Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Särskilt läkemedel
Recept krävs
Ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Orion Pharma AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fentanyl Orion 12 mikrogram/timme depotplåster
Fentanyl Orion 25 mikrogram/timme depotplåster
Fentanyl Orion 50 mikrogram/timme depotplåster
Fentanyl Orion 75 mikrogram/timme depotplåster
Fentanyl Orion 100 mikrogram/timme depotplåster
Depotplåster
Fentanyl Orion 12 mikrogram/timme: Ogenomskinligt, färglöst, rektangulärt plåster med runda hörn och märkning på baksidesfolien: ”fentanyl 12 µg/h”.
Fentanyl Orion 25 mikrogram/timme: Ogenomskinligt, färglöst, rektangulärt plåster med runda hörn och märkning på baksidesfolien: ”fentanyl 25 µg/h”.
Fentanyl Orion 50 mikrogram/timme: Ogenomskinligt, färglöst, rektangulärt plåster med runda hörn och märkning på baksidesfolien: ”fentanyl 50 µg/h”.
Fentanyl Orion 75 mikrogram/timme: Ogenomskinligt, färglöst, rektangulärt plåster med runda hörn och märkning på baksidesfolien: ”fentanyl 75 µg/h”.
Fentanyl Orion 100 mikrogram/timme: Ogenomskinligt, färglöst, rektangulärt plåster med runda hörn och märkning på baksidesfolien: ”fentanyl 100 µg/h”
Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinland
27921, 27922, 27923,27924, 27925
Första godkännandet: 2010-01-22
Förnyat godkännande: 2014-02-18
2024-11-01
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Fentanyl Orion 12 mikrogram/timme: Ett plåster frisätter 12,5 mikrogram fentanyl per timme. Ett depotplåster om 4,25 cm2 innehåller 2,55 mg fentanyl.Hjälpämnen med känd effekt: Innehåller sojaolja.
Fentanyl Orion 25 mikrogram/timme: Ett plåster frisätter 25 mikrogram fentanyl per timme. Ett depotplåster om 8,5 cm2 innehåller 5,1 mg fentanyl.Hjälpämnen med känd effekt: Innehåller sojaolja.
Fentanyl Orion 50 mikrogram/timme: Ett plåster frisätter 50 mikrogram fentanyl per timme. Ett depotplåster om 17 cm2 innehåller 10,2 mg fentanyl.Hjälpämnen med känd effekt: Innehåller sojaolja.
Fentanyl Orion 75 mikrogram/timme: Ett plåster frisätter 75 mikrogram fentanyl per timme. Ett depotplåster om 25,5 cm2 innehåller 15,3 mg fentanyl. Hjälpämnen med känd effekt: Innehåller sojaolja.
Fentanyl Orion 100 mikrogram/timme: Ett plåster frisätter 100 mikrogram fentanyl per timme. Ett depotplåster om 34 cm2 innehåller 20,4 mg fentanyl. Hjälpämnen med känd effekt: Innehåller sojaolja.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Vuxna
Opioidtoleranta patienter
Då opioidtoleranta patienter ska övergå från perorala eller parenterala opioider till Fentanyl Orion, se ”Ekvianalgetisk dosomvandling” nedan. Beroende på kliniskt svar och behov av ytterligare smärtlindring kan dosen senare vid behov titreras uppåt eller nedåt i intervaller på 12 eller 25 mikrogram/timme för att finna lägsta lämpliga dos av Fentanyl Orion.
Opioidnaiva patienter
Transdermal administreringsväg rekommenderas vanligtvis inte för opioidnaiva patienter. Alternativa administreringsvägar (oral, parenteral) bör övervägas. För att förhindra överdosering rekommenderas det att opioidnaiva patienter får låga doser av opioider med omedelbar frisättning (t.ex. morfin, hydromorfon, oxykodon, tramadol och kodein) som titreras upp till en ekvianalgetisk dos i förhållande till Fentanyl Orion med en frisättningshastighet på 12 mikrogram/timme eller 25 mikrogram/timme. Patienterna kan därefter övergå till Fentanyl Orion.
I de fall då det inte anses möjligt att börja med orala opioider och Fentanyl Orion anses vara det enda lämpliga behandlingsalternativet för opioidnaiva patienter, ska endast den lägsta startdosen (d.v.s.12 mikrogram/timme) övervägas. I sådana fall måste patienten övervakas noga. Risken för allvarlig eller livshotande hypoventilering föreligger även om den lägsta dosen av Fentanyl Orion används som inledande behandling hos opioidnaiva patienter (se avsnitt 4.4 och 4.9).
Ekvianalgetisk dosomvandling
Hos patienter som redan tar opioidanalgetika ska startdosen av Fentanyl Orion baseras på den dagliga dosen av den tidigare opioiden. Följ stegen nedan för att beräkna en lämplig startdos av Fentanyl Orion.
Beräkna dygnsdosen (mg/dag) för den opioid som nu används.
Omvandla denna mängd till den ekvianalgetiska orala dygnsdos av morfin som behövs genom att använda multiplikationsfaktorerna i tabell 1 för lämplig administreringsväg.
För att bestämma dosen av Fentanyl Orion, som motsvarar den ekvianalgetiska dygnsdosen av morfin, använd tabell 2 eller 3 för dosomvandling enligt följande:
Tabell 2 är för vuxna patienter som är i behov av byte av opioid eller som är mindre kliniskt stabila (omvandlingskvoten mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är ungefär lika med 150:1).
Tabell 3 är för vuxna patienter med stabil och väl tolererad opioidbehandling (omvandlingskvoten mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är 100:1).
Tabell 1: Omvandlingstabell - Multiplikationsfaktorer för att omvandla den dagliga dosen av tidigare opioider till ekvianalgetisk dygnsdos av oralt morfin
(mg/dag tidigare opioid x faktor = ekvianalgetisk, oral dygnsdos av morfin)
a Morfinets potens vid oral/intramuskulär administrering är baserad på klinisk erfarenhet hos patienter med kronisk smärta.
b Baserat på studier med engångsdoser där en intramuskulär dos av varje angiven aktiv substans jämfördes med morfin för att fastställa relativ potens. Orala doser är det som rekommenderas när man byter från parenteral till oral administreringsväg.
Referens: Anpassat efter 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95 och 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. I: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health- System Pharmacists; 2010:1-15.
Tabell 2: Rekommenderad startdos av Fentanyl Orion baserat på daglig oral morfindos (för patienter som behöver byta opioid eller för kliniskt mindre stabila patienter: omvandlingskvoten mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är ungefär lika med 150:1)1
1I kliniska studier användes dessa intervall för daglig oral morfindos vid dosomvandlingen till fentanyl depotplåster.
Tabell 3: Rekommenderad startdos av Fentanyl Orion baserat på daglig oral morfindos (för patienter med stabil och väl tolererad opioidbehandling: omvandlingskvoten mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är ungefär lika med 100:1)
En första utvärdering av den maximala analgetiska effekten av Fentanyl Orion kan göras först när depotplåstret suttit på i 24 timmar. Denna fördröjning beror på att fentanylkoncentrationen i serum stiger gradvis under de första 24 timmarna efter applicering av depotplåstret.
Tidigare behandling med analgetikum ska därför sättas ut gradvis efter att den första dosen av Fentanyl Orion administrerats och en analgetisk effekt uppnås.
Dostitrering och underhållsbehandling
Depotplåstret ska bytas ut med 72 timmars mellanrum.
Dosen ska titreras fram individuellt på grundval av den genomsnittliga dagliga användningen av tilläggsanalgetika, tills en balans mellan analgetisk effekt och tolererbarhet erhålls. Dostitreringen ska normalt göras i steg om 12 mikrogram/timme eller 25 mikrogram/timme, men även patientens behov av tilläggsanalgetika (oralt morfin 45/90 mg/dag ≈ Fentanyl Orion 25/12 mikrogram/timme) och smärtstatus ska beaktas. Efter en dosökning kan det ta upp till 6 dagar innan patienten når en jämvikt för den nya dosnivån. Därför ska patienterna efter en dosökning bära depotplåstret med den högre dosen under två 72-timmarsappliceringar innan dosen eventuellt höjs ytterligare.
Fler än ett Fentanyl Orion-depotplåster kan användas för doser över 100 mikrogram/timme. Patienten kan periodvis behöva kompletterande doser av ett kortverkande analgetikum i händelse av genombrottssmärtor. Vissa patienter kan behöva kompletterande eller alternativa metoder för opioidadministrering när dosen av Fentanyl Orion överstiger 300 mikrogram/timme.
Vid avsaknad av tillräcklig smärtkontroll ska möjlig hyperalgesi, tolerans och progression av underliggande sjukdom beaktas (se avsnitt 4.4).
Om smärtlindringen är otillräcklig efter den första applikationsperioden kan Fentanyl Orion depotplåster antingen bytas ut efter 48 timmar mot ett depotplåster som ger samma dos, eller så kan dosen ökas efter 72 timmar.
Om depotplåstret måste bytas ut (t.ex. om plåstret lossnar) innan 72 timmar har gått, bör ett depotplåster av samma styrka appliceras på ett annat ställe på huden. Detta kan leda till ökade serumkoncentrationer (se avsnitt 5.2) och patienten bör övervakas noga.
Behandlingslängd och behandlingsmål
Innan behandling med Fentanyl Orion inleds ska en behandlingsstrategi som omfattar behandlingslängd, behandlingsmål samt en plan för avslutande av behandlingen fastställas i samråd med patienten och i enlighet med riktlinjerna för smärtbehandling. Under behandlingen ska läkare och patient ha täta kontakter för bedömning av behovet av fortsatt behandling, övervägande av utsättning och vid behov dosjusteringar. Om tillräcklig smärtkontroll inte uppnås ska eventuell hyperalgesi, tolerans och progression av underliggande sjukdom övervägas (se avsnitt 4.4).
Utsättning av Fentanyl Orion
Om utsättning av Fentanyl Orion är nödvändigt ska ersättning med andra opioider sättas in gradvis med låg initialdos som ökas långsamt. Detta beroende på att fentanylkoncentrationen sjunker gradvis efter att depotplåstret avlägsnats. Det kan ta 20 timmar eller längre för fentanylkoncentrationen i serum att minska med 50 %. Analgetika av opioidtyp ska i allmänhet sättas ut gradvis för att undvika abstinenssymtom (se avsnitt 4.4 och 4.8). Det har rapporterats att snabb utsättning av opioida analgetika hos patienter som är fysiskt beroende av opioider har resulterat i allvarliga abstinenssymtom och okontrollerad smärta. Nedtrappning ska baseras på patientens individuella dos, behandlingslängd och svar vad gäller smärta och abstinenssymtom. Patienter på långtidsbehandling kan behöva en mer gradvis nedtrappning. För patienter som har behandlats en kort tid kan ett snabbare minskningsschema övervägas.
Vissa patienter kan få opioidabstinenssymtom efter byte av behandling eller vid dosjustering.
För att undvika att den nya analgetikadosen blir för hög och potentiellt kan orsaka överdosering ska tabell 1, tabell 2 och tabell 3 endast användas vid byte från andra opioider till Fentanyl Orion och inte från Fentanyl Orion till andra terapier.
Särskilda populationer
Äldre patienter
Äldre patienter ska observeras noggrant och dosen ska anpassas individuellt och baseras på patientens status (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Hos opioidnaiva äldre patienter ska behandling endast övervägas om nyttan bedöms överväga riskerna. I dessa fall ska endast Fentanyl Orion på 12 mikrogram/timme övervägas som initial behandling.
Nedsatt njur- och leverfunktion
Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion ska observeras noggrant och dosen ska anpassas individuellt och baseras på patientens status (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Hos opioidnaiva patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion ska behandling endast övervägas om nyttan bedöms överväga riskerna. I dessa fall ska endast en dos av Fentanyl Orion på 12 mikrogram/timme övervägas som initial behandling.
Pediatrisk population
Barn 16 år och äldre
Följ vuxendosering.
Barn 2-16 år
Fentanyl Orion ska endast administreras till opioidtoleranta pediatriska patienter (åldrarna 2 till 16 år) som redan får minst 30 mg orala morfinekvivalenter dagligen. För att konvertera pediatriska patienter från orala eller parenterala opioider till Fentanyl Orion se Ekvianalgetisk dosomvandling (tabell 1) och Rekommenderad dos av Fentanyl Orion baserad på daglig oral morfindos (tabell 4).
Tabell 4: Rekommenderad dos av Fentanyl Orion för pediatriska patienter1 baserat på daglig oral morfindos2
1Omvandling till doser av Fentanyl Orion som är större än 25 mikrogram/timme görs på samma sätt för pediatriska patienter som för vuxna patienter (se tabell 2).
2 I kliniska studier användes dessa dagliga orala morfindoser som grund för konvertering till fentanyl-depotplåster.
I två pediatriska studier gjordes en konservativ beräkning av den nödvändiga fentanyldosen i form av depotplåster: 30 mg till 44 mg oralt morfin dagligen eller en ekvivalent opioiddos till detta ersattes med ett fentanyl-depotplåster 12 mikrogram/timme. Det ska noteras att detta konverteringsschema för barn endast gäller för byte från oralt morfin (eller motsvarande) till fentanyl-depotplåster. Konverteringstabellen ska inte användas för byten från fentanyl till andra opioider, eftersom överdosering då kan inträffa.
Den analgetiska effekten av den första dosen av fentanylplåster kommer inte att vara optimal inom de första 24 timmarna. Därför bör patienten få den tidigare normala dosen av analgetika under de första 12 timmarna efter byte till fentanyl. Under de följande 12 timmarna ska dessa analgetika ges baserat på kliniskt behov.
Det rekommenderas att patienten övervakas med avseende på biverkningar, som kan inkludera hypoventilation. Övervakning bör ske under minst 48 timmar efter påbörjad fentanylbehandling eller efterupptitrering av dosen (se avsnitt 4.4).
Fentanyl Orion ska inte användas till barn under 2 år eftersom säkerheten och effekten inte har fastställts.
Dostitrering och underhållsbehandling hos barn
Depotplåster ska bytas ut med 72 timmars mellanrum. Dosen ska titreras fram individuellt tills en balans mellan analgetisk effekt och tolererbarhet erhålls. Dosen får inte ökas i intervall kortare än 72 timmar. Om den analgetiska effekten av Fentanyl Orion inte är tillräcklig bör tillägg av morfin eller en annan kortverkande opioid ges. Beroende på behovet av ytterligare analgetika och barnets smärtstatus kan man besluta att öka dosen. Dosjusteringar bör göras i steg om 12 mikrogram/timme
AdministreringssättFentanyl Orion är avsett för transdermal användning.
Fentanyl Orion ska appliceras på en platt yta på bålen eller överarmarna där huden inte är irriterad eller bestrålad.
Hos små barn rekommenderas det att depotplåstret appliceras på övre delen av ryggen för att minska risken för att barnet tar bort det.
Hår på applikationsstället (en hårlös yta är att föredra) ska klippas (inte rakas) före appliceringen. Om applikationsstället behöver rengöras innan Fentanyl Orion depotplåster appliceras ska rent vatten användas. Tvål, olja, lotion eller andra medel som kan irritera huden eller förändra dess egenskaper ska inte användas. Huden ska vara helt torr innan depotplåstret appliceras. Depotplåstret bör kontrolleras före användning. Depotplåster som delats, klippts itu eller skadats på något sätt ska inte användas.
Fentanyl Orion ska appliceras direkt efter att det tagits ut ur den förseglade förpackningen. Efter att plåstret har tagits ut ur kuvertet, vik depotplåstret i mitten och ta bort båda delarna av skyddsplasten, en i taget. Undvik att beröra depotplåstrets vidhäftande sida. Tryck fast depotplåstret på huden genom att trycka lätt med handflatan i ungefär 30 sekunder. Se till att depotplåstrets kanter fäster ordentligt. Tvätta sedan händerna med rent vatten.
Fentanyl Orion kan bäras kontinuerligt i 72 timmar. Ett nytt depotplåster ska appliceras på en annan hudyta efter att det föregående depotplåstret tagits bort. Det måste gå flera dagar innan ett nytt depotplåster kan appliceras på samma hudyta.
överkänslighet mot den aktiva substansen, soja, jordnötter eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
akut eller postoperativ smärta eftersom det inte finns någon möjlighet för dostitrering vid korttidsbehandling och eftersom allvarlig eller livshotande hypoventilation kan uppstå.
allvarlig andningsdepression.
Patienter som har fått allvarliga biverkningar bör efter utsättande av Fentanyl Orion övervakas under minst 24 timmar, eller mer, beroende på vad de kliniska symtomen kräver. Detta eftersom serumkoncentrationen av fentanyl minskar gradvis och har reducerats med cirka 50 % efter 20 till 27 timmar.
Patienter och deras vårdgivare måste informeras om att Fentanyl Orion innehåller en aktiv substans i en mängd som kan vara dödlig, i synnerhet för ett barn. Därför måste de förvara alla plåster utom syn- och räckhåll för barn, både före och efter användning.
På grund av de risker, däribland dödsfall, som är förknippade med oavsiktligt intag, felaktig användning och missbruk, måste patienter och deras vårdgivare uppmanas att förvara Fentanyl Orion på ett säkert ställe, som inte är tillgängligt för andra.
Opioidnaiva och icke opioidtoleranta tillstånd
Användning av Fentanyl Orion till opioidnaiva patienter har varit förknippat med mycket sällsynta fall av betydande andningsdepression och/eller dödlighet vid användning som initial opioidterapi, särskilt hos patienter med smärta som inte är relaterad till cancer. Risken för allvarlig eller livshotande hypoventilering föreligger även om den lägsta dosen av Fentanyl Orion används som inledande behandling hos opioidnaiva patienter, särskilt hos äldre eller patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Benägenheten för toleransutveckling varierar kraftigt mellan olika individer. Det rekommenderas att Fentanyl Orion används hos patienter som har uppvisat opioidtolerans (se avsnitt 4.2).
Andningsdepression
Vissa patienter kan få betydande andningsdepression med fentanyl och patienterna måste övervakas för detta. Andningsdepression kan kvarstå även efter att Fentanyl Orion-depotplåster har avlägsnats. Förekomsten av andningsdepression ökar när dosen av fentanyl höjs (se avsnitt 4.9).
Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsproblem, inklusive central sömnapné (CSA) och sömnrelaterad hypoxi. Opioidanvändning ökar risken för CSA på ett dosberoende sätt. Överväg att minska den totala opioiddosen hos patienter som uppvisar CSA.
Risk vid samtidig användning av CNS-depressiva medel, inklusive sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller relaterade läkemedel, alkohol och CNS-depressiva narkotiska läkemedel
Samtidig användning av Fentanyl Orion och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller relaterade läkemedel, alkohol eller CNS-depressiva narkotiska läkemedel, kan leda till sedering, andningsdepression, koma och dödsfall. På grund av dessa risker ska samtidig förskrivning med sedativa läkemedel reserveras för patienter som saknar andra behandlingsalternativ. Om ett beslut fattas att förskriva Fentanyl Orion samtidigt med sedativa läkemedel ska den lägsta effektiva dosen användas och behandlingstiden ska vara så kort som möjligt.
Patienterna ska följas noggrant för tecken och symtom på andningsdepression och sedering. I detta avseende rekommenderas starkt att patienterna och deras vårdgivare ska informeras om att vara uppmärksamma på dessa symtom (se avsnitt 4.5).
Kronisk lungsjukdom
Hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom eller andra lungsjukdomar kan Fentanyl Orion ge mer allvarliga biverkningar. Hos sådana patienter kan opioider minska andningsförmågan och öka luftvägsmotståndet.
Effekter av långtidsbehandling och tolerans
Hos alla patienter kan tolerans mot de analgetiska effekterna, hyperalgesi, fysiskt och psykiskt beroende utvecklas vid upprepad administrering av opioider, medan ofullständig tolerans utvecklas för vissa biverkningar som opioidinducerad förstoppning. Särskilt hos patienter med kronisk smärta som inte är relaterad till cancer har det rapporterats att de kanske inte upplever en meningsfull förbättring av smärtintensiteten med kontinuerlig opioidbehandling på lång sikt. Under behandlingen ska läkare och patient ha täta kontakter för bedömning av behovet av fortsatt behandling (se avsnitt 4.2). Om man beslutar att fortsatt behandling inte är till någon nytta ska gradvis nedtitrering tillämpas för att minska risken för abstinenssymtom.
Fentanyl Orion ska inte sättas ut abrupt hos en patient som är fysiskt beroende av opioider. Läkemedelsabstinenssyndrom kan uppträda vid abrupt utsättning av behandling eller dosminskning.
Det har förekommit rapporter om att en snabb nedtrappning av Fentanyl Orion hos en patient som är fysiskt beroende av opioider kan leda till allvarliga abstinenssymtom och okontrollerad smärta (se avsnitt 4.2 och 4.8). När en patient inte längre behöver behandling rekommenderas en gradvis nedtrappning av dosen för att minimera abstinenssymtomen. Nedtrappning från en hög dos kan ta veckor till månader.
Opioidabstinenssyndrom kännetecknas av något eller samtliga av följande: rastlöshet, lakrimation (tårflöde), rinnoré (rinnsnuva), gäspningar, svettningar, frossa, myalgi, mydriasis (pupillutvidgning) och palpitationer (hjärtklappning). Även andra symtom kan förekomma, t.ex. irritabilitet, agitation, ångest (oro), hyperkinesi, tremor (darrningar), svaghet, insomni, anorexi, bukkramper, illamående, kräkningar, diarré, förhöjt blodtryck, ökad andnings- eller hjärtfrekvens.
Opioidbrukssyndrom (missbruk och beroende)
Upprepad användning av Fentanyl Orion kan leda till opioidbrukssyndrom. Högre dos och längre behandlingstid med opioider kan öka risken för att utveckla opioidbrukssyndrom. Missbruk eller avsiktlig felaktig användning av Fentanyl Orion kan leda till överdosering och/eller död. Risken för att utveckla opioidbrukssyndrom är förhöjd hos patienter med personlig anamnes eller familjeanamnes (föräldrar eller syskon) på drogmissbruk (inklusive alkoholmissbruk), hos patienter som är tobaksanvändare samt hos patienter med personlig anamnes på andra psykiska sjukdomar (t.ex. egentlig depression, ångest och personlighetsstörningar).
Innan behandling med Fentanyl Orion inleds och under behandlingen ska läkare och patient i samråd fastställa behandlingsmål och utsättningsplan (se avsnitt 4.2). Före och under behandlingen ska patienten också informeras om riskerna för och tecknen på opioidbrukssyndrom. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkare om sådana tecken skulle uppträda.
Patienter som behandlas med opioidläkemedel ska övervakas avseende tecken på opioidbrukssyndrom, såsom drogsökande beteende (t.ex. för tidig begäran om påfyllning), särskilt patienter för vilka risken är förhöjd. I detta ingår en genomgång av samtidiga opioider och psykoaktiva läkemedel (t.ex. bensodiazepiner). Om en patient visar tecken och symtom på opioidbrukssyndrom ska konsultation med beroendespecialist övervägas. Om opioidutsättning ska ske, se avsnitt 4.4.
Tillstånd i centrala nervsystemet, inklusive förhöjt intrakraniellt tryck
Fentanyl bör användas med försiktighet hos patienter som är särskilt känsliga för intrakraniella effekter av CO2-retention, så som patienter som visat sig ha förhöjt intrakraniellt tryck, sänkt medvetande eller koma. Fentanyl ska användas med försiktighet hos patienter med hjärntumör.
Hjärtsjukdom
Fentanyl kan orsaka bradykardi och bör därför ges med försiktighet till patienter med bradyarytmier.
Hypotoni
Opioider kan orsaka hypotoni, speciellt hos patienter med akut hypovolemi. Underliggande, symtomatisk hypotoni och/eller hypovolemi bör korrigeras innan behandlingen med fentanyl depotplåster sätts in.
Nedsatt leverfunktion
Eftersom fentanyl metaboliseras till inaktiva metaboliter i levern kan nedsatt leverfunktion orsaka en fördröjd eliminering. Om patienter med nedsatt leverfunktion får Fentanyl Orion bör de övervakas noga avseende tecken på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen Fentanyl Orion minskas (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Även om nedsatt njurfunktion inte förväntas påverka elimineringen av fentanyl så pass mycket att det är kliniskt relevant, bör försiktighet iakttas eftersom farmakokinetiken för fentanyl inte har utvärderats i denna patientpopulation (se avsnitt 5.2). Behandling ska bara övervägas om nyttan överväger riskerna. Om patienter med nedsatt njurfunktion får transdermalt tillförd fentanyl ska de övervakas noga med avseende tecken på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen minskas. Ytterligare restriktioner gäller för opioidnaiva patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
Feber/tillförsel av yttre värme
Fentanylkoncentrationen kan öka om hudtemperaturen ökar (se avsnitt 5.2) Därför ska patienter med feber övervakas med avseende på opioidbiverkningar och vid behov ska dosen fentanyl anpassas. Det finns risk för temperaturberoende ökningar av mängden fentanyl som frisätts från plåstret vilket eventuellt kan orsaka överdos och dödsfall.
Alla patienter ska rådas att undvika att exponera applikationsstället för Fentanyl Orion för direkta yttre värmekällor såsom värmedynor, elektriska filtar, uppvärmda vattensängar, värme- eller sollampor, solande, varmvattenflaskor, långvariga varma bad, bastu eller varma bubbelpooler.
Serotonergt syndrom
Försiktighet bör iakttas när fentanyl administreras samtidigt med läkemedel som påverkar det serotonerga signalsubstanssystemet.
Ett potentiellt livshotande serotonergt syndrom kan uppkomma vid samtidig användning av serotonerga läkemedel som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och selektiva serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), och med läkemedel som påverkar metabolismen av serotonin (inklusive monoaminoxidashämmare [MAO-hämmare]). Detta kan uppstå med den rekommenderade dosen (se avsnitt 4.5).
Serotonergt syndrom kan omfatta psykiska förändringar av mental status (t.ex. agitation, hallucinationer, koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, instabilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära avvikelser (t.ex. hyperreflexi, inkoordination, stelhet), och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré).
Om serotonergt syndrom misstänks ska behandling med Fentanyl Orion sättas ut.
Interaktioner med andra läkemedel
CYP3A4-hämmare
Samtidig användning av transdermalt tillfört fentanyl och cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av fentanyl. Detta kan medföra ökade eller förlängda terapeutiska effekter och biverkningar, vilket kan orsaka allvarlig andningsdepression. Därför rekommenderas inte samtidig användning av transdermalt tillfört fentanyl och CYP3A4-hämmare såvida inte nyttan bedöms överväga den ökade risken för biverkningar. En patient bör vanligtvis vänta i 2 dagar efter avslutad behandling med en CYP3A4-hämmare innan det första fentanyl depotplåstret appliceras. Hämningseffektens varaktighet varierar emellertid och för vissa CYP3A4-hämmare med lång halveringstid, såsom amiodaron, eller för tidsberoende hämmare såsom erytromycin, idelalisib, nikardipin och ritonavir, kan denna tidsperiod behöva förlängas. Därför måste produktinformationen för CYP3A4-hämmaren studeras för att få uppgifter om den aktiva substansens halveringstid och hämningseffektens varaktighet innan det första fentanyl depotplåstret appliceras. En patient som behandlats med transdermalt tillförd fentanyl bör vänta minst 1 vecka efter att det sista depotplåstret avlägsnats innan behandling med en CYP3A4-hämmare påbörjas. Om samtidig användning av transdermalt tillförd fentanyl och en CYP3A4-hämmare inte kan undvikas finns det skäl för noggrann övervakning avseende tecken eller symtom på ökade eller förlängda behandlingseffekter och biverkningar av fentanyl (särskilt andningsdepression), och dosen av fentanyl måste minskas eller sättas ut efter behov (se avsnitt 4.5).
Oavsiktlig exponering genom överföring av depotplåster Oavsiktlig överföring av ett fentanylplåster till huden hos en icke-plåsterbärare (särskilt barn) vid sängdelning eller nära fysisk kontakt med en plåsterbärare, kan resultera i en opioidöverdos hos icke‑plåsterbäraren. Patienterna bör informeras om att om oavsiktlig plåsteröverföring sker måste det överförda plåstret omedelbart tas bort från icke-plåsterbärarens hud (se avsnitt 4.9).
Användning hos äldre
Data från studier där fentanyl administrerats intravenöst tyder på att äldre patienter kan ha minskad clearance och förlängd halveringstid och att de kan vara känsligare för den aktiva substansen än yngre patienter. Om äldre patienter får Fentanyl Orion bör de övervakas noga avseende tecken på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen minskas (se avsnitt 5.2).
Magtarmkanalen
Opioider ökar tonus och minskar de framdrivande kontraktionerna av glatt muskulatur i magtarmkanalen. Det resulterar i en förlängd passagetid genom magtarmkanalen vilket kan vara orsak till den förstoppande effekten av fentanyl. Patienter bör rådas om åtgärder för att förhindra förstoppning och användning av profylaktiskt laxativa ska övervägas. Extra försiktighet bör iakttas hos patienter med kronisk förstoppning. Om paralytisk ileus föreligger eller misstänks bör behandling med fentanyl avbrytas.
Patienter med myastenia gravis
Icke-epileptiska (myo)kloniska reaktioner kan förekomma. Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med myastenia gravis.
Samtidig användning av blandade opioidagonister/-antagonister
Samtidig användning av buprenorfin, nalbufin eller pentazocin rekommenderas inte (se även avsnitt 4.5).
Fentanyl Orion innehåller sojaolja. Om du är allergisk mot jordnötter eller soja ska du inte använda detta läkemedel.
Pediatrisk population
Fentanyl Orion ska inte ges till opioidnaiva pediatriska patienter (se avsnitt 4.2). Risken för allvarlig eller livshotande hypoventilation föreligger oavsett vilken dos av fentanyl som administreras.
Fentanyl-depotplåster har inte studerats hos barn under 2 år. Fentanyl Orion ska endast administreras till opioidtoleranta barn som är 2 år eller äldre (se avsnitt 4.2). För att förhindra att barn av olyckshändelse får i sig depotplåstret bör applikationsstället för Fentanyl Orion väljas med omsorg (se avsnitt 4.2 och 6.6) och depotplåstrets vidhäftning bör noga övervakas.
Opioidinducerad hyperalgesi
Opioidinducerad hyperalgesi (OIH) är ett paradoxalt svar på en opioid då det sker en ökning av smärtperceptionen trots stabil eller ökad opioidexponering. Det skiljer sig från tolerans, där högre opioiddoser krävs för att uppnå samma analgetiska effekt eller behandla recidiverande smärta. OIH kan manifestera sig som ökade smärtnivåer, mer generaliserad smärta (dvs. inte lika fokal) eller smärta från normala (dvs. icke smärtsamma) stimuli (allodyni) utan tecken på sjukdomsprogression. Vid misstänkt OIH ska opioiddosen minskas eller trappas ut, om möjligt.
Farmakodynamiska interaktioner
Centralt verkande läkemedel/CNS-depressiva medel, inklusive alkohol och CNS-depressiva narkotiska läkemedel
Samtidig behandling med Fentanyl Orion och andra CNS-depressiva medel (inklusive bensodiazepiner och andra sedativa läkemedel/hypnotika, opioider, narkosmedel, fentiaziner, lugnande medel, sederande antihistaminer, alkohol och CNS-depressiva narkotiska läkemedel), muskelavslappnande medel och gabapentinoider (gabapentin och pregabalin) kan leda till andningsdepression, hypotoni, djup sedering, koma eller dödsfall. Samtidig förskrivning av CNS-depressiva medel och Fentanyl Orion ska reserveras för patienter som saknar behandlingsalternativ. Användning av något av dessa läkemedel samtidigt med fentanyl kräver noggrann kontroll och övervakning. Dosering och duration av samtidig användning ska begränsas (se avsnitt 4.4.).
Monoaminooxidashämmare (MAO-hämmare)
Fentanyl rekommenderas inte till patienter som behöver samtidig behandling med en MAO-hämmare. Allvarliga och oförutsägbara interaktioner med MAO-hämmare, vilka omfattar förstärkta opiateffekter eller förstärkta serotonerga effekter, har rapporterats. Fentanyl Orion ska inte ges inom 14 dagar efter avslutad behandling med MAO-hämmare.
Serotonerga läkemedel
Samtidig administrering av fentanyl med ett serotonergt preparat t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), en serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller en monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) kan öka risken för serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd.Samtidig användning ska ske med försiktighet. Observera patienten noggrant, särskilt under insättning av behandling och vid dosjustering (se avsnitt 4.4).
Samtidig användning av blandade opioidagonister/-antagonister
Samtidig användning av buprenorfin, nalbufin eller pentazocin rekommenderas inte. De har en hög affinitet för opioidreceptorer med relativt låg inneboende aktivitet och motverkar därför delvis den analgetiska effekten av fentanyl och kan därmed inducera abstinensbesvär hos opioidberoende patienter (se avsnitt 4.4).
Farmakokinetiska interaktioner
Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare
Fentanyl, en aktiv substans med högt clearance, metaboliseras snabbt och i stor omfattning främst av CYP3A4.
Samtidig användning av fentanyl och cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av fentanyl. Detta kan medföra ökade eller förlängda terapeutiska effekter och biverkningar, vilket kan orsaka allvarlig andningsdepression. Graden av interaktion med starka CYP3A4-hämmare förväntas vara större än med svaga eller måttligt starka CYP3A4-hämmare. Fall av allvarlig andningsdepression efter samtidig administrering av CYP3A4-hämmare med transdermalt fentanyl har rapporterats, inklusive ett dödsfall efter samtidig administrering med en måttligt stark CYP3A4-hämmare. Samtidig användning av CYP3A4-hämmare och Fentanyl Orion rekommenderas inte, såvida inte patienten övervakas noga (se avsnitt 4.4). Exempel på läkemedel som kan orsaka förhöjda fentanylkoncentrationer inkluderar: amiodaron, cimetidin, klaritromycin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, ritonavir, verapamil and vorikonazol (denna lista är inte fullständig). Efter samtidig administrering av svaga, måttligt starka eller starka CYP3A4-hämmare med kortvarig intravenös administrering av fentanyl, var minskningen i clearance av fentanyl vanligtvis ≤ 25 %. Med ritonavir (en stark CYP3A4-hämmare) minskade emellertid clearance av fentanyl med i genomsnitt 67 %. Graden av interaktion med CYP3A4- hämmare vid långvarig transdermal administrering av fentanyl är inte känd, men den kan vara större än vid kortvarig intravenös administrering.
Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-inducerare
Samtidig användning av transdermalt fentanyl och CYP3A4-inducerare kan resultera i minskade plasmakoncentrationer av fentanyl och en minskad terapeutisk effekt. Försiktighet bör iakttas vid samtidig användning av CYP3A4-inducerare och Fentanyl Orion. Antigen kan dosen av Fentanyl Orion behöva ökas eller så kan man behöva byta till ett annat smärtstillande läkemedel. Om man förväntar att samtidig behandling med CYP3A4-inducerare kommer att sättas ut, finns det grund för att minska fentanyldosen och att övervaka patienten noggrant. Inducerarens effekter minskar gradvis och kan leda till ökad plasmakoncentration av fentanyl, vilket kan öka eller förlänga både den terapeutiska effekten och biverkningarna samt orsaka allvarlig andningsdepression. Noggrann övervakning ska upprätthållas tills stabila effekter av läkemedlet uppnåtts. Exempel på läkemedel som kan minska plasmakoncentrationen av fentanyl inkluderar: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin och rifampicin (denna lista är inte fullständig).
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Graviditet
Det finns inte tillräckliga data från användningen av fentanyl hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat vissa reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är inte känd men fentanyl som används vid intravenös anestesi har visats passerar placenta hos gravida kvinnor. Neonatalt abstinenssyndrom har rapporterats hos nyfödda barn efter långvarig användning av Fentanyl Orion hos modern under graviditet. Fentanyl ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.
Användning av fentanyl under förlossning rekommenderas inte eftersom det inte ska användas vid behandling av akut eller postoperativ smärta (se avsnitt 4.3). Om fentanyl används under förlossningen kan dessutom det nyfödda barnet drabbas av andningsdepression, eftersom fentanyl passerar placentan.
Amning
Fentanyl utsöndras i bröstmjölk och kan orsaka sedering och andningsdepression hos det ammade barnet. Amning ska därför avbrytas under behandling med Fentanyl Orion och i minst 72 timmar efter borttagande av depotplåstret.
Fertilitet
Det finns inga kliniska data på effekten av fentanyl på fertilitet. Några studier på råtta har påvisat
minskad fertilitet samt ökad mortalitet hos embryon vid toxiska doser hos modern (se även avsnitt 5.3).
Fentanyl kan försämra den mentala och/eller fysiska förmågan som krävs för att genomföra potentiellt riskfyllda uppgifter, såsom att framföra fordon eller använda maskiner.
Säkerheten av fentanyl depåplåster utvärderades hos 1 565 vuxna och 289 pediatriska patienter som deltog i 11kliniska prövningar (1 dubbelblind, placebokontrollerad, 7 öppna med aktiv kontroll; 3 öppna okontrollerade) för att behandla kroniskmalign eller icke-malign smärta. Patienterna fick minst en dos fentanyl och genererade säkerhetsdata. Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från dessa kliniska studier var de vanligaste (dvs. ≥ 10 % incidens) rapporterade biverkningarna: illamående (35,7 %), kräkningar (23,2 %), förstoppning (23,1 %), trötthet (15,0 %), yrsel(13,1 %) och huvudvärk (11,8 %).
Biverkningarna som rapporterats från användning av fentanyl depåplåster i dessa kliniska prövningar, inklusive de ovan nämnda biverkningarna, samt från tiden efter marknadsintroduktionen anges nedan i tabell 5.
De presenterade frekvenskategorierna anges enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras enligt organsystem och efter fallande allvarlighetsgrad för varje frekvenskategori.
Tabell 5: Biverkningar hos vuxna och pediatriska patienter
* Den tilldelade frekvensen (mindre vanlig) är baserad på analyser av incidenser och inkluderar endast vuxna och pediatriska patienter, från kliniska studier, med icke cancerrelaterad smärta.
Pediatrisk population
Säkerheten hos transdermalt tillförd fentanyl utvärderades hos 289 pediatriska patienter (< 18 år) som deltog i 3 kliniska studier för att behandla kronisk eller kontinuerlig malign eller icke-malign smärta. Patienterna fick minst en dos fentanyl och genererade säkerhetsdata. (se avsnitt 5.1).
Säkerhetsprofilen för barn och ungdomar som behandlades med fentanyl-depotplåster var likanande den som observerats hos vuxna. Någon risk utöver vad kan som förväntas vid användning av opioider för smärtlindring vid allvarlig sjukdom har inte påvisats i den pediatriska populationen. Fentanyl tycks inte vara förknippat med någon specifik risk för pediatriska populationer hos barn så unga som 2 år då det används enligt rekommendation.
Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från de 3 kliniska studierna på barn var de vanligaste (d.v.s. ≥ 10 % incidens) rapporterade biverkningarna: kräkningar (33,9 %), illamående (23,5 %), huvudvärk (16,3 %), förstoppning (13,5 %), diarré (12,8 %) och klåda (12,8 %).
Tolerans
Tolerans kan utvecklas vid upprepad användning.
Läkemedelsberoende
Upprepad användning av fentanyl-depotplåster kan leda till läkemedelsberoende, även vid terapeutiska doser. Risken för läkemedelsberoende kan variera beroende på en patients individuella riskfaktorer, dosering och opioidbehandlingens längd (se avsnitt 4.4).
Opioidabstinenssymtom
Opioidabstinenssymtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré, oro och skakningar) är möjliga hos vissa patienter efter byte från deras tidigare opioidanalgetikum till fentanyl, eller om behandlingen plötsligt avbryts (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Neonatalt abstinenssyndrom
Nyfödda barn med neonatalt abstinenssyndrom har rapporterats i sällsynta fall då mödrarna långtidsbehandlats med transdermalt tillförd fentanyl under graviditeten (se avsnitt 4.6).
Serotonergt syndrom
Fall av serotonergt syndrom har rapporterats när fentanyl depåplåster har getts samtidigt med kraftigt serotonerga läkemedel (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Symtom och tecken
Symtomen på överdosering av fentanyl är förstärkning av dess farmakologiska effekter, där andningsdepression är det allvarligaste symtomet.
Toxisk leukoencefalopati har också observerats vid överdosering av fentanyl.
Behandling
Vid behandling av andningsdepression ska motåtgärder vidtas omedelbart, däribland borttagande av plåstret samt fysisk eller verbal stimulering av patienten. Dessa åtgärder kan följas av administrering av en specifik opioidantagonist, såsom naloxon. Andningsdepression på grund av överdosering kan kvarstå längre än effekten av opioidantagonisten. Intervallet mellan i.v.-doser av antagonisten ska väljas omsorgsfullt på grund av risken för en episod av förnyad andningsdepression efter att depotplåstret avlägsnats. Upprepad administrering eller kontinuerlig infusion av naloxon kan behövas. Upphävande av den narkotiska effekten kan ge akut smärtdebut och frisättning av katekolaminer.
Om den kliniska situationen så kräver skall fri luftväg skapas och upprätthållas, eventuellt med en svalg-eller endotrakealtub, syrgas skall ges och vid behov ska andningen assisteras eller kontrolleras. Adekvat kroppstemperatur och vätskeintag ska upprätthållas.
Om allvarlig eller bestående hypotoni inträffar bör möjligheten av hypovolemi övervägas och situationen åtgärdas med tillförsel av lämplig parenteral vätsketerapi.
Vuxna
Fentanyl Orion är indicerad för behandling av svår kronisk smärta som kräver kontinuerlig långtidsbehandling med opioider.
Barn
Långtidsbehandling av svår kronisk smärta hos barn över 2 år som får opioidbehandling.
Dosering
Doseringen av Fentanyl Orion ska anpassas individuellt och baseras på patientens status, och ska bedömas regelbundet efter varje administrering. Lägsta effektiva dos ska användas. Depotplåstren är utformade så att de frisätter ca 12, 25, 50, 75 och 100 mikrogram fentanyl per timme till den systemiska cirkulationen, vilket motsvarar ca 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 respektive 2,4 mg per dag.
Val av startdos
En lämplig startdos av Fentanyl Orion ska baseras på patientens aktuella användning av opioider. Det rekommenderas att Fentanyl Orion används hos patienter som har uppvisat opioidtolerans. Andra faktorer som ska beaktas är patientens aktuella allmäntillstånd och medicinska status, inklusive kroppsstorlek, ålder, graden av känslighet och graden av opioidtolerans.
Vuxna
Opioidtoleranta patienter
Då opioidtoleranta patienter ska övergå från perorala eller parenterala opioider till Fentanyl Orion, se ”Ekvianalgetisk dosomvandling” nedan. Beroende på kliniskt svar och behov av ytterligare smärtlindring kan dosen senare vid behov titreras uppåt eller nedåt i intervaller på 12 eller 25 mikrogram/timme för att finna lägsta lämpliga dos av Fentanyl Orion.
Opioidnaiva patienter
Transdermal administreringsväg rekommenderas vanligtvis inte för opioidnaiva patienter. Alternativa administreringsvägar (oral, parenteral) bör övervägas. För att förhindra överdosering rekommenderas det att opioidnaiva patienter får låga doser av opioider med omedelbar frisättning (t.ex. morfin, hydromorfon, oxykodon, tramadol och kodein) som titreras upp till en ekvianalgetisk dos i förhållande till Fentanyl Orion med en frisättningshastighet på 12 mikrogram/timme eller 25 mikrogram/timme. Patienterna kan därefter övergå till Fentanyl Orion.
I de fall då det inte anses möjligt att börja med orala opioider och Fentanyl Orion anses vara det enda lämpliga behandlingsalternativet för opioidnaiva patienter, ska endast den lägsta startdosen (d.v.s.12 mikrogram/timme) övervägas. I sådana fall måste patienten övervakas noga. Risken för allvarlig eller livshotande hypoventilering föreligger även om den lägsta dosen av Fentanyl Orion används som inledande behandling hos opioidnaiva patienter (se avsnitt 4.4 och 4.9).
Ekvianalgetisk dosomvandling
Hos patienter som redan tar opioidanalgetika ska startdosen av Fentanyl Orion baseras på den dagliga dosen av den tidigare opioiden. Följ stegen nedan för att beräkna en lämplig startdos av Fentanyl Orion.
Beräkna dygnsdosen (mg/dag) för den opioid som nu används.
Omvandla denna mängd till den ekvianalgetiska orala dygnsdos av morfin som behövs genom att använda multiplikationsfaktorerna i tabell 1 för lämplig administreringsväg.
För att bestämma dosen av Fentanyl Orion, som motsvarar den ekvianalgetiska dygnsdosen av morfin, använd tabell 2 eller 3 för dosomvandling enligt följande:
Tabell 2 är för vuxna patienter som är i behov av byte av opioid eller som är mindre kliniskt stabila (omvandlingskvoten mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är ungefär lika med 150:1).
Tabell 3 är för vuxna patienter med stabil och väl tolererad opioidbehandling (omvandlingskvoten mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är 100:1).
Tabell 1: Omvandlingstabell - Multiplikationsfaktorer för att omvandla den dagliga dosen av tidigare opioider till ekvianalgetisk dygnsdos av oralt morfin
(mg/dag tidigare opioid x faktor = ekvianalgetisk, oral dygnsdos av morfin)
a Morfinets potens vid oral/intramuskulär administrering är baserad på klinisk erfarenhet hos patienter med kronisk smärta.
b Baserat på studier med engångsdoser där en intramuskulär dos av varje angiven aktiv substans jämfördes med morfin för att fastställa relativ potens. Orala doser är det som rekommenderas när man byter från parenteral till oral administreringsväg.
Referens: Anpassat efter 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95 och 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. I: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health- System Pharmacists; 2010:1-15.
Tabell 2: Rekommenderad startdos av Fentanyl Orion baserat på daglig oral morfindos (för patienter som behöver byta opioid eller för kliniskt mindre stabila patienter: omvandlingskvoten mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är ungefär lika med 150:1)1
1I kliniska studier användes dessa intervall för daglig oral morfindos vid dosomvandlingen till fentanyl depotplåster.
Tabell 3: Rekommenderad startdos av Fentanyl Orion baserat på daglig oral morfindos (för patienter med stabil och väl tolererad opioidbehandling: omvandlingskvoten mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är ungefär lika med 100:1)
En första utvärdering av den maximala analgetiska effekten av Fentanyl Orion kan göras först när depotplåstret suttit på i 24 timmar. Denna fördröjning beror på att fentanylkoncentrationen i serum stiger gradvis under de första 24 timmarna efter applicering av depotplåstret.
Tidigare behandling med analgetikum ska därför sättas ut gradvis efter att den första dosen av Fentanyl Orion administrerats och en analgetisk effekt uppnås.
Dostitrering och underhållsbehandling
Depotplåstret ska bytas ut med 72 timmars mellanrum.
Dosen ska titreras fram individuellt på grundval av den genomsnittliga dagliga användningen av tilläggsanalgetika, tills en balans mellan analgetisk effekt och tolererbarhet erhålls. Dostitreringen ska normalt göras i steg om 12 mikrogram/timme eller 25 mikrogram/timme, men även patientens behov av tilläggsanalgetika (oralt morfin 45/90 mg/dag ≈ Fentanyl Orion 25/12 mikrogram/timme) och smärtstatus ska beaktas. Efter en dosökning kan det ta upp till 6 dagar innan patienten når en jämvikt för den nya dosnivån. Därför ska patienterna efter en dosökning bära depotplåstret med den högre dosen under två 72-timmarsappliceringar innan dosen eventuellt höjs ytterligare.
Fler än ett Fentanyl Orion-depotplåster kan användas för doser över 100 mikrogram/timme. Patienten kan periodvis behöva kompletterande doser av ett kortverkande analgetikum i händelse av genombrottssmärtor. Vissa patienter kan behöva kompletterande eller alternativa metoder för opioidadministrering när dosen av Fentanyl Orion överstiger 300 mikrogram/timme.
Vid avsaknad av tillräcklig smärtkontroll ska möjlig hyperalgesi, tolerans och progression av underliggande sjukdom beaktas (se avsnitt 4.4).
Om smärtlindringen är otillräcklig efter den första applikationsperioden kan Fentanyl Orion depotplåster antingen bytas ut efter 48 timmar mot ett depotplåster som ger samma dos, eller så kan dosen ökas efter 72 timmar.
Om depotplåstret måste bytas ut (t.ex. om plåstret lossnar) innan 72 timmar har gått, bör ett depotplåster av samma styrka appliceras på ett annat ställe på huden. Detta kan leda till ökade serumkoncentrationer (se avsnitt 5.2) och patienten bör övervakas noga.
Behandlingslängd och behandlingsmål
Innan behandling med Fentanyl Orion inleds ska en behandlingsstrategi som omfattar behandlingslängd, behandlingsmål samt en plan för avslutande av behandlingen fastställas i samråd med patienten och i enlighet med riktlinjerna för smärtbehandling. Under behandlingen ska läkare och patient ha täta kontakter för bedömning av behovet av fortsatt behandling, övervägande av utsättning och vid behov dosjusteringar. Om tillräcklig smärtkontroll inte uppnås ska eventuell hyperalgesi, tolerans och progression av underliggande sjukdom övervägas (se avsnitt 4.4).
Utsättning av Fentanyl Orion
Om utsättning av Fentanyl Orion är nödvändigt ska ersättning med andra opioider sättas in gradvis med låg initialdos som ökas långsamt. Detta beroende på att fentanylkoncentrationen sjunker gradvis efter att depotplåstret avlägsnats. Det kan ta 20 timmar eller längre för fentanylkoncentrationen i serum att minska med 50 %. Analgetika av opioidtyp ska i allmänhet sättas ut gradvis för att undvika abstinenssymtom (se avsnitt 4.4 och 4.8). Det har rapporterats att snabb utsättning av opioida analgetika hos patienter som är fysiskt beroende av opioider har resulterat i allvarliga abstinenssymtom och okontrollerad smärta. Nedtrappning ska baseras på patientens individuella dos, behandlingslängd och svar vad gäller smärta och abstinenssymtom. Patienter på långtidsbehandling kan behöva en mer gradvis nedtrappning. För patienter som har behandlats en kort tid kan ett snabbare minskningsschema övervägas.
Vissa patienter kan få opioidabstinenssymtom efter byte av behandling eller vid dosjustering.
För att undvika att den nya analgetikadosen blir för hög och potentiellt kan orsaka överdosering ska tabell 1, tabell 2 och tabell 3 endast användas vid byte från andra opioider till Fentanyl Orion och inte från Fentanyl Orion till andra terapier.
Särskilda populationer
Äldre patienter
Äldre patienter ska observeras noggrant och dosen ska anpassas individuellt och baseras på patientens status (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Hos opioidnaiva äldre patienter ska behandling endast övervägas om nyttan bedöms överväga riskerna. I dessa fall ska endast Fentanyl Orion på 12 mikrogram/timme övervägas som initial behandling.
Nedsatt njur- och leverfunktion
Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion ska observeras noggrant och dosen ska anpassas individuellt och baseras på patientens status (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Hos opioidnaiva patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion ska behandling endast övervägas om nyttan bedöms överväga riskerna. I dessa fall ska endast en dos av Fentanyl Orion på 12 mikrogram/timme övervägas som initial behandling.
Pediatrisk population
Barn 16 år och äldre
Följ vuxendosering.
Barn 2-16 år
Fentanyl Orion ska endast administreras till opioidtoleranta pediatriska patienter (åldrarna 2 till 16 år) som redan får minst 30 mg orala morfinekvivalenter dagligen. För att konvertera pediatriska patienter från orala eller parenterala opioider till Fentanyl Orion se Ekvianalgetisk dosomvandling (tabell 1) och Rekommenderad dos av Fentanyl Orion baserad på daglig oral morfindos (tabell 4).
Tabell 4: Rekommenderad dos av Fentanyl Orion för pediatriska patienter1 baserat på daglig oral morfindos2
1Omvandling till doser av Fentanyl Orion som är större än 25 mikrogram/timme görs på samma sätt för pediatriska patienter som för vuxna patienter (se tabell 2).
2 I kliniska studier användes dessa dagliga orala morfindoser som grund för konvertering till fentanyl-depotplåster.
I två pediatriska studier gjordes en konservativ beräkning av den nödvändiga fentanyldosen i form av depotplåster: 30 mg till 44 mg oralt morfin dagligen eller en ekvivalent opioiddos till detta ersattes med ett fentanyl-depotplåster 12 mikrogram/timme. Det ska noteras att detta konverteringsschema för barn endast gäller för byte från oralt morfin (eller motsvarande) till fentanyl-depotplåster. Konverteringstabellen ska inte användas för byten från fentanyl till andra opioider, eftersom överdosering då kan inträffa.
Den analgetiska effekten av den första dosen av fentanylplåster kommer inte att vara optimal inom de första 24 timmarna. Därför bör patienten få den tidigare normala dosen av analgetika under de första 12 timmarna efter byte till fentanyl. Under de följande 12 timmarna ska dessa analgetika ges baserat på kliniskt behov.
Det rekommenderas att patienten övervakas med avseende på biverkningar, som kan inkludera hypoventilation. Övervakning bör ske under minst 48 timmar efter påbörjad fentanylbehandling eller efterupptitrering av dosen (se avsnitt 4.4).
Fentanyl Orion ska inte användas till barn under 2 år eftersom säkerheten och effekten inte har fastställts.
Dostitrering och underhållsbehandling hos barn
Depotplåster ska bytas ut med 72 timmars mellanrum. Dosen ska titreras fram individuellt tills en balans mellan analgetisk effekt och tolererbarhet erhålls. Dosen får inte ökas i intervall kortare än 72 timmar. Om den analgetiska effekten av Fentanyl Orion inte är tillräcklig bör tillägg av morfin eller en annan kortverkande opioid ges. Beroende på behovet av ytterligare analgetika och barnets smärtstatus kan man besluta att öka dosen. Dosjusteringar bör göras i steg om 12 mikrogram/timme
AdministreringssättFentanyl Orion är avsett för transdermal användning.
Fentanyl Orion ska appliceras på en platt yta på bålen eller överarmarna där huden inte är irriterad eller bestrålad.
Hos små barn rekommenderas det att depotplåstret appliceras på övre delen av ryggen för att minska risken för att barnet tar bort det.
Hår på applikationsstället (en hårlös yta är att föredra) ska klippas (inte rakas) före appliceringen. Om applikationsstället behöver rengöras innan Fentanyl Orion depotplåster appliceras ska rent vatten användas. Tvål, olja, lotion eller andra medel som kan irritera huden eller förändra dess egenskaper ska inte användas. Huden ska vara helt torr innan depotplåstret appliceras. Depotplåstret bör kontrolleras före användning. Depotplåster som delats, klippts itu eller skadats på något sätt ska inte användas.
Fentanyl Orion ska appliceras direkt efter att det tagits ut ur den förseglade förpackningen. Efter att plåstret har tagits ut ur kuvertet, vik depotplåstret i mitten och ta bort båda delarna av skyddsplasten, en i taget. Undvik att beröra depotplåstrets vidhäftande sida. Tryck fast depotplåstret på huden genom att trycka lätt med handflatan i ungefär 30 sekunder. Se till att depotplåstrets kanter fäster ordentligt. Tvätta sedan händerna med rent vatten.
Fentanyl Orion kan bäras kontinuerligt i 72 timmar. Ett nytt depotplåster ska appliceras på en annan hudyta efter att det föregående depotplåstret tagits bort. Det måste gå flera dagar innan ett nytt depotplåster kan appliceras på samma hudyta.
överkänslighet mot den aktiva substansen, soja, jordnötter eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
akut eller postoperativ smärta eftersom det inte finns någon möjlighet för dostitrering vid korttidsbehandling och eftersom allvarlig eller livshotande hypoventilation kan uppstå.
allvarlig andningsdepression.
Patienter som har fått allvarliga biverkningar bör efter utsättande av Fentanyl Orion övervakas under minst 24 timmar, eller mer, beroende på vad de kliniska symtomen kräver. Detta eftersom serumkoncentrationen av fentanyl minskar gradvis och har reducerats med cirka 50 % efter 20 till 27 timmar.
Patienter och deras vårdgivare måste informeras om att Fentanyl Orion innehåller en aktiv substans i en mängd som kan vara dödlig, i synnerhet för ett barn. Därför måste de förvara alla plåster utom syn- och räckhåll för barn, både före och efter användning.
På grund av de risker, däribland dödsfall, som är förknippade med oavsiktligt intag, felaktig användning och missbruk, måste patienter och deras vårdgivare uppmanas att förvara Fentanyl Orion på ett säkert ställe, som inte är tillgängligt för andra.
Opioidnaiva och icke opioidtoleranta tillstånd
Användning av Fentanyl Orion till opioidnaiva patienter har varit förknippat med mycket sällsynta fall av betydande andningsdepression och/eller dödlighet vid användning som initial opioidterapi, särskilt hos patienter med smärta som inte är relaterad till cancer. Risken för allvarlig eller livshotande hypoventilering föreligger även om den lägsta dosen av Fentanyl Orion används som inledande behandling hos opioidnaiva patienter, särskilt hos äldre eller patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Benägenheten för toleransutveckling varierar kraftigt mellan olika individer. Det rekommenderas att Fentanyl Orion används hos patienter som har uppvisat opioidtolerans (se avsnitt 4.2).
Andningsdepression
Vissa patienter kan få betydande andningsdepression med fentanyl och patienterna måste övervakas för detta. Andningsdepression kan kvarstå även efter att Fentanyl Orion-depotplåster har avlägsnats. Förekomsten av andningsdepression ökar när dosen av fentanyl höjs (se avsnitt 4.9).
Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsproblem, inklusive central sömnapné (CSA) och sömnrelaterad hypoxi. Opioidanvändning ökar risken för CSA på ett dosberoende sätt. Överväg att minska den totala opioiddosen hos patienter som uppvisar CSA.
Risk vid samtidig användning av CNS-depressiva medel, inklusive sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller relaterade läkemedel, alkohol och CNS-depressiva narkotiska läkemedel
Samtidig användning av Fentanyl Orion och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller relaterade läkemedel, alkohol eller CNS-depressiva narkotiska läkemedel, kan leda till sedering, andningsdepression, koma och dödsfall. På grund av dessa risker ska samtidig förskrivning med sedativa läkemedel reserveras för patienter som saknar andra behandlingsalternativ. Om ett beslut fattas att förskriva Fentanyl Orion samtidigt med sedativa läkemedel ska den lägsta effektiva dosen användas och behandlingstiden ska vara så kort som möjligt.
Patienterna ska följas noggrant för tecken och symtom på andningsdepression och sedering. I detta avseende rekommenderas starkt att patienterna och deras vårdgivare ska informeras om att vara uppmärksamma på dessa symtom (se avsnitt 4.5).
Kronisk lungsjukdom
Hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom eller andra lungsjukdomar kan Fentanyl Orion ge mer allvarliga biverkningar. Hos sådana patienter kan opioider minska andningsförmågan och öka luftvägsmotståndet.
Effekter av långtidsbehandling och tolerans
Hos alla patienter kan tolerans mot de analgetiska effekterna, hyperalgesi, fysiskt och psykiskt beroende utvecklas vid upprepad administrering av opioider, medan ofullständig tolerans utvecklas för vissa biverkningar som opioidinducerad förstoppning. Särskilt hos patienter med kronisk smärta som inte är relaterad till cancer har det rapporterats att de kanske inte upplever en meningsfull förbättring av smärtintensiteten med kontinuerlig opioidbehandling på lång sikt. Under behandlingen ska läkare och patient ha täta kontakter för bedömning av behovet av fortsatt behandling (se avsnitt 4.2). Om man beslutar att fortsatt behandling inte är till någon nytta ska gradvis nedtitrering tillämpas för att minska risken för abstinenssymtom.
Fentanyl Orion ska inte sättas ut abrupt hos en patient som är fysiskt beroende av opioider. Läkemedelsabstinenssyndrom kan uppträda vid abrupt utsättning av behandling eller dosminskning.
Det har förekommit rapporter om att en snabb nedtrappning av Fentanyl Orion hos en patient som är fysiskt beroende av opioider kan leda till allvarliga abstinenssymtom och okontrollerad smärta (se avsnitt 4.2 och 4.8). När en patient inte längre behöver behandling rekommenderas en gradvis nedtrappning av dosen för att minimera abstinenssymtomen. Nedtrappning från en hög dos kan ta veckor till månader.
Opioidabstinenssyndrom kännetecknas av något eller samtliga av följande: rastlöshet, lakrimation (tårflöde), rinnoré (rinnsnuva), gäspningar, svettningar, frossa, myalgi, mydriasis (pupillutvidgning) och palpitationer (hjärtklappning). Även andra symtom kan förekomma, t.ex. irritabilitet, agitation, ångest (oro), hyperkinesi, tremor (darrningar), svaghet, insomni, anorexi, bukkramper, illamående, kräkningar, diarré, förhöjt blodtryck, ökad andnings- eller hjärtfrekvens.
Opioidbrukssyndrom (missbruk och beroende)
Upprepad användning av Fentanyl Orion kan leda till opioidbrukssyndrom. Högre dos och längre behandlingstid med opioider kan öka risken för att utveckla opioidbrukssyndrom. Missbruk eller avsiktlig felaktig användning av Fentanyl Orion kan leda till överdosering och/eller död. Risken för att utveckla opioidbrukssyndrom är förhöjd hos patienter med personlig anamnes eller familjeanamnes (föräldrar eller syskon) på drogmissbruk (inklusive alkoholmissbruk), hos patienter som är tobaksanvändare samt hos patienter med personlig anamnes på andra psykiska sjukdomar (t.ex. egentlig depression, ångest och personlighetsstörningar).
Innan behandling med Fentanyl Orion inleds och under behandlingen ska läkare och patient i samråd fastställa behandlingsmål och utsättningsplan (se avsnitt 4.2). Före och under behandlingen ska patienten också informeras om riskerna för och tecknen på opioidbrukssyndrom. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkare om sådana tecken skulle uppträda.
Patienter som behandlas med opioidläkemedel ska övervakas avseende tecken på opioidbrukssyndrom, såsom drogsökande beteende (t.ex. för tidig begäran om påfyllning), särskilt patienter för vilka risken är förhöjd. I detta ingår en genomgång av samtidiga opioider och psykoaktiva läkemedel (t.ex. bensodiazepiner). Om en patient visar tecken och symtom på opioidbrukssyndrom ska konsultation med beroendespecialist övervägas. Om opioidutsättning ska ske, se avsnitt 4.4.
Tillstånd i centrala nervsystemet, inklusive förhöjt intrakraniellt tryck
Fentanyl bör användas med försiktighet hos patienter som är särskilt känsliga för intrakraniella effekter av CO2-retention, så som patienter som visat sig ha förhöjt intrakraniellt tryck, sänkt medvetande eller koma. Fentanyl ska användas med försiktighet hos patienter med hjärntumör.
Hjärtsjukdom
Fentanyl kan orsaka bradykardi och bör därför ges med försiktighet till patienter med bradyarytmier.
Hypotoni
Opioider kan orsaka hypotoni, speciellt hos patienter med akut hypovolemi. Underliggande, symtomatisk hypotoni och/eller hypovolemi bör korrigeras innan behandlingen med fentanyl depotplåster sätts in.
Nedsatt leverfunktion
Eftersom fentanyl metaboliseras till inaktiva metaboliter i levern kan nedsatt leverfunktion orsaka en fördröjd eliminering. Om patienter med nedsatt leverfunktion får Fentanyl Orion bör de övervakas noga avseende tecken på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen Fentanyl Orion minskas (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Även om nedsatt njurfunktion inte förväntas påverka elimineringen av fentanyl så pass mycket att det är kliniskt relevant, bör försiktighet iakttas eftersom farmakokinetiken för fentanyl inte har utvärderats i denna patientpopulation (se avsnitt 5.2). Behandling ska bara övervägas om nyttan överväger riskerna. Om patienter med nedsatt njurfunktion får transdermalt tillförd fentanyl ska de övervakas noga med avseende tecken på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen minskas. Ytterligare restriktioner gäller för opioidnaiva patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
Feber/tillförsel av yttre värme
Fentanylkoncentrationen kan öka om hudtemperaturen ökar (se avsnitt 5.2) Därför ska patienter med feber övervakas med avseende på opioidbiverkningar och vid behov ska dosen fentanyl anpassas. Det finns risk för temperaturberoende ökningar av mängden fentanyl som frisätts från plåstret vilket eventuellt kan orsaka överdos och dödsfall.
Alla patienter ska rådas att undvika att exponera applikationsstället för Fentanyl Orion för direkta yttre värmekällor såsom värmedynor, elektriska filtar, uppvärmda vattensängar, värme- eller sollampor, solande, varmvattenflaskor, långvariga varma bad, bastu eller varma bubbelpooler.
Serotonergt syndrom
Försiktighet bör iakttas när fentanyl administreras samtidigt med läkemedel som påverkar det serotonerga signalsubstanssystemet.
Ett potentiellt livshotande serotonergt syndrom kan uppkomma vid samtidig användning av serotonerga läkemedel som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och selektiva serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), och med läkemedel som påverkar metabolismen av serotonin (inklusive monoaminoxidashämmare [MAO-hämmare]). Detta kan uppstå med den rekommenderade dosen (se avsnitt 4.5).
Serotonergt syndrom kan omfatta psykiska förändringar av mental status (t.ex. agitation, hallucinationer, koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, instabilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära avvikelser (t.ex. hyperreflexi, inkoordination, stelhet), och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré).
Om serotonergt syndrom misstänks ska behandling med Fentanyl Orion sättas ut.
Interaktioner med andra läkemedel
CYP3A4-hämmare
Samtidig användning av transdermalt tillfört fentanyl och cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av fentanyl. Detta kan medföra ökade eller förlängda terapeutiska effekter och biverkningar, vilket kan orsaka allvarlig andningsdepression. Därför rekommenderas inte samtidig användning av transdermalt tillfört fentanyl och CYP3A4-hämmare såvida inte nyttan bedöms överväga den ökade risken för biverkningar. En patient bör vanligtvis vänta i 2 dagar efter avslutad behandling med en CYP3A4-hämmare innan det första fentanyl depotplåstret appliceras. Hämningseffektens varaktighet varierar emellertid och för vissa CYP3A4-hämmare med lång halveringstid, såsom amiodaron, eller för tidsberoende hämmare såsom erytromycin, idelalisib, nikardipin och ritonavir, kan denna tidsperiod behöva förlängas. Därför måste produktinformationen för CYP3A4-hämmaren studeras för att få uppgifter om den aktiva substansens halveringstid och hämningseffektens varaktighet innan det första fentanyl depotplåstret appliceras. En patient som behandlats med transdermalt tillförd fentanyl bör vänta minst 1 vecka efter att det sista depotplåstret avlägsnats innan behandling med en CYP3A4-hämmare påbörjas. Om samtidig användning av transdermalt tillförd fentanyl och en CYP3A4-hämmare inte kan undvikas finns det skäl för noggrann övervakning avseende tecken eller symtom på ökade eller förlängda behandlingseffekter och biverkningar av fentanyl (särskilt andningsdepression), och dosen av fentanyl måste minskas eller sättas ut efter behov (se avsnitt 4.5).
Oavsiktlig exponering genom överföring av depotplåster Oavsiktlig överföring av ett fentanylplåster till huden hos en icke-plåsterbärare (särskilt barn) vid sängdelning eller nära fysisk kontakt med en plåsterbärare, kan resultera i en opioidöverdos hos icke‑plåsterbäraren. Patienterna bör informeras om att om oavsiktlig plåsteröverföring sker måste det överförda plåstret omedelbart tas bort från icke-plåsterbärarens hud (se avsnitt 4.9).
Användning hos äldre
Data från studier där fentanyl administrerats intravenöst tyder på att äldre patienter kan ha minskad clearance och förlängd halveringstid och att de kan vara känsligare för den aktiva substansen än yngre patienter. Om äldre patienter får Fentanyl Orion bör de övervakas noga avseende tecken på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen minskas (se avsnitt 5.2).
Magtarmkanalen
Opioider ökar tonus och minskar de framdrivande kontraktionerna av glatt muskulatur i magtarmkanalen. Det resulterar i en förlängd passagetid genom magtarmkanalen vilket kan vara orsak till den förstoppande effekten av fentanyl. Patienter bör rådas om åtgärder för att förhindra förstoppning och användning av profylaktiskt laxativa ska övervägas. Extra försiktighet bör iakttas hos patienter med kronisk förstoppning. Om paralytisk ileus föreligger eller misstänks bör behandling med fentanyl avbrytas.
Patienter med myastenia gravis
Icke-epileptiska (myo)kloniska reaktioner kan förekomma. Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med myastenia gravis.
Samtidig användning av blandade opioidagonister/-antagonister
Samtidig användning av buprenorfin, nalbufin eller pentazocin rekommenderas inte (se även avsnitt 4.5).
Fentanyl Orion innehåller sojaolja. Om du är allergisk mot jordnötter eller soja ska du inte använda detta läkemedel.
Pediatrisk population
Fentanyl Orion ska inte ges till opioidnaiva pediatriska patienter (se avsnitt 4.2). Risken för allvarlig eller livshotande hypoventilation föreligger oavsett vilken dos av fentanyl som administreras.
Fentanyl-depotplåster har inte studerats hos barn under 2 år. Fentanyl Orion ska endast administreras till opioidtoleranta barn som är 2 år eller äldre (se avsnitt 4.2). För att förhindra att barn av olyckshändelse får i sig depotplåstret bör applikationsstället för Fentanyl Orion väljas med omsorg (se avsnitt 4.2 och 6.6) och depotplåstrets vidhäftning bör noga övervakas.
Opioidinducerad hyperalgesi
Opioidinducerad hyperalgesi (OIH) är ett paradoxalt svar på en opioid då det sker en ökning av smärtperceptionen trots stabil eller ökad opioidexponering. Det skiljer sig från tolerans, där högre opioiddoser krävs för att uppnå samma analgetiska effekt eller behandla recidiverande smärta. OIH kan manifestera sig som ökade smärtnivåer, mer generaliserad smärta (dvs. inte lika fokal) eller smärta från normala (dvs. icke smärtsamma) stimuli (allodyni) utan tecken på sjukdomsprogression. Vid misstänkt OIH ska opioiddosen minskas eller trappas ut, om möjligt.
Farmakodynamiska interaktioner
Centralt verkande läkemedel/CNS-depressiva medel, inklusive alkohol och CNS-depressiva narkotiska läkemedel
Samtidig behandling med Fentanyl Orion och andra CNS-depressiva medel (inklusive bensodiazepiner och andra sedativa läkemedel/hypnotika, opioider, narkosmedel, fentiaziner, lugnande medel, sederande antihistaminer, alkohol och CNS-depressiva narkotiska läkemedel), muskelavslappnande medel och gabapentinoider (gabapentin och pregabalin) kan leda till andningsdepression, hypotoni, djup sedering, koma eller dödsfall. Samtidig förskrivning av CNS-depressiva medel och Fentanyl Orion ska reserveras för patienter som saknar behandlingsalternativ. Användning av något av dessa läkemedel samtidigt med fentanyl kräver noggrann kontroll och övervakning. Dosering och duration av samtidig användning ska begränsas (se avsnitt 4.4.).
Monoaminooxidashämmare (MAO-hämmare)
Fentanyl rekommenderas inte till patienter som behöver samtidig behandling med en MAO-hämmare. Allvarliga och oförutsägbara interaktioner med MAO-hämmare, vilka omfattar förstärkta opiateffekter eller förstärkta serotonerga effekter, har rapporterats. Fentanyl Orion ska inte ges inom 14 dagar efter avslutad behandling med MAO-hämmare.
Serotonerga läkemedel
Samtidig administrering av fentanyl med ett serotonergt preparat t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), en serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller en monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) kan öka risken för serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd.Samtidig användning ska ske med försiktighet. Observera patienten noggrant, särskilt under insättning av behandling och vid dosjustering (se avsnitt 4.4).
Samtidig användning av blandade opioidagonister/-antagonister
Samtidig användning av buprenorfin, nalbufin eller pentazocin rekommenderas inte. De har en hög affinitet för opioidreceptorer med relativt låg inneboende aktivitet och motverkar därför delvis den analgetiska effekten av fentanyl och kan därmed inducera abstinensbesvär hos opioidberoende patienter (se avsnitt 4.4).
Farmakokinetiska interaktioner
Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare
Fentanyl, en aktiv substans med högt clearance, metaboliseras snabbt och i stor omfattning främst av CYP3A4.
Samtidig användning av fentanyl och cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av fentanyl. Detta kan medföra ökade eller förlängda terapeutiska effekter och biverkningar, vilket kan orsaka allvarlig andningsdepression. Graden av interaktion med starka CYP3A4-hämmare förväntas vara större än med svaga eller måttligt starka CYP3A4-hämmare. Fall av allvarlig andningsdepression efter samtidig administrering av CYP3A4-hämmare med transdermalt fentanyl har rapporterats, inklusive ett dödsfall efter samtidig administrering med en måttligt stark CYP3A4-hämmare. Samtidig användning av CYP3A4-hämmare och Fentanyl Orion rekommenderas inte, såvida inte patienten övervakas noga (se avsnitt 4.4). Exempel på läkemedel som kan orsaka förhöjda fentanylkoncentrationer inkluderar: amiodaron, cimetidin, klaritromycin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, ritonavir, verapamil and vorikonazol (denna lista är inte fullständig). Efter samtidig administrering av svaga, måttligt starka eller starka CYP3A4-hämmare med kortvarig intravenös administrering av fentanyl, var minskningen i clearance av fentanyl vanligtvis ≤ 25 %. Med ritonavir (en stark CYP3A4-hämmare) minskade emellertid clearance av fentanyl med i genomsnitt 67 %. Graden av interaktion med CYP3A4- hämmare vid långvarig transdermal administrering av fentanyl är inte känd, men den kan vara större än vid kortvarig intravenös administrering.
Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-inducerare
Samtidig användning av transdermalt fentanyl och CYP3A4-inducerare kan resultera i minskade plasmakoncentrationer av fentanyl och en minskad terapeutisk effekt. Försiktighet bör iakttas vid samtidig användning av CYP3A4-inducerare och Fentanyl Orion. Antigen kan dosen av Fentanyl Orion behöva ökas eller så kan man behöva byta till ett annat smärtstillande läkemedel. Om man förväntar att samtidig behandling med CYP3A4-inducerare kommer att sättas ut, finns det grund för att minska fentanyldosen och att övervaka patienten noggrant. Inducerarens effekter minskar gradvis och kan leda till ökad plasmakoncentration av fentanyl, vilket kan öka eller förlänga både den terapeutiska effekten och biverkningarna samt orsaka allvarlig andningsdepression. Noggrann övervakning ska upprätthållas tills stabila effekter av läkemedlet uppnåtts. Exempel på läkemedel som kan minska plasmakoncentrationen av fentanyl inkluderar: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin och rifampicin (denna lista är inte fullständig).
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Graviditet
Det finns inte tillräckliga data från användningen av fentanyl hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat vissa reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är inte känd men fentanyl som används vid intravenös anestesi har visats passerar placenta hos gravida kvinnor. Neonatalt abstinenssyndrom har rapporterats hos nyfödda barn efter långvarig användning av Fentanyl Orion hos modern under graviditet. Fentanyl ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.
Användning av fentanyl under förlossning rekommenderas inte eftersom det inte ska användas vid behandling av akut eller postoperativ smärta (se avsnitt 4.3). Om fentanyl används under förlossningen kan dessutom det nyfödda barnet drabbas av andningsdepression, eftersom fentanyl passerar placentan.
Amning
Fentanyl utsöndras i bröstmjölk och kan orsaka sedering och andningsdepression hos det ammade barnet. Amning ska därför avbrytas under behandling med Fentanyl Orion och i minst 72 timmar efter borttagande av depotplåstret.
Fertilitet
Det finns inga kliniska data på effekten av fentanyl på fertilitet. Några studier på råtta har påvisat
minskad fertilitet samt ökad mortalitet hos embryon vid toxiska doser hos modern (se även avsnitt 5.3).
Fentanyl kan försämra den mentala och/eller fysiska förmågan som krävs för att genomföra potentiellt riskfyllda uppgifter, såsom att framföra fordon eller använda maskiner.
Säkerheten av fentanyl depåplåster utvärderades hos 1 565 vuxna och 289 pediatriska patienter som deltog i 11kliniska prövningar (1 dubbelblind, placebokontrollerad, 7 öppna med aktiv kontroll; 3 öppna okontrollerade) för att behandla kroniskmalign eller icke-malign smärta. Patienterna fick minst en dos fentanyl och genererade säkerhetsdata. Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från dessa kliniska studier var de vanligaste (dvs. ≥ 10 % incidens) rapporterade biverkningarna: illamående (35,7 %), kräkningar (23,2 %), förstoppning (23,1 %), trötthet (15,0 %), yrsel(13,1 %) och huvudvärk (11,8 %).
Biverkningarna som rapporterats från användning av fentanyl depåplåster i dessa kliniska prövningar, inklusive de ovan nämnda biverkningarna, samt från tiden efter marknadsintroduktionen anges nedan i tabell 5.
De presenterade frekvenskategorierna anges enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras enligt organsystem och efter fallande allvarlighetsgrad för varje frekvenskategori.
Tabell 5: Biverkningar hos vuxna och pediatriska patienter
* Den tilldelade frekvensen (mindre vanlig) är baserad på analyser av incidenser och inkluderar endast vuxna och pediatriska patienter, från kliniska studier, med icke cancerrelaterad smärta.
Pediatrisk population
Säkerheten hos transdermalt tillförd fentanyl utvärderades hos 289 pediatriska patienter (< 18 år) som deltog i 3 kliniska studier för att behandla kronisk eller kontinuerlig malign eller icke-malign smärta. Patienterna fick minst en dos fentanyl och genererade säkerhetsdata. (se avsnitt 5.1).
Säkerhetsprofilen för barn och ungdomar som behandlades med fentanyl-depotplåster var likanande den som observerats hos vuxna. Någon risk utöver vad kan som förväntas vid användning av opioider för smärtlindring vid allvarlig sjukdom har inte påvisats i den pediatriska populationen. Fentanyl tycks inte vara förknippat med någon specifik risk för pediatriska populationer hos barn så unga som 2 år då det används enligt rekommendation.
Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från de 3 kliniska studierna på barn var de vanligaste (d.v.s. ≥ 10 % incidens) rapporterade biverkningarna: kräkningar (33,9 %), illamående (23,5 %), huvudvärk (16,3 %), förstoppning (13,5 %), diarré (12,8 %) och klåda (12,8 %).
Tolerans
Tolerans kan utvecklas vid upprepad användning.
Läkemedelsberoende
Upprepad användning av fentanyl-depotplåster kan leda till läkemedelsberoende, även vid terapeutiska doser. Risken för läkemedelsberoende kan variera beroende på en patients individuella riskfaktorer, dosering och opioidbehandlingens längd (se avsnitt 4.4).
Opioidabstinenssymtom
Opioidabstinenssymtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré, oro och skakningar) är möjliga hos vissa patienter efter byte från deras tidigare opioidanalgetikum till fentanyl, eller om behandlingen plötsligt avbryts (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Neonatalt abstinenssyndrom
Nyfödda barn med neonatalt abstinenssyndrom har rapporterats i sällsynta fall då mödrarna långtidsbehandlats med transdermalt tillförd fentanyl under graviditeten (se avsnitt 4.6).
Serotonergt syndrom
Fall av serotonergt syndrom har rapporterats när fentanyl depåplåster har getts samtidigt med kraftigt serotonerga läkemedel (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Symtom och tecken
Symtomen på överdosering av fentanyl är förstärkning av dess farmakologiska effekter, där andningsdepression är det allvarligaste symtomet.
Toxisk leukoencefalopati har också observerats vid överdosering av fentanyl.
Behandling
Vid behandling av andningsdepression ska motåtgärder vidtas omedelbart, däribland borttagande av plåstret samt fysisk eller verbal stimulering av patienten. Dessa åtgärder kan följas av administrering av en specifik opioidantagonist, såsom naloxon. Andningsdepression på grund av överdosering kan kvarstå längre än effekten av opioidantagonisten. Intervallet mellan i.v.-doser av antagonisten ska väljas omsorgsfullt på grund av risken för en episod av förnyad andningsdepression efter att depotplåstret avlägsnats. Upprepad administrering eller kontinuerlig infusion av naloxon kan behövas. Upphävande av den narkotiska effekten kan ge akut smärtdebut och frisättning av katekolaminer.
Om den kliniska situationen så kräver skall fri luftväg skapas och upprätthållas, eventuellt med en svalg-eller endotrakealtub, syrgas skall ges och vid behov ska andningen assisteras eller kontrolleras. Adekvat kroppstemperatur och vätskeintag ska upprätthållas.
Om allvarlig eller bestående hypotoni inträffar bör möjligheten av hypovolemi övervägas och situationen åtgärdas med tillförsel av lämplig parenteral vätsketerapi.
Absorption
Fentanyl Orion ger en kontinuerlig, systemisk tillförsel av fentanyl under den 72 timmar långa appliceringsperioden. Efter appliceringen av Fentanyl Orion absorberas fentanyl av huden under depotplåstret och en depå av fentanyl byggs upp i de övre hudlagren. Fentanyl blir sedan tillgängligt för den systemiska cirkulationen. Polymermatrixet och diffusionen av fentanyl genom hudlagren ser till att frisättningshastigheten är relativt konstant. Koncentrationsgradienten som finns mellan depotplåstret och den lägre koncentrationen i huden påverkar frisättningen av läkemedlet. Den genomsnittliga biotillgängligheten för fentanyl efter appliceringen av depotplåstret är 92 %.
Efter den första appliceringen av Fentanyl Orion ökar serumkoncentrationen av fentanyl gradvis. Den jämnar vanligen ut sig efter 12 till 24 timmar och förblir relativt konstanta under resten av den 72 timmar långa appliceringsperioden.. Serumkoncentration vid steady-state uppnås vid slutet av den andra 72-timmarsappliceringen och denna bibehålls under efterföljande appliceringar av ett depotplåster i samma storlek. På grund av ackumulering är värdena för AUC och Cmax under ett doseringintervall vid steady state ungefär 40 % högre än efter en engångsapplicering. Patienterna uppnår och bibehåller en serumkoncentration vid steady state som styrs av individuell variation i hudens permeabilitet och kroppens clearance av fentanyl. Hög variation av plasmakoncentrationerna mellan individer har observerats.
En farmakokinetisk modell tyder på att fentanylkoncentrationerna i serum ökar med 14 % (0-26 %) om ett nytt depotplåster appliceras efter 24 timmar jämfört med den rekommenderade 72-timmars appliceringen.
Högre hudtemperatur kan göra att absorptionen av transdermalt administrerad fentanyl ökar (se avsnitt 4.4). En höjning av hudtemperaturen med en värmedyna med låg värme över Fentanyl Orion depotplåstret under de första 10 timmarna efter en applicering ökade medelvärdet för AUC 2,2 gånger och medelkoncentrationen vid slutet av värmeappliceringen med 61 %.
Distribution
Fentanyl distribueras snabbt till olika vävnader och organ vilket också visas av den stora distributionsvolymen (3 till 10 liter/kg efter intravenös administrering till patienter). Fentanyl ackumuleras i skelettmuskulatur och fett och frisätts långsamt till blodet.
I en studie på cancerpatienter som behandlades med transdermalt fentanyl låg proteinbindningen i plasma på i genomsnitt 95 % (77-100 %). Fentanyl passerar lätt blod-hjärnbarriären. Det passerar också placentan och utsöndras i bröstmjölk.
Metabolism
Fentanyl är en aktiv substans med högt clearance som metaboliseras snabbt och i stor omfattning primärt av CYP3A4 i levern. Den huvudsakliga metaboliten, norfentanyl, och andra metaboliter är inaktiva. Fentanyl verkar inte metaboliseras i huden när det ges transdermalt. Detta fastställdes i en analys av humana keratinocytceller och i kliniska studier där 92 % av den administrerade dosen uppträdde som oförändrat fentanyl i den systemiska cirkulationen.
Eliminering
Efter en 72-timmars applicering av depotplåstret varierar den genomsnittliga halveringstiden mellan 20-27 timmar. Kontinuerlig absorption av fentanyl från huddepån efter att depotplåstret tagits bort gör att halveringstiden för fentanyl efter transdermal administrering är 2 till 3 gånger längre än efter intravenös administrering.
Efter intravenös administrering ligger medelvärdena för totalt clearance för fentanyl vanligtvis på mellan 34 och 66 liter/tim.
Inom 72 timmar efter att fentanyl administrerats intravenöst utsöndras ca 75 % av dosen i urinen och ca 9 % av dosen återfinns i faeces. Det är primärt metaboliter som utsöndras och mindre än 10 % elimineras som oförändrad aktiv substans.
Linjäritet/icke-linjäritet
Fentanylkoncentrationen i serum som uppnås står i proportion till storleken på fentanyl-depotplåster. Farmakokinetiken för transdermalt fentanyl förändras inte vid upprepad applicering.
Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Det är en hög interindividuell variation i fentanyls farmakokinetik, i förhållanden mellan fentanylkoncentration, terapeutisk effekt och biverkningar samt i opioidtolerans. Lägsta effektiva fentanylkoncentration beror på smärtintensiteten och tidigare opioidbehandling. Både den lägsta effektiva koncentrationen och den toxiska koncentrationen ökar med toleransen. Ett optimalt terapeutiskt koncentrationsintervall för fentanyl kan därför inte fastställas. Justeringar av den individuella dosen av fentanyl ska baseras på patientens kliniska svar och toleransnivå. En eftersläpningsperiod på 12 till 24 timmar efter applicering av det första depotplåstret och efter en dosökning måste tas i beaktande.
Särskilda populationer
Äldre
Data från studier där fentanyl administrerats intravenöst tyder på att äldre patienter kan ha minskad clearance, förlängd halveringstid och att de kan vara känsligare för läkemedlet än yngre patienter. I en studie med fentanyl-depotplåster uppvisade friska äldre patienter en fentanylfarmakokinetik som inte avvek i betydande grad från den hos friska yngre personer. De maximala serumkoncentrationerna var dock oftast lägre och de genomsnittliga halveringstiderna förlängda till cirka 34 timmar. Äldre patienter ska övervakas noga för tecken på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen minskas (se avsnitt 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Nedsatt njurfunktion förväntas endast ha en begränsad inverkan på fentanyls farmakokinetik eftersom utsöndringen av oförändrat fentanyl i urin är mindre än 10 % och inga kända aktiva metaboliter elimineras via njurarna. Eftersom det ännu inte undersökts om nedsatt njurfunktion påverkar fentanyls farmakokinetik bör emellertid försiktighet iakttas (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Patienter med nedsatt leverfunktion bör övervakas noga avseende tecken på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen fentanyl minskas (se avsnitt 4.4). Data från patienter med cirrhos och simulerade data hos patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion som behandlats med transdermalt fentanyl, antyder att fentanylkoncentrationerna kan vara högre och clearance för fentanyl lägre jämfört med patienter som har normal leverfunktion. Simuleringarna antyder att steady-state
AUC för patienter med leversjukdom med Child-Pugh klass B (Child-Pugh-poäng = 8) skulle vara ca 1,36 gånger större jämfört med patienter med normal leverfunktion (klass A; Child-Pugh-poäng = 5,5). Vad gäller patienter med leversjukdom med klass C (Child-Pugh-poäng = 12,5) tyder resultaten på att fentanylkoncentrationen ackumuleras med varje administrering, vilket leder till att dessa patienter har en 3,72 gånger större AUC vid steady-state.
Pediatrisk population
Fentanylkoncentrationerna mättes hos över 250 barn i åldrarna 2 till 17 år som fick fentanylplåster i doser mellan 12,5 till 300 mikrogram/timme. När clearance (liter/h/kg) justerats för kroppsvikt verkar det vara 80 % högre hos barn mellan 2 till 5 år och 25 % högre hos barn mellan 6 till 10 år jämfört med barn mellan 11 till 16 år, som förväntas ha ett clearance liknande det hos vuxna. Dessa fynd har beaktats när dosrekommendationerna fastställts för pediatriska patienter (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Icke-kliniska data visar inte på några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier av toxicitet vid upprepad dosering.
Standardiserade studier på reproduktions- och utvecklingstoxicitet har utförts där parenteral administrering av fentanyl har använts. I en studie på råtta påverkade fentanyl inte fertiliteten hos hanar. Några studier på honråttor visade på minskad fertilitet och ökad mortalitet hos embryon.
Effekter på embryot berodde på maternell toxicitet och inte på direkta effekter av substansen på det utvecklande embryot. Det fanns inga tecken på teratogena effekter i studier på två arter (råtta och kanin). I en studie på pre- och postnatal utveckling var överlevnadsfrekvensen för avkomman signifikant nedsatt vid doser som reducerade den maternella vikten något. Den här effekten kan antingen bero på förändrad maternell omsorg eller vara en direkt effekt av fentanyl på avkomman. Inga effekter på somatisk utveckling och beteende hos avkomman har observerats.
Mutagenicitetstester på bakterier och hos gnagare gav negativa resultat. Fentanyl inducerade mutagena effekter på mammalieceller in vitro som är jämförbara med effekterna av andra opioidanalgetika. En risk för mutagenicitet vid användning av terapeutiska doser verkar osannolik, eftersom effekterna endast uppkommer vid höga koncentrationer.
En karcinogenicitetsstudie (dagliga subkutana injektioner av fentanylhydroklorid i två år i Sprague Dawley-råttor) gav inga fynd som tyder på en tumörframkallande potential.
Farmakoterapeutisk grupp: Analgetika, fenylpiperidinderivat, ATC-kod: N02AB03
Verkningsmekanism
Fentanyl är ett opioidanalgetikum som framför allt interagerar med μ-receptorn. Dess huvudsakliga terapeutiska effekter är smärtlindring och sedering.
Pediatrisk population
Säkerheten för fentanyl depotplåster undersöktes i 3 öppna studier med 289 pediatriska patienter med kronisk smärta i åldrarna 2 till och med 17 år. Åttio av barnen var i åldrarna 2 till och med 6 år. 289 patienterna som inkluderades i de 3 studierna påbörjade 110 en behandling med transdermalt tillförd fentanyl med en dos på 12 mikrogram/timme. Av dessa 110 patienter hade 23 (20,9 %) tidigare fått en dos ekvivalent med < 30 mg peroralt morfin per dag, 66 (60,0 %) hade fått en dos ekvivalent med 30 till 44 mg peroralt morfin per dag, och 12 (10,9 %) hade fått en dos ekvivalent med minst 45 mg peroralt morfin per dag (data ej tillgängliga för 9 [8,2 %] patienter). Startdoser på 25 mikrogram/timme och högre användes av de återstående 179 patienterna varav 174 (97,2 %) hade fått opioiddoser ekvivalenta med minst 45 mg peroralt morfin per dag. Hos de återstående 5 patienterna med en startdos på minst 25 mikrogram/timme vars tidigare opioiddoser var ekvivalenta med < 45 mg peroralt morfin per dag, hade 1 (0,6 %) tidigare fått en dos ekvivalent med < 30 mg peroralt morfin per dag, och 4 (2,2 %) hade fått doser ekvivalenta med 30 till 44 mg peroralt morfin per dag (se avsnitt 4.8).
Absorption
Fentanyl Orion ger en kontinuerlig, systemisk tillförsel av fentanyl under den 72 timmar långa appliceringsperioden. Efter appliceringen av Fentanyl Orion absorberas fentanyl av huden under depotplåstret och en depå av fentanyl byggs upp i de övre hudlagren. Fentanyl blir sedan tillgängligt för den systemiska cirkulationen. Polymermatrixet och diffusionen av fentanyl genom hudlagren ser till att frisättningshastigheten är relativt konstant. Koncentrationsgradienten som finns mellan depotplåstret och den lägre koncentrationen i huden påverkar frisättningen av läkemedlet. Den genomsnittliga biotillgängligheten för fentanyl efter appliceringen av depotplåstret är 92 %.
Efter den första appliceringen av Fentanyl Orion ökar serumkoncentrationen av fentanyl gradvis. Den jämnar vanligen ut sig efter 12 till 24 timmar och förblir relativt konstanta under resten av den 72 timmar långa appliceringsperioden.. Serumkoncentration vid steady-state uppnås vid slutet av den andra 72-timmarsappliceringen och denna bibehålls under efterföljande appliceringar av ett depotplåster i samma storlek. På grund av ackumulering är värdena för AUC och Cmax under ett doseringintervall vid steady state ungefär 40 % högre än efter en engångsapplicering. Patienterna uppnår och bibehåller en serumkoncentration vid steady state som styrs av individuell variation i hudens permeabilitet och kroppens clearance av fentanyl. Hög variation av plasmakoncentrationerna mellan individer har observerats.
En farmakokinetisk modell tyder på att fentanylkoncentrationerna i serum ökar med 14 % (0-26 %) om ett nytt depotplåster appliceras efter 24 timmar jämfört med den rekommenderade 72-timmars appliceringen.
Högre hudtemperatur kan göra att absorptionen av transdermalt administrerad fentanyl ökar (se avsnitt 4.4). En höjning av hudtemperaturen med en värmedyna med låg värme över Fentanyl Orion depotplåstret under de första 10 timmarna efter en applicering ökade medelvärdet för AUC 2,2 gånger och medelkoncentrationen vid slutet av värmeappliceringen med 61 %.
Distribution
Fentanyl distribueras snabbt till olika vävnader och organ vilket också visas av den stora distributionsvolymen (3 till 10 liter/kg efter intravenös administrering till patienter). Fentanyl ackumuleras i skelettmuskulatur och fett och frisätts långsamt till blodet.
I en studie på cancerpatienter som behandlades med transdermalt fentanyl låg proteinbindningen i plasma på i genomsnitt 95 % (77-100 %). Fentanyl passerar lätt blod-hjärnbarriären. Det passerar också placentan och utsöndras i bröstmjölk.
Metabolism
Fentanyl är en aktiv substans med högt clearance som metaboliseras snabbt och i stor omfattning primärt av CYP3A4 i levern. Den huvudsakliga metaboliten, norfentanyl, och andra metaboliter är inaktiva. Fentanyl verkar inte metaboliseras i huden när det ges transdermalt. Detta fastställdes i en analys av humana keratinocytceller och i kliniska studier där 92 % av den administrerade dosen uppträdde som oförändrat fentanyl i den systemiska cirkulationen.
Eliminering
Efter en 72-timmars applicering av depotplåstret varierar den genomsnittliga halveringstiden mellan 20-27 timmar. Kontinuerlig absorption av fentanyl från huddepån efter att depotplåstret tagits bort gör att halveringstiden för fentanyl efter transdermal administrering är 2 till 3 gånger längre än efter intravenös administrering.
Efter intravenös administrering ligger medelvärdena för totalt clearance för fentanyl vanligtvis på mellan 34 och 66 liter/tim.
Inom 72 timmar efter att fentanyl administrerats intravenöst utsöndras ca 75 % av dosen i urinen och ca 9 % av dosen återfinns i faeces. Det är primärt metaboliter som utsöndras och mindre än 10 % elimineras som oförändrad aktiv substans.
Linjäritet/icke-linjäritet
Fentanylkoncentrationen i serum som uppnås står i proportion till storleken på fentanyl-depotplåster. Farmakokinetiken för transdermalt fentanyl förändras inte vid upprepad applicering.
Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Det är en hög interindividuell variation i fentanyls farmakokinetik, i förhållanden mellan fentanylkoncentration, terapeutisk effekt och biverkningar samt i opioidtolerans. Lägsta effektiva fentanylkoncentration beror på smärtintensiteten och tidigare opioidbehandling. Både den lägsta effektiva koncentrationen och den toxiska koncentrationen ökar med toleransen. Ett optimalt terapeutiskt koncentrationsintervall för fentanyl kan därför inte fastställas. Justeringar av den individuella dosen av fentanyl ska baseras på patientens kliniska svar och toleransnivå. En eftersläpningsperiod på 12 till 24 timmar efter applicering av det första depotplåstret och efter en dosökning måste tas i beaktande.
Särskilda populationer
Äldre
Data från studier där fentanyl administrerats intravenöst tyder på att äldre patienter kan ha minskad clearance, förlängd halveringstid och att de kan vara känsligare för läkemedlet än yngre patienter. I en studie med fentanyl-depotplåster uppvisade friska äldre patienter en fentanylfarmakokinetik som inte avvek i betydande grad från den hos friska yngre personer. De maximala serumkoncentrationerna var dock oftast lägre och de genomsnittliga halveringstiderna förlängda till cirka 34 timmar. Äldre patienter ska övervakas noga för tecken på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen minskas (se avsnitt 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Nedsatt njurfunktion förväntas endast ha en begränsad inverkan på fentanyls farmakokinetik eftersom utsöndringen av oförändrat fentanyl i urin är mindre än 10 % och inga kända aktiva metaboliter elimineras via njurarna. Eftersom det ännu inte undersökts om nedsatt njurfunktion påverkar fentanyls farmakokinetik bör emellertid försiktighet iakttas (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Patienter med nedsatt leverfunktion bör övervakas noga avseende tecken på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen fentanyl minskas (se avsnitt 4.4). Data från patienter med cirrhos och simulerade data hos patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion som behandlats med transdermalt fentanyl, antyder att fentanylkoncentrationerna kan vara högre och clearance för fentanyl lägre jämfört med patienter som har normal leverfunktion. Simuleringarna antyder att steady-state
AUC för patienter med leversjukdom med Child-Pugh klass B (Child-Pugh-poäng = 8) skulle vara ca 1,36 gånger större jämfört med patienter med normal leverfunktion (klass A; Child-Pugh-poäng = 5,5). Vad gäller patienter med leversjukdom med klass C (Child-Pugh-poäng = 12,5) tyder resultaten på att fentanylkoncentrationen ackumuleras med varje administrering, vilket leder till att dessa patienter har en 3,72 gånger större AUC vid steady-state.
Pediatrisk population
Fentanylkoncentrationerna mättes hos över 250 barn i åldrarna 2 till 17 år som fick fentanylplåster i doser mellan 12,5 till 300 mikrogram/timme. När clearance (liter/h/kg) justerats för kroppsvikt verkar det vara 80 % högre hos barn mellan 2 till 5 år och 25 % högre hos barn mellan 6 till 10 år jämfört med barn mellan 11 till 16 år, som förväntas ha ett clearance liknande det hos vuxna. Dessa fynd har beaktats när dosrekommendationerna fastställts för pediatriska patienter (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Icke-kliniska data visar inte på några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier av toxicitet vid upprepad dosering.
Standardiserade studier på reproduktions- och utvecklingstoxicitet har utförts där parenteral administrering av fentanyl har använts. I en studie på råtta påverkade fentanyl inte fertiliteten hos hanar. Några studier på honråttor visade på minskad fertilitet och ökad mortalitet hos embryon.
Effekter på embryot berodde på maternell toxicitet och inte på direkta effekter av substansen på det utvecklande embryot. Det fanns inga tecken på teratogena effekter i studier på två arter (råtta och kanin). I en studie på pre- och postnatal utveckling var överlevnadsfrekvensen för avkomman signifikant nedsatt vid doser som reducerade den maternella vikten något. Den här effekten kan antingen bero på förändrad maternell omsorg eller vara en direkt effekt av fentanyl på avkomman. Inga effekter på somatisk utveckling och beteende hos avkomman har observerats.
Mutagenicitetstester på bakterier och hos gnagare gav negativa resultat. Fentanyl inducerade mutagena effekter på mammalieceller in vitro som är jämförbara med effekterna av andra opioidanalgetika. En risk för mutagenicitet vid användning av terapeutiska doser verkar osannolik, eftersom effekterna endast uppkommer vid höga koncentrationer.
En karcinogenicitetsstudie (dagliga subkutana injektioner av fentanylhydroklorid i två år i Sprague Dawley-råttor) gav inga fynd som tyder på en tumörframkallande potential.
4, 5, 8, 10, 16, 20 depotplåster
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Höga halter av fentanyl finns kvar i depotplåstren även efter användning. Använda depotplåster ska vikas ihop med vidhäftningsytorna emot varandra och kasseras på säkert sätt eller om möjligt återlämnas till apoteket.
Oanvända plåster ska kasseras eller återlämnas till apotek.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Matriskomponenter:Olja av bladextrakt från Aloe Vera på bas av tokoferolacetat från sojaolja Pentaerytritolester av hydrerat kolofonium Poly(2-etylhexylakrylat, vinylacetat) (50:50)
Frisättningsskyddsskikt:Polyesterfolie
Baksidesfolie med tryck:Polyetenetereftalatfolie, tryckfärg
Ej relevant.
2 år.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Varje depotplåster är separat förpackat i en förseglad, barnskyddande påse. Påsen består av olika lager av polyester, aluminiumfolie och surlyn och är tätt försluten.
4, 5, 8, 10, 16, 20 depotplåster
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Höga halter av fentanyl finns kvar i depotplåstren även efter användning. Använda depotplåster ska vikas ihop med vidhäftningsytorna emot varandra och kasseras på säkert sätt eller om möjligt återlämnas till apoteket.
Oanvända plåster ska kasseras eller återlämnas till apotek.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.