Azithromycin Viatris, Filmdragerad tablett 250 mg

Överkänslighet mot den aktiva substansen, erytromycin, någon makrolid- eller ketolidantibiotika eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Potentiell resistens

Azitromycin kan gynna utveckling av resistens på grund av de associerade långvariga och minskande nivåerna i plasma och vävnader efter avslutad behandling (se avsnitt 5.2). Behandling med azitromycin ska endast sättas in efter en noggrann risk-nyttabedömning, med hänsyn till lokal förekomst av resistens, och när de föredragna behandlingsregimerna inte är lämpliga.

Svåra hud- och överkänslighetsreaktioner

Sällsynta allvarliga allergiska reaktioner, inklusive angioödem och anafylaxi (sällan med dödlig utgång), allvarliga hudbiverkningar (SCAR) däribland Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN), läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), som kan vara livshotande eller dödlig, har rapporterats i samband med behandling med azitromycin (se avsnitt 4.8). Vid förskrivningen bör patienter informeras om sådana tecken och symtom samt övervakas noga gällande hudreaktioner. Några av dessa reaktioner med azitromycin orsakade återkommande symtom och krävde en längre tids observation och behandling. Om patienten får en allergisk reaktion ska användningen av azitromycin avbrytas och lämplig behandling påbörjas. Läkare ska vara medvetna om att de allergiska symtomen kan återkomma när den symtomatiska behandlingen avslutas.

Förlängt QT-intervall

Förlängd hjärtrepolarisation och förlängt QT-intervall som medför risk för hjärtarytmi och torsades de pointes har rapporterats vid behandling med andra makrolider, inklusive azitromycin (se avsnitt 4.8).

Eftersom följande situationer kan leda till en ökad risk för ventrikulär arytmi (inklusive torsade de pointes) vilket kan orsaka hjärtstillestånd ska azitromycin användas med försiktighet hos patienter med pågående proarytmiska tillstånd (särskilt kvinnor och äldre patienter), t.ex. följande:

• patienter med kongenital eller dokumenterad QT-förlängning

• patienter som får samtidig behandling med andra aktiva substanser som är kända för att förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5)

• patienter med elektrolytstörningar, särskilt vid fall av hypokalemi och hypomagnesemi

• patienter med kliniskt relevant bradykardi, hjärtarytmi eller svår hjärtinsufficiens

• äldre patienter: äldre patienter kan vara mer mottagliga för läkemedelsassocierade effekter på QT-intervallet.

Levertoxicitet

Eftersom azitromycin huvudsakligen elimineras genom levern ska azitromycin användas med försiktighet hos patienter med signifikant leversjukdom. Fall där fulminant hepatit potentiellt lett till livshotande leversvikt har rapporterats med azitromycin. Hepatit, kolestatisk ikterus, levernekros och leversvikt har också rapporterats med azitromycin, där vissa fall lett till dödsfall (se avsnitt 4.8). Vissa patienter kan ha befintlig leversjukdom eller kan ha tagit andra hepatotoxiska läkemedel. Patienter ska rådas att avbryta administreringen av azitromycin och kontakta läkare om de får tecken eller symtom på leverdysfunktion, som snabbt utvecklad asteni förknippad med gulsot, mörk urin, blödningstendens eller hepatisk encefalopati. I sådana fall ska leverfunktionstester/-undersökningar genomföras omgående.

Lös avföring kopplad till Clostridioides difficile (CDAD) och pseudomembranös tjocktarmsinflammation

CDAD och pseudomembranös tjocktarmsinflammation har rapporterats med azitromycin. Svårighetsgraden kan variera från lindrig diarré till dödlig tjocktarmsinflammation (se avsnitt 4.8). CDAD och pseudomembranös tjocktarmsinflammation måste övervägas hos patienter som har lös avföring under eller efter administreringen av azitromycin. Utsättning av behandling med azitromycin samtidigt som stödjande åtgärder tillsammans med administrering av specifik behandling för C. difficile ska övervägas. Peristaltikhämmande läkemedel ska inte ges.

Sexuellt överförda infektioner

Neisseria gonorrhoeae är mycket sannolikt resistent mot makrolider, däribland azaliden azitromycin (se avsnitt 5.1). Därför rekommenderas inte azitromycin för behandling av okomplicerad gonorré och bäckeninflammation såvida inte laboratorieresultat bekräftar att organismen är känslig för azitromycin. Om tillståndet inte behandlas eller om icke-optimal behandling används kan det leda till sent debuterade komplikationer som infertilitet och ektopisk graviditet.

Om en engångsdos av azitromycin övervägs för att behandla uretrit och cervicit orsakad N. gonorrhoeae eller C. trachomatis (se avsnitt 4.2), ska dessutom samtidig urogenital infektion orsakad av Mycoplasma genitalium uteslutas på grund av den höga risken för uppkomst av resistens hos organismen.

En samtidig infektion som orsakas av Treponema pallidum ska även uteslutas då symtom på inkuberande syfilis kan maskeras vilket försenar diagnos.

För alla patienter med sexuellt överförda urogenitala infektioner ska lämplig antibakteriell behandling initieras och mikrobiologiska uppföljningstester utföras.

Myasthenia gravis

Försämring av symtom på myasthenia gravis och debut av myastheniasyndrom har rapporterats hos patienter som har fått behandling med azitromycin (se avsnitt 4.8).

Icke-känsliga organismer

Användningen av azitromycin kan orsaka överväxt av icke-känsliga organismer. Om superinfektion uppstår kan det krävas att behandlingen avbryts eller att andra lämpliga åtgärder vidtas.

Ergotderivat

Hos patienter som får ergotderivat har ergotism rapporterats efter samtidig administrering av vissa makrolidantibiotika. Det finns inga data avseende en möjlig interaktion mellan ergotamin och azitromycin. På grund av en teoretisk risk för ergotaminförgiftning får azitromycin och ergotderivat inte administreras samtidigt.

Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller laktos

Patienter med sällsynta ärftliga problem med fruktosintolerans, galaktosintolerans, total laktasbrist av glukos-galaktosmalabsorption ska inte använda detta läkemedel.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Även om azitromycin är en svag CYP450-hämmare och inte har någon betydande interaktion med CYP450-substrat kan hämning av CYP3A4 inte helt uteslutas. Därför rekommenderas försiktighet vid samtidig administrering med CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt fönster.

Azitromycin är en hämmare av transportören P-glykoprotein (P-gp). Samtidig administrering av azitromycin med P-gp-substrat, som digoxin och kolkicin, kan öka exponeringen för dem. För läkemedel med smalt terapeutiskt fönster tillråds försiktighet och klinisk och/eller terapeutisk läkemedelsövervakning och dosjustering enligt vad som är lämpligt. Den relativt långa halveringstiden hos azitromycin ska beaktas i det här sammanhanget (se avsnitt 5.2).

Läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet

Azitromycin ska användas med försiktighet hos patienter som får läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.4), t.ex. antiarytmika klass IA (t.ex. kinidin och prokainamid) och III (t.ex. dofetilid, amiodaron och sotalol), antipsykotika (t.ex. pimozid), antidepressiva (t.ex. citalopram), fluorokinoloner (t.ex. moxifloxacin och levofloxacin), cisaprid, klorokin samt hydroxiklorokin.

Information om läkemedelsinteraktioner mellan azitromycin och läkemedel som potentiellt kan ges samtidigt sammanfattas i tabellen och texten nedan. Läkemedelsinteraktionerna som beskrivs baseras på kliniska läkemedelsinteraktionsstudier som har utförts med azitromycin eller, där det anges, är potentiella läkemedelsinteraktioner som kan uppstå med azitromycin.

Tabell 2: Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner mellan azitromycin och andra läkemedel

Ingen kliniskt relevant förändring av exponeringen för azitromycin eller samtidigt administrerade läkemedel har observerats i kliniska studier som har utvärderat potentiella läkemedelsinteraktioner mellan azitromycin och orala antacida (aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid), karbamazepin, cetirizin, cimetidin, efavirenz, flukonazol, metylprednisolon, midazolam, rifabutin, sildenafil, teofyllin, triazolam, trimetoprim/sulfametoxazol och zidovudin.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet

Reproduktionstoxikologiska studier på djur har utförts med doser upp till doskoncentrationer som orsakar måttlig maternell toxicitet. I dessa studier observerades inga teratogena effekter. Det finns dock inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor.

Det finns en stor mängd data från observationsstudier om exponering för azitromycin under graviditet (över 7 000 graviditeter med exponering för azitromycin). De flesta studierna tyder inte på en förhöjd risk för fosterbiverkningar såsom större medfödda missbildningar eller kardiovaskulära missbildningar.

Den epidemiologiska evidensen för en ökad risk för missfall efter exponering för azitromycin under tidig graviditet är begränsad. Data från djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Azitromycin ska endast användas under graviditet om det är kliniskt nödvändigt.

Amning

Azitromycin utsöndras i bröstmjölk i betydande omfattning. Inga allvarliga biverkningar av azitromycin har observerats hos ammade spädbarn, men biverkningar såsom diarré, svampinfektion i slemhinnorna samt överkänslighet kan uppträda hos ammade nyfödda/spädbarn även vid subterapeutiska doser. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med azitromycin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

I fertilitetsstudier på råtta observerades reducerade dräktighetsfrekvenser efter administrering av azitromycin. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.

Azitromycin har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel, dåsighet och krampanfall har rapporterats hos vissa patienter som tar azitromycin och vissa patienter har upplevt syn- och/eller hörselnedsättning. Detta ska tas i beaktande vid bedömning av en patients förmåga att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandlingen innefattar diarré, huvudvärk, kräkningar, buksmärta, illamående och onormala laboratorievärden. Andra viktiga biverkningar innefattar anafylaktiska reaktioner, torsade de pointes, arytmi inklusive ventrikulär takykardi, pseudomembranös tjocktarmsinflammation och leversvikt (se avsnitt 4.4). Allvarliga hudbiverkningar (SCAR), däribland Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN), läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) och akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) har rapporterats i samband med behandling med azitromycin (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar

Nedan listas de biverkningar som har identifierats genom erfarenhet från kliniska prövningar och uppföljning efter marknadsföring efter organsystem och frekvens.

Biverkningarnas frekvens definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Tabell över biverkningar

Symtom

Biverkningar som upplevdes vid högre doser än de rekommenderade doserna liknade de som observerades vid normala doser (se avsnitt 4.8). Typiska symtom på en överdos av azitromycin innefattar mag-tarmsymtom, dvs. kräkningar, diarré, buksmärta och illamående.

Behandling

Om en överdos uppstår är allmän symtomatisk behandling och stöd för vitala funktioner indicerat. Vid behov kan medicinskt kol eller magsköljning administreras.

Det finns inga data gällande effekterna av dialys på elimineringen av azitromycin. På grund av azitromycins elimineringsmekanism är det dock osannolikt att dialys leder till att betydande mängder av den aktiva substansen avlägsnas.

Absorption

De maximala serumkoncentrationerna (C_max) av azitromycin efter 500 mg oral suspension (40 mg/ml), 1 000 mg pulver till oral suspension, 500 mg (2 x 250 mg) tabletter och 1 000 mg (4 x 250 mg) kapslar hos friska, fastande frivilliga var 0,29, 0,75, 0,34 respektive 1,07 mg/l. Tiden till maximal plasmakoncentration (T_max) av azitromycin efter oral administrering varierar mellan 2 och 3 timmar. Medelvärden för absolut biotillgänglighet hos friska frivilliga efter 500 mg oral suspension och 1 000 mg pulver till oral suspension i dospåse var 37 % respektive 44 % i fastande tillstånd.

Effekten av föda på den relativa orala biotillgängligheten av azitromycin beror på beredning. Efter administrering av 500 mg av en oral suspension (40 mg/ml), 1 000 mg som pulver till oral suspension och 500 mg oral dos av azitromycintabletter (2 x 250 mg) uppnåddes liknande exponering med en fettrik måltid jämfört med fastande tillstånd. Efter administrering av 500 mg som engångsdos (2 x 250 mg) i kapselform tillsammans med en fettrik måltid jämfört med fastande tillstånd var den genomsnittliga ration för C_max och AUC_0-24 52 % och 43 % lägre.

Tabell 5 visar genomsnittliga (SD) farmakokinetiska parametrar hos vuxna friska frivilliga efter standarddosregimer med tabletter och kapslar.

Tabell 5: AUC_0-24 och C_max för azitromycin för 3-dagars- och 5-dagarsdosregimen på sista doseringsdagen

Distribution

Azitromycin distribueras snabbt och i stor utsträckning från plasma till det extravaskulära rummet, däribland vävnader som tonsiller, lungor och gynekologisk vävnad samt det intracellulära rummet, särskilt till polymorfonukleära leukocyter, makrofager och monocyter. Farmakokinetikstudier har visat betydligt högre koncentrationer av azitromycin i viss vävnad (upp till 50 gånger den maximala koncentrationen som observerats i plasma). Det tyder på en höggradig bindning till dessa vävnader med en distributionsvolym vid steady state på mellan 23 till 31 l/kg. Omfördelningsfasen från det intracellulära till det extracellulära rummet och till plasma kan resultera i förlängda låga koncentrationer efter avbruten behandling.

Azitromycin uppvisar låg plasmaproteinbindning, främst till alfa 1-syra-glykoprotein, och bindningen minskar med ökande koncentrationer av antibiotika: 50 %, 23 % och 7 % proteinbindning vid koncentrationer på 0,05, 0,1 respektive 1 mg/l.

Metabolism

Azitromycin metaboliseras minimalt i levern. Den primära metaboliseringsvägen är N-demetylering av desosamin. Andra vägar inkluderar O-demetylering, hydrolys av kladinos (dekonjugering av kladinos) och hydroxylering av desosamin och makrolidring.

Det finns ingen evidens för kliniskt relevant induktion eller hämning av levercytokrom CYP3A4 via bildning av ett cytokrom-metabolitkomplex. Automatiskt inducerad metabolisering av azitromycin via denna väg har inte heller detekterats.

Eliminering

Azitromycin elimineras främst genom (aktiv) utsöndring via gallvägarna, främst som oförändrat läkemedel men även som metaboliter utan antibakteriell aktivitet. Utsöndring via urinvägarna är en mindre elimineringsväg med mindre än 6 % av en oral dos, och cirka 20 % av läkemedlet som når systemisk cirkulation utsöndras i urin. Över 50 % av utsöndringen i faeces och 12 % av utsöndringen i urin utgörs av oförändrad förening.

Efter administrering av en engångsdos med 500 mg azitromycin uppskattades en plasmaclearance på 630 ml/min med en terminal halveringstid på cirka 68 timmar. Njurclearance sker i allmänhet i området 100–189 ml/min vilket som förväntat är avsevärt lägre än plasmaclearance då njurvägen bidrar till elimineringen i relativt låg grad.

Linjäritet/icke-linjäritet

Efter oral administrering av en dos med omedelbar frisättning sågs dosproportionalitet för AUC_0-24 och C_max i området 250 mg till 1 000 mg.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Azitromycins farmakokinetik undersöktes hos 43 vuxna (21 till 85 år) efter oral administrering av en engångsdos med 1,0 g azitromycin (4 x 250 mg-kapslar) till forskningspersoner med GFR > 80 ml/min (n = 12), forskningspersoner med GFR mellan 10 och 80 ml/min (n = 12) och forskningspersoner med GFR < 10 ml/min (n = 19).

Farmakokinetiken för azitromycin hos forskningspersoner med GFR mellan 10 och 80 ml/min påverkades inte (medelvärde för C_max och AUC_0-120 ökade med 5,1 % respektive 4,2 % jämfört med forskningspersoner med GFR > 80 ml/min). Medelvärdet för C_max och AUC_0-120 ökade 61 % respektive 35 % hos forskningspersoner med GFR < 10 ml/min jämfört med forskningspersoner med GFR > 80 ml/min.

Inga data finns tillgängliga för patienter som får dialys. På grund av azitromycins elimineringsmekanism är det dock osannolikt att dialys leder till att betydande mängder av den aktiva substansen avlägsnas.

Nedsatt leverfunktion

Azitromycins farmakokinetik undersöktes hos 22 vuxna efter oral administrering av en engångsdos med 500 mg azitromycin (2 x 250 mg kapslar) till forskningspersoner med normal leverfunktion (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) och Child-Pugh B (n = 6). Farmakokinetiken för azitromycin hos forskningspersoner med Child-Pugh A och B var 3 % och 19 % lägre för AUC_0-inf och 34 % respektive 72 % högre för C_max jämfört med forskningspersoner med normal leverfunktion.

Äldre

Hos äldre frivilliga (> 65 år) som fick 500 mg azitromycin (2 x 250 mg-kapslar) dag 1 följt av 250 mg från dag 2 till dag 5 i fastande tillstånd var AUC_0-24 dag 1 och dag 5 3,0 respektive 2,7 μg•h/ml. 29 % högre AUC_0-24, 8 % högre C_max och 37,5 % högre T_max än hos yngre frivilliga (< 40 år) observerades dag 5. Eftersom dessa skillnader inte anses kliniskt signifikanta krävs ingen dosjustering för äldre patienter med normal njur- och leverfunktion.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för azitromycin som oral suspension har karakteriserats hos 14 barn i åldern 6 till 15 år med faryngit och hos 7 barn i åldern 1-5 år med otitis media. I dessa två studier doserades azitromycin som oral suspension 10 mg/kg dag 1, följt av 5 mg/kg dag 2-5. Efter 5 dagars behandling var genomsnittvärdet för AUC_0-24 3,1 µg•h/ml respektive 1,8 μg•h/ml. Genomsnittvärdet för C_max var 0,38 µg/ml och motsvarande genomsnittvärde för T_max var 2,4 timmar hos barn i åldern 6-15 år och 0,22 μg/ml och 1,9 timmar för barn i åldern 1-5 år. Genomsnittsvärdet för C_max och AUC_0-24 är 1,7 gånger större hos barn i åldern 6-15 år än hos barn i åldern 1-4 år.

Farmakokinetiken för en 3 dagars behandling med azitromycin som oral suspension i en dos om 10 mg/kg dagligen utvärderades också hos 16 barn i åldern 6 månader till 10 år med bakteriella infektioner. Genomsnittsvärdet för AUC_0-24 för 7 barn i åldern 2-4 år var 2,90 μg•h/ml medan värdet för 8 barn i åldern 5-10 år var 2,08 μg•h/ml. Ett lågt AUC_0-24-värde på 0,74 μg•h/ml registrerades för ett barn i gruppen 6 månader till 2 år.

Farmakokinetiken för en engångsdos av azitromycin hos pediatriska patienter som får doser på 30 mg/kg har inte studerats.

Icke-kliniska data baserade på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmän och gentoxicitet tydde inte på några biverkningar med tydlig relevans för människa som inte redan beaktats i andra delar av produktresumén.

Fosfolipidos (intracellulär fosfolipidackumulation) har dock observerats i flera vävnader hos möss, råttor och hundar som fått flera doser av azitromycin. Fosfolipidos har observerats i liknande utsträckning i vävnad hos neonatala råttor och hundar. Effekten har visat sig vara reversibel efter att azitromycinbehandlingen avslutats. Signifikansen av dessa fynd för människa är i allmänhet okänd.

I djurstudier avseende embryotoxiska effekter utförda med doser upp till måttligt maternellt toxiska doser (2 till 3 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen för vuxna på 500 mg baserat på kroppsyta) observerades inga teratogena effekter hos möss och råttor. Azitromycin har visat sig passera placenta. Hos råttor ledde azitromycindoser på 100 och 200 mg/kg kroppsvikt/dag (2 till 3 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen för vuxna på 500 mg baserat på kroppsyta) till lindrigt fördröjd förbening hos foster och till maternell viktuppgång. I peri- och postnatala studier på råttor observerades lindrig fördröjning efter behandling med azitromycindoser på 200 mg/kg/dag (3 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen för vuxna på 500 mg baserat på kroppsyta).

Ej relevant.

3 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

PVC/PVDC/aluminiumblisterförpackning.

Förpackningsstorlekar:

250 mg: 4, 6, 12, 24, 50 och 100 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.