högre än 2,5 gånger den övre normalvärdesgränsen, löper högre risk att utveckla svåra biverkningar såsom ”toxic deaths”, inkluderande sepsis och gastrointestinal blödning vilken kan vara livshotande, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatit och asteni. Därför är den rekommenderade dosen av docetaxel till patienter med förhöjda levervärden 75 mg/m² och leverfunktionstester bör göras innan behandlingen påbörjas och före varje cykel (se avsnitt 4.2).

Till patienter med serumbilirubin högre än normalvärdesgränsen och/eller ASAT/ALAT-värden högre än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen som samtidigt har alkaliska fosfataser högre än 6 gånger övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger.

Patienter med njurinsufficiens

Inga data finns tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion som behandlats med docetaxel.

Nervsystemet

Utveckling av svår perifer neurotoxicitet kräver dosreduktion (se avsnitt 4.2). Eftersom Docetaxel Actavis innehåller etanol (400 mg etanol per ml koncentrat) ska eventuella effekter på det centrala nervsystemet och andra effekter övervägas.

Hjärttoxicitet

Hjärtsvikt har observerats hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med trastuzumab, speciellt efter antracyklininnehållande (doxorubicin eller epirubicin) kemoterapi. Den kan vara måttlig till allvarlig och dödsfall har förekommit (se avsnitt 4.8).

Alla patienter som bedöms lämpliga för behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab ska genomgå initial hjärtundersökning. Hjärtfunktionen bör kontrolleras ytterligare under behandlingen (t ex var tredje månad) för att underlätta identifieringen av patienter som utvecklar hjärtsvikt. För mer detaljer, se produktresumén för trastuzumab.

Ventrikulär arytmi inklusive ventrikulär takykardi (ibland dödlig) har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel i kombinationsregimer innehållande doxorubicin, 5-fluorouracil och/eller cyklofosfamid (se avsnitt 4.8). Initial hjärtanalys rekommenderas innan behandlingsstart.

Ögonpåverkan

Cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel. Patienter med nedsatt syn ska snarast genomgå en noggrann oftalmologisk undersökning. I fall där CMO diagnosticeras ska behandlingen med docetaxel avslutas och lämplig behandling sättas in (se avsnitt 4.8).

Sekundära primära maligniteter

Sekundära primära maligniteter har rapporterats när docetaxel gavs i kombination med cancerbehandlingar som är kända för att vara associerade med sekundära primära maligniteter. Sekundära primära maligniteter (inklusive akut myeloid leukemi, myelodysplastiskt syndrom och non-Hodgkins lymfom) kan inträffa flera månader eller år efter behandling med docetaxel. Patienterna bör övervakas för sekundära primära maligniteter (se avsnitt 4.8).TumörlyssyndromTumörlyssyndrom har rapporterats med docetaxel efter den första eller den andra cykeln (se avsnitt 4.8). Patienter med risk för tumörlyssyndrom (t.ex. med nedsatt njurfunkion, hyperuricemi, stor tumörbörda, snabb progression) bör övervakas noggrant. Korrigering av dehydrering och behandling av höga urinsyranivåer rekommenderas innan behandlingen påbörjas.

Övrigt

Fertila kvinnor måste använda preventivmedel under behandlingen och i 2 månader efter att behandlingen med docetaxel upphört. Män måste använda preventivmedel under behandlingen och i 4 månader efter att behandlingen med docetaxel har upphört (se avsnitt 4.6).

Undvik samtidig behandling med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin och voriconazol) (se avsnitt 4.5).

Ytterligare försiktighetsåtgärder vid adjuvant behandling av bröstcancer

Svåra neutropenier

För patienter som får svåra neutropenier (långvarig neutropeni, febril neutropeni eller infektion) bör användning av G-CSF och dosreduktion övervägas (se avsnitt 4.2).

Gastrointestinala reaktioner

Symtom såsom tidig buksmärta och ömhet, feber, diarré, med eller utan neutropeni, kan vara tidiga tecken på allvarlig gastrointestinal toxicitet och bör utvärderas och behandlas snarast.

Kronisk hjärtinsufficiens (CHF)

Patienter bör undersökas för symtom på kronisk hjärtinsufficiens under behandlingen och uppföljningsperioden. Hos patienter behandlade med TAC-regim för lymfkörtelpositiv bröstcancer har risken för kronisk hjärtinsufficiens (CHF) varit högre under det första året efter behandling (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Patienter med 4+ noder

Eftersom fördelen som observerades hos patienter med 4+ noder inte var statistiskt signifikant vad gäller sjukdomsfri överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS) är det positiva förhållandet mellan nytta och risk för TAC hos patienter med 4+ noder inte fullt definierad vid den finala analysen (se avsnitt 5.1).

Äldre

Försiktighetsåtgärder vid adjuvant behandling av bröstcancer

Tillgängliga data är begränsade avseende patienter äldre än 70 år och behandling med docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid.

Försiktighetsåtgärder vid behandling av kastrationsresistent prostatacancer

Av de 333 patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka i en prostatacancerstudie, (TAX 327), var 209 patienter 65 år eller äldre och 68 patienter äldre än 75 år. Incidensen av relaterade nagelförändringar var ≥ 10 % högre hos patienter ≥ 65 år jämfört med yngre patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka. Incidensen av relaterad feber, diarré, anorexi och perifert ödem var ≥ 10 % högre hos patienter som var 75 år eller äldre jämfört med patienter yngre än 65 år.

Försiktighetsåtgärder vid behandling av hormonkänslig prostatacancer 

Av de 545 patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka i en hormonkänslig prostatacancerstudie (STAMPEDE) var 296 patienter 65 år eller äldre och 48 patienter var 75 år eller äldre. Fler patienter i åldern ≥65 år i docetaxelarmen rapporterade överkänslighetsreaktion, neutropeni, anemi, vätskeretention, dyspné och nagelförändringar jämfört med patienter under 65 år. Ingen av dessa frekvensökningar nådde 10 % skillnad mot kontrollarmen. Hos patienter som var 75 år eller äldre rapporterades, i jämförelse med yngre patienter, neutropeni, anemi, diarré, dyspné och övre luftvägsinfektioner med en större förekomst (minst 10 % högre).

Försiktighetsåtgärder vid behandling av adenocarcinom i magsäcken 

Av de 300 patienter (221 patienter i fas III-delen och 79 patienter i fas II-delen av studien) som behandlades med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil i magsäckscancerstudien, var 74 patienter 65 år eller äldre och 4 patienter var 75 år eller äldre. Incidensen av allvarliga biverkningar var högre hos de äldre patienterna jämfört med yngre patienter. Incidensen av följande biverkningar (alla grader): letargi, stomatit och neutropena infektioner, förekom med en frekvens ≥ 10 % högre hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter.

Äldre patienter som behandlas med TCF bör övervakas noga.

Fördröjda biverkningar vid infusionsstället

Ett stort antal fördröjda biverkningar vid infusionsstället har rapporterats för docetaxel koncentrat till infusionsvätska efter marknadsintroduktionen. Även om mekanismen för dessa reaktioner för närvarande inte är kända, observerades det att de förekommer i närheten av infusionsstället, flera dagar efter den sista docetaxel cykeln och har ”brännskadeliknande” utseende. I vissa fall har blåsor och ven hyperpigmentation rapporterats. Ingen korrelation med antal docetaxel cyklar noterades och återkomst sågs inte alltid vid återexponering. I de flesta fallen återhämtade sig patienterna eller höll på att återhämta sig vid tidpunkten av rapportering.

Hjälpämnen

Etanol

Detta läkemedel innehåller 400 mg etanol (alkohol) per ml koncentrat (40 %(vikt/volym)).

En dos av 100 mg/m² av detta läkemedel som ges till en vuxen som väger 70 kg ger en exponering av 51 mg/kg etanol vilket kan orsaka förhöjd alkoholkoncentration i blodet motsvarande ungefär 8,6 mg/100 ml. Som jämförelse, för en vuxen som dricker ett glas vin eller 500 ml öl, är alkoholkoncentrationen i blodet

troligtvis ungefär 50 mg/100 ml.

Eftersom detta läkemedel vanligtvis ges långsamt under 1 timmes tid kan effekterna av alkoholen vara mindre.

Samtidig användning av läkemedel som innehåller t.ex. propylenglykol eller etanol, kan leda till ackumulering av etanol och orsaka biverkningar, särskilt hos yngre barn med låg eller outvecklad metaboliseringsförmåga.

In vitro-studier har visat att metabolismen av docetaxel kan modifieras vid samtidig administrering av medel som inducerar, hämmar eller metaboliseras via (och sålunda kan hämma enzymet kompetitivt) cytokrom P450 3A, såsom ciklosporin, ketokonazol och erytromycin. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling med docetaxel och dessa läkemedel, då det finns en potentiell risk för en betydande interaktion.

Vid kombination med CYP3A4-hämmare, kan förekomsten av docetaxelrelaterade biverkningar öka, som en följd av minskad metabolism. Om samtidig användning av en potent CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin och vorikonazol) inte kan undvikas, är noggrann klinisk övervakning motiverad och en dosjustering av docetaxel kan vara lämplig vid samtidig behandling med den potenta CYP3A4-hämmaren (se avsnitt 4.4). ). I en farmakokinetisk studie med 7 patienter ledde samtidig administrering av docetaxel och den kraftiga CYP3A4-hämmaren ketokonazol till en signifikant minskning av docetaxels clearance med 49 %.

Farmakokinetiken för docetaxel i närvaro av prednison har studerats hos patienter med metastaserande prostatacancer. Docetaxel metaboliseras av CYP3A4 och det är känt att prednison inducerar CYP3A4. Någon statistiskt signifikant effekt av prednison på docetaxels farmakokinetik har ej observerats.

Docetaxel är höggradigt proteinbundet (> 95 %). Eventuella in vivo-interaktioner mellan docetaxel och andra samtidigt administrerade läkemedel har inte undersökts. Emellertid har in vitro-interaktioner med starkt proteinbundna substanser, såsom erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfametoxazol och natriumvalproat, inte visat sig påverka proteinbindningen av docetaxel. Detta gäller även dexametason. Docetaxel påverkar inte bindningen av digitoxin.

Farmakokinetiken för docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid påverkades inte vid samtidig administrering. Begränsade data från en enda okontrollerad studie tydde på en interaktion mellan docetaxel och karboplatin. När karboplatin kombinerades med docetaxel ökade clearance av karboplatin till värden cirka 50 % högre än vad som tidigare rapporterats vid karboplatin-monoterapi.

Docetaxel Actavis innehåller 400 mg etanol per ml koncentrat. Mängden alkohol i detta läkemedel kan påverka effekten av andra läkemedel.

Fertila kvinnor/ Preventivmedel till män och kvinnor

Fertila kvinnor och män som får docetaxel skall avrådas från att bli gravida och från att skaffa barn samt rådas att omedelbart informera behandlande läkare om detta skulle inträffa.

På grund av risken för genotoxicitet med docetaxel (se avsnitt 5.3), måste fertila kvinnor använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i 2 månader efter att behandlingen med docetaxel har upphört. Män måste använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i 4 månader efter att behandlingen med docetaxel har upphört.

Graviditet

Ingen information finns beträffande användningen av docetaxel till gravida kvinnor. Docetaxel har visats vara både embryotoxiskt och fetotoxiskt hos kanin och råtta. Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan docetaxel orsaka fosterskada när det ges till gravida kvinnor. Docetaxel ska användas under graviditet endast då det är absolut indicerat.

Amning

Docetaxel är en lipofil substans, men det är inte känt om docetaxel utsöndras i modersmjölk. På grund av den potentiella risken för biverkningar hos det diande barnet ska amning avbrytas så länge behandlingen med docetaxel pågår.

Fertilitet

Djurstudier har visat att docetaxel kan påverka den manliga fertiliteten (se avsnitt 5.3). Män som behandlas med docetaxel måste därför söka rådgivning om bevarande av sperma innan behandlingen påbörjas.

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller framföra fordon.

Mängden alkohol i detta läkemedel och läkemedlets biverkningar kan försämra förmågan att framföra fordon eller använda maskiner (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Patienter ska därför varnas för möjlig påverkan av förmågan att framföra fordon eller använda maskiner som mängden alkohol i detta läkemedel och läkemedlets biverkningar kan ge. Patienter ska avrådas från att framföra fordon eller använda maskiner om de upplever dessa biverkningar under behandling.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen för alla indikationer.

Rapporter om biverkningar som bedömts vara troligen eller möjligen relaterade till behandling med docetaxel har inhämtats från:

• 1 312 och 121 patienter som behandlats med 100 mg/m² respektive 75 mg/m² docetaxel som monoterapi

• 258 patienter som erhöll docetaxel i kombination med doxorubicin

• 406 patienter som erhöll docetaxel i kombination med cisplatin

• 92 patienter som erhöll docetaxel i kombination med trastuzumab

• 255 patienter som erhöll docetaxel i kombination med capecitabin

• 332 patienter (TAX327) som erhöll docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade biverkningar redovisas)

• 1276 patienter (744 och 532 i TAX 316 respektive GEICAM 9805) som erhöll docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade biverkningar redovisas)

• 300 magsäckscancerpatienter (221 patienter i fas III- delen och 79 patienter i fas II-delen av studien) som erhöll docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade biverkningar redovisas)

• 174 och 251 huvud- och halscancerpatienter som erhöll docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade biverkningar redovisas)

• 545 patienter (STAMPEDE-studien) som erhöll docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon och ADT.

Reaktionerna har beskrivits med hjälp av NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3 4 = G3/4; grad 4 = G4), COSTART och MedDRA termerna. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

De vanligaste rapporterade biverkningarna av docetaxel som monoterapi är: neutropeni (som var reversibel och icke kumulativ, mediantiden till nadirvärde var 7 dagar och medianvaraktigheten av svår neutropeni (< 0,5 x 10⁹/l var 7 dagar), anemi, alopeci, illamående, kräkning, stomatit, diarré och asteni. Svårighetsgraden av biverkningarna av docetaxel kan öka när docetaxel ges i kombination med andra cytostatiska medel.

För kombinationen med trastuzumab redovisas biverkningar (alla grader) som rapporterats hos ≥ 10 %. En ökad incidens av allvarliga biverkningar (40 % jämfört med 31 %) och biverkningar grad 4 (34 % jämfört med 23 %) observerades för kombinationen med trastuzumab jämfört med docetaxel i monoterapi.

För kombinationen med capecitabin redovisas de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (≥ 5 %) som rapporterats i en fas III-studie på bröstcancer hos patienter som sviktat på antracyklinbehandling (se produktresumé för capecitabin).

Vid kombination med ADT och med prednison eller prednisolon (STAMPEDE-studien) redovisas biverkningar som inträffade under de sex behandlingscyklerna med docetaxel och som har minst 2 % högre incidens i docetaxelbehandlingsarmen jämfört med kontrollarmen med användning av CTCAE-betygsskalan.

Följande biverkningar observeras vanligtvis för docetaxel:

Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner har vanligen uppträtt inom några minuter efter start av infusion med docetaxel. Reaktionerna var oftast milda till måttliga. De vanligast rapporterade symtomen var blodvallningar, utslag med eller utan klåda, tryck över bröstet, ryggsmärta, dyspné, feber eller frossa. Svåra reaktioner utgjordes av hypotoni och/eller bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem (se avsnitt 4.4).

Centrala och perifera nervsystemet

Utveckling av svår perifer neurotoxicitet kräver dosreduktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Milda till måttliga neurosensoriska symtom av parestesi, dysestesi eller smärta, inklusive brännande känsla. Neuromotoriska symtom karaktäriseras i huvudsak av svaghetskänsla.

Hud och subkutan vävnad

Reversibla hudbiverkningar har observerats och bedömdes vanligen som milda till måttliga. Reaktionerna karaktäriseras av utslag med lokala utslag främst på händer och fötter (inklusive allvarliga hand- och fotsyndrom), men också på armar, ansikte och bröstkorg, och ofta associerade med klåda. Utslagen uppstod oftast inom en vecka efter docetaxelinfusionen. Mindre vanligt förekommande var svåra symtom såsom utslag följt av avfjällning, vilket i sällsynta fall har lett till uppehåll eller avbrott i docetaxelbehandlingen (se avsnitt 4.2 och 4.4). Kraftiga nagelförändringar karaktäriserade av hypo- eller hyperpigmentering och ibland smärta och onykolys.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Reaktioner på infusionsstället var i allmänhet lindriga och utgjordes av hyperpigmentering, inflammation, rodnad eller torrhet i huden, flebit eller extravasering samt svullnad av venen. Vätskeretention i form av perifera ödem, samt mer sällsynt pleurautgjutning, perikardiell utgjutning, ascites och viktökning har rapporterats. Det perifera ödemet startar vanligen i benen och kan bli generaliserat med en viktökning på 3 kg eller mer. Vätskeretentionen är kumulativ med avseende på incidens och svårighetsgrad (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 100 mg/m² monoterapi

Beskrivning av utvalda biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 100 mg/m² monoterapi

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta: Blödningar associerade med G3/4 trombocytopeni.

Centrala och perifera nervsystemet

Dokumentation avseende reversibilitet finns tillgänglig för 35,3 % av patienterna som utvecklat neurotoxicitet efter behandling med docetaxelmonoterapi 100 mg/m². Biverkningarna gick spontant tillbaka inom 3 månader.

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta: ett fall av icke-reversibel alopeci i slutet av studien. 73 % av hudreaktionerna gick tillbaka inom 21 dagar.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Kumulativ mediandos till avbrott i behandlingen var mer än 1000 mg/m² och mediantiden till dess att vätskeretentionen gick tillbaka var 16,4 veckor (spridning 0-42 veckor). Debuten av måttlig till svår vätskeretention är fördröjd hos patienter med premedicinering (kumulativ mediandos 818,9 mg/m²) jämfört med patienter utan premedicinering (kumulativ mediandos 489,7 mg/m²). Vätskeretention har dock rapporterats under tidiga behandlingscykler hos några patienter.

Tabell över biverkningar vid icke-småcellig lungcancer för docetaxel 75 mg/m² monoterapi

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med doxorubicin

Tabell över biverkningar vid icke-småcellig lungcancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med cisplatin

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 100 mg/m² i kombination med trastuzumab

Beskrivning av utvalda biverkningar vid bröstcancer för Docetaxel 100 mg/m² i kombination med trastuzumab

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga: hematologisk toxicitet var ökad hos patienter som behandlades med trastuzumab och docetaxel jämfört med docetaxel som monoterapi (32 % neutropeni grad 3/4 mot 22 %, vid användning av NCI-CTC-kriterier). Notera att detta troligen är en underskattning då docetaxel som monoterapi vid en dos på 100 mg/m² resulterar i neutropeni hos 97 % av patienterna, 76 % av grad 4, baserat på nadirvärden vid blodanalys. Incidensen av febril neutropeni/neutropen sepsis var också ökad hos patienter som behandlades med trastuzumab plus docetaxel (23 % mot 17 % för patienter som behandlades med docetaxel som monoterapi).

Hjärtat

Symtomatisk hjärtsvikt rapporterades hos 2,2 % av de patienter som behandlades med docetaxel plus trastuzumab jämfört med 0 % av de patienter som behandlades med docetaxel som monoterapi. I behandlingsarmen med docetaxel plus trastuzumab hade 64 % tidigare behandlats med antracyklin som adjuvant terapi jämfört med 55 % i armen med docetaxel som monoterapi.

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med kapecitabin

Tabell över biverkningar vid metastaserande kastrationsresistent prostatacancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med prednison eller prednisolon

Tabell över biverkningar vid högrisk lokalt avancerad eller metastaserande hormonkänslig prostatacancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med prednison eller prednisolon och ADT (STAMPEDE-studien)

^aFrån GETUG AFU15-studien

Tabell över biverkningar vid adjuvant behandling med docetaxel 75 mg/m ² i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid hos patienter med nodpositiv (TAX 316) och nodnegativ (GEICAM 9805) bröstcancer – poolade data

Beskrivning av utvalda biverkningar för adjuvant behandling med docetaxel 75 mg/m² i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid hos patienter med nodpositiv (TAX 316) och nodnegativ (GEICAM 9805) bröstcancer

Centrala och perifera nervsystemet

I studie TAX316 uppkom perifer sensorisk neuropati under behandlingsperioden och kvarstod i uppföljningsperioden hos 84 patienter (11,3 %) i TAC-armen och 15 patienter (2 %) i FAC-armen. Vid slutet av uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 8 år) observerades att perifer sensorisk neuropati fortfarande kvarstod hos 10 patienter (1,3 %) i TAC-armen och hos 2 patienter (0,3 %) i FAC-armen.

I studien GEICAM 9805 uppkom perifer sensorisk neuropati under behandlingen och kvarstod under uppföljningsperioden hos 10 patienter (1,9 %) i TAC-armen och 4 patienter (0,8 %) i FAC-armen. Vid slutet av uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) observerades att perifer sensorisk neuropati fortfarande kvarstod hos 3 patienter (0,6 %) i TAC-armen och hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.

Hjärtat

I studie TAX316 hade 26 patienter (3,5 %) i TAC-armen och 17 patienter (2,3 %) i FAC-armen utvecklat kronisk hjärtinsufficiens. Alla utom en patient i varje arm diagnostiserades med CHF mer än 30 dagar efter behandlingsperioden. Två patienter i TAC-armen och 4 patienter i FAC-armen avled på grund av hjärtsvikt.

I GEICAM 9805 studien, utvecklade 3 patienter (0,6 %) i TAC-armen och 3 patienter (0,6 %) i FAC- armen kronisk hjärtinsufficiens under uppföljningstiden. Vid slutet av uppföljningsperioden (faktisk median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) hade inga patienter CHF i TAC-armen och 1 patient i TAC-armen hade avlidit på grund av dilaterad kardiomyopati och man observerade att CHF kvarstod hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.

Hud och subkutan vävnad

I studie TAX316 observerades alopeci vid uppföljning efter avslutad kemoterapi hos 687 av 744 TAC-patienter (92,3 %) och hos 645 av 736 FAC-patienter (87,6 %). I slutet av uppföljningsperioden (faktisk median uppföljningstid på 8 år), observerades pågående alopeci hos 29 TAC-patienter (3,9 %) och 16 FAC patienter (2,2 %).

I GEICAM 9805 studien hade alopeci som uppkommit under behandlingsperioden och kvarstod i uppföljningsperioden observerats för 49 patienter (9,2 %) i TAC-armen och 35 patienter (6,7 %) i FAC-armen. Alopeci relaterat till studieläkemedlet startade eller förvärrades under uppföljningsperioden på 42 patienter (7,9 %) i TAC-armen och 30 patienter (5,8 %) i FAC-armen. Vid slutet av uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) observerades att alopeci kvarstod hos 3 patienter (0,6 %) i TAC-armen och hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

I TAX316 uppkom amenorré under behandlingsperioden och kvarstod i uppföljningsperioden efter avslutad kemoterapi. Det rapporterades hos 202 av 744 TAC-patienter (27,2 %) och 125 av 736 FAC- patienter (17,0 %). Man observerade att amenorré kvarstod vid slutet av uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 8 år) hos 121 av 744 TAC-patienter (16,3 %) och hos 86 FAC-patienter (11,7 %). I GEICAM 9805-studien observerades att amenorré som uppkom under behandlingsperioden kvarstod i uppföljningsperioden hos 18 patienter (3,4 %) i TAC-armen och 5 patienter (1,0 %) i FAC-armen. Vid slutet av uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) observerades amenorré fortfarande vara kvarstående hos 7 patienter (1,3 %) i TAC-armen och hos 4 patienter (0,8 %) i FAC-armen.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

I studie TAX316 uppkom perifert ödem under behandlingsperioden och kvarstod under uppföljningsperioden efter avslutad kemoterapi. Det observerades hos 119 av 744 TAC-patienter (16,0 %) och hos 23 av 736 FAC-patienter (3,1 %). Vid slutet av uppföljningsperioden (den faktiska median uppföljningstiden på 8 år) var perifert ödem kvarstående hos 19 TAC-patienter (2,6 %) och hos 4 FAC-patienter (0,5 %).

I studie TAX316 uppkom lymfödem under behandlingsperioden och kvarstod i uppföljningsperioden efter avslutad kemoterapi hos 11 av 744 TAC-patienter (1,5 %) och hos 1 av 736 FAC-patienter (0,1 %). Vid slutet av uppföljningsperioden (den faktiska median uppföljningstiden på 8 år) observerades lymfödem vara kvarstående hos 6 TAC patienter (0,8 %) och 1 FAC patient (0,1 %).

I studien TAX316 uppstod asteni under behandlingsperioden och kvarstod i uppföljningsperioden efter avslutad kemoterapi hos 236 av 744 TAC-patienter (31,7 %) och 180 av 736 FAC-patienter (24,5 %). Vid slutet av uppföljningsperioden (den faktiska median uppföljningstiden på 8 år) observerades asteni vara kvarstående hos 29 TAC-patienter (3,9 %) och 16 FAC-patienter (2,2 %).

I studie GEICAM 9805 uppkom perifert ödem under behandlingsperioden och kvarstod i uppföljningsperioden hos 4 patienter (0,8 %) i TAC-armen och hos 2 patienter (0,4 %) i FAC-armen. Vid slutet av uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) hade inga patienter (0 %) i TAC-armen perifert ödem och det observerades vara kvarstående hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen. Lymfödem som uppkom under behandlingsperioden kvarstod i uppföljningsperioden hos 5 patienter (0,9 %) i TAC-armen och 2 patienter (0,4 %) i FAC-armen. Vid slutet av uppföljningsperioden observerades att lymfödem kvarstod hos 4 patienter (0,8 %) i TAC-armen och hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.

Asteni som uppkom under behandlingsperioden och kvarstod i uppföljningsperioden observerades hos 12 patienter (2,3 %) i TAC-armen och 4 patienter (0,8 %) i FAC-armen. Vid slutet av uppföljningsperioden observerades asteni vara kvarstående hos 2 patienter (0,4 %) i TAC-armen och hos 2 patienter (0,4 %) i FAC-armen.

Akut leukemi/Myelodysplastiskt syndrom

Efter 10 års uppföljning i studie TAX316 hade akut leukemi rapporterats hos 3 av 744 TAC-patienter (0,4 %) och hos 1 av 736 FAC-patienter (0,1 %). En TAC-patient (0,1 %) och 1 FAC-patient (0,1 %) avled på grund av AML under uppföljningsperioden (median uppföljningstid 8 år). Myelodysplastiskt syndrom rapporterades hos 2 av 744 TAC- patienter (0,3 %) och hos 1 av 736 FAC-patienter (0,1 %).

Efter 10 års uppföljning i GEICAM 9805 studien, utvecklades akut leukemi hos 1 av 532 (0,2 %) patienter i TAC-armen. Inga fall rapporterades hos patienter i FAC-armen. Inga patienter diagnosticerades med myelodysplastiskt syndrom i någon av behandlingsgrupperna.

Neutropena komplikationer

Nedanstående tabell visar att incidensen av Grad 4 neutropeni, febril neutropeni och neutropen infektion minskade hos patienter som erhöll primär G-CSF profylax efter att detta blev obligatoriskt i TAC-armen – GEICAM studien.

Neutropena komplikationer hos patienter som får TAC med eller utan primär G-CSF profylax (GEICAM 9805)

Tabell över biverkningar vid adenokarcinom i magsäcken för docetaxel 75 mg/m² i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

Beskrivning av utvalda biverkningar vid adenokarcinom i magsäcken för 

docetaxel 75 mg/m² i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

Blodet och lymfsystemet

Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 17,2 % respektive 13,5 % av patienterna oberoende av G-CSF-användning. G-CSF användes som sekundär profylax för 19,3 % av patienterna (10,7 % av cyklerna). Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 12,1 % respektive 3,4 % av patienterna när de erhöll profylaktisk G-CSF, hos 15,6 % respektive 12,9 % av patienterna som inte erhöll profylaktisk G-CSF (se avsnitt 4.2).

Tabell över biverkningar vid huvud- och halscancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

• Induktionsbehandling med cytostatika följt av radioterapi (TAX 323)

• Induktionsbehandling med cytostatika följt av kemoradioterapi (TAX 324)

Erfarenheter från tiden efter marknadsintroduktionen

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Sekundära primära maligniteter (ingen känd frekvens), inklusive non-Hodgkins-lymfom, har rapporterats i samband med docetaxel vid användning i kombination med andra cancerbehandlingar som är kända för att vara associerade med sekundära primära maligniteter. Akut myeloid leukemi och myelodysplastiskt syndrom har rapporterats (frekvens mindre vanlig) i pivotala kliniska studier i bröstcancer med TAC-regim.

Blodet och lymfsystemet

Benmärgssuppression och andra hematologiska biverkningar har rapporterats. Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), ofta i samband med sepsis eller multiorgansvikt, har rapporterats.

Immunsystemet

Fall av anafylaktisk chock, i vissa fall dödlig, har rapporterats. Överkänslighetsreaktioner (ingen känd frekvens) har rapporterats med docetaxel hos patienter som tidigare upplevde överkänslighetsreaktioner mot paklitaxel.

Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta fall av krampanfall eller övergående medvetandeförlust har observerats vid administrering av docetaxel. Dessa reaktioner uppträder ibland under infusionen av läkemedlet.

Ögon

Mycket sällsynta fall av övergående synrubbningar (blixt, blinkljus, skotom) har rapporterats, De uppträder vanligtvis under infusion av läkemedlet och i samband med överkänslighetsreaktioner. Dessa synrubbningar var reversibla vid avbrytande av infusionen. Sällsynta fall av ökat tårflöde med eller utan konjunktivit har rapporterats, liksom fall av tårkanalstenos, vilket lett till besvär med alltför stora tårmängder. Fall av cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel.

Öron och balansorgan

Sällsynta fall av ototoxicitet, nedsatt hörsel och/eller hörselförlust har rapporterats.

Hjärtat

Sällsynta fall av myokardinfarkt har rapporterats. Ventrikulär arytmi inklusive ventrikulär takykardi (frekvens ej känd), ibland dödlig, har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel i kombinationsbehandling med doxorubicin, 5-fluorouracil och/eller cyklofosfamid.

Blodkärl

Venösa tromboemboliska händelser har rapporterats i sällsynta fall.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

ARDS (andnödssyndrom) och fall av interstitiell pneumoni/ pneumonit, interstitiell lungsjukdom, lungfibros och andningssvikt, ibland dödlig har rapporterats i sällsynta fall. Sällsynta fall av strålningsorsakad pneumonit har rapporterats hos patienter som erhållit samtidig strålbehandling.

Magtarmkanalen

Sällsynta fall av enterokolit, inkluderande kolit, ischemisk kolit och neutropen enterokolit har rapporterats med potentiellt dödlig utgång som följd (ingen känd frekvens).

Sällsynta fall av dehydrering har rapporterats till följd av gastrointestinala besvär, såsom enterokolit och gastrointestinal perforation. Sällsynta fall av tarmvred och intestinal obstruktion har rapporterats.

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta fall av hepatit, ibland med dödlig utgång främst hos patienter som redan har störningar i leverfunktionen, har rapporterats.

Hud och subkutan vävnad

Fall av kutan lupus erythematosus och bullösa utslag som erythema multiforme och allvarliga hudbiverkningar såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS), Toxisk Epidermal Nekrolys (TEN) och Akut Generaliserad Exantematös Pustulos (AGEP) har rapporterats vid behandling med docetaxel. Sklerodermiliknande förändringar som ofta föregås 

av perifera lymfödem har rapporterats vid behandling med docetaxel. Fall av bestående alopeci (ingen känd frekvens) har rapporterats.

Njurar och urinvägar

Nedsatt njurfunktion och njursvikt har rapporterats. I cirka 20 % av dessa fall fanns 

inga riskfaktorerför akut njursvikt såsom samtidiga nefrotoxiska läkemedel 

och gastrointestinala tillstånd.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Återuppträdande av lokal reaktion, s.k. ”radiation recall phenomenon” har rapporterats i sällsynta fall. Infusionsreaktion (hudreaktion vid tidigare extravasation efter infusion av docetaxel på nytt administreringsställe) kan vid administrering av docetaxel återkomma vid ställen för tidigare reaktion eller extravasation (frekvens ej känd). 

Vätskeretention har inte åtföljts av akuta episoder av oliguri eller hypotoni. Dehydrering och lungödem har rapporterats i sällsynta fall.

Fall av fördröjda biverkningar vid infusionsstället med ”brännskadeliknande” utseende har rapporterats med okänd frekvens.

Metabolism och nutrition

Fall av elektrolytobalans har rapporterats. Fall av hyponatremi har rapporterats, främst i samband med dehydrering, kräkningar och pneumoni. Hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi observerades vanligtvis i samband med gastrointestinal påverkan och i synnerhet vid diarré. Tumörlyssyndrom, med potentiellt dödlig utgång, har rapporterats (ingen känd frekvens).Muskuloskeletala störningar

Myosit har rapporterats med docetaxel (ingen känd frekvens).

Ett fåtal fall av överdosering har rapporterats. Det finns ingen känd antidot mot överdosering av docetaxel. I händelse av överdosering ska patienten övervakas vid specialistklinik och de vitala funktionerna noggrant övervakas. I händelse av överdosering kan en ökning av biverkningar förväntas. De huvudsakliga förväntade komplikationerna vid överdosering utgörs av benmärgssuppression, perifer neurotoxicitet och mukosit. Vid fall av överdos bör patienten behandlas med G-CSF så snart som möjligt efter det att överdoseringen har upptäckts. Övriga lämpliga symtomatiska åtgärder vidtas vid behov.

Klinisk effekt och säkerhet

Bröstcancer

Docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid, adjuvant behandling

Patienter med operabel nodpositiv bröstcancer (TAX 316)

Resultaten från en randomiserad öppen multicenterprövning stöder användning av docetaxel som adjuvant behandling för patienter mellan 18 och 70 år med operabel nodpositiv bröstcancer och KPS ≥ 80 % (KPS = Karnofsky performance score). Efter stratifiering i enlighet med antalet positiva lymfkörtlar (1-3, 4+) randomiserades 1 491 patienter till att få antingen docetaxel 75 mg/m² administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m² och cyklofosfamid 500 mg/m² (TAC-armen), eller doxorubicin 50 mg/m² följt av fluorouracil 500 mg/m² och cyklosfosfamid 500 mg/m² (FAC-armen). Båda behandlingsregimerna administrerades en gång var tredje vecka under 6 behandlingscykler. Docetaxel administrerades som en infusion på en timme, medan övriga läkemedel gavs som en intravenös bolusdos på dag ett. G-CSF administrerades som sekundär profylax till patienter som drabbades av komplicerad neutropeni (febril neutropeni, långvarig neutropeni eller infektion). Patienter i TAC-armen fick antibiotikaprofylax i form av ciprofloxacin 500 mg oralt två gånger dagligen under 10 dagar med start på dag 5 i varje cykel, eller motsvarande. Efter den sista behandlingscykeln med kemoterapi fick patienter i båda behandlingsarmarna med positiva östrogen- och/eller progesteronreceptorer tamoxifen 20 mg dagligen upp till 5 år. Adjuvant strålbehandling ordinerades i enlighet med lokala riktlinjer på de deltagande institutionerna och gavs till 69 % av patienterna som fick TAC och 72 % av patienterna som fick FAC. Två interimsanalyser och en final analys gjordes. Den första interimsanalysen var planerad 3 år efter det datum då halva studiepopulationen var rekryterad. Den andra interimsanalysen gjordes efter att totalt 400 fall av sjukdomsfri överlevnad (DFS) hade registrerats vilket gav en median uppföljningstid på 55 månader. Den finala analysen gjordes när alla patienter nått sitt 10-årsuppföljningsbesök (såvida de inte haft någon DFS-händelse eller hade följts upp tidigare). Sjukdomsfri överlevnad (DFS) var den primära effektendpointen och total överlevnad (OS) var den sekundära effektendpointen.

En final analys utfördes med en verklig medianuppföljningstid på 96månader. Signifikant längre sjukdomsfri överlevnad påvisades i TAC-armen jämfört med FAC-armen. Recidivincidensen vid 10 år var reducerad hos patienter som fick TAC jämfört med dem som fick FAC (39 % jämfört med 45%, d.v.s en absolut riskreduktion med 6% (p = 0,0043)). Total överlevnad vid 10 år var också signifikant ökad med TAC jämfört med FAC (76 % mot 69%), d.v.s en absolut reduktion för risk att dö med 7% (p = 0,002). Eftersom fördelen som observerats hos patienter med 4+noder inte var statistiskt signifikant vad gäller sjukdomsfri överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS) är det positiva nytta/risk-förhållandet för TAC-behandlade patienter med 4+ noder inte fullt påvisat vid den finala analysen.

Som helhet visade studieresultatet på ett positivt nytta/risk förhållande för TAC jämfört med FAC. Undergrupper av TAC-behandlade patienter analyserades med avseende på prospektivt definierat viktiga prognostiska faktorer.

*ett hazard ratio på mindre än 1 tyder på att TAC är associerad med längre sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad jämfört med FAC

Patienter med operabel nodnegativ bröstcancer som bedöms lämpliga att erhålla kemoterapi (GEICAM 9805)

Data från en öppen randomiserad multicenterstudie stöder användningen av docetaxel vid adjuvant behandling hos patienter med operabel nodnegativ bröstcancer och som är kandidater för kemoterapi. 1060 patienter randomiserades till att erhålla antingen docetaxel 75 mg/m² administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m² och cyklofosfamid 500 mg/m² (539 patienter i TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m2 följt av fluorouracil 500 mg/m² och cyklofosfamid 500 mg/m² (521 patienter i FAC-armen) som adjuvantbehandling vid operabel nodnegativ bröstcancer hos patienter med hög återfallsrisk enl. 1998 St. Gallen-kriterier (tumörstorlek >2 cm och/eller negativ ER och PR och/eller hög histologisk/nukleär grad (grad 2 till 3) och/eller ålder<35 år). Båda regimerna administrerades var tredje vecka i 6 cykler. Docetaxel administrerades som en 1-timmes infusion, alla övriga läkemedel gavs intravenöst på dag 1 var tredje vecka. Primär profylaktisk G-CSF blev obligatorisk i TAC-armen efter att 230 patienter randomiserats. Förekomsten av grad 4 neutropeni, febril neutropeni och neutropena infektioner minskade hos patienter som erhöll primär G-CSF profylax (se avsnitt 4.8). I båda armarna, efter den sista kemoterapicykeln, erhöll patienter med ER och/eller PgR + tumörer, tamoxifen 20 mg en gång dagligen i upp till 5 år. Adjuvant strålbehandling administrerades enl. lokala riktlinjer vid de deltagande institutionerna och gavs till 57,3 % av patienterna som fick TAC och 51,2 % av patienterna som fick FAC.

En primär analys och en uppdaterad analys utfördes. Den primära analysen gjordes när alla patienter hade en uppföljning på mer än 5 år (median uppföljningstid på 77 månader). Den uppdaterade analysen utfördes då alla patienter nått sitt 10-års uppföljningsbesök (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) om de inte hade en sjukdomsfri överlevnad eller om kontakten förlorades med patienten före uppföljningsbesöket. Sjukdomsfri överlevnad (DFS) var det primära effektmåttet och total överlevnad (OS) var det sekundära effektmåttet.

Efter en medianuppföljningstid på 77 månader visades signifikant längre sjukdomsfri överlevnad för TAC-armen jämfört med FAC-armen. TAC-behandlade patienter hade en minskning av återfallsrisken med 32 % jämfört med de som behandlades med FAC (hazard ratio =0,68; 95 % CI (0,49-0,93); p = 0,01). Vid median uppföljningstid på 10 år och 5 månader, visade patienter behandlade i TAC-armen en 16,5%-ig reduktion av risken för återfall jämfört med de som behandlades med FAC (riskkvot = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p =

0,1646). Data från sjukdomsfri överlevnad var inte statistiskt signifikant, men var fortfarande förknippad med en positiv utveckling till förmån för TAC.

Mediantiden för uppföljning var 77 månader, total överlevnad var längre i TAC-armen, i vilken TAC-behandlade patienter hade en minskning av dödsrisken med 24 % jämfört med FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % CI(0,46-1,26); p = 0,29). Fördelningen av total överlevnad skiljde sig dock inte signifikant åt mellan de två grupperna.

När TAC-behandlade patienter uppnått median uppföljningstid på 10 år och 5 månader var risken för dödsfall sänkt med 9% jämfört med FAC-behandlade patienter (riskkvot = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Överlevnaden var 93,7% i TAC-armen och 91,4% i FAC-armen vid tidpunkten för 8-års uppföljning och 91,3% i TAC-armen och 89% i FAC-armen vid tidpunkterna för 10-års uppföljning.

Det positiva nytta-risk-förhållandet för TAC jämfört med FAC var oförändrad.

Vid primär analys (median uppföljningstid på 77 månader) analyserades undergrupper av TAC-behandlade patienter med avseende på prospektivt definierade viktiga prognostiska faktorer: (se nedanstående tabell):

Analys av undergrupper-Adjuvant behandling hos patienter med nodnegativ bröstcancer (studie)(“Intent to Treat”-analys)

*en hazard ratio (TAC/FAC) på mindre än 1 tyder på att TAC kan associeras med en längre sjukdomsfri överlevnad jämfört med FAC.

Undersökande analyser av undergrupper avseende sjukdomsfri överlevnad hos patienter som uppfyller 2009 St. Gallen kemoterapikriterier – (ITT population) utfördes och presenteras här nedan

TAC = docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid

FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin och cyklofosfamid

CI = konfidensintervall; ER = östrogenreceptor

ER = östrogenreceptor

PR = progesteronreceptor

^a ER/PR-negativ eller Grad 3 eller tumörstorlek >5 cm

Vid beräkning av hazard ratio användes “Cox proportional hazard model” med behandlingsgrupper som faktor.

Docetaxel som monoterapi

Två randomiserade jämförande fas III-studier har genomförts på patienter med metastaserande bröstcancer med terapisvikt på behandling baserad på alkylerande medel (326 patienter) eller antracyklin (392 patienter). Rekommenderad dos och behandlingsregim (100 mg/m² docetaxel var tredje vecka) användes.

Hos patienter med terapisvikt efter behandling baserad på alkylerande medel jämfördes docetaxel med doxorubicin (75 mg/m² var tredje vecka). Utan att påverka överlevnadstid (15 månader för docetaxel jämfört med 14 månader för doxorubicin, p = 0,38) eller tid till progression (27 veckor för docetaxel jämfört med 23 veckor för doxorubicin, p = 0,54), var responsfrekvens högre (52 % jämfört med 37 %, p = 0,01) och tid till respons kortare (12 veckor jämfört med 23 veckor, p = 0,007) för docetaxel. Tre docetaxel-patienter (2 %) avbröt behandlingen på grund av vätskeretention, medan 15 doxorubicin-patienter (9 %) avbröt behandlingen på grund av hjärttoxicitet (tre fall av dödlig kronisk hjärtinsufficiens).

Hos patienter med terapisvikt efter behandling baserad på antracyklin jämfördes docetaxel med kombinationen mitomycin C och vinblastin (12 mg/m² var sjätte vecka respektive 6 mg/m² var tredje vecka). Behandling med docetaxel gav en högre responsfrekvens (33 % jämfört med 12 %, p < 0,0001), en förlängd tid till progression (19 veckor jämfört med 11 veckor, p = 0,0004) och en förlängd överlevnadstid (11 månader jämfört med 9 månader, p = 0,01).

Under dessa två fas III-studier var docetaxels säkerhetsprofil i överensstämmelse med den som sågs i fas II-studierna (se avsnitt 4.8).

En öppen randomiserad fas III-multicenterstudie har genomförts med docetaxel som monoterapi jämfört med paklitaxel för behandling av avancerad bröstcancer hos patienter vars tidigare cytostatikabehandling bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat. Totalt 449 patienter randomiserades till att få antingen docetaxel som monoterapi 100 mg/m² som en 1-timmes infusion eller paklitaxel 175 mg/m² som en 3-timmars infusion. Båda behandlingsregimerna administrerades var tredje vecka. Utan att påverka det primära effektmåttet eller total responsfrekvens (ORR) (32 % jämfört med 25 %, p = 0,10), förlängde docetaxel mediantiden till progression (24,6 veckor jämfört med 15,6 veckor, p < 0,01) och medianöverlevnad (15,3 månader jämfört med 12,7 månader, p = 0,03).

Fler grad 3/4 biverkningar observerades för docetaxel som monoterapi (55,4 %) jämfört med paklitaxel (23,0 %).

Docetaxel i kombination med doxorubicin