Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Särskilt läkemedel
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Sandoz AS omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Binocrit 1 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Binocrit 2 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Binocrit 3 000 IE/0,3 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Binocrit 4 000 IE/0,4 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Binocrit 5 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Binocrit 6 000 IE/0,6 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Binocrit 7 000 IE/0,7 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Binocrit 8 000 IE/0,8 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Binocrit 9 000 IE/0,9 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Binocrit 10 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Binocrit 20 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Binocrit 30 000 IE/0,75 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Binocrit 40 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta (injektionsvätska)
Klar, färglös lösning
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
6250 Kundl
Österrike
Första godkännandet: 28 augusti 2007
Förnyat godkännande: 18 juni 2012
07/2025. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,4 ml innehåller 4 000 internationella enheter (IE) motsvarande 33,6 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 5 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,5 ml innehåller 5 000 internationella enheter (IE) motsvarande 42,0 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 6 000 IE/0,6 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,6 ml innehåller 6 000 internationella enheter (IE) motsvarande 50,4 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 7 000 IE/0,7 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,7 ml innehåller 7 000 internationella enheter (IE) motsvarande 58,8 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 8 000 IE/0,8 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,8 ml innehåller 8 000 internationella enheter (IE) motsvarande 67,2 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 9 000 IE/0,9 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,9 ml innehåller 9 000 internationella enheter (IE) motsvarande 75,6 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 10 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 1 ml innehåller 10 000 internationella enheter (IE) motsvarande 84,0 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 20 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 40 000 IE epoetin alfa* motsvarande 336,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,5 ml innehåller 20 000 internationella enheter (IE) motsvarande 168,0 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 30 000 IE/0,75 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 40 000 IE epoetin alfa* motsvarande 336,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,75 ml innehåller 30 000 internationella enheter (IE) motsvarande 252,0 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 40 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 40 000 IE epoetin alfa* motsvarande 336,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 1 ml innehåller 40 000 internationella enheter (IE) motsvarande 336,0 mikrogram epoetin alfa. *
* Producerad i celler från äggstockar på kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Binocrit 1 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 2 000 IE epoetin alfa* motsvarande 16,8 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,5 ml innehåller 1 000 internationella enheter (IE) motsvarande 8,4 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 2 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 2 000 IE epoetin alfa* motsvarande 16,8 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 1 ml innehåller 2 000 internationella enheter (IE) motsvarande 16,8 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 3 000 IE/0,3 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,3 ml innehåller 3 000 internationella enheter (IE) motsvarande 25,2 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 4 000 IE/0,4 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,4 ml innehåller 4 000 internationella enheter (IE) motsvarande 33,6 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 5 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,5 ml innehåller 5 000 internationella enheter (IE) motsvarande 42,0 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 6 000 IE/0,6 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,6 ml innehåller 6 000 internationella enheter (IE) motsvarande 50,4 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 7 000 IE/0,7 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,7 ml innehåller 7 000 internationella enheter (IE) motsvarande 58,8 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 8 000 IE/0,8 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,8 ml innehåller 8 000 internationella enheter (IE) motsvarande 67,2 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 9 000 IE/0,9 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,9 ml innehåller 9 000 internationella enheter (IE) motsvarande 75,6 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 10 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 10 000 IE epoetin alfa* motsvarande 84,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 1 ml innehåller 10 000 internationella enheter (IE) motsvarande 84,0 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 20 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 40 000 IE epoetin alfa* motsvarande 336,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,5 ml innehåller 20 000 internationella enheter (IE) motsvarande 168,0 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 30 000 IE/0,75 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 40 000 IE epoetin alfa* motsvarande 336,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 0,75 ml innehåller 30 000 internationella enheter (IE) motsvarande 252,0 mikrogram epoetin alfa. *
Binocrit 40 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
Varje ml av lösningen innehåller 40 000 IE epoetin alfa* motsvarande 336,0 mikrogram per ml
En förfylld spruta med 1 ml innehåller 40 000 internationella enheter (IE) motsvarande 336,0 mikrogram epoetin alfa. *
* Producerad i celler från äggstockar på kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Binocrit är avsett för behandling av symtomatisk anemi (hemoglobinkoncentration ≤ 10 g/dl) hos vuxna med primärt myelodysplastiskt syndrom (MDS) med låg- eller intermediär-1-risk som har lågt serumerytropoetin (< 200 mE/ml).
Behandling med Binocrit måste inledas under överinseende av läkare med erfarenhet av att behandla patienter med ovanstående indikationer.
Dosering
Alla andra orsaker till anemi (järn‑, folat‑ eller vitamin B12‑brist, aluminiumförgiftning, infektion eller inflammation, blodförlust, hemolys och benmärgsfibros oberoende av orsak) ska utvärderas och behandlas innan behandlingen med epoetin alfa påbörjas, och när man beslutar att öka dosen. För att få ett optimalt svar på epoetin alfa, ska man se till att järndepåerna är tillräckliga och järntillskott ska administreras vid behov (se avsnitt 4.4).
Behandling av symtomatisk anemi hos vuxna patienter med kronisk njursvikt
Anemisymtom och följdtillstånd efter anemi kan variera med ålder, kön och samtidiga medicinska tillstånd. En läkare måste utvärdera den enskilda patientens kliniska förlopp och tillstånd.
Rekommenderat intervall för önskad hemoglobinkoncentration är mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l). Binocrit ska administreras för att höja hemoglobinet till en nivå som inte överstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l).En ökning i hemoglobin på mer än 2 g/dl (1,25 mmol/l) under en fyraveckorsperiod ska undvikas. Om detta inträffar ska lämplig dosjustering göras enligt anvisningarna.
Eftersom hemoglobinkoncentrationen kan variera hos den enskilda patienten, kan ibland enstaka hemoglobinmätningar visa värden som ligger över eller under eftersträvat koncentrationsintervall. Variabilitet i hemoglobin ska hanteras genom dosändringar, med hänsyn tagen till koncentrationsintervallet för hemoglobin mellan 10 g/dl (6,2 mmol/l) och 12 g/dl (7,5 mmol/l).
En varaktig hemoglobinkoncentration över 12 g/dl (7,5 mmol/l) ska undvikas. Om hemoglobinet stiger med mer än 2 g/dl (1,25 mmol/l) under en månad, eller om den varaktiga hemoglobinkoncentrationen överstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) ska dosen Binocrit sänkas med 25 %. Om hemoglobinet överstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l) ska terapin avbrytas tills hemoglobinkoncentrationen understiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) och därefter ska terapin återupptas med Binocrit i en dos som är 25 % lägre än föregående dos.
Patienterna ska kontrolleras noga för att säkerställa att lägsta godkända effektiva dos av Binocrit används för adekvat kontroll av anemi och av symtomen på anemi samtidigt som en hemoglobinkoncentration under eller vid 12 g/dl (7,5 mmol/l) bibehålls.
Försiktighet ska iakttas vid ökning av doser av erytropoesstimulerande medel (ESA) hos patienter med kronisk njursvikt. Hos patienter med ett dåligt hemoglobinsvar på ESA bör alternativa förklaringar till det dåliga svaret övervägas (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Behandling med Binocrit delas upp i två steg – korrigerings- och underhållsfas.
Vuxna hemodialyspatienter
Hos patienter i hemodialys där intravenös åtkomst är lätt tillgänglig är intravenös administrering att föredra.
Korrigeringsfas
Startdos är 50 IE/kg, 3 gånger i veckan.
Öka eller minska dosen vid behov, med 25 IE/kg (3 gånger i veckan), till dess att önskat intervall för hemoglobinkoncentration mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l) har uppnåtts (detta ska ske med minst 4 veckors intervaller).
Underhållsfas
Den rekommenderade totala veckodosen är mellan 75 IE/kg och 300 IE/kg.
Lämplig justering av dosen ska ske för att bibehålla hemoglobinvärdena inom önskat koncentrationsintervall mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l).
Patienter med mycket lågt initialt hemoglobin (< 6 g/dl eller < 3,75 mmol/l) kan behöva en högre underhållsdos än patienter vars initiala anemi är mindre allvarlig (> 8 g/dl eller > 5 mmol/l).
Vuxna patienter med njursvikt som ännu inte går i dialys
När intravenös åtkomst inte är lätt tillgänglig kan Binocrit administreras subkutant.
Korrigeringsfas
Startdos 50 IE/kg 3 gånger i veckan, om nödvändigt följt av dosökningar på 25 IE/kg (3 gånger i veckan), till dess att önskat målvärde uppnåtts (detta ska ske med minst 4 veckors intervaller).
Underhållsfas
Under underhållsfasen kan Binocrit administreras antingen 3 gånger i veckan, eller vid subkutan administrering, en gång i veckan eller en gång varannan vecka.
Lämplig ändring av dos och doseringsintervall ska göras för att behålla en hemoglobinkoncentration på önskad nivå: hemoglobin mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l). Förlängda doseringsintervall kan kräva dosökningar.
Den maximala dosen bör inte överstiga 150 IE/kg 3 gånger i veckan, 240 IE/kg (upp till maximalt 20 000 IE) en gång i veckan, eller 480 IE/kg (upp till maximalt 40 000 IE) en gång varannan vecka.
Vuxna patienter i peritonealdialys
När intravenös åtkomst inte är lätt tillgänglig kan Binocrit administreras subkutant.
Korrigeringsfas
Startdos är 50 IE/kg, två gånger i veckan.
Underhållsfas
Rekommenderad underhållsdos är mellan 25 IE/kg och 50 IE/kg, två gånger i veckan fördelat på 2 lika stora injektioner.
Lämplig dosändring ska ske för att behålla en hemoglobinkoncentration på önskad nivå mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l).
Behandling av vuxna patienter med kemoterapiinducerad anemi
Anemisymtom och följdtillstånd efter anemi kan variera med ålder, kön och samlad sjukdomsbörda. En läkares utvärdering av den enskilda patientens kliniska förlopp och tillstånd är nödvändig.
Binocrit ska ges till patienter med anemi (t.ex. hemoglobinkoncentration ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).
Startdos är 150 IE/kg subkutant, 3 gånger i veckan.
Alternativt kan Binocrit administreras med en startdos på 450 IE/kg subkutant, en gång i veckan.
Lämpliga dosändringar ska ske för att behålla en hemoglobinkoncentration inom önskat koncentrationsintervall mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l).
Eftersom hemoglobinkoncentrationen kan variera hos den enskilda patienten, kan ibland enstaka hemoglobinmätningar visa koncentrationer som ligger över eller under eftersträvat koncentrationsintervall. Denna variabilitet ska mötas med dosjustering med hänsyn tagen till eftersträvad hemoglobinkoncentration mellan 10 g/dl (6,2 mmol/l) och 12 g/dl (7,5 mmol/l). Varaktig hemoglobinkoncentration som överstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) ska undvikas. Nedan beskrivs riktlinjer för lämplig dosjustering när hemoglobinkoncentrationer överstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Om hemoglobinkoncentrationen ökar med minst 1 g/dl (0,62 mmol/l) eller retikulocytantalet ökar ≥ 40 000 celler/mikroliter över initialvärdet efter 4 veckors behandling, ska dosen bibehållas på 150 IE/kg 3 gånger i veckan eller 450 IE/kg en gång i veckan.
Om hemoglobinkoncentrationen ökar med < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) och retikulocytantalet ökar < 40 000 celler/mikroliter över initialvärdet, ökas dosen till 300 IE/kg 3 gånger i veckan. Om hemoglobinkoncentrationen efter ytterligare 4 veckors behandling med 300 IE/kg 3 gånger i veckan har stigit ≥1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) eller retikulocytantalet har ökat ≥ 40 000 celler/mikroliter ska dosen bibehållas vid 300 IE/kg 3 gånger i veckan.
Om hemoglobinkoncentrationen har stigit < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) och retikulocytantalet har ökat < 40 000 celler/mikroliter över initialvärdet kan svar inte förväntas och behandlingen bör sättas ut.
Dosjustering för att upprätthålla hemoglobinkoncentration mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l)
Om hemoglobinkoncentrationen stiger med mer än 2 g/dl (1,25 mmol/l) under en månad, eller om hemoglobinkoncentrationen överstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l), sänk dosen av Binocrit med cirka 25 till 50 %.
Om hemoglobinkoncentrationen överstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l), ska terapin avbrytas tills hemoglobinkoncentrationen understiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) och därefter ska terapin med Binocrit återupptas med en dos som är 25 % lägre än föregående dos.
Rekommenderad dosregim beskrivs i följande diagram:
Patienterna ska följas noga för att säkerställa att den lägsta godkända dosen av ESA används för att uppnå adekvat kontroll över symtomen på anemi.
Terapi med epoetin alfa ska fortsätta tilSl en månad efter avslutad kemoterapi.
Behandling av vuxna operationspatienter i ett autologt predonationsprogram
Patienter med lindrig anemi (hematokrit 33 till 39%) som behöver deponera ≥ 4 enheter blod ska behandlas med Binocrit 600 IE/kg intravenöst två gånger i veckan under 3 veckor före operationen. Binocrit ges efter det att blodet har tappats.
Behandling av vuxna patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi
Den rekommenderade dosen är Binocrit 600 IE/kg, administrerat subkutant varje vecka under tre veckor (dag ‑ 21, ‑ 14 och ‑ 7) före operation samt på operationsdagen (dag 0).
I de fall det finns ett medicinskt behov att förkorta tiden före operation till mindre än tre veckor, ska Binocrit 300 IE/kg administreras subkutant dagligen under 10 på varandra följande dagar, på operationsdagen och under 4 dagar omedelbart efter operationen.
Om Hb är 15 g/dl (9,38 mmol/l) eller högre preoperativt, ska administreringen av Binocrit avbrytas och inga ytterligare doser administreras.
Behandling av vuxna patienter med MDS med låg- eller intermediär-1-risk
Binocrit bör administreras till patienter med symtomatisk anemi (t.ex. hemoglobinkoncentration ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).
Rekommenderad startdos är Binocrit 450 IE/kg (total maxdos är 40 000 IE) administrerat subkutant en gång i veckan med minst 5 dagar mellan doserna.
Lämpliga dosjusteringar ska göras för att hålla hemoglobinkoncentrationen inom målintervallet 10 g/dl till 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l). Det är rekommenderat att utvärdera initialt erytropoetiskt svar 8 till 12 veckor efter insättning av behandlingen. Dosökningar och dosminskningar ska göras med ett dossteg i taget (se diagrammet nedan). Hemoglobinkoncentrationer över 12 g/dl (7,5 mmol/l) bör undvikas.
Dosökning: dosen får inte ökas så att den överstiger maxdosen 1 050 IE/kg (total dos 80 000 IE) per vecka. Om patienten inte längre svarar på behandlingen eller om hemoglobinkoncentrationen går ner med ≥ 1 g/dl vid dosreducering ska dosen ökas ett dossteg. Det bör gå minst fyra veckor mellan dosökningarna.
Bibehållen dos och dosminskning: behandlingen med epoetin alfa bör avbrytas tillfälligt när hemoglobinkoncentrationen överstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l). När hemoglobinkoncentrationen är < 11 g/dl kan doseringen återupptas med samma dos eller ett dossteg lägre enligt läkarens bedömning. Man bör överväga att minska dosen med ett steg om det sker en snabb ökning av hemoglobinkoncentrationen (> 2 g/dl under 4 veckor).
Anemisymtom och följdtillstånd efter anemi kan variera med ålder, kön och samtidiga medicinska tillstånd. En läkares utvärdering av den enskilda patientens kliniska förlopp och tillstånd är nödvändig.
Pediatrisk population
Behandling av symtomatisk anemi hos hemodialyspatienter med kronisk njursvikt
Anemisymtom och följdtillstånd efter anemi kan variera med ålder, kön och samtidiga medicinska tillstånd. En läkares utvärdering av den enskilda patientens kliniska förlopp och tillstånd är nödvändig.
Rekommenderat intervall för hemoglobinkoncentrationen hos barn är mellan 9,5 g/dl och 11 g/dl (5,9 till 6,8 mmol/l). Binocrit ska administreras för att höja hemoglobinet till en nivå som inte överstiger 11 g/dl (6,8 mmol/l). En ökning i hemoglobin på mer än 2 g/dl (1,25 mmol/l) under en fyraveckorsperiod ska undvikas. Om detta inträffar ska lämplig dosjustering göras enligt anvisningarna.
Patienterna ska kontrolleras noga för att säkerställa att den lägsta godkända dosen av Binocrit används för att uppnå adekvat kontroll över symtomen på anemi.
Behandling med Binocrit delas upp i två steg – korrigerings- och underhållsfas
Hos pediatriska patienter i hemodialys där intravenös åtkomst är lätt tillgänglig är intravenös administrering att föredra.
Korrigeringsfas
Startdos är 50 IE/kg intravenöst, 3 gånger i veckan.
Öka eller minska dosen vid behov, med 25 IE/kg (3 gånger i veckan), till dess att önskat intervall för hemoglobinkoncentrationen mellan 9,5 g/dl och 11 g/dl (5,9 och 6,8 mmol/) har uppnåtts (detta ska ske med minst 4 veckors intervaller).
Underhållsfas
Lämplig justering av dosen ska ske för att bibehålla hemoglobinniåverna inom önskat koncentrationsintervall mellan 9,5 g/dl och 11 g/dl (5,9 till 6,8 mmol/l).
Barn under 30 kg kräver generellt en högre underhållsdos än barn över 30 kg och vuxna.
Barn med mycket lågt initialt hemoglobin (< 6,8 g/dl eller < 4,25 mmol/l) kan kräva högre underhållsdoser än patienter vars initiala hemoglobin är högre (> 6,8 g/dl eller < 4,25 mmol/l).
Anemi hos patienter med kronisk njursvikt före start av dialys eller i peritonealdialys
Säkerhet och effekt för epoetin alfa för patienter med kronisk njursvikt med anemi före start av dialys eller i peritonealdialys har inte fastställts. Tillgänglig information om subkutan användning av epoetin alfa i dessa populationer finns i avsnitt 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Behandling av barn med kemoterapiinducerad anemi
Säkerhet och effekt för epoetin alfa för barn som får kemoterapi har inte fastställts (se avsnitt 5.1).
Behandling av barn som ska gengomå operation i ett autologt predonationsprogram
Säkerhet och effekt för epoetin alfa för barn har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Behandling av barn som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi
Säkerhet och effekt för epoetin alfa för barn har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet.
Före användningen ska sprutan med Binocrit tas fram och få stå tills den antar rumstemperatur. Detta tar vanligtvis mellan 15 och 30 minuter.
Liksom för alla andra injicerade läkemedel, kontrollera att lösningen inte innehåller några partiklar eller är missfärgad. Binocrit är en steril men ej konserverad produkt och är endast avsedd för engångsbruk. Administrera erforderlig mängd.
Behandling av symtomatisk anemi hos vuxna patienter med kronisk njursvikt
Hos patienter med kronisk njursvikt där intravenös åtkomst är rutinmässigt tillgänglig (hemodialyspatienter) är intravenös administrering av Binocrit att föredra.
När intravenös åtkomst inte är lätt tillgänglig (patienter som ännu inte är i dialys och patienter i peritonealdialys) kan Binocrit administreras som en subkutan injektion.
Behandling av vuxna patienter med kemoterapiinducerad anemi
Binocrit ska administeras som en subkutan injektion.
Behandling av vuxna operationspatienter i ett autologt predonationsprogram
Binocrit ska administreras intravenöst.
Behandling av vuxna patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi
Binocrit ska administeras som en subkutan injektion.
Behandling av vuxna patienter med MDS med låg- eller intermediär-1-risk
Binocrit ska administeras som en subkutan injektion.
Behandling av symtomatisk anemi hos barn med kronisk njursvikt i hemodialys
Hos pediatriska patienter med kronisk njursvikt där intravenös åtkomst är rutinmässigt tillgänglig (hemodialyspatienter) är intravenös administrering av Binocrit att föredra.
Intravenös administrering
Administrera under minst en till fem minuter, beroende på totaldos. Hos hemodialyspatienter kan en bolusinjektion ges under dialys genom venporten i dialysslangen. Alternativt kan injektionen ges i fistelkanylen efter dialys, följt av 10 ml isoton koksaltlösning för att rensa slangen och säkra tillfredsställande injektion av läkemedlet i blodbanan (se Dosering, ”Vuxna hemodialyspatienter”).
Hos patienter som utvecklar influensaliknande symtom i anslutning till behandlingen, är en långsammare administrering att föredra (se avsnitt 4.8).
Administrera inte Binocrit som intravenös infusion eller tillsammans med andra läkemedelslösningar (se avsnitt 6.6 för mer information).
Subkutan administrering
En maximal volym av 1 ml/injektionsställe bör generellt inte överskridas. Vid större volymer ska mer än ett injektionsställe väljas.
Injektioner ska ges i extremiteter eller främre bukvägg.
Om läkaren bedömer att patienten eller anhörigvårdaren säkert och effektivt kan administrera Binocrit subkutant själv, ska anvisningar om rätt dosering och administrering lämnas.
Graderingsringar
Sprutan är försedd med graderingsringar för att göra det möjligt att administrera en del av dosen (se avsnitt 6.6). Men produkten är endast avsedd för engångsbruk. Ta endast en dos Binocrit från varje spruta.
Instruktion för hur du själv injicerar Binocrit finns i slutet av bipacksedeln.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Patienter som utvecklar ren erytrocytaplasi till följd av behandling med något erytropoietin ska inte få Binocrit eller något annat erytropoietin (se avsnitt 4.4).
Okontrollerad hypertoni.
Alla kontraindikationer som gäller för autologa predonationsprogram ska beaktas hos patienter som behandlas med Binocrit.
Användningen av Binocrit hos patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi och som inte deltar i ett autologt predonationsprogram, är kontraindicerat hos patienter med svår kranskärlssjukdom, perifer artär-, karotis- eller cerebral kärlsjukdom. Detta inkluderar även patienter med nyligen genomgången hjärtinfarkt eller slaganfall.
Operationspatienter som, oberoende av orsak, inte kan erhålla lämplig trombosprofylax.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av erytropoesstimulerande medel (ESA), ska namn och tillverkningssatsnummer på ESA dokumenteras (eller anges) tydligt i patientjournalen. Patienter ska endast byta från ett ESA till ett annat under lämplig tillsyn.
Allmänna
Hos patienter som erhåller epoetin alfa bör blodtrycket mätas regelbundet och om nödvändigt, behandlas. Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med obehandlad, otillräckligt behandlad eller dåligt reglerad hypertoni. Det kan bli nödvändigt att öka eller påbörja antihypertensiv behandling. Om blodtrycket inte kan kontrolleras ska behandlingen med epoetin alfa avbrytas.
Hypertensiv kris med encefalopati och krampanfall, vilket kräver omedelbar läkarvård och intensivvård har förekommit även under behandling med epoetin alfa hos patienter med tidigare normalt eller lågt blodtryck. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt plötslig huggande migränliknande huvudvärk som en möjlig varningssignal (se avsnitt 4.8).
Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med epilepsi, krampanfall i anamnesen eller medicinska tillstånd som förknippas med en predisposition för krampaktivitet som CNS‑infektioner och hjärnmetastaser.
Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med kronisk leversvikt. Säkerhet för epoetin alfa har inte fastställts hos patienter med nedsatt leverfunktion.
En ökad förekomst av trombotiska vaskulära komplikationer har observerats hos cancerpatienter som får ESA (se avsnitt 4.8). Dessa omfattar venösa och arteriella tromboser och embolier (inklusive vissa med dödlig utgång), som djup ventrombos, lungemboli, retinal trombos och myokardinfarkt. Ytterligare cerebrovaskulära händelser (inklusive cerebral infarkt, cerebral blödning och övergående ischemiska attacker) har rapporterats.
Den rapporterade risken för dessa trombotiska vaskulära komplikationer ska noggrant vägas mot fördelarna av behandling med epoetin alfa, särskilt hos patienter som redan har befintliga riskfaktorer för trombotiska vaskulära komplikationer, inklusive obesitas och trombotiska vaskulära komplikationer i anamnesen (t.ex. djup ventrombos, lungemboli och cerebrovaskulär händelse).
Hos alla patienter ska hemoglobinnivåerna noggrant övervakas på grund av den potentiella risken för tromboemboliska händelser och dödsfall om patienterna behandlas vid hemoglobinnivåer över koncentrationsintervallet för använd indikation.
En måttlig dosberoende ökning av trombocyttalet, inom normalvärdesintervall, kan ske under epoetin alfa behandling. Ökningen går tillbaka under fortsatt behandling. Dessutom har trombocytemi över normal nivå rapporterats. Trombocyttalet bör kontrolleras regelbundet under de första 8 veckorna av behandlingen.
Alla andra orsaker till anemi (järn-, folat- eller vitamin B12‑brist, aluminiumförgiftning, infektion eller inflammation, blodförlust, hemolys och benmärgsfibros oberoende av orsak) ska utvärderas och behandlas innan behandlingen med epoetin alfa påbörjas, och när man beslutar att öka dosen. I de flesta fall sjunker ferritinvärdena i serum samtidigt med ökningen av erytrocytvolymfraktionen. För att få ett optimalt svar på epoetin alfa, ska man se till att järndepåerna är tillräckliga och järntillskott ska administreras vid behov (se avsnitt 4.2). För att välja det bästa behandlingsalternativet för patientens behov ska aktuella behandlingsriktlinjer för järntillskott följas tillsammans med godkända dosanvisningar som beskrivs i järnpreparatets produktresumé:
För patienter med kronisk njursvikt vars serumferritinnivå är under 100 ng/ml rekommenderas ett järntillskott.
För cancerpatienter vars transferrinmättnad är under 20 % rekommenderas ett järntillskott.
För patienter i ett autologt predonationsprogram ska ett järntillskott administreras flera veckor innan predonationsprogrammet påbörjas för att uppnå höga järndepåer innan behandlingen med epoetin alfa påbörjas och under hela behandlingen med epoetin alfa.
För patienter som ska genomgå en större elektiv ortopedisk kirurgi ska järntillskott administreras under hela behandlingen med epoetin alfa. Om möjligt ska järntillskott administreras innan behandlingen med epoetin alfa påbörjas för att uppnå adekvata järndepåer.
I mycket sällsynta fall har utveckling av eller förvärring av porfyri observerats hos patienter som behandlas med epoetin alfa. Epoetin alfa ska användas med försiktighet hos patienter med porfyri.
Allvarliga hudbiverkningar såsom Steven-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, vilka kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats i samband med epoetinbehandling. De allvarligare fallen har observerats vid behandling med långverkande epoetiner.
I samband med att behandlingen ordineras ska patienterna informeras om tecken och symtom, samt övervakas noggrant med avseende på hudreaktioner. Om tecken och symtom som tyder på dessa reaktioner uppstår ska Binocrit omedelbart sättas ut och en alternativ behandling övervägas.
Om patienten utvecklat en allvarlig hudreaktion, såsom Steven-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys, på grund av Binocrit får behandling med Binocrit aldrig återupptas hos denna patient.
Ren erytrocytaplasi
Antikroppsmedierad erytrocytaplasi har rapporterats efter månader till år av administrering av epoetin alfa. Fall har också rapporterats vid samtidig användning av ESA hos patienter med hepatit C behandlade med interferon och ribavirin. Epoetin alfa är inte godkänt för behandling av anemi förknippad med hepatit C.
Hos patienter som plötsligt utvecklar bristande behandlingseffekt definierad som minskat hemoglobinvärde (1‑2 g/dl eller 0,62‑1,25 mmol/l per månad) med ökande behov av transfusioner, ska retikulocytantalet bestämmas och typiska orsaker till utebliven respons undersökas (t.ex. järn-, folat- och vitamin B12-brist, aluminiumförgiftning, infektion eller inflammation, blodförlust, hemolys och benmärgsfibros oberoende av orsak).
En paradoxal sänkning av hemoglobin och utveckling av svår anemi associerad med lågt antal retikulocyter ska leda till omedelbart avbrott av behandling med epoetin alfa och test av antierytropoetinantikroppar. En benmärgsundersökning ska också övervägas för diagnostik av ren erytrocytaplasi.
Ingen annan ESA-behandling ska påbörjas på grund av risken för korsreaktion
Behandling av symtomatisk anemi hos vuxna patienter och barn med kronisk njursvikt
Hos patienter med kronisk njursvikt som får epoetin alfa ska hemoglobinnivåerna mätas regelbundet tills en stabil nivå uppnås och därefter periodvis.
Hos patienter med kronisk njursvikt ska den hastighet med vilken ökningen av hemoglobin sker ligga omkring 1 g/dl (0,62 mmol/l) per månad och ska inte överstiga 2 g/dl (1,25 mmol/l) per månad för att minimera risken för förvärrad hypertoni.
Hos patienter med kronisk njursvikt ska underhållskoncentrationen av hemoglobin inte överstiga den övre gräns för koncentrationsintervallet såsom rekommenderas i avsnitt 4.2. I kliniska studier observerades en ökad risk för dödsfall och allvarliga hjärt-kärlhändelser när ESA gavs för att uppnå ett högre koncentrationsintervall än 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrollerade kliniska studier har inte visat några signifikanta fördelar som kan hänföras till tillförsel av epoetiner när hemoglobinkoncentrationen höjs över den nivå som krävs för att kontrollera anemisymtom och undvika blodtransfusion.
Försiktighet ska iakttas vid ökning av doser av Binocrit hos patienter med kronisk njursvikt eftersom höga kumulativa epoetindoser kan vara förknippade med en ökad risk för mortalitet, allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser. Hos patienter med ett dåligt hemoglobinsvar på epoetiner bör alternativa förklaringar till det dåliga svaret övervägas (se avsnitt 4.2 och 5.1).
Patienter med kronisk njursvikt som får epoetin alfa subkutant ska övervakas regelbundet för effektförlust, vilket definieras som uteblivet eller minskat svar på behandlingen med epoetin alfa hos patienter som tidigare svarat på sådan behandling. Detta kännetecknas av en ihållande minskning av hemoglobin, trots en ökning av epoetin alfa-dosen (se avsnitt 4.8).
Vissa patienter med förlängda doseringsintervall (mindre frekvent än en gång i veckan) av epoetin alfa kan eventuellt inte upprätthålla adekvata hemoglobinkoncentrationer (se avsnitt 5.1) och kan kräva en högre dos epoetin alfa. Hemoglobinkoncentrationer bör mätas regelbundet.
Shunttromboser har förekommit hos hemodialyspatienter, särskilt hos dem med tendens till hypotoni eller vars arteriovenösa fistlar uppvisar komplikationer (t.ex. stenoser, aneurysmer etc.). Tidig revision av shunten och trombosprofylax genom administrering av till exempel acetylsalisylsyra rekommenderas hos dessa patienter.
Hyperkalemi har observerats i enstaka fall men orsakssambandet har inte kunnat fastställas. Serumelektrolytnivåer bör monitoreras regelbundet hos patienter med kronisk njursvikt. Om man noterar höga eller stigande serumkaliumnivåer, bör man, förutom att på lämpligt sätt behandla hyperkalemin, överväga att sätta ut epoetin alfa, till dess att kaliumnivån i serum är korrigerad.
På grund av stigande erytrocytvolymfraktion kan en ökad heparindos vara nödvändig till patienter i hemodialys under behandlingen med epoetin alfa. Tilltäppning av dialyssystemet kan inträffa om inte hepariniseringen är adekvat.
Anemikorrigering med epoetin alfa hos vuxna patienter med njursvikt som ännu inte går i dialys, leder inte till en accelererad nedsättning av njurfunktionen, baserat på hittills tillgänglig information.
Behandling av patienter med kemoterapiinducerad anemi
Hos cancerpatienter som får epoetin alfa ska hemoglobinnivåerna mätas regelbundet tills en stabil nivå uppnås och därefter periodvis.
Erytropoietiner är tillväxtfaktorer som primärt stimulerar produktionen av röda blodkroppar. Erytropoietinreceptorer kan uttryckas på ytan på ett flertal tumörceller. Som med alla tillväxtfaktorer finns det en risk att epoetiner kan stimulera tillväxten av tumörer. Det kan inte uteslutas att erytropoesstimulerande medel har betydelse för tumörprogression eller förkortad progressionsfri överlevnad. I kontrollerade kliniska studier har användningen av epoetin alfa och andra ESA varit associerad med minskad locoregional tumörkontroll eller minskad total överlevnad:
minskad locoregional kontroll när de givits för att uppnå en högre hemoglobinkoncentrationsnivå än 14 g/dl (8,7 mmol/l) hos strålbehandlade patienter med framskriden huvud- och halscancer,
förkortad total överlevnad och ökat antal dödsfall som hänförts till sjukdomsprogression efter 4 månader, när de givits för att nå ett hemoglobinkoncentrationsintervall på 12 till 14 g/dl (7,5 till 8,7 mmol/l) hos kemoterapibehandlade patienter med metastaserande bröstcancer,
ökad risk för dödsfall när de givits för att uppnå en hemoglobinkoncentrationsnivå på 12 g/dl (7,5 mmol/l) hos patienter med aktiv malignitet som fick varken kemoterapi eller strålterapi. Erytropoesstimulerande medel är inte indicerade för användning till denna patientpopulation,
en observerad 9-procentigt ökad risk för sjukdomsprogression eller död i gruppen som fick epoetin alfa + standardvård i en primär analys och en 15-procentigt ökad risk, som inte kan uteslutas statistiskt, när de givits för att nå ett hemoglobinkoncentrationsintervall på 10 till 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l) hos kemoterapibehandlade patienter med metastaserande bröstcancer.
Mot bakgrund av det ovanstående ska blodtransfusion i vissa kliniska situationer vara den föredragna behandlingen för anemi hos patienter med cancer. Beslutet att administrera rekombinant erytropoietinbehandling ska grundas på en nytta-riskbedömning, i vilken den enskilda patienten deltar och som tar hänsyn till den aktuella kliniska kontexten. Faktorer som ska beaktas i denna bedömning ska inbegripa typ av tumör och tumörens stadium; graden av anemi, förväntad livslängd; miljön i vilken patienten behandlas; och patientens preferenser (se avsnitt 5.1).
Vid beslut om lämpligheten av behandling med epoetin alfa hos cancerpatienter som får kemoterapi (patienter som riskerar transfusioner) ska hänsyn tas till fördröjningen på 2‑3 veckor mellan administreringen av ESA och förekomsten av erytropoietin-inducerade röda blodkroppar.
Operationspatienter i ett autologt predonationsprogram
Alla varningar och försiktighetsmått i samband med autologa predonationsprogram, särskilt rutinmässig volymersättning, ska iakttas.
Patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi
God blodhanteringspraxis bör alltid användas i samband med kirurgi.
Patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi ska ges lämplig trombosprofylax, eftersom tromboser och andra vaskulära komplikationer kan inträffa hos opererade patienter. Detta gäller speciellt dem med underliggande hjärtkärlsjukdom. Särskild försiktighet ska även iakttas för patienter predisponerade för bildning av djup ventrombos (DVT). Dessutom kan en ökad risk för postoperativa trombovaskulära komplikationer inte uteslutas vid behandling med epoetin alfa hos patienter med ett initialt Hb > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l). Epoetin alfa bör därför inte användas hos patienter med ett initialt hemoglobinvärde > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Det finns inga bevis som indikerar att behandling med epoetin alfa ändrar metabolismen av andra läkemedel.
Läkemedel som minskar erytropoes kan minska svaret på epoetin alfa.
Eftersom ciklosporin binds till röda blodkroppar, finns en potential för läkemedelsinteraktion. Om epoetin alfa ges samtidigt med ciklosporin, ska blodkoncentrationen av ciklosporin kontrolleras och dosen av ciklosporin bör justeras när hematokritvärdet stiger.
Det finns inga bevis som indikerar en interaktion mellan epoetin alfa och granulocytkolonistimulerande faktor (G‑CSF) eller granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM‑CSF) med hänsyn till hematologisk differentiering eller proliferation av tumörbiopsier in vitro.
Hos kvinnliga vuxna patienter med metastaserande bröstcancer hade samtidig subkutan administrering av 40 000 IE/ml epoetin alfa och trastuzumab 6 mg/kg ingen effekt på farmakokinetiken för trastuzumab.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av epoetin alfa i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3).
Som en konsekvens ska epoetin alfa ges under graviditet först då den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken för fostret. Användning av epoetin alfa rekommenderas inte till gravida operationspatienter som deltar i ett autologt predonationsprogram.
Amning
Det är okänt om exogent epoetin alfa utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.
Epoetin alfa ska användas med försiktighet hos ammande kvinnor. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med epoetin alfa efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Användning av epoetin alfa rekommenderas inte till ammande operationspatienter som deltar i ett autologt predonationsprogram.
Fertilitet
Det finns inga studier som bedömer den eventuella effekten av epoetin alfa på fertiliteten hos män eller kvinnor.
Inga studier har utförts avseende effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Binocrit har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den vanligaste läkemedelsbiverkningen under behandling med epoetin alfa är en dosberoende höjning av blodtrycket eller förvärrad befintlig hypertoni. Blodtrycket ska kontrolleras, särskilt i början av behandlingen (se avsnitt 4.4).
De vanligaste läkemedelsbiverkningar som observerats i kliniska studier med epoetin alfa är diarré, illamående, kräkningar, pyrexi och huvudvärk. Influensaliknande sjukdom kan förekomma, särskilt i början av behandlingen.
Trånga luftvägar, vilket omfattar trånga övre luftvägar, nästäppa och nasofaryngit, har rapporterats i studier med förlängda doseringsintervall hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion och som ännu inte behandlas med dialys.
En ökad incidens av trombotiska vaskulära komplikationer har observerats hos patienter som får ESA (se avsnitt 4.4).
Biverkningar i tabellform
Av totalt 3 417 forskningspersoner i 25 randomiserade, dubbelblinda studier kontrollerade mot placebo eller standardvård, utvärderades den totala säkerhetsprofilen för epoetin alfa hos 2 094 forskningspersoner med anemi. Dessa omfattar 228 forskningspersoner med kronisk njursvikt behandlade med epoetin alfa i 4 studier av kronisk njursvikt (2 studier i predialys [N = 131 exponerade forskningspersoner med kronisk njursvikt] och 2 i dialys [N = 97 exponerade forskningspersoner med kronisk njursvikt]); 1 404 exponerade forskningspersoner med cancer i 16 studier av anemi på grund av kemoterapi; 147 exponerade forskningspersoner i 2 studier av autolog blodgivning, 213 exponerade forskningspersoner i 1 studie av den perioperativa perioden och 102 exponerade forskningspersoner i 2 MDS-studier. Läkemedelsbiverkningar rapporterade hos ≥ 1 % av forskningspersonerna behandlade med epoetin alfa i dessa studier visas i tabellen nedan.
Frekvensberäkning: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Beskrivning av valda biverkningar
Överkänslighetsreaktioner inklusive fall av utslag (inklusive urticaria), anafylaktiska reaktioner och angioneurotiskt ödem har rapporterats (se avsnitt 4.4).
Allvarliga hudbiverkningar inklusive Steven-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, vilka kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats i samband med epoetinbehandling (se avsnitt 4.4).
Hypertensiv kris med encefalopati och krampanfall, vilket kräver omedelbar läkarvård och intensivvård har förekommit även under behandling med epoetin alfa hos patienter med tidigare normalt eller lågt blodtryck. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt plötslig huggande migränliknande huvudvärk som en möjlig varningssignal (se avsnitt 4.4).
I mycket sällsynta fall (< 1/10 000 fall per patientår) har antikroppsmedierad ren erytrocytaplasi rapporterats efter flera månaders till års behandling med epoetin alfa (se avsnitt 4.4). Fler fall har rapporterats med subkutan administreringsväg, jämfört med den intravenösa vägen.
Vuxna patienter med MDS med låg- eller intermediär-1-risk
I den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudien upplevde 4 (4,7%) av forskningspersonerna trombotiska vaskulära komplikationer (TVK) (plötslig död, ischemisk stroke, embolism och flebit). Samtliga TVK förekom i epoetin alfa-gruppen och inom studiens första 24 veckor. Tre av dessa var bekräftade TVK. I det återstående fallet (plötslig död) kunde den tromboemboliska händelsen inte bekräftas. Två av forskningspersonerna hade betydande riskfaktorer (förmaksflimmer, hjärtsvikt och tromboflebit).
Pediatrisk population med kronisk njursvikt i hemodialys
Exponeringen av pediatriska patienter med kronisk njursvikt i hemodialys i kliniska studier och efter godkännande för försäljning är begränsad. Inga specifika pediatriska biverkningar som inte anges i tabellen ovan, och inget som inte stämt överens med bakomliggande sjukdom har rapporterats hos denna population.
Den terapeutiska bredden för epoetin alfa är mycket vid. Överdosering med epoetin alfa kan ge förstärkta erytropoietinframkallade farmakologiska effekter. Flebotomi kan utföras vid extremt höga hemoglobinnivåer. Ytterligare stödjande vård bör ges, om nödvändigt.
Binocrit är avsett för behandling av symtomatisk anemi associerad med kronisk njursvikt
hos vuxna och barn i åldern 1 till 18 år i hemodialys och vuxna patienter i peritonealdialys (se avsnitt 4.4)
hos vuxna med nedsatt njurfunktion som ännu inte är i dialysbehandling för behandling av allvarlig anemi av renalt ursprung med kliniska symtom hos patienter (se avsnitt 4.4).
Binocrit är avsett för vuxna som får kemoterapi mot solida tumörer, maligna lymfom eller multipelt myelom och där risk för ökat transfusionsbehov bedöms föreligga med hänsyn till patientens allmäntillstånd (t.ex. kardiovaskulärt status, anemi redan vid starten av kemoterapin) för behandling av anemi och för att reducera transfusionsbehovet.
Binocrit är avsett för vuxna i ett predonationsprogram för att öka mängden autologt blod. Behandlingen ska endast ges till patienter med måttlig anemi (hemoglobinkoncentration [Hb] mellan 10 och 13 g/dl [6,2 och 8,1 mmol/l] utan järnbrist) om blodbesparande åtgärder inte är tillgängliga eller otillräckliga när en stor, elektiv operation kräver en större blodvolym (4 eller fler enheter blod för kvinnor eller 5 eller fler enheter blod för män).
Binocrit är avsett för vuxna utan järnbrist som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi, med risk för komplikationer i samband med transfusion för att minska risken för exponering av allogen blodtransfusion. Användningen bör begränsas till patienter med måttlig anemi (t.ex. hemoglobinkoncentration mellan 10 och 13 g/dl eller 6,2 till 8,1 mmol/l), som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och med en förväntad måttlig blodförlust (900‑1 800 ml).
Binocrit är avsett för behandling av symtomatisk anemi (hemoglobinkoncentration ≤ 10 g/dl) hos vuxna med primärt myelodysplastiskt syndrom (MDS) med låg- eller intermediär-1-risk som har lågt serumerytropoetin (< 200 mE/ml).
Behandling med Binocrit måste inledas under överinseende av läkare med erfarenhet av att behandla patienter med ovanstående indikationer.
Dosering
Alla andra orsaker till anemi (järn‑, folat‑ eller vitamin B12‑brist, aluminiumförgiftning, infektion eller inflammation, blodförlust, hemolys och benmärgsfibros oberoende av orsak) ska utvärderas och behandlas innan behandlingen med epoetin alfa påbörjas, och när man beslutar att öka dosen. För att få ett optimalt svar på epoetin alfa, ska man se till att järndepåerna är tillräckliga och järntillskott ska administreras vid behov (se avsnitt 4.4).
Behandling av symtomatisk anemi hos vuxna patienter med kronisk njursvikt
Anemisymtom och följdtillstånd efter anemi kan variera med ålder, kön och samtidiga medicinska tillstånd. En läkare måste utvärdera den enskilda patientens kliniska förlopp och tillstånd.
Rekommenderat intervall för önskad hemoglobinkoncentration är mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l). Binocrit ska administreras för att höja hemoglobinet till en nivå som inte överstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l).En ökning i hemoglobin på mer än 2 g/dl (1,25 mmol/l) under en fyraveckorsperiod ska undvikas. Om detta inträffar ska lämplig dosjustering göras enligt anvisningarna.
Eftersom hemoglobinkoncentrationen kan variera hos den enskilda patienten, kan ibland enstaka hemoglobinmätningar visa värden som ligger över eller under eftersträvat koncentrationsintervall. Variabilitet i hemoglobin ska hanteras genom dosändringar, med hänsyn tagen till koncentrationsintervallet för hemoglobin mellan 10 g/dl (6,2 mmol/l) och 12 g/dl (7,5 mmol/l).
En varaktig hemoglobinkoncentration över 12 g/dl (7,5 mmol/l) ska undvikas. Om hemoglobinet stiger med mer än 2 g/dl (1,25 mmol/l) under en månad, eller om den varaktiga hemoglobinkoncentrationen överstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) ska dosen Binocrit sänkas med 25 %. Om hemoglobinet överstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l) ska terapin avbrytas tills hemoglobinkoncentrationen understiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) och därefter ska terapin återupptas med Binocrit i en dos som är 25 % lägre än föregående dos.
Patienterna ska kontrolleras noga för att säkerställa att lägsta godkända effektiva dos av Binocrit används för adekvat kontroll av anemi och av symtomen på anemi samtidigt som en hemoglobinkoncentration under eller vid 12 g/dl (7,5 mmol/l) bibehålls.
Försiktighet ska iakttas vid ökning av doser av erytropoesstimulerande medel (ESA) hos patienter med kronisk njursvikt. Hos patienter med ett dåligt hemoglobinsvar på ESA bör alternativa förklaringar till det dåliga svaret övervägas (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Behandling med Binocrit delas upp i två steg – korrigerings- och underhållsfas.
Vuxna hemodialyspatienter
Hos patienter i hemodialys där intravenös åtkomst är lätt tillgänglig är intravenös administrering att föredra.
Korrigeringsfas
Startdos är 50 IE/kg, 3 gånger i veckan.
Öka eller minska dosen vid behov, med 25 IE/kg (3 gånger i veckan), till dess att önskat intervall för hemoglobinkoncentration mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l) har uppnåtts (detta ska ske med minst 4 veckors intervaller).
Underhållsfas
Den rekommenderade totala veckodosen är mellan 75 IE/kg och 300 IE/kg.
Lämplig justering av dosen ska ske för att bibehålla hemoglobinvärdena inom önskat koncentrationsintervall mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l).
Patienter med mycket lågt initialt hemoglobin (< 6 g/dl eller < 3,75 mmol/l) kan behöva en högre underhållsdos än patienter vars initiala anemi är mindre allvarlig (> 8 g/dl eller > 5 mmol/l).
Vuxna patienter med njursvikt som ännu inte går i dialys
När intravenös åtkomst inte är lätt tillgänglig kan Binocrit administreras subkutant.
Korrigeringsfas
Startdos 50 IE/kg 3 gånger i veckan, om nödvändigt följt av dosökningar på 25 IE/kg (3 gånger i veckan), till dess att önskat målvärde uppnåtts (detta ska ske med minst 4 veckors intervaller).
Underhållsfas
Under underhållsfasen kan Binocrit administreras antingen 3 gånger i veckan, eller vid subkutan administrering, en gång i veckan eller en gång varannan vecka.
Lämplig ändring av dos och doseringsintervall ska göras för att behålla en hemoglobinkoncentration på önskad nivå: hemoglobin mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l). Förlängda doseringsintervall kan kräva dosökningar.
Den maximala dosen bör inte överstiga 150 IE/kg 3 gånger i veckan, 240 IE/kg (upp till maximalt 20 000 IE) en gång i veckan, eller 480 IE/kg (upp till maximalt 40 000 IE) en gång varannan vecka.
Vuxna patienter i peritonealdialys
När intravenös åtkomst inte är lätt tillgänglig kan Binocrit administreras subkutant.
Korrigeringsfas
Startdos är 50 IE/kg, två gånger i veckan.
Underhållsfas
Rekommenderad underhållsdos är mellan 25 IE/kg och 50 IE/kg, två gånger i veckan fördelat på 2 lika stora injektioner.
Lämplig dosändring ska ske för att behålla en hemoglobinkoncentration på önskad nivå mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l).
Behandling av vuxna patienter med kemoterapiinducerad anemi
Anemisymtom och följdtillstånd efter anemi kan variera med ålder, kön och samlad sjukdomsbörda. En läkares utvärdering av den enskilda patientens kliniska förlopp och tillstånd är nödvändig.
Binocrit ska ges till patienter med anemi (t.ex. hemoglobinkoncentration ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).
Startdos är 150 IE/kg subkutant, 3 gånger i veckan.
Alternativt kan Binocrit administreras med en startdos på 450 IE/kg subkutant, en gång i veckan.
Lämpliga dosändringar ska ske för att behålla en hemoglobinkoncentration inom önskat koncentrationsintervall mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l).
Eftersom hemoglobinkoncentrationen kan variera hos den enskilda patienten, kan ibland enstaka hemoglobinmätningar visa koncentrationer som ligger över eller under eftersträvat koncentrationsintervall. Denna variabilitet ska mötas med dosjustering med hänsyn tagen till eftersträvad hemoglobinkoncentration mellan 10 g/dl (6,2 mmol/l) och 12 g/dl (7,5 mmol/l). Varaktig hemoglobinkoncentration som överstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) ska undvikas. Nedan beskrivs riktlinjer för lämplig dosjustering när hemoglobinkoncentrationer överstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Om hemoglobinkoncentrationen ökar med minst 1 g/dl (0,62 mmol/l) eller retikulocytantalet ökar ≥ 40 000 celler/mikroliter över initialvärdet efter 4 veckors behandling, ska dosen bibehållas på 150 IE/kg 3 gånger i veckan eller 450 IE/kg en gång i veckan.
Om hemoglobinkoncentrationen ökar med < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) och retikulocytantalet ökar < 40 000 celler/mikroliter över initialvärdet, ökas dosen till 300 IE/kg 3 gånger i veckan. Om hemoglobinkoncentrationen efter ytterligare 4 veckors behandling med 300 IE/kg 3 gånger i veckan har stigit ≥1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) eller retikulocytantalet har ökat ≥ 40 000 celler/mikroliter ska dosen bibehållas vid 300 IE/kg 3 gånger i veckan.
Om hemoglobinkoncentrationen har stigit < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) och retikulocytantalet har ökat < 40 000 celler/mikroliter över initialvärdet kan svar inte förväntas och behandlingen bör sättas ut.
Dosjustering för att upprätthålla hemoglobinkoncentration mellan 10 g/dl och 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l)
Om hemoglobinkoncentrationen stiger med mer än 2 g/dl (1,25 mmol/l) under en månad, eller om hemoglobinkoncentrationen överstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l), sänk dosen av Binocrit med cirka 25 till 50 %.
Om hemoglobinkoncentrationen överstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l), ska terapin avbrytas tills hemoglobinkoncentrationen understiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) och därefter ska terapin med Binocrit återupptas med en dos som är 25 % lägre än föregående dos.
Rekommenderad dosregim beskrivs i följande diagram:
Patienterna ska följas noga för att säkerställa att den lägsta godkända dosen av ESA används för att uppnå adekvat kontroll över symtomen på anemi.
Terapi med epoetin alfa ska fortsätta tilSl en månad efter avslutad kemoterapi.
Behandling av vuxna operationspatienter i ett autologt predonationsprogram
Patienter med lindrig anemi (hematokrit 33 till 39%) som behöver deponera ≥ 4 enheter blod ska behandlas med Binocrit 600 IE/kg intravenöst två gånger i veckan under 3 veckor före operationen. Binocrit ges efter det att blodet har tappats.
Behandling av vuxna patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi
Den rekommenderade dosen är Binocrit 600 IE/kg, administrerat subkutant varje vecka under tre veckor (dag ‑ 21, ‑ 14 och ‑ 7) före operation samt på operationsdagen (dag 0).
I de fall det finns ett medicinskt behov att förkorta tiden före operation till mindre än tre veckor, ska Binocrit 300 IE/kg administreras subkutant dagligen under 10 på varandra följande dagar, på operationsdagen och under 4 dagar omedelbart efter operationen.
Om Hb är 15 g/dl (9,38 mmol/l) eller högre preoperativt, ska administreringen av Binocrit avbrytas och inga ytterligare doser administreras.
Behandling av vuxna patienter med MDS med låg- eller intermediär-1-risk
Binocrit bör administreras till patienter med symtomatisk anemi (t.ex. hemoglobinkoncentration ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).
Rekommenderad startdos är Binocrit 450 IE/kg (total maxdos är 40 000 IE) administrerat subkutant en gång i veckan med minst 5 dagar mellan doserna.
Lämpliga dosjusteringar ska göras för att hålla hemoglobinkoncentrationen inom målintervallet 10 g/dl till 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l). Det är rekommenderat att utvärdera initialt erytropoetiskt svar 8 till 12 veckor efter insättning av behandlingen. Dosökningar och dosminskningar ska göras med ett dossteg i taget (se diagrammet nedan). Hemoglobinkoncentrationer över 12 g/dl (7,5 mmol/l) bör undvikas.
Dosökning: dosen får inte ökas så att den överstiger maxdosen 1 050 IE/kg (total dos 80 000 IE) per vecka. Om patienten inte längre svarar på behandlingen eller om hemoglobinkoncentrationen går ner med ≥ 1 g/dl vid dosreducering ska dosen ökas ett dossteg. Det bör gå minst fyra veckor mellan dosökningarna.
Bibehållen dos och dosminskning: behandlingen med epoetin alfa bör avbrytas tillfälligt när hemoglobinkoncentrationen överstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l). När hemoglobinkoncentrationen är < 11 g/dl kan doseringen återupptas med samma dos eller ett dossteg lägre enligt läkarens bedömning. Man bör överväga att minska dosen med ett steg om det sker en snabb ökning av hemoglobinkoncentrationen (> 2 g/dl under 4 veckor).
Anemisymtom och följdtillstånd efter anemi kan variera med ålder, kön och samtidiga medicinska tillstånd. En läkares utvärdering av den enskilda patientens kliniska förlopp och tillstånd är nödvändig.
Pediatrisk population
Behandling av symtomatisk anemi hos hemodialyspatienter med kronisk njursvikt
Anemisymtom och följdtillstånd efter anemi kan variera med ålder, kön och samtidiga medicinska tillstånd. En läkares utvärdering av den enskilda patientens kliniska förlopp och tillstånd är nödvändig.
Rekommenderat intervall för hemoglobinkoncentrationen hos barn är mellan 9,5 g/dl och 11 g/dl (5,9 till 6,8 mmol/l). Binocrit ska administreras för att höja hemoglobinet till en nivå som inte överstiger 11 g/dl (6,8 mmol/l). En ökning i hemoglobin på mer än 2 g/dl (1,25 mmol/l) under en fyraveckorsperiod ska undvikas. Om detta inträffar ska lämplig dosjustering göras enligt anvisningarna.
Patienterna ska kontrolleras noga för att säkerställa att den lägsta godkända dosen av Binocrit används för att uppnå adekvat kontroll över symtomen på anemi.
Behandling med Binocrit delas upp i två steg – korrigerings- och underhållsfas
Hos pediatriska patienter i hemodialys där intravenös åtkomst är lätt tillgänglig är intravenös administrering att föredra.
Korrigeringsfas
Startdos är 50 IE/kg intravenöst, 3 gånger i veckan.
Öka eller minska dosen vid behov, med 25 IE/kg (3 gånger i veckan), till dess att önskat intervall för hemoglobinkoncentrationen mellan 9,5 g/dl och 11 g/dl (5,9 och 6,8 mmol/) har uppnåtts (detta ska ske med minst 4 veckors intervaller).
Underhållsfas
Lämplig justering av dosen ska ske för att bibehålla hemoglobinniåverna inom önskat koncentrationsintervall mellan 9,5 g/dl och 11 g/dl (5,9 till 6,8 mmol/l).
Barn under 30 kg kräver generellt en högre underhållsdos än barn över 30 kg och vuxna.
Barn med mycket lågt initialt hemoglobin (< 6,8 g/dl eller < 4,25 mmol/l) kan kräva högre underhållsdoser än patienter vars initiala hemoglobin är högre (> 6,8 g/dl eller < 4,25 mmol/l).
Anemi hos patienter med kronisk njursvikt före start av dialys eller i peritonealdialys
Säkerhet och effekt för epoetin alfa för patienter med kronisk njursvikt med anemi före start av dialys eller i peritonealdialys har inte fastställts. Tillgänglig information om subkutan användning av epoetin alfa i dessa populationer finns i avsnitt 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Behandling av barn med kemoterapiinducerad anemi
Säkerhet och effekt för epoetin alfa för barn som får kemoterapi har inte fastställts (se avsnitt 5.1).
Behandling av barn som ska gengomå operation i ett autologt predonationsprogram
Säkerhet och effekt för epoetin alfa för barn har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Behandling av barn som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi
Säkerhet och effekt för epoetin alfa för barn har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet.
Före användningen ska sprutan med Binocrit tas fram och få stå tills den antar rumstemperatur. Detta tar vanligtvis mellan 15 och 30 minuter.
Liksom för alla andra injicerade läkemedel, kontrollera att lösningen inte innehåller några partiklar eller är missfärgad. Binocrit är en steril men ej konserverad produkt och är endast avsedd för engångsbruk. Administrera erforderlig mängd.
Behandling av symtomatisk anemi hos vuxna patienter med kronisk njursvikt
Hos patienter med kronisk njursvikt där intravenös åtkomst är rutinmässigt tillgänglig (hemodialyspatienter) är intravenös administrering av Binocrit att föredra.
När intravenös åtkomst inte är lätt tillgänglig (patienter som ännu inte är i dialys och patienter i peritonealdialys) kan Binocrit administreras som en subkutan injektion.
Behandling av vuxna patienter med kemoterapiinducerad anemi
Binocrit ska administeras som en subkutan injektion.
Behandling av vuxna operationspatienter i ett autologt predonationsprogram
Binocrit ska administreras intravenöst.
Behandling av vuxna patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi
Binocrit ska administeras som en subkutan injektion.
Behandling av vuxna patienter med MDS med låg- eller intermediär-1-risk
Binocrit ska administeras som en subkutan injektion.
Behandling av symtomatisk anemi hos barn med kronisk njursvikt i hemodialys
Hos pediatriska patienter med kronisk njursvikt där intravenös åtkomst är rutinmässigt tillgänglig (hemodialyspatienter) är intravenös administrering av Binocrit att föredra.
Intravenös administrering
Administrera under minst en till fem minuter, beroende på totaldos. Hos hemodialyspatienter kan en bolusinjektion ges under dialys genom venporten i dialysslangen. Alternativt kan injektionen ges i fistelkanylen efter dialys, följt av 10 ml isoton koksaltlösning för att rensa slangen och säkra tillfredsställande injektion av läkemedlet i blodbanan (se Dosering, ”Vuxna hemodialyspatienter”).
Hos patienter som utvecklar influensaliknande symtom i anslutning till behandlingen, är en långsammare administrering att föredra (se avsnitt 4.8).
Administrera inte Binocrit som intravenös infusion eller tillsammans med andra läkemedelslösningar (se avsnitt 6.6 för mer information).
Subkutan administrering
En maximal volym av 1 ml/injektionsställe bör generellt inte överskridas. Vid större volymer ska mer än ett injektionsställe väljas.
Injektioner ska ges i extremiteter eller främre bukvägg.
Om läkaren bedömer att patienten eller anhörigvårdaren säkert och effektivt kan administrera Binocrit subkutant själv, ska anvisningar om rätt dosering och administrering lämnas.
Graderingsringar
Sprutan är försedd med graderingsringar för att göra det möjligt att administrera en del av dosen (se avsnitt 6.6). Men produkten är endast avsedd för engångsbruk. Ta endast en dos Binocrit från varje spruta.
Instruktion för hur du själv injicerar Binocrit finns i slutet av bipacksedeln.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Patienter som utvecklar ren erytrocytaplasi till följd av behandling med något erytropoietin ska inte få Binocrit eller något annat erytropoietin (se avsnitt 4.4).
Okontrollerad hypertoni.
Alla kontraindikationer som gäller för autologa predonationsprogram ska beaktas hos patienter som behandlas med Binocrit.
Användningen av Binocrit hos patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi och som inte deltar i ett autologt predonationsprogram, är kontraindicerat hos patienter med svår kranskärlssjukdom, perifer artär-, karotis- eller cerebral kärlsjukdom. Detta inkluderar även patienter med nyligen genomgången hjärtinfarkt eller slaganfall.
Operationspatienter som, oberoende av orsak, inte kan erhålla lämplig trombosprofylax.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av erytropoesstimulerande medel (ESA), ska namn och tillverkningssatsnummer på ESA dokumenteras (eller anges) tydligt i patientjournalen. Patienter ska endast byta från ett ESA till ett annat under lämplig tillsyn.
Allmänna
Hos patienter som erhåller epoetin alfa bör blodtrycket mätas regelbundet och om nödvändigt, behandlas. Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med obehandlad, otillräckligt behandlad eller dåligt reglerad hypertoni. Det kan bli nödvändigt att öka eller påbörja antihypertensiv behandling. Om blodtrycket inte kan kontrolleras ska behandlingen med epoetin alfa avbrytas.
Hypertensiv kris med encefalopati och krampanfall, vilket kräver omedelbar läkarvård och intensivvård har förekommit även under behandling med epoetin alfa hos patienter med tidigare normalt eller lågt blodtryck. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt plötslig huggande migränliknande huvudvärk som en möjlig varningssignal (se avsnitt 4.8).
Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med epilepsi, krampanfall i anamnesen eller medicinska tillstånd som förknippas med en predisposition för krampaktivitet som CNS‑infektioner och hjärnmetastaser.
Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med kronisk leversvikt. Säkerhet för epoetin alfa har inte fastställts hos patienter med nedsatt leverfunktion.
En ökad förekomst av trombotiska vaskulära komplikationer har observerats hos cancerpatienter som får ESA (se avsnitt 4.8). Dessa omfattar venösa och arteriella tromboser och embolier (inklusive vissa med dödlig utgång), som djup ventrombos, lungemboli, retinal trombos och myokardinfarkt. Ytterligare cerebrovaskulära händelser (inklusive cerebral infarkt, cerebral blödning och övergående ischemiska attacker) har rapporterats.
Den rapporterade risken för dessa trombotiska vaskulära komplikationer ska noggrant vägas mot fördelarna av behandling med epoetin alfa, särskilt hos patienter som redan har befintliga riskfaktorer för trombotiska vaskulära komplikationer, inklusive obesitas och trombotiska vaskulära komplikationer i anamnesen (t.ex. djup ventrombos, lungemboli och cerebrovaskulär händelse).
Hos alla patienter ska hemoglobinnivåerna noggrant övervakas på grund av den potentiella risken för tromboemboliska händelser och dödsfall om patienterna behandlas vid hemoglobinnivåer över koncentrationsintervallet för använd indikation.
En måttlig dosberoende ökning av trombocyttalet, inom normalvärdesintervall, kan ske under epoetin alfa behandling. Ökningen går tillbaka under fortsatt behandling. Dessutom har trombocytemi över normal nivå rapporterats. Trombocyttalet bör kontrolleras regelbundet under de första 8 veckorna av behandlingen.
Alla andra orsaker till anemi (järn-, folat- eller vitamin B12‑brist, aluminiumförgiftning, infektion eller inflammation, blodförlust, hemolys och benmärgsfibros oberoende av orsak) ska utvärderas och behandlas innan behandlingen med epoetin alfa påbörjas, och när man beslutar att öka dosen. I de flesta fall sjunker ferritinvärdena i serum samtidigt med ökningen av erytrocytvolymfraktionen. För att få ett optimalt svar på epoetin alfa, ska man se till att järndepåerna är tillräckliga och järntillskott ska administreras vid behov (se avsnitt 4.2). För att välja det bästa behandlingsalternativet för patientens behov ska aktuella behandlingsriktlinjer för järntillskott följas tillsammans med godkända dosanvisningar som beskrivs i järnpreparatets produktresumé:
För patienter med kronisk njursvikt vars serumferritinnivå är under 100 ng/ml rekommenderas ett järntillskott.
För cancerpatienter vars transferrinmättnad är under 20 % rekommenderas ett järntillskott.
För patienter i ett autologt predonationsprogram ska ett järntillskott administreras flera veckor innan predonationsprogrammet påbörjas för att uppnå höga järndepåer innan behandlingen med epoetin alfa påbörjas och under hela behandlingen med epoetin alfa.
För patienter som ska genomgå en större elektiv ortopedisk kirurgi ska järntillskott administreras under hela behandlingen med epoetin alfa. Om möjligt ska järntillskott administreras innan behandlingen med epoetin alfa påbörjas för att uppnå adekvata järndepåer.
I mycket sällsynta fall har utveckling av eller förvärring av porfyri observerats hos patienter som behandlas med epoetin alfa. Epoetin alfa ska användas med försiktighet hos patienter med porfyri.
Allvarliga hudbiverkningar såsom Steven-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, vilka kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats i samband med epoetinbehandling. De allvarligare fallen har observerats vid behandling med långverkande epoetiner.
I samband med att behandlingen ordineras ska patienterna informeras om tecken och symtom, samt övervakas noggrant med avseende på hudreaktioner. Om tecken och symtom som tyder på dessa reaktioner uppstår ska Binocrit omedelbart sättas ut och en alternativ behandling övervägas.
Om patienten utvecklat en allvarlig hudreaktion, såsom Steven-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys, på grund av Binocrit får behandling med Binocrit aldrig återupptas hos denna patient.
Ren erytrocytaplasi
Antikroppsmedierad erytrocytaplasi har rapporterats efter månader till år av administrering av epoetin alfa. Fall har också rapporterats vid samtidig användning av ESA hos patienter med hepatit C behandlade med interferon och ribavirin. Epoetin alfa är inte godkänt för behandling av anemi förknippad med hepatit C.
Hos patienter som plötsligt utvecklar bristande behandlingseffekt definierad som minskat hemoglobinvärde (1‑2 g/dl eller 0,62‑1,25 mmol/l per månad) med ökande behov av transfusioner, ska retikulocytantalet bestämmas och typiska orsaker till utebliven respons undersökas (t.ex. järn-, folat- och vitamin B12-brist, aluminiumförgiftning, infektion eller inflammation, blodförlust, hemolys och benmärgsfibros oberoende av orsak).
En paradoxal sänkning av hemoglobin och utveckling av svår anemi associerad med lågt antal retikulocyter ska leda till omedelbart avbrott av behandling med epoetin alfa och test av antierytropoetinantikroppar. En benmärgsundersökning ska också övervägas för diagnostik av ren erytrocytaplasi.
Ingen annan ESA-behandling ska påbörjas på grund av risken för korsreaktion
Behandling av symtomatisk anemi hos vuxna patienter och barn med kronisk njursvikt
Hos patienter med kronisk njursvikt som får epoetin alfa ska hemoglobinnivåerna mätas regelbundet tills en stabil nivå uppnås och därefter periodvis.
Hos patienter med kronisk njursvikt ska den hastighet med vilken ökningen av hemoglobin sker ligga omkring 1 g/dl (0,62 mmol/l) per månad och ska inte överstiga 2 g/dl (1,25 mmol/l) per månad för att minimera risken för förvärrad hypertoni.
Hos patienter med kronisk njursvikt ska underhållskoncentrationen av hemoglobin inte överstiga den övre gräns för koncentrationsintervallet såsom rekommenderas i avsnitt 4.2. I kliniska studier observerades en ökad risk för dödsfall och allvarliga hjärt-kärlhändelser när ESA gavs för att uppnå ett högre koncentrationsintervall än 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrollerade kliniska studier har inte visat några signifikanta fördelar som kan hänföras till tillförsel av epoetiner när hemoglobinkoncentrationen höjs över den nivå som krävs för att kontrollera anemisymtom och undvika blodtransfusion.
Försiktighet ska iakttas vid ökning av doser av Binocrit hos patienter med kronisk njursvikt eftersom höga kumulativa epoetindoser kan vara förknippade med en ökad risk för mortalitet, allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser. Hos patienter med ett dåligt hemoglobinsvar på epoetiner bör alternativa förklaringar till det dåliga svaret övervägas (se avsnitt 4.2 och 5.1).
Patienter med kronisk njursvikt som får epoetin alfa subkutant ska övervakas regelbundet för effektförlust, vilket definieras som uteblivet eller minskat svar på behandlingen med epoetin alfa hos patienter som tidigare svarat på sådan behandling. Detta kännetecknas av en ihållande minskning av hemoglobin, trots en ökning av epoetin alfa-dosen (se avsnitt 4.8).
Vissa patienter med förlängda doseringsintervall (mindre frekvent än en gång i veckan) av epoetin alfa kan eventuellt inte upprätthålla adekvata hemoglobinkoncentrationer (se avsnitt 5.1) och kan kräva en högre dos epoetin alfa. Hemoglobinkoncentrationer bör mätas regelbundet.
Shunttromboser har förekommit hos hemodialyspatienter, särskilt hos dem med tendens till hypotoni eller vars arteriovenösa fistlar uppvisar komplikationer (t.ex. stenoser, aneurysmer etc.). Tidig revision av shunten och trombosprofylax genom administrering av till exempel acetylsalisylsyra rekommenderas hos dessa patienter.
Hyperkalemi har observerats i enstaka fall men orsakssambandet har inte kunnat fastställas. Serumelektrolytnivåer bör monitoreras regelbundet hos patienter med kronisk njursvikt. Om man noterar höga eller stigande serumkaliumnivåer, bör man, förutom att på lämpligt sätt behandla hyperkalemin, överväga att sätta ut epoetin alfa, till dess att kaliumnivån i serum är korrigerad.
På grund av stigande erytrocytvolymfraktion kan en ökad heparindos vara nödvändig till patienter i hemodialys under behandlingen med epoetin alfa. Tilltäppning av dialyssystemet kan inträffa om inte hepariniseringen är adekvat.
Anemikorrigering med epoetin alfa hos vuxna patienter med njursvikt som ännu inte går i dialys, leder inte till en accelererad nedsättning av njurfunktionen, baserat på hittills tillgänglig information.
Behandling av patienter med kemoterapiinducerad anemi
Hos cancerpatienter som får epoetin alfa ska hemoglobinnivåerna mätas regelbundet tills en stabil nivå uppnås och därefter periodvis.
Erytropoietiner är tillväxtfaktorer som primärt stimulerar produktionen av röda blodkroppar. Erytropoietinreceptorer kan uttryckas på ytan på ett flertal tumörceller. Som med alla tillväxtfaktorer finns det en risk att epoetiner kan stimulera tillväxten av tumörer. Det kan inte uteslutas att erytropoesstimulerande medel har betydelse för tumörprogression eller förkortad progressionsfri överlevnad. I kontrollerade kliniska studier har användningen av epoetin alfa och andra ESA varit associerad med minskad locoregional tumörkontroll eller minskad total överlevnad:
minskad locoregional kontroll när de givits för att uppnå en högre hemoglobinkoncentrationsnivå än 14 g/dl (8,7 mmol/l) hos strålbehandlade patienter med framskriden huvud- och halscancer,
förkortad total överlevnad och ökat antal dödsfall som hänförts till sjukdomsprogression efter 4 månader, när de givits för att nå ett hemoglobinkoncentrationsintervall på 12 till 14 g/dl (7,5 till 8,7 mmol/l) hos kemoterapibehandlade patienter med metastaserande bröstcancer,
ökad risk för dödsfall när de givits för att uppnå en hemoglobinkoncentrationsnivå på 12 g/dl (7,5 mmol/l) hos patienter med aktiv malignitet som fick varken kemoterapi eller strålterapi. Erytropoesstimulerande medel är inte indicerade för användning till denna patientpopulation,
en observerad 9-procentigt ökad risk för sjukdomsprogression eller död i gruppen som fick epoetin alfa + standardvård i en primär analys och en 15-procentigt ökad risk, som inte kan uteslutas statistiskt, när de givits för att nå ett hemoglobinkoncentrationsintervall på 10 till 12 g/dl (6,2 till 7,5 mmol/l) hos kemoterapibehandlade patienter med metastaserande bröstcancer.
Mot bakgrund av det ovanstående ska blodtransfusion i vissa kliniska situationer vara den föredragna behandlingen för anemi hos patienter med cancer. Beslutet att administrera rekombinant erytropoietinbehandling ska grundas på en nytta-riskbedömning, i vilken den enskilda patienten deltar och som tar hänsyn till den aktuella kliniska kontexten. Faktorer som ska beaktas i denna bedömning ska inbegripa typ av tumör och tumörens stadium; graden av anemi, förväntad livslängd; miljön i vilken patienten behandlas; och patientens preferenser (se avsnitt 5.1).
Vid beslut om lämpligheten av behandling med epoetin alfa hos cancerpatienter som får kemoterapi (patienter som riskerar transfusioner) ska hänsyn tas till fördröjningen på 2‑3 veckor mellan administreringen av ESA och förekomsten av erytropoietin-inducerade röda blodkroppar.
Operationspatienter i ett autologt predonationsprogram
Alla varningar och försiktighetsmått i samband med autologa predonationsprogram, särskilt rutinmässig volymersättning, ska iakttas.
Patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi
God blodhanteringspraxis bör alltid användas i samband med kirurgi.
Patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi ska ges lämplig trombosprofylax, eftersom tromboser och andra vaskulära komplikationer kan inträffa hos opererade patienter. Detta gäller speciellt dem med underliggande hjärtkärlsjukdom. Särskild försiktighet ska även iakttas för patienter predisponerade för bildning av djup ventrombos (DVT). Dessutom kan en ökad risk för postoperativa trombovaskulära komplikationer inte uteslutas vid behandling med epoetin alfa hos patienter med ett initialt Hb > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l). Epoetin alfa bör därför inte användas hos patienter med ett initialt hemoglobinvärde > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Det finns inga bevis som indikerar att behandling med epoetin alfa ändrar metabolismen av andra läkemedel.
Läkemedel som minskar erytropoes kan minska svaret på epoetin alfa.
Eftersom ciklosporin binds till röda blodkroppar, finns en potential för läkemedelsinteraktion. Om epoetin alfa ges samtidigt med ciklosporin, ska blodkoncentrationen av ciklosporin kontrolleras och dosen av ciklosporin bör justeras när hematokritvärdet stiger.
Det finns inga bevis som indikerar en interaktion mellan epoetin alfa och granulocytkolonistimulerande faktor (G‑CSF) eller granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM‑CSF) med hänsyn till hematologisk differentiering eller proliferation av tumörbiopsier in vitro.
Hos kvinnliga vuxna patienter med metastaserande bröstcancer hade samtidig subkutan administrering av 40 000 IE/ml epoetin alfa och trastuzumab 6 mg/kg ingen effekt på farmakokinetiken för trastuzumab.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av epoetin alfa i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3).
Som en konsekvens ska epoetin alfa ges under graviditet först då den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken för fostret. Användning av epoetin alfa rekommenderas inte till gravida operationspatienter som deltar i ett autologt predonationsprogram.
Amning
Det är okänt om exogent epoetin alfa utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.
Epoetin alfa ska användas med försiktighet hos ammande kvinnor. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med epoetin alfa efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Användning av epoetin alfa rekommenderas inte till ammande operationspatienter som deltar i ett autologt predonationsprogram.
Fertilitet
Det finns inga studier som bedömer den eventuella effekten av epoetin alfa på fertiliteten hos män eller kvinnor.
Inga studier har utförts avseende effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Binocrit har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den vanligaste läkemedelsbiverkningen under behandling med epoetin alfa är en dosberoende höjning av blodtrycket eller förvärrad befintlig hypertoni. Blodtrycket ska kontrolleras, särskilt i början av behandlingen (se avsnitt 4.4).
De vanligaste läkemedelsbiverkningar som observerats i kliniska studier med epoetin alfa är diarré, illamående, kräkningar, pyrexi och huvudvärk. Influensaliknande sjukdom kan förekomma, särskilt i början av behandlingen.
Trånga luftvägar, vilket omfattar trånga övre luftvägar, nästäppa och nasofaryngit, har rapporterats i studier med förlängda doseringsintervall hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion och som ännu inte behandlas med dialys.
En ökad incidens av trombotiska vaskulära komplikationer har observerats hos patienter som får ESA (se avsnitt 4.4).
Biverkningar i tabellform
Av totalt 3 417 forskningspersoner i 25 randomiserade, dubbelblinda studier kontrollerade mot placebo eller standardvård, utvärderades den totala säkerhetsprofilen för epoetin alfa hos 2 094 forskningspersoner med anemi. Dessa omfattar 228 forskningspersoner med kronisk njursvikt behandlade med epoetin alfa i 4 studier av kronisk njursvikt (2 studier i predialys [N = 131 exponerade forskningspersoner med kronisk njursvikt] och 2 i dialys [N = 97 exponerade forskningspersoner med kronisk njursvikt]); 1 404 exponerade forskningspersoner med cancer i 16 studier av anemi på grund av kemoterapi; 147 exponerade forskningspersoner i 2 studier av autolog blodgivning, 213 exponerade forskningspersoner i 1 studie av den perioperativa perioden och 102 exponerade forskningspersoner i 2 MDS-studier. Läkemedelsbiverkningar rapporterade hos ≥ 1 % av forskningspersonerna behandlade med epoetin alfa i dessa studier visas i tabellen nedan.
Frekvensberäkning: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Beskrivning av valda biverkningar
Överkänslighetsreaktioner inklusive fall av utslag (inklusive urticaria), anafylaktiska reaktioner och angioneurotiskt ödem har rapporterats (se avsnitt 4.4).
Allvarliga hudbiverkningar inklusive Steven-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, vilka kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats i samband med epoetinbehandling (se avsnitt 4.4).
Hypertensiv kris med encefalopati och krampanfall, vilket kräver omedelbar läkarvård och intensivvård har förekommit även under behandling med epoetin alfa hos patienter med tidigare normalt eller lågt blodtryck. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt plötslig huggande migränliknande huvudvärk som en möjlig varningssignal (se avsnitt 4.4).
I mycket sällsynta fall (< 1/10 000 fall per patientår) har antikroppsmedierad ren erytrocytaplasi rapporterats efter flera månaders till års behandling med epoetin alfa (se avsnitt 4.4). Fler fall har rapporterats med subkutan administreringsväg, jämfört med den intravenösa vägen.
Vuxna patienter med MDS med låg- eller intermediär-1-risk
I den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudien upplevde 4 (4,7%) av forskningspersonerna trombotiska vaskulära komplikationer (TVK) (plötslig död, ischemisk stroke, embolism och flebit). Samtliga TVK förekom i epoetin alfa-gruppen och inom studiens första 24 veckor. Tre av dessa var bekräftade TVK. I det återstående fallet (plötslig död) kunde den tromboemboliska händelsen inte bekräftas. Två av forskningspersonerna hade betydande riskfaktorer (förmaksflimmer, hjärtsvikt och tromboflebit).
Pediatrisk population med kronisk njursvikt i hemodialys
Exponeringen av pediatriska patienter med kronisk njursvikt i hemodialys i kliniska studier och efter godkännande för försäljning är begränsad. Inga specifika pediatriska biverkningar som inte anges i tabellen ovan, och inget som inte stämt överens med bakomliggande sjukdom har rapporterats hos denna population.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Den terapeutiska bredden för epoetin alfa är mycket vid. Överdosering med epoetin alfa kan ge förstärkta erytropoietinframkallade farmakologiska effekter. Flebotomi kan utföras vid extremt höga hemoglobinnivåer. Ytterligare stödjande vård bör ges, om nödvändigt.
Farmakodynamisk effekt
Friska frivilliga
Efter enkeldoser (20 000 till 160 000 IE subkutant) av epoetin alfa sågs ett dosberoende svar för de undersökta farmakodynamiska markörerna inklusive retikylocyter, röda blodkroppar och hemoglobin. En tydlig koncentration‑tidsprofil med max och återgång till baseline observerades för förändringar i procentandelen retikylocyter. En mindre tydlig profil sågs för röda blodkroppar och hemoglobin. Generellt ökade alla farmakodynamiska markörer linjärt med dos och maximalt svar uppnåddes vid de högsta dosnivåerna.
Ytterligare farmakodynamiska studier undersökte 40 000 IE en gång i veckan jämfört med 150 IE/kg 3 gånger i veckan. Trots skillnader i koncentration‑tidsprofilerna var det farmakodynamiska svaret (mätt som förändring i procentandelen retikulocyter, hemoglobin och totalt antal röda blodkroppar) likartat för dessa behandlingar. Ytterligare studier jämförde behandling med epoetin alfa 40 000 IE en gång i veckan med doser mellan 80 000 och 120 000 IE subkutant varannan vecka. Baserat på resultatet av dessa farmakodynamikstudier på friska forskningspersoner verkar behandling med 40 000 IE en gång i veckan totalt sett vara effektivare för att producera röda blodkroppar än behandling varannan vecka, trots att liknande retikulocytproduktion sågs vid dosering en gång i veckan och varannan vecka.
Kronisk njursvikt
Epoetin alfa har visat sig stimulera erytropoes hos anemiska patienter med kronisk njursvikt, inklusive dialys- och predialyspatienter. Det första beviset på ett epoetin alfa‑svar är en ökning av retikulocytantalet inom 10 dagar, följt av ökningar av antalet röda blodkroppar, hemoglobin och hematokrit, vanligtvis inom 2 till 6 veckor. Hemoglobinsvaret varierar mellan patienter och kan påverkas av järndepåer och förekomst av samtidiga medicinska problem.
Kemoterapiinducerad anemi
Epoetin alfa administrerat 3 gånger i veckan eller 1 gång i veckan har visat sig öka hemoglobin och minska behovet av blodtransfusioner efter den första behandlingsmånaden hos cancerpatienter med anemi som får kemoterapi.
I en studie jämfördes doseringen 150 IE/kg 3 gånger i veckan och 40 000 IE 1 gång i veckan hos friska forskningspersoner och cancerforskningspersoner med anemi, och tidsprofilen för förändring av procentandelen retikulocyter, hemoglobin och totalt antal röda blodkroppar var likartad för de två doseringsregimerna hos både friska forskningspersoner och cancerforskningspersoner med anemi. AUC för respektive farmakodynamisk parameter var likartad för 150 IE/kg 3 gånger i veckan och 40 000 IE 1 gång i veckan hos både friska forskningspersoner och cancerforskningspersoner med anemi.
Vuxna operationspatienter i ett autologt predonationsprogram
Epoetin alfa har visat sig stimulera produktionen av röda blodkroppar för att förbättra autolog blodinsamling och för att begränsa sänkningen av hemoglobin hos vuxna patienter som ska genomgå större elektiv operation och som inte förväntas deponera sitt totala perioperativa blodbehov. Störst effekter observerades hos patienter med lågt hemoglobin (≤ 13 g/dl).
Behandling av vuxna patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi
Hos patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk operation med ett hemoglobin på > 10 till ≤ 13 g/dl före behandling, har epoetin alfa visat sig minska risken att få allogena transfusioner och påskynda erytroid återhämtning (ökade hemoglobinnivåer, hematokritnivåer och retikulocytantal).
Klinisk effekt och säkerhet
Kronisk njursvikt
Epoetin alfa har studerats i kliniska studier på vuxna patienter med anemi och kronisk njursvikt, inklusive hemodialys- och predialyspatienter, för att behandla anemi och bibehålla hematokritkoncentration på målintervall mellan 30 och 36 %.
I kliniska studier med startdoser på 50 till 150 IE/kg 3 gånger i veckan svarade cirka 95 % av alla patienter med en kliniskt signifikant ökning av hematokrit. Efter ungefär två månaders behandling var praktiskt taget alla patienter transfusionsoberoende. När hematokritmålet uppnåtts justerades underhållsdosen individuellt för varje patient.
I de tre största kliniska studierna utförda på vuxna patienter i dialys var medianvärdet för den underhållsdos som var nödvändig för att bibehålla hematokrit mellan 30 och 36 % cirka 75 IE/kg administrerat 3 gånger i veckan.
En dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie av livskvalitet hos patienter med kronisk njursvikt i hemodialys visade en kliniskt och statistiskt signifikant förbättring hos patienter behandlade med epoetin alfa jämfört med placebogruppen när trötthet, fysiska symtom, förhållanden och depression (Kidney Disease Questionnaire) mättes efter sex månaders behandling. Patienter i gruppen behandlad med epoetin alfa inkluderades också i en öppen förlängningsstudie som visade att deras livskvalitet kvarstod under ytterligare 12 månader.
Vuxna patienter med njursvikt som ännu inte går i dialys
I kliniska studier utförda på patienter med kronisk njursvikt som inte gick i dialys och som behandlades med epoetin alfa var den genomsnittliga behandlingsduration nästan fem månader. Dessa patienter svarade på behandling med epoetin alfa på ett liknande sätt som det som setts hos dialyspatienter. Patienter med kronisk njursvikt som inte gick i dialys visade en dosberoende och varaktig ökning av hematokrit när epoetin alfa administrerades antingen intravenöst eller subkutant. Liknande ökningstakt av hematokrit observerades för båda administreringssätt efter administrering av epoetin alfa. Dessutom visade sig doser av epoetin alfa mellan 75 och 150 IE/kg i veckan bibehålla hematokrit mellan 36 och 38 % i upp till sex månader.
I 2 studier med ett utökat doseringsintervall av epoetin alfa (3 gånger i veckan, en gång i veckan, en gång varannan vecka och en gång var 4:e vecka) bibehöll inte vissa patienter med längre doseringsintervall adekvata hemoglobinnivåer och uppnådde protokolldefinierade hemoglobinkriterier för avbrott (0 % i gruppen en gång i veckan, 3,7 % i gruppen en gång varannan vecka och 3,3 % i gruppen en gång var 4:e vecka).
En randomiserad, prospektiv studie utvärderades 1 432 patienter med anemi och kronisk njursvikt som inte gick i dialys. Patienterna fick behandling med epoetin alfa med målet att bibehålla hemoglobinnivån på 13,5 g/dl (högre än den rekommenderade hemoglobinkoncentrationen) eller 11,3 g/dl. Hos 125 (18 %) av de 715 patienterna i gruppen med högre hemoglobin inträffade en större kardiovaskulär händelse (dödsfall, myokardinfarkt, stroke eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt) jämfört med 97 (14 %) av de 717 patienterna i gruppen med lägre hemoglobin (riskkvot [HR] 1,3, 95 % CI; 1,0; 1,7, p = 0,03).
Poolade post hoc‑analyser av kliniska studier av ESA har utförts på patienter med kronisk njursvikt (patienter i dialys, patienter som inte är i dialys, patienter med och utan diabetes). En tendens mot ökade riskestimat för mortalitet oavsett orsak, kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser förknippade med högre kumulativa ESA‑doser oberoende av diabetes- eller dialysstatus observerades (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Behandling av patienter med kemoterapiinducerad anemi
Epoetin alfa har studerats i kliniska studier på vuxna cancerpatienter med anemi och lymfoida och solida tumörer och patienter behandlade med olika kemoterapiregimer, inklusive platinum- och icke‑platinumbaserade behandlingar. I dessa studier visade sig epoetin alfa administrerat 3 gånger i veckan och en gång i veckan öka hemoglobin och minska transfusionsbehovet efter den första månaden hos cancerpatienter med anemi. I vissa studier följdes den dubbelblinda fasen av en öppen fas under vilken samtliga patienterna fick epoetin alfa, och en bibehållen effekt observerades.
Tillgängliga bevis tyder på att patienter med hematologiska maligniteter och solida tumörer svarar likadant på behandling med epoetin alfa och att patienter med eller utan tumörinfiltraton i benmärgen svarar likadant på behandling med epoetin alfa. Jämförbar intensitet i kemoterapi mellan epoetin alfa- och placebogrupperna i kemoterapistudierna påvisades genom en likartad AUC‑kurva för neutrofiler hos patienter behandlade med epoetin alfa och patienter behandlade med placebo, samt genom att en likartad andel patienter i grupperna behandlade med epoetin alfa respektive placebo hade sänkningar av det absoluta neutrofiltalet till under 1 000 och 500 celler/μl.
I en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie gjord på 375 anemiska patienter, med varierande icke-myeloiska maligniteter och som inte fick platinumbaserad kemoterapi, sågs en signifikant reduktion av anemirelaterade följdsjukdomar (t.ex. trötthet, kraftlöshet och minskad aktivitet). Mätningarna gjordes med följande instrument och skalor: den generella skalan av Functional Assesment of Cancer Therapy‑Anemia (FACT‑An), trötthetsskalan av FACT‑An och Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Två andra mindre, randomiserade, placebokontrollerade studier visade ingen signifikant förbättring av livskvalitetparametrarna på EORTC‑QLQ‑C30 skalan respektive CLAS.
Överlevnad och tumörprogression har undersökts i fem stora kontrollerade studier på totalt 2 833 patienter, varav fyra var dubbelblinda, placebokontrollerade studier och en var en öppen studie. Studierna antingen rekryterade patienter som behandlades med kemoterapi (två studier) eller använde patientpopulationer hos vilka ESA inte är indicerade: anemi hos cancerpatienter som inte får kemoterapi och huvud- och halscancer hos patienter som får radioterapi. Önskad hemoglobinkoncentrationsnivå i två studier var > 13 g/dl (8,1 mmol/l); i de övriga tre studierna var målet 12 till 14 g/dl (7,5 till 8,7 mmol/l). I den öppna studien fanns det ingen skillnad i total överlevnad mellan de patienter som behandlades med rekombinant humant erytropoietin och kontrollerna. I de fyra placebokontrollerade studierna låg riskkvoten för total överlevnad på mellan 1,25 och 2,47 till kontrollernas fördel. Dessa studier har genomgående visat en oförklarlig ökning av mortaliteten hos de patienter med anemi kopplad till olika vanliga cancerformer som fått rekombinant humant erytropoietin jämfört med kontrollerna. Resultatet för total överlevnad i studierna kunde inte förklaras tillfredsställande med skillnaderna i incidens av trombos och relaterade komplikationer mellan dem som givits humant erytropoietin och dem i kontrollgruppen.
En dataanalys på patientnivå har också utförts på fler än 13 900 cancerpatienter (behandlade med kemoterapi, strålterapi, kemoterapi och strålterapi eller ingen behandling) som deltog i 53 kontrollerade kliniska studier med flera epoetinpreparat. Metaanalys av totala överlevnadsdata gav en punktskattning av riskkvoten på 1,06 till förmån för kontrollerna (95 % CI: 1,00, 1,12; 53 studier och 13 933 patienter) och för cancerpatienterna som fick kemoterapi var riskkvoten för total överlevnad 1,04 (95 % CI: 0,97, 1,11; 38 studier och 10 441 patienter). Metaanalyser tyder också konsekvent på en signifikant ökad relativ risk för tromboemboliska händelser hos cancerpatienter som får rekombinant humant erytropoetin (se avsnitt 4.4).
En randomiserad, öppen multicenterstudie utfördes på 2 098 anemiska kvinnor med metastaserande bröstcancer som fick första linjens och andra linjens kemoterapi. Detta var en icke-inferioritetsstudie utformad för att utesluta en 15-procentig riskökning för tumörprogression eller död med epoetin alfa plus standardvård jämfört med enbart standardvård. Vid tidpunkten för den kliniska informationens avslut var medianvärdet för progressionsfri överlevnad (PFS) enligt prövarbedömd sjukdomsprogression 7,4 månader i båda armarna (HR 1,09, 95 % CI: 0,99, 1,20), vilket visar att syftet med studien inte uppfylldes. Signifikant färre patienter fick erytrocyttransfusioner i gruppen som fick epoetin alfa plus standardvård (5,8 % jämfört med 11,4 %), men signifikant fler patienter fick trombotiska vaskulära komplikationer i gruppen som fick epoetin alfa plus standardvård (2,8 % jämfört med 1,4 %). I den slutgiltiga analysen rapporterades 1 653 dödsfall. Medianvärdet för total överlevnad i gruppen som fick epoetin alfa plus standardvård var 17,8 månader jämfört med 18,0 månader i gruppen som fick enbart standardvård (HR 1,07, 95 % CI: 0,97, 1,18). Mediantiden till progression (TTP) baserat på prövarbestämd progressiv sjukdom (PD) var 7,5 månader i gruppen som fick epoetin alfa plus standardvård och 7,5 månader i gruppen som fick enbart standardvård (HR 1,099, 95 % CI: 0,998, 1,210). Median-TTP baserat på PD bestämd av en oberoende granskningskommitté (IRC) var 8,0 månader i gruppen som fick epoetin alfa plus standardvård och 8,3 månader i gruppen som fick enbart standardvård (HR 1,033, 95 CI: 0,924, 1,156).
Autologt predonationsprogram
Effekten av epoetin alfa för att underlätta autolog blodgivning hos patienter med lågt hematokrit (≤ 39 % utan underliggande anemi på grund av järnbrist) med planerad större ortopedisk kirurgi utvärderades i en dubbelblind, placebokontrollerad studie med 204 patienter, och en enkelblind placebokontrollerad studie med 55 patienter.
I den dubbelblinda studien behandlades patienter med epoetin alfa 600 IE/kg eller placebo intravenöst en gång dagligen var 3:e till var 4:e dag i tre veckor (totalt 6 doser). I genomsnitt kunde patienter behandlade med epoetin alfa deponera signifikant fler enheter blod (4,5 enheter) än patienter behandlade med placebo (3,0 enheter).
I den enkelblinda studien behandlades patienter med epoetin alfa 300 IE/kg eller 600 IE/kg eller placebo intravenöst en gång dagligen var 3:e till var 4:e dag i tre veckor (totalt 6 doser). Patienter behandlade med epoetin alfa kunde också deponera fler enheter blod (epoetin alfa 300 IE/kg = 4,4 enheter; epoetin alfa 600 IE/kg = 4,7 enheter) än patienter behandlade med placebo (2,9 enheter).
Behandling med epoetin alfa minskade risken för exponering av allogent blod med 50 % jämfört med patienter som inte fått epoetin alfa.
Större elektiv ortopedisk kirurgi
Effekten av epoetin alfa (300 IE/kg eller 100 IE/kg) på exponering av allogen blodtransfusion utvärderades i en placebokontrollerad, dubbelblind klinisk studie på vuxna patienter utan järnbrist med planerad större elektiv ortopedisk höftleds- eller knäkirurgi. Epoetin alfa administrerades subkutant i 10 dagar före operationen, på operationsdagen och i fyra dagar efter operationen. Patienterna stratifierades enligt hemoglobinvärdet vid baseline (≤ 10 g/dl, > 10 till ≤ 13 g/dl och > 13 g/dl).
Epoetin alfa 300 IE/kg minskade signifikant risken för allogen transfusion hos patienter med hemoglobin > 10 till ≤ 13 g/dl före behandling. Sexton procent av patienterna behandlade med epoetin alfa 300 IE/kg, 23 % behandlade med epoetin alfa 100 IE/kg och 45 % behandlade med placebo behövde tranfusion.
I en öppen parallellgruppstudie med vuxna forskningspersoner utan järnbrist med hemoglobin ≥ 10 till ≤ 13 g/dl före behandling med planerad större ortopedisk höftleds- eller knäkirurgi jämfördes epoetin alfa 300 IE/kg subkutant dagligen i 10 dagar före operationen, på operationsdagen och fyra dagar efter operationen, med epoetin alfa 600 IE/kg subkutant en gång i veckan i 3 veckor före operationen och på operationsdagen.
Från förbehandling till före operation var den genomsnittlig ökningen av hemoglobin i gruppen som fick 600 IE/kg (1,44 g/dl) i veckan dubbelt så stor som den som observerades i gruppen som fick 300 IE/kg (0,73 g/dl) per dag. De genomsnittliga hemoglobinvärdena var liknande för de två behandlingsgrupperna under hela den postoperativa perioden.
Det erytropoetiska svar som observerades i båda behandlingsgrupperna resulterade i likartat antal transfusioner (16 % i gruppen som fick 600 IE/kg/vecka och 20 % i gruppen som fick 300 IE/kg/dag).
Behandling av vuxna patienter med MDS med låg- eller intermediär-1-risk
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie har utvärderat effekt och säkerhet för epoetin alfa hos vuxna anemiska forskningspersoner med MDS med låg- eller intermediär-1-risk.
Forskningspersonerna stratifierades enligt serumerytropoetin (sEPO) och tidigare transfusionsstatus vid screening. De viktigaste parametrarna vid baseline för stratum med < 200 mE/ml visas i tabellen nedan.
Erytropoetiskt svar definierades i enlighet med IWG:s (International Working Group) kriterier från 2006 som en hemoglobinökning med ≥ 1,5 g/dl från baseline eller en minskning av RBC-enheter som transfunderats med ett absolut antal om minst 4 enheter var 8:e vecka jämfört med de 8 veckorna före baseline, och en svarsduration på minst 8 veckor.
Erytropoetiskt svar under studiens första 24 veckor uppvisades av 27/85 (31,8 %) av forskningspersonerna i epoetin alfa-gruppen jämfört med 2/45 (4,4 %) av forskningspersonerna i placebogruppen (p < 0,001). Alla forskningspersoner som svarade på behandlingen fanns i stratum med sEPO < 200 mE/ml under screening. I detta stratum uppvisade 20/40 (50 %) forskningspersoner utan tidigare transfusioner erytropoetiskt svar under de första 24 veckorna, jämfört med 7/31 (22,6 %) forskningspersoner som genomgått transfusioner (två forskningspersoner som genomgått transfusion nådde det primära effektmåttet baserat på minskningen av RBC-enheter som transfunderats med ett absolut antal om minst 4 enheter var 8:e vecka jämfört med de 8 veckorna före baseline).
Mediantiden från baseline till första transfusionen var statistiskt signifikant längre i epoetin alfa-gruppen jämfört med placebogruppen (49 jämfört med 37 dagar; p = 0,046). Efter 4 veckors behandling ökade tiden till första transfusionen ytterligare i epoetin alfa-gruppen (142 jämfört med 50 dagar, p = 0,007). Den procentuella andelen forskningspersoner som genomgick transfusion i epoetin alfa-gruppen minskade från 51,8 % under de 8 veckorna före baseline till 24,7 % mellan vecka 16 och 24, jämfört med placebogruppen vars transfusionsfrekvens ökade från 48,9 % till 54,1 % under samma tidsperioder.
Pediatrisk population
Kronisk njursvikt
Epoetin alfa utvärderades i en öppen, icke‑randomiserad 52 veckor lång klinisk studie med öppet dosspann på barn med kronisk njursvikt i hemodialys. Patienterna i studien hade en medianålder på 11,6 år (0,5 till 20,1 år).
Epoetin alfa administrerades med 75 IE/kg/vecka intravenöst fördelat på 2 eller 3 doser efter dialys, titrerade med 75 IE/kg/vecka i 4‑veckorsintervaller (upp till maximalt 300 IE/kg/vecka) för att uppnå en hemoglobinökning på 1 g/dl/månad. Intervallet för den önskade hemoglobinkoncentrationen var 9,6 till 11,2 g/dl. Åttioen procent av patienterna uppnådde hemoglobinkoncentrationsnivån. Mediantiden till målet var 11 veckor och mediandosen när målet uppnåddes var 150 IE/kg/vecka. Av patienterna som nådde målet fick 90 % doseringen 3 gånger i veckan.
Efter 52 veckor var 57 % av patienterna kvar i studien och fick en mediandos på 200 IE/kg/vecka.
Klinisk information om subkutan administrering till barn är begränsad. I 5 små, öppna, okontrollerade studier (patientantal 9‑22, totalt N = 72) har epoetin alfa administrerats subkutant till barn vid startdoser på 100 IE/kg/vecka till 150 IE/kg/vecka med möjlighet att öka upp till 300 IE/kg/vecka. I dessa studier var de flesta predialys-patienter (N = 44), 27 patienter fick peritonealdialys och 2 fick hemodialys och var i åldern 4 månader till 17 år. Dessa studier hade generellt sett metodologiska begränsningar men behandling var associerad med trender mot högre hemoglobinnivåer. Inga oväntade biverkningar rapporterades (se avsnitt 4.2).
Kemoterapiinducerad anemi
Epoetin alfa 600 IE/kg (administrerat intravenöst eller subkutant en gång i veckan) har utvärderats i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 16‑veckorsstudie och i en randomiserad, kontrollerad, öppen 20‑veckorsstudie på anemiska pediatriska patienter som fick myelosuppressiv kemoterapi för behandling av varierande icke-myeloiska maligniteter hos barn.
I 16‑veckorsstudien (n = 222) fanns det hos de epoetin alfa-behandlade patienterna ingen statistiskt signifikant effekt på patientrapporterad eller föräldrarapporterad poäng i Paediatric Quality of Life Inventory eller Cancer Module jämfört med placebo (primärt effektmått). Det fanns inte heller någon statistisk skillnad mellan epoetin alfa-gruppen och placebogruppen vad avser andelen patienter som behövde erytrocyttransfusioner.
I 20‑veckorsstudien (n = 225) observerades ingen signifikant skillnad i det primära effektmåttet, det vill säga andelen patienter som behövde en erytrocyttransfusion efter dag 28 (62 % av epoetin alfa-patienterna jämfört med 69 % av standardvårdspatienterna).
Absorption
Efter subkutan administrering når serumnivåerna av epoetin alfa en topp mellan 12 och 18 timmar efter dosering. Ingen ackumulering sker efter upprepad dosering av 600 IE/kg subkutant varje vecka.
Den absoluta biotillgängligheten av epoetin alfa för subkutan injektion är cirka 20 % hos friska forskningspersoner.
Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen var 49,3 ml/kg efter intravenösa doser på 50 och 100 IE/kg till friska forskningspersoner. Efter intravenös administrering av epoetin alfa till forskningspersoner med kronisk njursvikt varierade distributionsvolymen mellan 57 och107 ml/kg efter en enkeldos (12 IE/kg) respektive mellan 42 och 64 ml/kg efter upprepad dosering (48‑192 IE/kg). Distributionsvolymen är således något högre än plasmavolymen.
Eliminering
Halveringstiden för epoetin alfa efter upprepade intravenösa doser är omkring 4 timmar hos friska forskningspersoner.
Halveringstiden efter subkutan administration beräknas till omkring 24 timmar hos friska forskningspersoner.
Genomsnittlig CL/F för doseringsregimerna 150 IE/kg 3 gånger i veckan respektive 40 000 IE en gång i veckan var 31,2 respektive 12,6 ml/tim/kg hos friska forskningspersoner. Genomsnittlig CL/F för doseringsregimerna 150 IE/kg 3 gånger i veckan respektive 40 000 IE i veckan hos cancerforskningspersoner med anemi var 45,8 respektive 11,3 ml/tim/kg. Hos de flesta cancerforskningspersoner med anemi som fick cyklisk kemoterapi var CL/F lägre efter subkutana doser om 40 000 IE en gång i veckan och 150 IE/kg 3 gånger i veckan jämfört med värdena för friska forskningspersoner.
Linjäritet/icke-linjäritet
En dosproportionell ökning av nivåerna av epoetin alfa i serum observerades hos friska forskningspersoner efter intravenös administrering av 150 och 300 IE/kg 3 gånger i veckan. Administrering av enkeldoser om 300 till 2 400 IE/kg subkutant epoetin alfa visade ett linjärt förhållande mellan genomsnittligt Cmax och dos samt mellan genomsnittlig AUC och dos. Ett omvänt förhållande mellan skenbar clearance och dos noterades hos friska forskningspersoner.
I studier för att undersöka utökning av dosintervallet (40 000 IE en gång i veckan och 80 000, 100 000 och 120 000 IE varannan vecka), observerades ett linjärt men icke‑dosproportionellt förhållande mellan genomsnittligt Cmax och dos samt mellan genomsnittlig AUC och dos vid steady state.
Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden
Epoetin alfa uppvisar en dosrelaterad effekt på hematologiska parametrar som är oberoende av adminstreringsväg.
Pediatrisk population
En halveringstid på cirka 6,2 till 8,7 timmar har rapporterats hos barn med kronisk njursvikt efter upprepad intravenös administrering av epoetin alfa. Den farmakokinetiska profilen för epoetin alfa hos barn och ungdomar tycks likna den hos vuxna.
Farmakokinetisk information om nyfödda är begränsad.
En studie av 7 prematura nyfödda med mycket låg födelsevikt och 10 friska vuxna som fick i.v. erytropoetin visar att distributionsvolymen var cirka 1,5 till 2 gånger högre hos prematura nyfödda än hos friska vuxna och clerance var cirka 3 gånger högre hos prematura nyfödda än hos friska vuxna.
Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med kronisk njursvikt är halveringstiden för intravenöst administrerat epoetin alfa något förlängd, cirka 5 timmar, jämfört med den hos friska forskningspersoner.
I toxicitetsstudier med upprepad dosering hos hund och råtta, men inte på apa, var behandlingen med epoetin alfa associerad med subklinisk benmärgsfibros. Benmärgsfibros är en känd komplikation till kronisk njurinsufficiens hos människor och kan möjligtvis relateras till sekundär hyperparatyreoidism eller till okända faktorer. Incidensen av benmärgsfibros ökade inte i en studie av hemodialyspatienter, behandlade med epoetin alfa i tre år, när de jämfördes med en matchad kontrollgrupp av dialyspatienter, som inte blivit behandlade med epoetin alfa.
Epoetin alfa inducerar inte bakteriell genmutation (Ames test), kromosomala avvikelser i mammalieceller, mikrokärnor hos möss eller genmutation vid HGPRT lokus.
Långtidsstudier av karcinogenicitet har inte utförts. Motsägelsefulla rapporter i litteraturen, baserade på in vitro‑fynd från humana tumörprover, tyder på att erytropoietiner kan verka som tillväxtfaktor för tumörer. Detta är av oviss signifikans när det gäller den kliniska situationen.
I cellodlingar av humana benmärgsceller stimulerar epoetin alfa särskilt erytropoes och påverkar inte leukopoes. Cytotoxiska effekter av epoetin alfa på benmärgsceller kunde inte detekteras.
I djurstudier har epoetin alfa visats ge minskad födelsevikt, fördröjd förbening och ökad fosterdödlighet vid veckodoser på cirka 20 gånger den rekommenderade humana veckodosen. Dessa förändringar förmodas vara sekundära till minskad maternell viktökning och signifikansen för människa vid terapeutiska dosnivåer är inte känd.
Farmakoterapeutisk grupp: övriga medel vid anemier, erytropoietin, ATC-kod: B03XA01
Binocrit tillhör gruppen ”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.
Verkningsmekanism
Erytropoietin (EPO) är ett glykoproteinhormon som primärt produceras i njurarna som svar på syrebrist och är den viktigaste regulatorn för produktionen av röda blodkroppar. EPO deltar i alla faser av erytroid utveckling och har sin huvudsakliga effekt på erytroida stamceller. Efter att EPO binder till sin receptor på cellytan aktiveras signaltransduktion som interfererar med apoptos och stimulerar erytroid cellproliferation.
Rekombinant human EPO (epoetin alfa), uttryckt i äggstocksceller från kinesisk hamster, har en aminosyrasekvens på 165 som är identisk med humant EPO i urin; de två är omöjliga att särskilja i funktionella analysmodeller. Erytropoietins molekylvikt är 32 000 till 40 000 dalton.
Erytropoietin är en tillväxtfaktor som primärt stimulerar produktionen av röda blodkroppar. Erytropoietinreceptorer kan uttryckas på ytan av olika typer av tumörceller.
Farmakodynamisk effekt
Friska frivilliga
Efter enkeldoser (20 000 till 160 000 IE subkutant) av epoetin alfa sågs ett dosberoende svar för de undersökta farmakodynamiska markörerna inklusive retikylocyter, röda blodkroppar och hemoglobin. En tydlig koncentration‑tidsprofil med max och återgång till baseline observerades för förändringar i procentandelen retikylocyter. En mindre tydlig profil sågs för röda blodkroppar och hemoglobin. Generellt ökade alla farmakodynamiska markörer linjärt med dos och maximalt svar uppnåddes vid de högsta dosnivåerna.
Ytterligare farmakodynamiska studier undersökte 40 000 IE en gång i veckan jämfört med 150 IE/kg 3 gånger i veckan. Trots skillnader i koncentration‑tidsprofilerna var det farmakodynamiska svaret (mätt som förändring i procentandelen retikulocyter, hemoglobin och totalt antal röda blodkroppar) likartat för dessa behandlingar. Ytterligare studier jämförde behandling med epoetin alfa 40 000 IE en gång i veckan med doser mellan 80 000 och 120 000 IE subkutant varannan vecka. Baserat på resultatet av dessa farmakodynamikstudier på friska forskningspersoner verkar behandling med 40 000 IE en gång i veckan totalt sett vara effektivare för att producera röda blodkroppar än behandling varannan vecka, trots att liknande retikulocytproduktion sågs vid dosering en gång i veckan och varannan vecka.
Kronisk njursvikt
Epoetin alfa har visat sig stimulera erytropoes hos anemiska patienter med kronisk njursvikt, inklusive dialys- och predialyspatienter. Det första beviset på ett epoetin alfa‑svar är en ökning av retikulocytantalet inom 10 dagar, följt av ökningar av antalet röda blodkroppar, hemoglobin och hematokrit, vanligtvis inom 2 till 6 veckor. Hemoglobinsvaret varierar mellan patienter och kan påverkas av järndepåer och förekomst av samtidiga medicinska problem.
Kemoterapiinducerad anemi
Epoetin alfa administrerat 3 gånger i veckan eller 1 gång i veckan har visat sig öka hemoglobin och minska behovet av blodtransfusioner efter den första behandlingsmånaden hos cancerpatienter med anemi som får kemoterapi.
I en studie jämfördes doseringen 150 IE/kg 3 gånger i veckan och 40 000 IE 1 gång i veckan hos friska forskningspersoner och cancerforskningspersoner med anemi, och tidsprofilen för förändring av procentandelen retikulocyter, hemoglobin och totalt antal röda blodkroppar var likartad för de två doseringsregimerna hos både friska forskningspersoner och cancerforskningspersoner med anemi. AUC för respektive farmakodynamisk parameter var likartad för 150 IE/kg 3 gånger i veckan och 40 000 IE 1 gång i veckan hos både friska forskningspersoner och cancerforskningspersoner med anemi.
Vuxna operationspatienter i ett autologt predonationsprogram
Epoetin alfa har visat sig stimulera produktionen av röda blodkroppar för att förbättra autolog blodinsamling och för att begränsa sänkningen av hemoglobin hos vuxna patienter som ska genomgå större elektiv operation och som inte förväntas deponera sitt totala perioperativa blodbehov. Störst effekter observerades hos patienter med lågt hemoglobin (≤ 13 g/dl).
Behandling av vuxna patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi
Hos patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk operation med ett hemoglobin på > 10 till ≤ 13 g/dl före behandling, har epoetin alfa visat sig minska risken att få allogena transfusioner och påskynda erytroid återhämtning (ökade hemoglobinnivåer, hematokritnivåer och retikulocytantal).
Klinisk effekt och säkerhet
Kronisk njursvikt
Epoetin alfa har studerats i kliniska studier på vuxna patienter med anemi och kronisk njursvikt, inklusive hemodialys- och predialyspatienter, för att behandla anemi och bibehålla hematokritkoncentration på målintervall mellan 30 och 36 %.
I kliniska studier med startdoser på 50 till 150 IE/kg 3 gånger i veckan svarade cirka 95 % av alla patienter med en kliniskt signifikant ökning av hematokrit. Efter ungefär två månaders behandling var praktiskt taget alla patienter transfusionsoberoende. När hematokritmålet uppnåtts justerades underhållsdosen individuellt för varje patient.
I de tre största kliniska studierna utförda på vuxna patienter i dialys var medianvärdet för den underhållsdos som var nödvändig för att bibehålla hematokrit mellan 30 och 36 % cirka 75 IE/kg administrerat 3 gånger i veckan.
En dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie av livskvalitet hos patienter med kronisk njursvikt i hemodialys visade en kliniskt och statistiskt signifikant förbättring hos patienter behandlade med epoetin alfa jämfört med placebogruppen när trötthet, fysiska symtom, förhållanden och depression (Kidney Disease Questionnaire) mättes efter sex månaders behandling. Patienter i gruppen behandlad med epoetin alfa inkluderades också i en öppen förlängningsstudie som visade att deras livskvalitet kvarstod under ytterligare 12 månader.
Vuxna patienter med njursvikt som ännu inte går i dialys
I kliniska studier utförda på patienter med kronisk njursvikt som inte gick i dialys och som behandlades med epoetin alfa var den genomsnittliga behandlingsduration nästan fem månader. Dessa patienter svarade på behandling med epoetin alfa på ett liknande sätt som det som setts hos dialyspatienter. Patienter med kronisk njursvikt som inte gick i dialys visade en dosberoende och varaktig ökning av hematokrit när epoetin alfa administrerades antingen intravenöst eller subkutant. Liknande ökningstakt av hematokrit observerades för båda administreringssätt efter administrering av epoetin alfa. Dessutom visade sig doser av epoetin alfa mellan 75 och 150 IE/kg i veckan bibehålla hematokrit mellan 36 och 38 % i upp till sex månader.
I 2 studier med ett utökat doseringsintervall av epoetin alfa (3 gånger i veckan, en gång i veckan, en gång varannan vecka och en gång var 4:e vecka) bibehöll inte vissa patienter med längre doseringsintervall adekvata hemoglobinnivåer och uppnådde protokolldefinierade hemoglobinkriterier för avbrott (0 % i gruppen en gång i veckan, 3,7 % i gruppen en gång varannan vecka och 3,3 % i gruppen en gång var 4:e vecka).
En randomiserad, prospektiv studie utvärderades 1 432 patienter med anemi och kronisk njursvikt som inte gick i dialys. Patienterna fick behandling med epoetin alfa med målet att bibehålla hemoglobinnivån på 13,5 g/dl (högre än den rekommenderade hemoglobinkoncentrationen) eller 11,3 g/dl. Hos 125 (18 %) av de 715 patienterna i gruppen med högre hemoglobin inträffade en större kardiovaskulär händelse (dödsfall, myokardinfarkt, stroke eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt) jämfört med 97 (14 %) av de 717 patienterna i gruppen med lägre hemoglobin (riskkvot [HR] 1,3, 95 % CI; 1,0; 1,7, p = 0,03).
Poolade post hoc‑analyser av kliniska studier av ESA har utförts på patienter med kronisk njursvikt (patienter i dialys, patienter som inte är i dialys, patienter med och utan diabetes). En tendens mot ökade riskestimat för mortalitet oavsett orsak, kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser förknippade med högre kumulativa ESA‑doser oberoende av diabetes- eller dialysstatus observerades (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Behandling av patienter med kemoterapiinducerad anemi
Epoetin alfa har studerats i kliniska studier på vuxna cancerpatienter med anemi och lymfoida och solida tumörer och patienter behandlade med olika kemoterapiregimer, inklusive platinum- och icke‑platinumbaserade behandlingar. I dessa studier visade sig epoetin alfa administrerat 3 gånger i veckan och en gång i veckan öka hemoglobin och minska transfusionsbehovet efter den första månaden hos cancerpatienter med anemi. I vissa studier följdes den dubbelblinda fasen av en öppen fas under vilken samtliga patienterna fick epoetin alfa, och en bibehållen effekt observerades.
Tillgängliga bevis tyder på att patienter med hematologiska maligniteter och solida tumörer svarar likadant på behandling med epoetin alfa och att patienter med eller utan tumörinfiltraton i benmärgen svarar likadant på behandling med epoetin alfa. Jämförbar intensitet i kemoterapi mellan epoetin alfa- och placebogrupperna i kemoterapistudierna påvisades genom en likartad AUC‑kurva för neutrofiler hos patienter behandlade med epoetin alfa och patienter behandlade med placebo, samt genom att en likartad andel patienter i grupperna behandlade med epoetin alfa respektive placebo hade sänkningar av det absoluta neutrofiltalet till under 1 000 och 500 celler/μl.
I en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie gjord på 375 anemiska patienter, med varierande icke-myeloiska maligniteter och som inte fick platinumbaserad kemoterapi, sågs en signifikant reduktion av anemirelaterade följdsjukdomar (t.ex. trötthet, kraftlöshet och minskad aktivitet). Mätningarna gjordes med följande instrument och skalor: den generella skalan av Functional Assesment of Cancer Therapy‑Anemia (FACT‑An), trötthetsskalan av FACT‑An och Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Två andra mindre, randomiserade, placebokontrollerade studier visade ingen signifikant förbättring av livskvalitetparametrarna på EORTC‑QLQ‑C30 skalan respektive CLAS.
Överlevnad och tumörprogression har undersökts i fem stora kontrollerade studier på totalt 2 833 patienter, varav fyra var dubbelblinda, placebokontrollerade studier och en var en öppen studie. Studierna antingen rekryterade patienter som behandlades med kemoterapi (två studier) eller använde patientpopulationer hos vilka ESA inte är indicerade: anemi hos cancerpatienter som inte får kemoterapi och huvud- och halscancer hos patienter som får radioterapi. Önskad hemoglobinkoncentrationsnivå i två studier var > 13 g/dl (8,1 mmol/l); i de övriga tre studierna var målet 12 till 14 g/dl (7,5 till 8,7 mmol/l). I den öppna studien fanns det ingen skillnad i total överlevnad mellan de patienter som behandlades med rekombinant humant erytropoietin och kontrollerna. I de fyra placebokontrollerade studierna låg riskkvoten för total överlevnad på mellan 1,25 och 2,47 till kontrollernas fördel. Dessa studier har genomgående visat en oförklarlig ökning av mortaliteten hos de patienter med anemi kopplad till olika vanliga cancerformer som fått rekombinant humant erytropoietin jämfört med kontrollerna. Resultatet för total överlevnad i studierna kunde inte förklaras tillfredsställande med skillnaderna i incidens av trombos och relaterade komplikationer mellan dem som givits humant erytropoietin och dem i kontrollgruppen.
En dataanalys på patientnivå har också utförts på fler än 13 900 cancerpatienter (behandlade med kemoterapi, strålterapi, kemoterapi och strålterapi eller ingen behandling) som deltog i 53 kontrollerade kliniska studier med flera epoetinpreparat. Metaanalys av totala överlevnadsdata gav en punktskattning av riskkvoten på 1,06 till förmån för kontrollerna (95 % CI: 1,00, 1,12; 53 studier och 13 933 patienter) och för cancerpatienterna som fick kemoterapi var riskkvoten för total överlevnad 1,04 (95 % CI: 0,97, 1,11; 38 studier och 10 441 patienter). Metaanalyser tyder också konsekvent på en signifikant ökad relativ risk för tromboemboliska händelser hos cancerpatienter som får rekombinant humant erytropoetin (se avsnitt 4.4).
En randomiserad, öppen multicenterstudie utfördes på 2 098 anemiska kvinnor med metastaserande bröstcancer som fick första linjens och andra linjens kemoterapi. Detta var en icke-inferioritetsstudie utformad för att utesluta en 15-procentig riskökning för tumörprogression eller död med epoetin alfa plus standardvård jämfört med enbart standardvård. Vid tidpunkten för den kliniska informationens avslut var medianvärdet för progressionsfri överlevnad (PFS) enligt prövarbedömd sjukdomsprogression 7,4 månader i båda armarna (HR 1,09, 95 % CI: 0,99, 1,20), vilket visar att syftet med studien inte uppfylldes. Signifikant färre patienter fick erytrocyttransfusioner i gruppen som fick epoetin alfa plus standardvård (5,8 % jämfört med 11,4 %), men signifikant fler patienter fick trombotiska vaskulära komplikationer i gruppen som fick epoetin alfa plus standardvård (2,8 % jämfört med 1,4 %). I den slutgiltiga analysen rapporterades 1 653 dödsfall. Medianvärdet för total överlevnad i gruppen som fick epoetin alfa plus standardvård var 17,8 månader jämfört med 18,0 månader i gruppen som fick enbart standardvård (HR 1,07, 95 % CI: 0,97, 1,18). Mediantiden till progression (TTP) baserat på prövarbestämd progressiv sjukdom (PD) var 7,5 månader i gruppen som fick epoetin alfa plus standardvård och 7,5 månader i gruppen som fick enbart standardvård (HR 1,099, 95 % CI: 0,998, 1,210). Median-TTP baserat på PD bestämd av en oberoende granskningskommitté (IRC) var 8,0 månader i gruppen som fick epoetin alfa plus standardvård och 8,3 månader i gruppen som fick enbart standardvård (HR 1,033, 95 CI: 0,924, 1,156).
Autologt predonationsprogram
Effekten av epoetin alfa för att underlätta autolog blodgivning hos patienter med lågt hematokrit (≤ 39 % utan underliggande anemi på grund av järnbrist) med planerad större ortopedisk kirurgi utvärderades i en dubbelblind, placebokontrollerad studie med 204 patienter, och en enkelblind placebokontrollerad studie med 55 patienter.
I den dubbelblinda studien behandlades patienter med epoetin alfa 600 IE/kg eller placebo intravenöst en gång dagligen var 3:e till var 4:e dag i tre veckor (totalt 6 doser). I genomsnitt kunde patienter behandlade med epoetin alfa deponera signifikant fler enheter blod (4,5 enheter) än patienter behandlade med placebo (3,0 enheter).
I den enkelblinda studien behandlades patienter med epoetin alfa 300 IE/kg eller 600 IE/kg eller placebo intravenöst en gång dagligen var 3:e till var 4:e dag i tre veckor (totalt 6 doser). Patienter behandlade med epoetin alfa kunde också deponera fler enheter blod (epoetin alfa 300 IE/kg = 4,4 enheter; epoetin alfa 600 IE/kg = 4,7 enheter) än patienter behandlade med placebo (2,9 enheter).
Behandling med epoetin alfa minskade risken för exponering av allogent blod med 50 % jämfört med patienter som inte fått epoetin alfa.
Större elektiv ortopedisk kirurgi
Effekten av epoetin alfa (300 IE/kg eller 100 IE/kg) på exponering av allogen blodtransfusion utvärderades i en placebokontrollerad, dubbelblind klinisk studie på vuxna patienter utan järnbrist med planerad större elektiv ortopedisk höftleds- eller knäkirurgi. Epoetin alfa administrerades subkutant i 10 dagar före operationen, på operationsdagen och i fyra dagar efter operationen. Patienterna stratifierades enligt hemoglobinvärdet vid baseline (≤ 10 g/dl, > 10 till ≤ 13 g/dl och > 13 g/dl).
Epoetin alfa 300 IE/kg minskade signifikant risken för allogen transfusion hos patienter med hemoglobin > 10 till ≤ 13 g/dl före behandling. Sexton procent av patienterna behandlade med epoetin alfa 300 IE/kg, 23 % behandlade med epoetin alfa 100 IE/kg och 45 % behandlade med placebo behövde tranfusion.
I en öppen parallellgruppstudie med vuxna forskningspersoner utan järnbrist med hemoglobin ≥ 10 till ≤ 13 g/dl före behandling med planerad större ortopedisk höftleds- eller knäkirurgi jämfördes epoetin alfa 300 IE/kg subkutant dagligen i 10 dagar före operationen, på operationsdagen och fyra dagar efter operationen, med epoetin alfa 600 IE/kg subkutant en gång i veckan i 3 veckor före operationen och på operationsdagen.
Från förbehandling till före operation var den genomsnittlig ökningen av hemoglobin i gruppen som fick 600 IE/kg (1,44 g/dl) i veckan dubbelt så stor som den som observerades i gruppen som fick 300 IE/kg (0,73 g/dl) per dag. De genomsnittliga hemoglobinvärdena var liknande för de två behandlingsgrupperna under hela den postoperativa perioden.
Det erytropoetiska svar som observerades i båda behandlingsgrupperna resulterade i likartat antal transfusioner (16 % i gruppen som fick 600 IE/kg/vecka och 20 % i gruppen som fick 300 IE/kg/dag).
Behandling av vuxna patienter med MDS med låg- eller intermediär-1-risk
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie har utvärderat effekt och säkerhet för epoetin alfa hos vuxna anemiska forskningspersoner med MDS med låg- eller intermediär-1-risk.
Forskningspersonerna stratifierades enligt serumerytropoetin (sEPO) och tidigare transfusionsstatus vid screening. De viktigaste parametrarna vid baseline för stratum med < 200 mE/ml visas i tabellen nedan.
Erytropoetiskt svar definierades i enlighet med IWG:s (International Working Group) kriterier från 2006 som en hemoglobinökning med ≥ 1,5 g/dl från baseline eller en minskning av RBC-enheter som transfunderats med ett absolut antal om minst 4 enheter var 8:e vecka jämfört med de 8 veckorna före baseline, och en svarsduration på minst 8 veckor.
Erytropoetiskt svar under studiens första 24 veckor uppvisades av 27/85 (31,8 %) av forskningspersonerna i epoetin alfa-gruppen jämfört med 2/45 (4,4 %) av forskningspersonerna i placebogruppen (p < 0,001). Alla forskningspersoner som svarade på behandlingen fanns i stratum med sEPO < 200 mE/ml under screening. I detta stratum uppvisade 20/40 (50 %) forskningspersoner utan tidigare transfusioner erytropoetiskt svar under de första 24 veckorna, jämfört med 7/31 (22,6 %) forskningspersoner som genomgått transfusioner (två forskningspersoner som genomgått transfusion nådde det primära effektmåttet baserat på minskningen av RBC-enheter som transfunderats med ett absolut antal om minst 4 enheter var 8:e vecka jämfört med de 8 veckorna före baseline).
Mediantiden från baseline till första transfusionen var statistiskt signifikant längre i epoetin alfa-gruppen jämfört med placebogruppen (49 jämfört med 37 dagar; p = 0,046). Efter 4 veckors behandling ökade tiden till första transfusionen ytterligare i epoetin alfa-gruppen (142 jämfört med 50 dagar, p = 0,007). Den procentuella andelen forskningspersoner som genomgick transfusion i epoetin alfa-gruppen minskade från 51,8 % under de 8 veckorna före baseline till 24,7 % mellan vecka 16 och 24, jämfört med placebogruppen vars transfusionsfrekvens ökade från 48,9 % till 54,1 % under samma tidsperioder.
Pediatrisk population
Kronisk njursvikt
Epoetin alfa utvärderades i en öppen, icke‑randomiserad 52 veckor lång klinisk studie med öppet dosspann på barn med kronisk njursvikt i hemodialys. Patienterna i studien hade en medianålder på 11,6 år (0,5 till 20,1 år).
Epoetin alfa administrerades med 75 IE/kg/vecka intravenöst fördelat på 2 eller 3 doser efter dialys, titrerade med 75 IE/kg/vecka i 4‑veckorsintervaller (upp till maximalt 300 IE/kg/vecka) för att uppnå en hemoglobinökning på 1 g/dl/månad. Intervallet för den önskade hemoglobinkoncentrationen var 9,6 till 11,2 g/dl. Åttioen procent av patienterna uppnådde hemoglobinkoncentrationsnivån. Mediantiden till målet var 11 veckor och mediandosen när målet uppnåddes var 150 IE/kg/vecka. Av patienterna som nådde målet fick 90 % doseringen 3 gånger i veckan.
Efter 52 veckor var 57 % av patienterna kvar i studien och fick en mediandos på 200 IE/kg/vecka.
Klinisk information om subkutan administrering till barn är begränsad. I 5 små, öppna, okontrollerade studier (patientantal 9‑22, totalt N = 72) har epoetin alfa administrerats subkutant till barn vid startdoser på 100 IE/kg/vecka till 150 IE/kg/vecka med möjlighet att öka upp till 300 IE/kg/vecka. I dessa studier var de flesta predialys-patienter (N = 44), 27 patienter fick peritonealdialys och 2 fick hemodialys och var i åldern 4 månader till 17 år. Dessa studier hade generellt sett metodologiska begränsningar men behandling var associerad med trender mot högre hemoglobinnivåer. Inga oväntade biverkningar rapporterades (se avsnitt 4.2).
Kemoterapiinducerad anemi
Epoetin alfa 600 IE/kg (administrerat intravenöst eller subkutant en gång i veckan) har utvärderats i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 16‑veckorsstudie och i en randomiserad, kontrollerad, öppen 20‑veckorsstudie på anemiska pediatriska patienter som fick myelosuppressiv kemoterapi för behandling av varierande icke-myeloiska maligniteter hos barn.
I 16‑veckorsstudien (n = 222) fanns det hos de epoetin alfa-behandlade patienterna ingen statistiskt signifikant effekt på patientrapporterad eller föräldrarapporterad poäng i Paediatric Quality of Life Inventory eller Cancer Module jämfört med placebo (primärt effektmått). Det fanns inte heller någon statistisk skillnad mellan epoetin alfa-gruppen och placebogruppen vad avser andelen patienter som behövde erytrocyttransfusioner.
I 20‑veckorsstudien (n = 225) observerades ingen signifikant skillnad i det primära effektmåttet, det vill säga andelen patienter som behövde en erytrocyttransfusion efter dag 28 (62 % av epoetin alfa-patienterna jämfört med 69 % av standardvårdspatienterna).
Absorption
Efter subkutan administrering når serumnivåerna av epoetin alfa en topp mellan 12 och 18 timmar efter dosering. Ingen ackumulering sker efter upprepad dosering av 600 IE/kg subkutant varje vecka.
Den absoluta biotillgängligheten av epoetin alfa för subkutan injektion är cirka 20 % hos friska forskningspersoner.
Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen var 49,3 ml/kg efter intravenösa doser på 50 och 100 IE/kg till friska forskningspersoner. Efter intravenös administrering av epoetin alfa till forskningspersoner med kronisk njursvikt varierade distributionsvolymen mellan 57 och107 ml/kg efter en enkeldos (12 IE/kg) respektive mellan 42 och 64 ml/kg efter upprepad dosering (48‑192 IE/kg). Distributionsvolymen är således något högre än plasmavolymen.
Eliminering
Halveringstiden för epoetin alfa efter upprepade intravenösa doser är omkring 4 timmar hos friska forskningspersoner.
Halveringstiden efter subkutan administration beräknas till omkring 24 timmar hos friska forskningspersoner.
Genomsnittlig CL/F för doseringsregimerna 150 IE/kg 3 gånger i veckan respektive 40 000 IE en gång i veckan var 31,2 respektive 12,6 ml/tim/kg hos friska forskningspersoner. Genomsnittlig CL/F för doseringsregimerna 150 IE/kg 3 gånger i veckan respektive 40 000 IE i veckan hos cancerforskningspersoner med anemi var 45,8 respektive 11,3 ml/tim/kg. Hos de flesta cancerforskningspersoner med anemi som fick cyklisk kemoterapi var CL/F lägre efter subkutana doser om 40 000 IE en gång i veckan och 150 IE/kg 3 gånger i veckan jämfört med värdena för friska forskningspersoner.
Linjäritet/icke-linjäritet
En dosproportionell ökning av nivåerna av epoetin alfa i serum observerades hos friska forskningspersoner efter intravenös administrering av 150 och 300 IE/kg 3 gånger i veckan. Administrering av enkeldoser om 300 till 2 400 IE/kg subkutant epoetin alfa visade ett linjärt förhållande mellan genomsnittligt Cmax och dos samt mellan genomsnittlig AUC och dos. Ett omvänt förhållande mellan skenbar clearance och dos noterades hos friska forskningspersoner.
I studier för att undersöka utökning av dosintervallet (40 000 IE en gång i veckan och 80 000, 100 000 och 120 000 IE varannan vecka), observerades ett linjärt men icke‑dosproportionellt förhållande mellan genomsnittligt Cmax och dos samt mellan genomsnittlig AUC och dos vid steady state.
Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden
Epoetin alfa uppvisar en dosrelaterad effekt på hematologiska parametrar som är oberoende av adminstreringsväg.
Pediatrisk population
En halveringstid på cirka 6,2 till 8,7 timmar har rapporterats hos barn med kronisk njursvikt efter upprepad intravenös administrering av epoetin alfa. Den farmakokinetiska profilen för epoetin alfa hos barn och ungdomar tycks likna den hos vuxna.
Farmakokinetisk information om nyfödda är begränsad.
En studie av 7 prematura nyfödda med mycket låg födelsevikt och 10 friska vuxna som fick i.v. erytropoetin visar att distributionsvolymen var cirka 1,5 till 2 gånger högre hos prematura nyfödda än hos friska vuxna och clerance var cirka 3 gånger högre hos prematura nyfödda än hos friska vuxna.
Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med kronisk njursvikt är halveringstiden för intravenöst administrerat epoetin alfa något förlängd, cirka 5 timmar, jämfört med den hos friska forskningspersoner.
I toxicitetsstudier med upprepad dosering hos hund och råtta, men inte på apa, var behandlingen med epoetin alfa associerad med subklinisk benmärgsfibros. Benmärgsfibros är en känd komplikation till kronisk njurinsufficiens hos människor och kan möjligtvis relateras till sekundär hyperparatyreoidism eller till okända faktorer. Incidensen av benmärgsfibros ökade inte i en studie av hemodialyspatienter, behandlade med epoetin alfa i tre år, när de jämfördes med en matchad kontrollgrupp av dialyspatienter, som inte blivit behandlade med epoetin alfa.
Epoetin alfa inducerar inte bakteriell genmutation (Ames test), kromosomala avvikelser i mammalieceller, mikrokärnor hos möss eller genmutation vid HGPRT lokus.
Långtidsstudier av karcinogenicitet har inte utförts. Motsägelsefulla rapporter i litteraturen, baserade på in vitro‑fynd från humana tumörprover, tyder på att erytropoietiner kan verka som tillväxtfaktor för tumörer. Detta är av oviss signifikans när det gäller den kliniska situationen.
I cellodlingar av humana benmärgsceller stimulerar epoetin alfa särskilt erytropoes och påverkar inte leukopoes. Cytotoxiska effekter av epoetin alfa på benmärgsceller kunde inte detekteras.
I djurstudier har epoetin alfa visats ge minskad födelsevikt, fördröjd förbening och ökad fosterdödlighet vid veckodoser på cirka 20 gånger den rekommenderade humana veckodosen. Dessa förändringar förmodas vara sekundära till minskad maternell viktökning och signifikansen för människa vid terapeutiska dosnivåer är inte känd.
För användning i öppenvård kan läkemedlet tas ut från kylskåpet, utan att ersättas, under maximalt 3 dagar vid högst 25 °C. Om läkemedlet inte har använts vid utgången av denna period ska det kasseras.
Får ej frysas eller skakas.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Förfyllda sprutor (typ I glas), med eller utan nålskydd, med gummikolv (teflonbelagd) förseglade i blisterförpackning.
Binocrit, 1 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,5 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 2 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 3 000 IE/0,3 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,3 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 4 000 IE/0,4 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,4 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 5 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,5 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 6 000 IE/0,6 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,6 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 7 000 IE/0,7 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,7 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 8 000 IE/0,8 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,8 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 9 000 IE/0,9 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,9 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 10 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 20 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,5 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1, 4 eller 6 sprutor.
Binocrit, 30 000 IE/0,75 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,75 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1, 4 eller 6 sprutor.
Binocrit, 40 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1, 4 eller 6 sprutor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Binocrit ska inte användas och ska kasseras
om vätskan är missfärgad eller om du kan se partiklar flyta i den,
om förpackningen är bruten,
om du vet eller tror att den av misstag varit fryst, eller
om det har varit fel på kylskåpet.
Den förfyllda sprutan är färdig att användas (se avsnitt 4.2). Den förfyllda sprutan ska inte skakas. Sprutorna är präglade med graderingsringar för att möjliggöra delanvändning vid behov. Varje graderingsring motsvarar en volym om 0,1 ml. Produkten är endast avsedd för engångsbruk. Ta endast en dos Binocrit från varje spruta och kassera oönskad lösning före injektion.
Användning av förfylld spruta med nålskydd
Nålens säkerhetsskydd täcker nålen efter injektion för att förhindra nålstickskada. Detta påverkar inte normal hantering av sprutan. Tryck in kolven långsamt och jämnt tills hela dosen har injicerats och kolven inte kan tryckas in ytterligare. Samtidigt som trycket på kolven bibehålls, avlägsnas sprutan från patienten. Nålens säkerhetsskydd täcker nålen när kolven släpps.
Användning av förfylld spruta utan nålskydd
Administrera dosen på brukligt sätt.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Natriumdivätefosfatdihydrat
Dinatriumfosfatdihydrat
Natriumklorid
Glycin
Polysorbat 80
Vatten för injektionsvätskor
Saltsyra (för pH‑justering)
Natriumhydroxid (för pH‑justering)
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
2 år
Förvaras och transporteras kallt (2 °C‑8 °C). Detta temperaturintervall ska noggrant bibehållas fram till administrering till patienten.
För användning i öppenvård kan läkemedlet tas ut från kylskåpet, utan att ersättas, under maximalt 3 dagar vid högst 25 °C. Om läkemedlet inte har använts vid utgången av denna period ska det kasseras.
Får ej frysas eller skakas.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Förfyllda sprutor (typ I glas), med eller utan nålskydd, med gummikolv (teflonbelagd) förseglade i blisterförpackning.
Binocrit, 1 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,5 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 2 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 3 000 IE/0,3 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,3 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 4 000 IE/0,4 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,4 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 5 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,5 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 6 000 IE/0,6 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,6 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 7 000 IE/0,7 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,7 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 8 000 IE/0,8 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,8 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 9 000 IE/0,9 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,9 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 10 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1 eller 6 sprutor.
Binocrit, 20 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,5 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1, 4 eller 6 sprutor.
Binocrit, 30 000 IE/0,75 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 0,75 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1, 4 eller 6 sprutor.
Binocrit, 40 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning.
Förpackningar om 1, 4 eller 6 sprutor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Binocrit ska inte användas och ska kasseras
om vätskan är missfärgad eller om du kan se partiklar flyta i den,
om förpackningen är bruten,
om du vet eller tror att den av misstag varit fryst, eller
om det har varit fel på kylskåpet.
Den förfyllda sprutan är färdig att användas (se avsnitt 4.2). Den förfyllda sprutan ska inte skakas. Sprutorna är präglade med graderingsringar för att möjliggöra delanvändning vid behov. Varje graderingsring motsvarar en volym om 0,1 ml. Produkten är endast avsedd för engångsbruk. Ta endast en dos Binocrit från varje spruta och kassera oönskad lösning före injektion.
Användning av förfylld spruta med nålskydd
Nålens säkerhetsskydd täcker nålen efter injektion för att förhindra nålstickskada. Detta påverkar inte normal hantering av sprutan. Tryck in kolven långsamt och jämnt tills hela dosen har injicerats och kolven inte kan tryckas in ytterligare. Samtidigt som trycket på kolven bibehålls, avlägsnas sprutan från patienten. Nålens säkerhetsskydd täcker nålen när kolven släpps.
Användning av förfylld spruta utan nålskydd
Administrera dosen på brukligt sätt.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
EU/1/07/410/032
Binocrit 4 000 IE/0,4 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/007
EU/1/07/410/008
EU/1/07/410/033
EU/1/07/410/034
Binocrit 5 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/009
EU/1/07/410/010
EU/1/07/410/035
EU/1/07/410/036
Binocrit 6 000 IE/0,6 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/011
EU/1/07/410/012
EU/1/07/410/037
EU/1/07/410/038
Binocrit 7 000 IE/0,7 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/017
EU/1/07/410/018
EU/1/07/410/039
EU/1/07/410/040
Binocrit 8 000 IE/0,8 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/013
EU/1/07/410/014
EU/1/07/410/041
EU/1/07/410/042
Binocrit 9 000 IE/0,9 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/019
EU/1/07/410/020
EU/1/07/410/043
EU/1/07/410/044
Binocrit 10 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/015
EU/1/07/410/016
EU/1/07/410/045
EU/1/07/410/046
Binocrit 20 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/021
EU/1/07/410/022
EU/1/07/410/047
EU/1/07/410/053
EU/1/07/410/048
Binocrit 30 000 IE/0,75 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/023
EU/1/07/410/024
EU/1/07/410/049
EU/1/07/410/054
EU/1/07/410/050
Binocrit 40 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/025
EU/1/07/410/026
EU/1/07/410/051
EU/1/07/410/055
EU/1/07/410/052
Binocrit 1 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/001
EU/1/07/410/002
EU/1/07/410/027
EU/1/07/410/028
Binocrit 2 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/003
EU/1/07/410/004
EU/1/07/410/029
EU/1/07/410/030
Binocrit 3 000 IE/0,3 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/005
EU/1/07/410/006
EU/1/07/410/031
EU/1/07/410/032
Binocrit 4 000 IE/0,4 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/007
EU/1/07/410/008
EU/1/07/410/033
EU/1/07/410/034
Binocrit 5 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/009
EU/1/07/410/010
EU/1/07/410/035
EU/1/07/410/036
Binocrit 6 000 IE/0,6 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/011
EU/1/07/410/012
EU/1/07/410/037
EU/1/07/410/038
Binocrit 7 000 IE/0,7 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/017
EU/1/07/410/018
EU/1/07/410/039
EU/1/07/410/040
Binocrit 8 000 IE/0,8 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/013
EU/1/07/410/014
EU/1/07/410/041
EU/1/07/410/042
Binocrit 9 000 IE/0,9 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/019
EU/1/07/410/020
EU/1/07/410/043
EU/1/07/410/044
Binocrit 10 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/015
EU/1/07/410/016
EU/1/07/410/045
EU/1/07/410/046
Binocrit 20 000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/021
EU/1/07/410/022
EU/1/07/410/047
EU/1/07/410/053
EU/1/07/410/048
Binocrit 30 000 IE/0,75 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/023
EU/1/07/410/024
EU/1/07/410/049
EU/1/07/410/054
EU/1/07/410/050
Binocrit 40 000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta
EU/1/07/410/025
EU/1/07/410/026
EU/1/07/410/051
EU/1/07/410/055
EU/1/07/410/052
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkänt av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.