Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Eli Lilly Sweden AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
ADCIRCA 20 mg filmdragerade tabletter
En filmdragerad tablett innehåller 20 mg tadalafil.
Hjälpämne med känd effekt:
1 filmdragerad tablett innehåller 233 mg laktos (som monohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se 6.1.
Filmdragerad tablett (tablett).
Orange, mandelformad filmdragerad tablett, 12,09 mm x 7,37 mm, märkt ”4467” på ena sidan.
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht
Nederländerna
EU/1/08/476/005-006
Första godkännandet: 1 oktober 2008
Förnyat godkännande: 22 maj 2013
4 juli 2024
Den rekommenderade dosen är 40 mg (två 20 mg filmdragerade tabletter) en gång dagligen.
Pediatriska patienter (från 2 år till 17 år)
Den rekommenderade dosen baseras på ålders- och viktkategorier hos pediatriska patienter enligt tabell nedan.
*Oral lösning är tillgänglig för administrering till pediatriska patienter som behöver 20 mg och inte kan svälja tabletter.
För patienter <2 år finns ingen farmakokinetisk eller effektdata tillgänglig från kliniska prövningar. Dem mest lämpliga dosen av ADCIRCA för barn mellan 6 månader och <2 år har inte fastställts. ADCIRCA rekommenderas därför inte för denna åldersgrupp.
Försenad dos, missad dos eller kräkningar
Om administreringen av ADCIRCA försenas, men ändå sker inom samma dag, ska dosen tas utan någon ändring av de efterföljande doserna. Patienter ska inte ta en extra dos om en dos glöms bort.
Vid kräkning ska patienter inte ta en extra dos.
Särskilda populationer
Äldre patienter
Dosjustering är inte nödvändig för äldre patienter
Nedsatt njurfunktion
Vuxna och pediatriska patienter (2 till 17 år, med en kroppsvikt på minst 40 kg)
För patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion rekommenderas en startdos på 20 mg en gång dagligen. Dosen kan ökas till 40 mg en gång dagligen, baserat på individuell effekt och tolerabilitet. Tadalafil rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatriska patienter (2 till 17 år, med en kroppsvikt mindre än 40 kg)
För patienter <40 kg med mild till måttligt nedsatt njurfunktion rekommenderas en startdos på 10 mg en gång dagligen. Dosen kan ökas till 20 mg en gång dagligen, baserat på individuell effekt och tolerabilitet. Tadalafil rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Vuxna och pediatriska patienter (2 till 17 år, med en kroppsvikt på minst 40 kg)
P.g.a. begränsad klinisk erfarenhet av patienter med mild till måttlig levercirrhos (Child-Pugh Class A och B) kan man överväga en startdos på 20 mg en gång dagligen.
Pediatriska patienter (2 till 17 år, med en kroppsvikt mindre än 40 kg)
För patienter <40 kg med mild till måttligt nedsatt leverfunktion, kan en startdos om 10 mg en gång dagligen övervägas.
För alla patienter, oavsett ålder, om tadalafil förskrivs bör en noggrann, individuell nytta/risk-bedömning göras av den förskrivande läkaren. Det finns inga data för patienter med grav levercirrhos (Child-Pugh Class C) och därför rekommenderas inte tadalafilbehandling till denna grupp. (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population (<2 år)
Dos och effekt för ADCIRCA för barn i åldern <2 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8 och 5.1.
Administreringssätt
ADCIRCA ska administreras oralt.
Den filmdragerade tabletten ska sväljas hel med vatten, med eller utan föda.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Hjärtinfarkt under de senaste 90 dagarna.
Allvarlig hypotoni (< 90/50 mm Hg)
Tadalafil har i de kliniska studierna visats förstärka den hypotensiva effekten av nitrater. Detta anses bero på den kombinerade effekten av nitrater och tadalafil på kväveoxid/cGMP. Därför är tadalafil kontraindicerat hos patienter som använder någon form av organiska nitrater (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning av fosfodiesteras typ 5 (PDE5)-hämmare (inklusive tadalafil) och guanylatcyklas-stimulerare (så som riociguat) är kontraindicerat eftersom det skulle kunna orsaka symtomatisk hypotension (se avsnitt 4.5).
Patienter som har förlorat synen på ett öga på grund av icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION), oavsett om denna händelse var förenad med tidigare exponering av PDE5-hämmare eller inte (se avsnitt 4.4).
Kardiovaskulära sjukdomar
Följande grupper av patienter med kardiovaskulär sjukdom ingick inte i de kliniska studierna av PAH:
Patienter med kliniskt signifikant aorta- och mitralisklaffsjukdom
Patienter med konstriktiv perikardit
Patienter med restriktiv eller dilaterad kardiomyopati
Patienter med starkt nedsatt vänsterkammarfuktion
Patienter med livshotande arrytmier
Patienter med symtomatisk kranskärlssjukdom
Patienter med okontrollerad hypertension
Det finns inga kliniska säkerhetsdata för behandling med tadalafil till dessa patienter, därför rekommenderas inte tadalafil.
Pulmonella vasodilatorer kan signifikant förvärra den kardiovaskulära statusen för patienter med pulmonell venocklusiv sjukdom (PVOD). Eftersom det inte finns några kliniska data på patienter med venocklusiv sjukdom, rekommenderas inte tadalafil till dessa patienter. Om tecken på pulmonellt ödem uppstår när tadalafil administreras, bör risken för PVOD övervägas.
Tadalafil har systemiska vasodilaterande egenskaper som kan resultera i tillfälliga blodtryckssänkningar. Läkaren bör noggrant överväga om patienter med vissa underliggande sjukdomar såsom påtagligt avflödeshinder i vänster kammare, patienter med vätskebrist, autonom hypotension eller patienter med hypotension i vila, kan påverkas negativt av sådana vasodilaterande effekter.
Hos patienter som använder alfa-(1)-receptorblockerare, kan samtidig användning av ADCIRCA leda till symtomgivande sänkning av blodtrycket hos vissa patienter (se avsnitt 4.5). Kombinationen tadalafil och doxazosin rekommenderas inte.
Syn
Synstörningar, central serös korioretinopati (CSCR) och fall av NAION har rapporterats i samband med användning av tadalafil och andra PDE5-hämmare. De flesta fallen av CSCR försvann spontant efter att tadalafil avslutats. Beträffande NAION så tyder analyser av observationsdata på en ökad risk för akut NAION hos män med erektil dysfunktion efter användning av tadalafil eller andra PDE5-hämmare. Eftersom detta kan vara relevant för alla patienter som tar tadalafil skall patienten ges råd om att i händelse av plötslig synstörning, försämring av synskärpa och/eller synförvrängning, sluta ta ADCIRCA och rådfråga läkare omedelbart (se avsnitt 4.3). Patienter med känd ärftlighet för degenerativa retinala rubbningar, inklusive retinitis pigmentosa, ingick inte i de kliniska studierna, och behandling av dessa patienter rekommenderas inte.
Försämrad hörsel eller plötslig hörselnedsättning
Fall av plötslig hörselnedsättning har rapporterats efter användning av tadalafil. Även om andra riskfaktorer fanns i vissa fall (såsom ålder, diabetes, hypertension och tidigare hörselnedsättning) bör patienter uppmanas att omedelbart uppsöka läkare i händelse av plötslig försämring eller förlust av hörseln.
Nedsatt njur- och leverfunktion
P.g.a ökad exponering för tadalafil (AUC), liten klinisk erfarenhet och ingen möjlighet att påverka clearance med dialys, rekommenderas inte tadalafil till personer med gravt nedsatt njurfunktion.
Patienter med grav levercirrhos (Child-Pugh Class C) har inte studerats och därför rekommenderas inte tadalafil till denna grupp.
Priapism och anatomisk deformation av penis
Priapism har rapporterats hos män som behandlas med PDE5-hämmare. Patienter som har erektion 4 timmar eller längre skall uppmanas att omedelbart söka medicinsk vård. Om priapism inte behandlas omedelbart, kan penil vävnadsskada uppstå, som kan ge upphov till permanent förlust av potensen.
Tadalafil skall användas med försiktighet till patienter med anatomisk deformation av penis (såsom vinkling, fibros i corpus cavernosum eller Peyronies sjukdom) eller patienter med tillstånd som kan predisponera för priapism (såsom sicklecellanemi, multipelt myelom eller leukemi).
Användning med CYP3A4-inducerare eller -hämmare
För patienter med kronisk behandling med potenta CYP3A4-inducerare, såsom rifampicin, rekommenderas inte tadalafil (se avsnitt 4.5).
För patienter med samtidig behandling med potenta CYP3A4-hämmare, såsom ketokonazol eller ritonavir, rekommenderas inte tadalafil (se avsnitt 4.5).
Behandling av erektil dysfunktion
Säkerhet och effekt av kombinationer av tadalafil och andra PDE5-hämmare eller andra behandlingar mot erektil dysfunktion har inte studerats. Patienterna bör informeras om att inte ta ADCIRCA med dessa läkemedel.
Prostacyklin och dess analoger
Effekt och säkerhet av tadalafil administrerat tillsammans med prostacyklin eller dess analoger har inte studerats i kontrollerade kliniska studier. Därför bör man vara försiktig med att kombinera dessa.
Bosentan
Effekten av tadalafil hos patienter som redan behandlas med bosentan har inte helt kunnat visas (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Laktos
ADCIRCA innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Effekter av andra läkemedel på tadalafil
Cytocrome P450 hämmare
Azolantimykotika (t.ex. ketokonazol)
Ketokonazol (200 mg dagligen), gav en 2-faldig ökning av AUC för engångsdos av tadalafil (10 mg) och en ökning av Cmax med 15 % i jämförelse med AUC och Cmax för enbart tadalafil. Ketokonazol (400 mg dagligen) gav en 4-faldig ökning av AUC för engångsdos av tadalafil (20 mg) och en ökning av Cmax med 22 %.
Proteashämmare (t.ex. ritonavir)
Ritonavir (200 mg två gånger dagligen), som inhiberar CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, gav en 2-faldig ökning av AUC för engångsdos av tadalafil (20 mg) och oförändrat Cmax. Ritonavir (500 mg eller 600 mg två gånger dagligen) gav en 32%-ig ökning av AUC för engångsdos av tadalafil (20 mg) och en minskning av Cmax med 30 %.
Cytocrome P450 inducerare
Endotelin-1 receptor antagonister (t.ex. bosentan)
Samtidig behandling med bosentan (125 mg två gånger dagligen), ett substrat av CYP2C9 och CYP3A4 och en måttlig inducerare av CYP3A4, CYP2C9 och möjligen CYP2C19, reducerade tadalafils (40 mg en gång dagligen) systemiska exponering med 42 % och Cmax med 27 % efter upprepad samadministrering. Effekten av tadalafil hos patienter som redan behandlas med bosentan har inte helt kunnat visas (se avsnitt 4.4 och 5.1). Tadalafil påverkande inte bosentans eller dess metaboliters exponering (AUC och Cmax).
Säkerhet och effekt av kombinationen tadalafil och andra endotelin-1 receptor antagonister har inte studerats.
Antibiotika (t.ex. rifampicin)
En CYP3A4-inducerare, rifampicin (600 mg dagligen), reducerade AUC av tadalafil med 88 % och Cmax med 46 %, i jämförelse med AUC-värdet och Cmax för enbart tadalafil (10 mg dos).
Effekter av tadalafil på andra läkemedel
Nitrater
Kliniska studier har visat att tadalafil (5 mg, 10 mg och 20 mg) förstärker den hypotensiva effekten av nitrater. Interaktionen varade i mer än 24 timmar och kunde inte detekteras 48 timmar efter den sista tadalafildosen. Därför är tadalafil kontraindicerat hos patienter som använder någon form av organiska nitrater (se avsnitt 4.3).
Antihypertensiva medel (inklusive kalciumflödeshämmare)
Samtidig administrering av doxazosin (4 mg och 8 mg dagligen) och tadalafil (5 mg dagligen och 20 mg som en engångsdos) ökar påtagligt den blodtryckssänkande effekten av detta alfa-receptorblockerande medel. Effekten varar minst 12 timmar och kan vara symtomgivande, innefattande synkope. Denna kombination rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.4).
Dessa effekter observerades inte med alfuzosin eller tamsulosin i interaktionsstudier som utförts på ett begränsat antal friska försökspersoner.
I kliniska farmakologiska studier undersöktes tadalafils (10 och 20 mg) potential att förstärka den hypotensiva effekten av antihypertensiva läkemedel. De viktigaste grupperna av antihypertensiva läkemedel studerades, antingen som monoterapi eller som ett läkemedel i en kombinationsterapi. Hos patienter som tog flera antihypertensiva läkemedel och vars blodtryck inte var kontrollerat var blodtryckssänkningen större, jämfört med de patienter som hade ett väl kontrollerat blodtryck, där blodtryckssänkningen var minimal och jämförbar med effekten hos friska personer. Hos patienter, som samtidigt får antihypertensiv medicinering, kan tadalafil 20 mg framkalla ett blodtrycksfall som (med undantag för doxazosin, se ovan) i allmänhet är litet och sannolikt ej av klinisk betydelse.
Riociguat
Prekliniska studier visade en additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när PDE5-hämmare kombinerades med riociguat. I kliniska studier har riociguat visats förstärka den hypotensiva effekten av PDE5-hämamre. Det fanns inga tecken på fördelaktig klinisk effekt av kombinationen i den population som studerades. Samtidig användning av riociguat och PDE5-hämmare, inklusive tadalafil, är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
CYP1A2 substrat (t.ex. teofyllin)
När 10 mg tadalafil gavs tillsammans med teofyllin (en icke-selektiv fosfodiesterashämmare) observerades ingen farmakokinetisk interaktion. Den enda farmakodynamiska effekt som sågs var en liten (3,5 slag/minut) ökning i hjärtfrekvens.
CYP2C9 substrat (t.ex. R-warfarin)
Tadalafil (10 mg och 20 mg) hade ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen (AUC) för S-warfarin eller R-warfarin (CYP2C9-substrat), och tadalafil påverkade inte heller förändringarna i protrombintiden som orsakades av warfarin.
Acetylsalicylsyra
Tadalafil (10 mg och 20 mg) hade ingen effekt på ökningen i blödningstiden, som orsakats av acetylsalicylsyra.
P-glykoproteinsubstrat (t.ex. digoxin)
Tadalafil (40 mg en gång dagligen) hade ingen kliniskt signifikant effekt på digoxins farmakokinetik.
Orala antikonceptionsmedel
Vid steady-state ökade tadalafil (40 mg en gång dagligen) exponeringen (AUC) för etinylestradiol med 26 % och Cmax med 70 % jämfört med när orala antikonceptionsmedel administrerades med placebo. Det fanns ingen statistiskt signifikant effekt av tadalafil på levonorgestrel vilket indikerar att effekten på etinylestradiol beror på att tadalafil hämmar sulfateringen i tarmen. Den kliniska betydelsen av denna observation är okänd.
Terbutalin
En liknande ökning av AUC och Cmax som har setts med etinylestradiol, kan förväntas vid oral administrering av terbutalin, troligen beroende på att tadalafil hämmar sulfateringen i tarmen. Den kliniska betydelsen av denna observation är okänd.
Alkohol
Alkoholkoncentrationen påverkades inte av samtidig tadalafiltillförsel (10 mg eller 20 mg). Dessutom sågs inga förändringar av tadalafilkoncentrationen efter samtidigt intag av alkohol. Tadalafil (20 mg) ökade inte den genomsnittliga blodtryckssänkningen av alkohol (0,7 g/kg eller ungefär 180 ml av 40 % alkohol [vodka] hos en 80 kg man), men hos några försökspersoner observerades postural yrsel och ortostatisk hypotoni. Tadalafil (10 mg) förstärkte inte effekten av alkohol på kognitiv funktion.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Baserat på populations-PK-analys liknar estimeringen av skenbar clearance (CL/F) och effekten av bosentan på CL/F hos pediatriska patienter den hos vuxna patienter med PAH. Ingen dosjustering anses nödvändig för tadalafil vid användning av bosentan.
Graviditet
Det finns begränsade data från behandling av gravida kvinnor med tadalafil. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av tadalafil under graviditet.
Amning
Farmakodynamiska/toxikologiska data från djurförsök visar att tadalafil utsöndras i modersmjölk. Risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. ADCIRCA bör inte användas under amning.
Fertilitet
Effekter som kan tyda på försämrad fertilitet har iakttagits hos hundar. Två kliniska studier tyder på att denna effekt är osannolik hos människa, även om en minskning av spermiekoncentrationen sågs hos vissa män (se avsnitt 5.1 och 5.3).
ADCIRCA har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats i de kliniska studierna men frekvensen var lika för placebo och tadalafil. Patienter bör dock känna till hur de reagerar på ADCIRCA, innan de kör bil eller handhar maskiner.
Sammanställning av biverkningsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna som förekommer hos ≥ 10% av patienterna som behandlades med tadalafil 40-mg, var huvudvärk, illamående, ryggvärk, dyspepsi, rodnad, myalgi, nasofaryngit och smärta i extremiteter. De rapporterade biverkningarna var övergående och i allmänhet milda eller måttliga. Biverkningsdata för patienter över 75 år är begränsade.
I den pivotala, placebokontrollerade studien med ADCIRCA för behandling av PAH, behandlades totalt 323 patienter med ADCIRCA i doser från 2,5 mg till 40 mg en gång dagligen och 82 patienter fick placebo. Behandligen pågick i 16 veckor. Andelen avbrott p.g.a. biverkningar var låg (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). 357 försökspersoner som fullföljde den pivotala studien övergick i en långtidsstudie. Doserna i denna studie var 20 mg och 40 mg en gång dagligen.
Tabellerad sammanställning av biverkningar
I tabellen nedan upptas de biverkningar som rapporterats i den placebokontrollerade kliniska prövningen på patienter med PAH som behandlades med ADCIRCA. I tabellen ingår även några biverkningar som har rapporterats i kliniska studier och/eller efter marknadsintroduktion vid behandling av manlig erektil dysfunktion. Dessa biverkingar har antingen blivit tilldelade ”ingen känd frekvens”, eftersom frekvensen hos PAH patienter inte kan beräknas från dessa data eller tilldelad en frekvens baserad på data från den placebo-kontrollerade huvudstudien för ADCIRCA.
Frekvenser: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Dessa biverkningar har inte rapporterats i de kliniska prövningar som ingår i registrerings-dokumentationen och kan inte beräknas från tillgängliga data. Biverkningarna har tagits med i tabellen till följd av data som inkommit efter marknadsföring eller från kliniska studier vid användning av tadalafil för behandling av erektil dysfunktion
De flesta patienter, hos vilka dessa effekter rapporterades, hade sedan tidigare kardiovaskulära riskfaktorer.
De MedDRA-termer som ingår är obehagskänsla i buken, buksmärta, buksmärta i nedre delen av magen, buksmärta i övre delen av magen, magbesvär.
Klinisk icke MedDRA-term som inkluderar rapporter om onormala/rikliga menstruationer såsom menorragi, metrorragi, menometrorragi, eller vaginal blödning.
Biverkningarna har tagits med i tabellen till följd av data som inkommit efter marknadsföring eller från kliniska studier vid användning av tadalafil för behandling av erektil dysfunktion; dessutom, baserar sig frekvensen ofta på 1 eller 2 patienters upplevelser av biverkningen i den placebo-kontrollerad huvudstudien för ADCIRCA.
Den vanligast rapporterade biverkningen var huvudvärk. Huvudvärk kan uppkomma i början av behandlingen; och minska med tiden även om behandlingen fortsätter.
Pediatrisk population
Totalt 51 pediatriska patienter i åldern 2,5 till 17 år med PAH behandlades med tadalafil i kliniska prövningar (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG). Totalt 391 pediatriska patienter med PAH, från nyfödda till <18 år, behandlades med tadalafil i en observationsstudie efter marknadsföring (H6D-JE-TD01). Efter administrering av tadalafil var frekvensen, typen och svårighetsgraden av biverkningarna hos barn och ungdomar liknande dem som ses hos vuxna. På grund av skillnader i studiedesign, provstorlek, kön, åldersintervall och doser, beskrivs säkerhetsresultaten från dessa studier separat nedan.
Placebokontrollerad klinisk studie på pediatriska patienter (H6D-MC-LVHV)
I en randomiserad, placebokontrollerad studie på 35 patienter i åldern 6,2 till 17,9 år (medianåldern 14,2 år) med PAH, behandlades totalt 17 patienter en gång dagligen med ADCIRCA 20 mg (medelviktskohort, ≥25 kg till <40 kg) eller 40 mg (tungviktskohort, ≥40 kg), och 18 patienter behandlades med placebo under 24 veckor. De vanligaste biverkningarna, som förekom hos ≥2 patienter som behandlades med tadalafil, var huvudvärk (29,4 %), övre luftvägsinfektion och influensa (17,6 % vardera) och artralgi och näsblod (11,8 % vardera). Inga dödsfall eller allvarliga biverkningar rapporterades. Av de 35 pediatriska patienter som behandlades i den kortsiktiga, placebokontrollerade studien gick 32 in i den 24 månader långa långsiktiga öppna förlängningen och 26 patienter fullföljde uppföljningen. Inga nya säkerhetssignaler observerades.
Okontrollerad farmakokinetisk studie på pediatriska patienter (H6D-MC-LVIG)
I en pediatrisk studie med multipla ökande doser fick 19 patienter med en medianålder på 10,96 år [intervall 2,5 - 17 år] ADCIRCA en gång dagligen, under en öppen behandlingslängd på 10 veckor (period 1) och i upp till ytterligare 24 månader i en förlängning (period 2). Allvarliga biverkningar rapporterades hos 8 patienter (42,1 %). Dessa var pulmonell hypertoni (21,0 %), virusinfektion (10,5 %) och hjärtsvikt, gastrit, feber, typ 1-diabetes mellitus, feberkramper, presynkope, krampanfall och ovariecysta (5,3 % vardera). Ingen patient avbröt på grund av biverkningar. Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades hos 18 patienter (94,7 %) och de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (förekom hos ≥ 5 patienter) var huvudvärk, feber, viral övre luftvägsinfektion och kräkningar. Två dödsfall rapporterades.
Studie efter marknadsföring på pediatriska patienter (H6D-JE-TD01)
Säkerhetsdata samlades in under en observationsstudie efter marknadsföring i Japan som omfattade 391 pediatriska PAH-patienter (maximal observationsperiod på 2 år). Medelåldern för patienterna i studien var 5,7 ± 5,3 år, inklusive 79 patienter i åldern <1 år, 41 patienter i åldrarna 1 till <2 år, 122 patienter i åldrarna 2 till 6 år, 110 patienter i åldern 7 till 14 år och 39 patienter i åldrarna 15 till 17 år. år. Biverkningar rapporterades hos 123 patienter (31,5 %). Incidensen av biverkningar (≥ 5 patienter) var pulmonell hypertoni (3,6 %); huvudvärk (2,8 %); hjärtsvikt och minskat antal trombocyter (2,0 % vardera); näsblod och övre luftvägsinfektion (1,8 % vardera); bronkit, diarré och onormal leverfunktion (1,5 % vardera); och gastroenterit, proteinförlorande gastroenteropati och ökat aspartataminotransferas (1,3 % vardera). Incidensen av allvarliga biverkningar var 12,0 % (≥ 3 patienter), inklusive pulmonell hypertoni (3,6 %), hjärtsvikt (1,5 %) och lunginflammation (0,8 %). Sexton dödsfall (4,1 %) rapporterades; inget var relaterat till tadalafil.
Engångsdoser upp till 500 mg har getts till friska försökspersoner och upprepade doser upp till 100 mg har getts till patienter med erektil dysfunktion. Biverkningarna var likartade dem som observerades vid lägre doser. Vid överdosering skall sedvanliga understödjande åtgärder vidtas efter behov. Hemodialys bidrar i mycket liten grad till elimineringen av tadalafil.
Vuxna
Behandling av pulmonell arteriell hypertension (PAH) klassificerad som WHOs funktionsklass II och III, för att förbättra ansträngningskapaciteten (se avsnitt 5.1).
Effekt har visats vid idiopatisk PAH (IPAH) och vid PAH associerad med vaskulär bindvävssjukdom.
Pediatriska patienter
Behandling av barn från 2 års ålder och uppåt med pulmonell arteriell hypertension (PAH) klassificerad som WHOs funktionsklass II och III.
Behandling skall påbörjas och följas upp av en läkare som har erfarenhet av behandling av PAH.
Dosering
Vuxna
Den rekommenderade dosen är 40 mg (två 20 mg filmdragerade tabletter) en gång dagligen.
Pediatriska patienter (från 2 år till 17 år)
Den rekommenderade dosen baseras på ålders- och viktkategorier hos pediatriska patienter enligt tabell nedan.
*Oral lösning är tillgänglig för administrering till pediatriska patienter som behöver 20 mg och inte kan svälja tabletter.
För patienter <2 år finns ingen farmakokinetisk eller effektdata tillgänglig från kliniska prövningar. Dem mest lämpliga dosen av ADCIRCA för barn mellan 6 månader och <2 år har inte fastställts. ADCIRCA rekommenderas därför inte för denna åldersgrupp.
Försenad dos, missad dos eller kräkningar
Om administreringen av ADCIRCA försenas, men ändå sker inom samma dag, ska dosen tas utan någon ändring av de efterföljande doserna. Patienter ska inte ta en extra dos om en dos glöms bort.
Vid kräkning ska patienter inte ta en extra dos.
Särskilda populationer
Äldre patienter
Dosjustering är inte nödvändig för äldre patienter
Nedsatt njurfunktion
Vuxna och pediatriska patienter (2 till 17 år, med en kroppsvikt på minst 40 kg)
För patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion rekommenderas en startdos på 20 mg en gång dagligen. Dosen kan ökas till 40 mg en gång dagligen, baserat på individuell effekt och tolerabilitet. Tadalafil rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatriska patienter (2 till 17 år, med en kroppsvikt mindre än 40 kg)
För patienter <40 kg med mild till måttligt nedsatt njurfunktion rekommenderas en startdos på 10 mg en gång dagligen. Dosen kan ökas till 20 mg en gång dagligen, baserat på individuell effekt och tolerabilitet. Tadalafil rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Vuxna och pediatriska patienter (2 till 17 år, med en kroppsvikt på minst 40 kg)
P.g.a. begränsad klinisk erfarenhet av patienter med mild till måttlig levercirrhos (Child-Pugh Class A och B) kan man överväga en startdos på 20 mg en gång dagligen.
Pediatriska patienter (2 till 17 år, med en kroppsvikt mindre än 40 kg)
För patienter <40 kg med mild till måttligt nedsatt leverfunktion, kan en startdos om 10 mg en gång dagligen övervägas.
För alla patienter, oavsett ålder, om tadalafil förskrivs bör en noggrann, individuell nytta/risk-bedömning göras av den förskrivande läkaren. Det finns inga data för patienter med grav levercirrhos (Child-Pugh Class C) och därför rekommenderas inte tadalafilbehandling till denna grupp. (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population (<2 år)
Dos och effekt för ADCIRCA för barn i åldern <2 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8 och 5.1.
Administreringssätt
ADCIRCA ska administreras oralt.
Den filmdragerade tabletten ska sväljas hel med vatten, med eller utan föda.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Hjärtinfarkt under de senaste 90 dagarna.
Allvarlig hypotoni (< 90/50 mm Hg)
Tadalafil har i de kliniska studierna visats förstärka den hypotensiva effekten av nitrater. Detta anses bero på den kombinerade effekten av nitrater och tadalafil på kväveoxid/cGMP. Därför är tadalafil kontraindicerat hos patienter som använder någon form av organiska nitrater (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning av fosfodiesteras typ 5 (PDE5)-hämmare (inklusive tadalafil) och guanylatcyklas-stimulerare (så som riociguat) är kontraindicerat eftersom det skulle kunna orsaka symtomatisk hypotension (se avsnitt 4.5).
Patienter som har förlorat synen på ett öga på grund av icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION), oavsett om denna händelse var förenad med tidigare exponering av PDE5-hämmare eller inte (se avsnitt 4.4).
Kardiovaskulära sjukdomar
Följande grupper av patienter med kardiovaskulär sjukdom ingick inte i de kliniska studierna av PAH:
Patienter med kliniskt signifikant aorta- och mitralisklaffsjukdom
Patienter med konstriktiv perikardit
Patienter med restriktiv eller dilaterad kardiomyopati
Patienter med starkt nedsatt vänsterkammarfuktion
Patienter med livshotande arrytmier
Patienter med symtomatisk kranskärlssjukdom
Patienter med okontrollerad hypertension
Det finns inga kliniska säkerhetsdata för behandling med tadalafil till dessa patienter, därför rekommenderas inte tadalafil.
Pulmonella vasodilatorer kan signifikant förvärra den kardiovaskulära statusen för patienter med pulmonell venocklusiv sjukdom (PVOD). Eftersom det inte finns några kliniska data på patienter med venocklusiv sjukdom, rekommenderas inte tadalafil till dessa patienter. Om tecken på pulmonellt ödem uppstår när tadalafil administreras, bör risken för PVOD övervägas.
Tadalafil har systemiska vasodilaterande egenskaper som kan resultera i tillfälliga blodtryckssänkningar. Läkaren bör noggrant överväga om patienter med vissa underliggande sjukdomar såsom påtagligt avflödeshinder i vänster kammare, patienter med vätskebrist, autonom hypotension eller patienter med hypotension i vila, kan påverkas negativt av sådana vasodilaterande effekter.
Hos patienter som använder alfa-(1)-receptorblockerare, kan samtidig användning av ADCIRCA leda till symtomgivande sänkning av blodtrycket hos vissa patienter (se avsnitt 4.5). Kombinationen tadalafil och doxazosin rekommenderas inte.
Syn
Synstörningar, central serös korioretinopati (CSCR) och fall av NAION har rapporterats i samband med användning av tadalafil och andra PDE5-hämmare. De flesta fallen av CSCR försvann spontant efter att tadalafil avslutats. Beträffande NAION så tyder analyser av observationsdata på en ökad risk för akut NAION hos män med erektil dysfunktion efter användning av tadalafil eller andra PDE5-hämmare. Eftersom detta kan vara relevant för alla patienter som tar tadalafil skall patienten ges råd om att i händelse av plötslig synstörning, försämring av synskärpa och/eller synförvrängning, sluta ta ADCIRCA och rådfråga läkare omedelbart (se avsnitt 4.3). Patienter med känd ärftlighet för degenerativa retinala rubbningar, inklusive retinitis pigmentosa, ingick inte i de kliniska studierna, och behandling av dessa patienter rekommenderas inte.
Försämrad hörsel eller plötslig hörselnedsättning
Fall av plötslig hörselnedsättning har rapporterats efter användning av tadalafil. Även om andra riskfaktorer fanns i vissa fall (såsom ålder, diabetes, hypertension och tidigare hörselnedsättning) bör patienter uppmanas att omedelbart uppsöka läkare i händelse av plötslig försämring eller förlust av hörseln.
Nedsatt njur- och leverfunktion
P.g.a ökad exponering för tadalafil (AUC), liten klinisk erfarenhet och ingen möjlighet att påverka clearance med dialys, rekommenderas inte tadalafil till personer med gravt nedsatt njurfunktion.
Patienter med grav levercirrhos (Child-Pugh Class C) har inte studerats och därför rekommenderas inte tadalafil till denna grupp.
Priapism och anatomisk deformation av penis
Priapism har rapporterats hos män som behandlas med PDE5-hämmare. Patienter som har erektion 4 timmar eller längre skall uppmanas att omedelbart söka medicinsk vård. Om priapism inte behandlas omedelbart, kan penil vävnadsskada uppstå, som kan ge upphov till permanent förlust av potensen.
Tadalafil skall användas med försiktighet till patienter med anatomisk deformation av penis (såsom vinkling, fibros i corpus cavernosum eller Peyronies sjukdom) eller patienter med tillstånd som kan predisponera för priapism (såsom sicklecellanemi, multipelt myelom eller leukemi).
Användning med CYP3A4-inducerare eller -hämmare
För patienter med kronisk behandling med potenta CYP3A4-inducerare, såsom rifampicin, rekommenderas inte tadalafil (se avsnitt 4.5).
För patienter med samtidig behandling med potenta CYP3A4-hämmare, såsom ketokonazol eller ritonavir, rekommenderas inte tadalafil (se avsnitt 4.5).
Behandling av erektil dysfunktion
Säkerhet och effekt av kombinationer av tadalafil och andra PDE5-hämmare eller andra behandlingar mot erektil dysfunktion har inte studerats. Patienterna bör informeras om att inte ta ADCIRCA med dessa läkemedel.
Prostacyklin och dess analoger
Effekt och säkerhet av tadalafil administrerat tillsammans med prostacyklin eller dess analoger har inte studerats i kontrollerade kliniska studier. Därför bör man vara försiktig med att kombinera dessa.
Bosentan
Effekten av tadalafil hos patienter som redan behandlas med bosentan har inte helt kunnat visas (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Laktos
ADCIRCA innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Effekter av andra läkemedel på tadalafil
Cytocrome P450 hämmare
Azolantimykotika (t.ex. ketokonazol)
Ketokonazol (200 mg dagligen), gav en 2-faldig ökning av AUC för engångsdos av tadalafil (10 mg) och en ökning av Cmax med 15 % i jämförelse med AUC och Cmax för enbart tadalafil. Ketokonazol (400 mg dagligen) gav en 4-faldig ökning av AUC för engångsdos av tadalafil (20 mg) och en ökning av Cmax med 22 %.
Proteashämmare (t.ex. ritonavir)
Ritonavir (200 mg två gånger dagligen), som inhiberar CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, gav en 2-faldig ökning av AUC för engångsdos av tadalafil (20 mg) och oförändrat Cmax. Ritonavir (500 mg eller 600 mg två gånger dagligen) gav en 32%-ig ökning av AUC för engångsdos av tadalafil (20 mg) och en minskning av Cmax med 30 %.
Cytocrome P450 inducerare
Endotelin-1 receptor antagonister (t.ex. bosentan)
Samtidig behandling med bosentan (125 mg två gånger dagligen), ett substrat av CYP2C9 och CYP3A4 och en måttlig inducerare av CYP3A4, CYP2C9 och möjligen CYP2C19, reducerade tadalafils (40 mg en gång dagligen) systemiska exponering med 42 % och Cmax med 27 % efter upprepad samadministrering. Effekten av tadalafil hos patienter som redan behandlas med bosentan har inte helt kunnat visas (se avsnitt 4.4 och 5.1). Tadalafil påverkande inte bosentans eller dess metaboliters exponering (AUC och Cmax).
Säkerhet och effekt av kombinationen tadalafil och andra endotelin-1 receptor antagonister har inte studerats.
Antibiotika (t.ex. rifampicin)
En CYP3A4-inducerare, rifampicin (600 mg dagligen), reducerade AUC av tadalafil med 88 % och Cmax med 46 %, i jämförelse med AUC-värdet och Cmax för enbart tadalafil (10 mg dos).
Effekter av tadalafil på andra läkemedel
Nitrater
Kliniska studier har visat att tadalafil (5 mg, 10 mg och 20 mg) förstärker den hypotensiva effekten av nitrater. Interaktionen varade i mer än 24 timmar och kunde inte detekteras 48 timmar efter den sista tadalafildosen. Därför är tadalafil kontraindicerat hos patienter som använder någon form av organiska nitrater (se avsnitt 4.3).
Antihypertensiva medel (inklusive kalciumflödeshämmare)
Samtidig administrering av doxazosin (4 mg och 8 mg dagligen) och tadalafil (5 mg dagligen och 20 mg som en engångsdos) ökar påtagligt den blodtryckssänkande effekten av detta alfa-receptorblockerande medel. Effekten varar minst 12 timmar och kan vara symtomgivande, innefattande synkope. Denna kombination rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.4).
Dessa effekter observerades inte med alfuzosin eller tamsulosin i interaktionsstudier som utförts på ett begränsat antal friska försökspersoner.
I kliniska farmakologiska studier undersöktes tadalafils (10 och 20 mg) potential att förstärka den hypotensiva effekten av antihypertensiva läkemedel. De viktigaste grupperna av antihypertensiva läkemedel studerades, antingen som monoterapi eller som ett läkemedel i en kombinationsterapi. Hos patienter som tog flera antihypertensiva läkemedel och vars blodtryck inte var kontrollerat var blodtryckssänkningen större, jämfört med de patienter som hade ett väl kontrollerat blodtryck, där blodtryckssänkningen var minimal och jämförbar med effekten hos friska personer. Hos patienter, som samtidigt får antihypertensiv medicinering, kan tadalafil 20 mg framkalla ett blodtrycksfall som (med undantag för doxazosin, se ovan) i allmänhet är litet och sannolikt ej av klinisk betydelse.
Riociguat
Prekliniska studier visade en additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när PDE5-hämmare kombinerades med riociguat. I kliniska studier har riociguat visats förstärka den hypotensiva effekten av PDE5-hämamre. Det fanns inga tecken på fördelaktig klinisk effekt av kombinationen i den population som studerades. Samtidig användning av riociguat och PDE5-hämmare, inklusive tadalafil, är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
CYP1A2 substrat (t.ex. teofyllin)
När 10 mg tadalafil gavs tillsammans med teofyllin (en icke-selektiv fosfodiesterashämmare) observerades ingen farmakokinetisk interaktion. Den enda farmakodynamiska effekt som sågs var en liten (3,5 slag/minut) ökning i hjärtfrekvens.
CYP2C9 substrat (t.ex. R-warfarin)
Tadalafil (10 mg och 20 mg) hade ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen (AUC) för S-warfarin eller R-warfarin (CYP2C9-substrat), och tadalafil påverkade inte heller förändringarna i protrombintiden som orsakades av warfarin.
Acetylsalicylsyra
Tadalafil (10 mg och 20 mg) hade ingen effekt på ökningen i blödningstiden, som orsakats av acetylsalicylsyra.
P-glykoproteinsubstrat (t.ex. digoxin)
Tadalafil (40 mg en gång dagligen) hade ingen kliniskt signifikant effekt på digoxins farmakokinetik.
Orala antikonceptionsmedel
Vid steady-state ökade tadalafil (40 mg en gång dagligen) exponeringen (AUC) för etinylestradiol med 26 % och Cmax med 70 % jämfört med när orala antikonceptionsmedel administrerades med placebo. Det fanns ingen statistiskt signifikant effekt av tadalafil på levonorgestrel vilket indikerar att effekten på etinylestradiol beror på att tadalafil hämmar sulfateringen i tarmen. Den kliniska betydelsen av denna observation är okänd.
Terbutalin
En liknande ökning av AUC och Cmax som har setts med etinylestradiol, kan förväntas vid oral administrering av terbutalin, troligen beroende på att tadalafil hämmar sulfateringen i tarmen. Den kliniska betydelsen av denna observation är okänd.
Alkohol
Alkoholkoncentrationen påverkades inte av samtidig tadalafiltillförsel (10 mg eller 20 mg). Dessutom sågs inga förändringar av tadalafilkoncentrationen efter samtidigt intag av alkohol. Tadalafil (20 mg) ökade inte den genomsnittliga blodtryckssänkningen av alkohol (0,7 g/kg eller ungefär 180 ml av 40 % alkohol [vodka] hos en 80 kg man), men hos några försökspersoner observerades postural yrsel och ortostatisk hypotoni. Tadalafil (10 mg) förstärkte inte effekten av alkohol på kognitiv funktion.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Baserat på populations-PK-analys liknar estimeringen av skenbar clearance (CL/F) och effekten av bosentan på CL/F hos pediatriska patienter den hos vuxna patienter med PAH. Ingen dosjustering anses nödvändig för tadalafil vid användning av bosentan.
Graviditet
Det finns begränsade data från behandling av gravida kvinnor med tadalafil. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av tadalafil under graviditet.
Amning
Farmakodynamiska/toxikologiska data från djurförsök visar att tadalafil utsöndras i modersmjölk. Risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. ADCIRCA bör inte användas under amning.
Fertilitet
Effekter som kan tyda på försämrad fertilitet har iakttagits hos hundar. Två kliniska studier tyder på att denna effekt är osannolik hos människa, även om en minskning av spermiekoncentrationen sågs hos vissa män (se avsnitt 5.1 och 5.3).
ADCIRCA har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats i de kliniska studierna men frekvensen var lika för placebo och tadalafil. Patienter bör dock känna till hur de reagerar på ADCIRCA, innan de kör bil eller handhar maskiner.
Sammanställning av biverkningsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna som förekommer hos ≥ 10% av patienterna som behandlades med tadalafil 40-mg, var huvudvärk, illamående, ryggvärk, dyspepsi, rodnad, myalgi, nasofaryngit och smärta i extremiteter. De rapporterade biverkningarna var övergående och i allmänhet milda eller måttliga. Biverkningsdata för patienter över 75 år är begränsade.
I den pivotala, placebokontrollerade studien med ADCIRCA för behandling av PAH, behandlades totalt 323 patienter med ADCIRCA i doser från 2,5 mg till 40 mg en gång dagligen och 82 patienter fick placebo. Behandligen pågick i 16 veckor. Andelen avbrott p.g.a. biverkningar var låg (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). 357 försökspersoner som fullföljde den pivotala studien övergick i en långtidsstudie. Doserna i denna studie var 20 mg och 40 mg en gång dagligen.
Tabellerad sammanställning av biverkningar
I tabellen nedan upptas de biverkningar som rapporterats i den placebokontrollerade kliniska prövningen på patienter med PAH som behandlades med ADCIRCA. I tabellen ingår även några biverkningar som har rapporterats i kliniska studier och/eller efter marknadsintroduktion vid behandling av manlig erektil dysfunktion. Dessa biverkingar har antingen blivit tilldelade ”ingen känd frekvens”, eftersom frekvensen hos PAH patienter inte kan beräknas från dessa data eller tilldelad en frekvens baserad på data från den placebo-kontrollerade huvudstudien för ADCIRCA.
Frekvenser: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Dessa biverkningar har inte rapporterats i de kliniska prövningar som ingår i registrerings-dokumentationen och kan inte beräknas från tillgängliga data. Biverkningarna har tagits med i tabellen till följd av data som inkommit efter marknadsföring eller från kliniska studier vid användning av tadalafil för behandling av erektil dysfunktion
De flesta patienter, hos vilka dessa effekter rapporterades, hade sedan tidigare kardiovaskulära riskfaktorer.
De MedDRA-termer som ingår är obehagskänsla i buken, buksmärta, buksmärta i nedre delen av magen, buksmärta i övre delen av magen, magbesvär.
Klinisk icke MedDRA-term som inkluderar rapporter om onormala/rikliga menstruationer såsom menorragi, metrorragi, menometrorragi, eller vaginal blödning.
Biverkningarna har tagits med i tabellen till följd av data som inkommit efter marknadsföring eller från kliniska studier vid användning av tadalafil för behandling av erektil dysfunktion; dessutom, baserar sig frekvensen ofta på 1 eller 2 patienters upplevelser av biverkningen i den placebo-kontrollerad huvudstudien för ADCIRCA.
Den vanligast rapporterade biverkningen var huvudvärk. Huvudvärk kan uppkomma i början av behandlingen; och minska med tiden även om behandlingen fortsätter.
Pediatrisk population
Totalt 51 pediatriska patienter i åldern 2,5 till 17 år med PAH behandlades med tadalafil i kliniska prövningar (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG). Totalt 391 pediatriska patienter med PAH, från nyfödda till <18 år, behandlades med tadalafil i en observationsstudie efter marknadsföring (H6D-JE-TD01). Efter administrering av tadalafil var frekvensen, typen och svårighetsgraden av biverkningarna hos barn och ungdomar liknande dem som ses hos vuxna. På grund av skillnader i studiedesign, provstorlek, kön, åldersintervall och doser, beskrivs säkerhetsresultaten från dessa studier separat nedan.
Placebokontrollerad klinisk studie på pediatriska patienter (H6D-MC-LVHV)
I en randomiserad, placebokontrollerad studie på 35 patienter i åldern 6,2 till 17,9 år (medianåldern 14,2 år) med PAH, behandlades totalt 17 patienter en gång dagligen med ADCIRCA 20 mg (medelviktskohort, ≥25 kg till <40 kg) eller 40 mg (tungviktskohort, ≥40 kg), och 18 patienter behandlades med placebo under 24 veckor. De vanligaste biverkningarna, som förekom hos ≥2 patienter som behandlades med tadalafil, var huvudvärk (29,4 %), övre luftvägsinfektion och influensa (17,6 % vardera) och artralgi och näsblod (11,8 % vardera). Inga dödsfall eller allvarliga biverkningar rapporterades. Av de 35 pediatriska patienter som behandlades i den kortsiktiga, placebokontrollerade studien gick 32 in i den 24 månader långa långsiktiga öppna förlängningen och 26 patienter fullföljde uppföljningen. Inga nya säkerhetssignaler observerades.
Okontrollerad farmakokinetisk studie på pediatriska patienter (H6D-MC-LVIG)
I en pediatrisk studie med multipla ökande doser fick 19 patienter med en medianålder på 10,96 år [intervall 2,5 - 17 år] ADCIRCA en gång dagligen, under en öppen behandlingslängd på 10 veckor (period 1) och i upp till ytterligare 24 månader i en förlängning (period 2). Allvarliga biverkningar rapporterades hos 8 patienter (42,1 %). Dessa var pulmonell hypertoni (21,0 %), virusinfektion (10,5 %) och hjärtsvikt, gastrit, feber, typ 1-diabetes mellitus, feberkramper, presynkope, krampanfall och ovariecysta (5,3 % vardera). Ingen patient avbröt på grund av biverkningar. Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades hos 18 patienter (94,7 %) och de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (förekom hos ≥ 5 patienter) var huvudvärk, feber, viral övre luftvägsinfektion och kräkningar. Två dödsfall rapporterades.
Studie efter marknadsföring på pediatriska patienter (H6D-JE-TD01)
Säkerhetsdata samlades in under en observationsstudie efter marknadsföring i Japan som omfattade 391 pediatriska PAH-patienter (maximal observationsperiod på 2 år). Medelåldern för patienterna i studien var 5,7 ± 5,3 år, inklusive 79 patienter i åldern <1 år, 41 patienter i åldrarna 1 till <2 år, 122 patienter i åldrarna 2 till 6 år, 110 patienter i åldern 7 till 14 år och 39 patienter i åldrarna 15 till 17 år. år. Biverkningar rapporterades hos 123 patienter (31,5 %). Incidensen av biverkningar (≥ 5 patienter) var pulmonell hypertoni (3,6 %); huvudvärk (2,8 %); hjärtsvikt och minskat antal trombocyter (2,0 % vardera); näsblod och övre luftvägsinfektion (1,8 % vardera); bronkit, diarré och onormal leverfunktion (1,5 % vardera); och gastroenterit, proteinförlorande gastroenteropati och ökat aspartataminotransferas (1,3 % vardera). Incidensen av allvarliga biverkningar var 12,0 % (≥ 3 patienter), inklusive pulmonell hypertoni (3,6 %), hjärtsvikt (1,5 %) och lunginflammation (0,8 %). Sexton dödsfall (4,1 %) rapporterades; inget var relaterat till tadalafil.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Engångsdoser upp till 500 mg har getts till friska försökspersoner och upprepade doser upp till 100 mg har getts till patienter med erektil dysfunktion. Biverkningarna var likartade dem som observerades vid lägre doser. Vid överdosering skall sedvanliga understödjande åtgärder vidtas efter behov. Hemodialys bidrar i mycket liten grad till elimineringen av tadalafil.
Klinisk effekt och säkerhet
Pulmonell arteriell hypertension hos vuxna
En randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes på 405 patienter med pulmonell arteriell hypertension. Tillåten grundbehandling var bosentan (stabil underhållsdos på upp till 125 mg två gånger dagligen) och långtidsbehandling med antikoagulantia, digoxin, diuretika och syrgas. Mer än hälften (53,3 %) av patienterna i studien fick samtidigt behandling med bosentan.
Patienterna randomiserades till en av fem behandlingsgrupper (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg eller placebo). Patienterna var minst 12 år gamla och hade en PAH som var idiopatisk, associerad med bindvävssjukdom, associerad med viktreducerande läkemedel, associerad med humant immunbristvirus (HIV) infektion, associerad med förmaksseptumdefekt eller associerade med operation för minst ett år sedan av medfödd ateriovenös shunt (till exempel ventrikelseptumdefekt, persisterande ductus arteriosus). Medelåldern på patienterna var 54 år (från 14 till 90 år) och de flesta patienterna var kaukasier (80,5 %) och kvinnor (78,3 %). Orsakerna till pulmonell arteriell hypertension (PAH) var huvudsakligen idiopatisk PAH (61,0 %) och PAH associerad med vaskulär bindvävssjukdom (23,5%). De flesta patienterna var i Världshälsoorganisationens (WHOs) funktionsklass III (65,2 %) eller II (32,1 %). Vid studiens start var medelvärdet för 6-minuters gångsträcka (6MWD) 343,6 meter.
Primär endpoint var förändringen från utgångsvärdet för 6-minuters gångsträcka (6MWD) vid vecka 16. Det var endast tadalafil 40 mg som uppnådde den protokolldefinierade nivån för signifikans med en medianökning, efter placebojustering, av 6MWD med 26 meter (p=0,0004; 95 % KI: 9,5, 44,0; förspecificerad Hodges-Lehmans metod) (medel 33 meter, 95 % KI; 15,2, 50,3). Förbättringen av gångsträckan visade sig efter 8 veckors behandling. Signifikant förbättring (p<0,01) i 6MWD visades vid vecka 12 när patienterna ombads förskjuta sitt intag av studieläkemedel för att reflektera dalvärdet för koncentrationen av aktiv substans. Resultatet var generellt konsekvent i alla subgrupper när det gäller ålder, kön, PAH etiologi och utgångsvärdet för WHO funktionsklass och 6MWD. Det placebojusterade medianvärdet för ökningen av 6MWD var 17 meter (p=0,09; 95 % KI: -7,1, 43,0; förspecificerad Hodges-Lehmans metod) (medel 23 meter, 95 % KI; 2,4, 47,8) för de patienter som fick tadalafil 40 mg i tillägg till bosentan (n=39), och 39 meter (p<0,01, 95 % KI: 13,0, 66,0; förspecificerad Hodges-Lehmans metod) (medel 44 meter, 95 % KI; 19,7, 69,0) för de patienter som bara fick tadalafil 40 mg (n=37).
Andelen patienter med förbättring av WHOs funktionsklass i vecka 16 var samma för gruppen som fick tadalafil 40 mg jämfört med placebogruppen (23 % jämfört med 21 %). Incidensen för klinisk försämring i vecka 16 för patienter som behandlas med tadalafil 40 mg (5 %; 4 av 79 patienter) var mindre än i placebogruppen (16 %; 13 av 82 patienter). Förändringarna i Borgs dyspnéskala var små och icke-signifikanta för både placebo och tadalafil 40 mg.
Dessutom observerades förbättringar jämfört med placebo för tadalafil 40 mg i fysiken, kroppsliga funktioner, smärtor i kroppen, allmän hälsa, vitalitet och sociala funktioner i SF-36. Ingen förbättring observerades för områdena emotionell och mental hälsa i SF-36. Förbättringar jämfört med placebo observerades för tadalafil 40 mg i EuroQol (EQ-5D) USA och UK indexvärden som består av rörlighet, egenvård, dagliga aktiviteter, smärta/obehag, ångest-/depressionskomponenter, och i den visuella analoga skalan (VAS).
Invasiv hemodynamik genomfördes på 93 patienter. Tadalafil 40 mg ökade hjärtminut-volymen (0,6 l/min) och minskade lungartärtrycket (-4,3 mm Hg) och det pulmonella vaskulära motståndet (-209 dyn.s/cm2) jämfört med studiens början (p<0,05). Enligt analyser post hoc var förändringarna av de hemodynamiska parametrarna från studiens början för behandlingsgruppen med tadalafil 40 mg dock inte signifikant skilda från placebo.
Långtidsbehandling
357 patienter från den placebokontrollerade studien deltog i en långtids förlängningsstudie. Av dessa hade 311 patienter blivit behandlade med tadalafil i minst 6 månader och 293 i 1 år (medianbehandlingstid 365 dagar; intervall 2 dagar till 415 dagar). För de patienter där det finns data, är överlevnadsfrekvensen 96,4 % vid 1 år. Dessutom tycks längden för 6-minuters gångsträcka och WHO funktionsklass vara stabil för de som behandlats med tadalafil i 1 år.
Friska försökspersoner, som intog tadalafil 20 mg, uppvisade ingen signifikant skillnad jämfört med placebo i systoliskt och diastoliskt blodtryck i liggande ställning (medelvärde för maximal reduktion 1,6/0,8 mm Hg) eller i systoliskt och diastoliskt blodtryck i stående ställning (medelvärde för maximal reduktion 0,2/4,6 mm Hg) och ingen signifikant förändring i hjärtfrekvens.
I en studie för att bedöma tadalafils påverkan på synsinnet observerades ingen försämring av färgseendet (skillnad blått/grönt) i Farnsworth-Munsell 100-hue test. Detta resultat överensstämmer med tadalafils låga affinitet till PDE6 jämfört med PDE5. Baserat på det totala antalet studier var rapporter om förändringar i färgseendet sällsynta (< 0,1 %).
Tre studier på män utfördes för att undersöka tadafils potentiella påverkan på spermatogenesen. Tadalafil gavs i dosen 10 mg dagligen (en 6 månaders studie) och 20 mg dagligen (en 6 månaders och en 9 månaders studie). I två av dessa studier observerades en reducering av antalet spermier och en minskad spermiekoncentration i samband med tadalafilbehandlingen, sannolikt utan klinisk relevans. Dessa effekter åtföljdes inte av förändringar i andra parametrar som motilitet, morfologi och follikelstimulerande hormon.
Pediatrisk population
Pulmonell arteriell hypertoni hos barn
Totalt 35 pediatriska patienter med PAH i åldern 6 till <18 år behandlades i en 2-periods tilläggsstudie (utöver patienternas nuvarande endotelinreceptorantagonist) (H6D-MC-LVHV) för att utvärdera tadalafils effekt, säkerhet och PK. Under den 6 månader långa dubbelblinda perioden (period 1) fick 17 patienter tadalafil och 18 patienter fick placebo.
Administrerad tadalafildos baserades på patientens vikt vid screeningbesöket. Majoriteten av patienterna (25 (71,4 %) vägde ≥40 kg och fick 40 mg, medan resten (10 (28,6 %) vägde ≥25 kg till <40 kg och fick 20 mg. Det var 16 manliga och 19 kvinnliga patienter i denna studie. Medianåldern för den totala populationen var 14,2 år (från 6,2 till 17,9 år). Ingen patient i åldern <6 år inkluderades i studien. Etiologier för pulmonell arteriell hypertoni var övervägande IPAH (74,3 %) och PAH associerad med ihållande eller återkommande pulmonell hypertoni efter reparation av en medfödd systemisk till pulmonell shunt (25,7 %). Majoriteten av patienterna var i WHO:s funktionsklass II (80 %).
Det primära syftet med period 1 var att utvärdera effekten av tadalafil jämfört med placebo för att förbättra 6MWD från baslinjen till vecka 24, utvärderat hos patienter ≥ 6 till <18 år som var utvecklingsmässigt kapabla att utföra ett 6MW-test. För den primära analysen (MMRM) var förändringen i LS (Standard Fel: SF) från baslinje till 24 veckor i 6MWD 60 (SE: 20,4) meter för tadalafil och 37 (SE: 20,8) meter för placebo.
Dessutom, hos pediatriska patienter med PAH i åldern ≥2 till <18 år, användes en exponerings-respons-modell (ER) för att förutsäga 6MWD baserat på pediatrisk exponering efter 20 eller 40 mg dagliga doser uppskattade med hjälp av en population PK-modell och en etablerad ER-modell för vuxna (H6D-MC-LVGY). Modellen visade svarslikhet mellan modellförutsagd och faktisk observerad 6MWD hos pediatriska patienter i åldern 6 till <18 år från studie H6D-MC-LVHV.
Det fanns inga bekräftade fall av klinisk försämring i någon av behandlingsgrupperna under period 1. Andelen patienter med förbättring i WHO:s funktionsklass från baslinjen till vecka 24 var 40 % i tadalafilgruppen jämfört med 20 % i placebogruppen. Dessutom observerades en positiv trend av potentiell effekt i tadalafil jämfört med placebogruppen i mätningar som NT-Pro-BNP (behandlingsskillnad: -127,4, 95 % KI, -247,05 till -7,80), ekokardiografiska parametrar (TAPSE: behandlingsskillnad 0,43) , 95 % KI, 0,14 till 0,71, vänster kammare EI-systolisk: behandlingsskillnad -0,40, 95 % KI, -0,87 till 0,07, vänster kammare EI-diastolisk: behandlingsskillnad -0,17, 95 % KI, -0,43 till 0,09, 2 patienter med rapporterad perikardiell effusion från placebogruppen och ingen från tadalafilgruppen) och CGI-I (förbättrad i tadalafil 64,3 %, placebo 46,7 %).
Långsiktig förlängningsdata
Totalt 32 patienter från den placebokontrollerade studien (H6D-MC-LVHV) gick in i den öppna 2-åriga förlängningsperioden (period 2) under vilken alla patienter fick tadalafil i sin lämpliga viktkohortrelaterade dos. Det primära syftet med period 2 var att utvärdera den långsiktiga säkerheten för tadalafil.
Totalt fullföljde 26 patienter uppföljningen, under vilken tid inga nya säkerhetssignaler observerades. Klinisk försämring upplevdes hos 5 patienter; 1 hade nystartad synkope, 2 hade en ökning av dos endotelinreceptorantagonist, 1 fick tillägg av ny PAH-specifik samtidig behandling och 1 lades in på sjukhus för PAH-progression. WHO:s funktionsklass bibehölls eller förbättrades hos majoriteten av patienterna i slutet av period 2.
Farmakodynamiska effekter hos barn <6 år
På grund av begränsad tillgänglighet av farmakodynamiska mått och avsaknad av ett lämpligt och godkänt kliniskt effektmått hos barn yngre än 6 år, extrapoleras effekten i denna population baserat på exponeringsmatchning till det effektiva dosintervallet för vuxna.
Dosering och effekt av ADCIRCA har inte fastställts för barn under 2 år.
Duchennes muskeldystrofi
En studie har utförts på barn med Duchennes muskeldystrofi (DMD) där man inte kunde visa något bevis på effekt. Den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, parallella 3-armade studien med tadalafil genomfördes på 331 pojkar i åldern 7–14 år med DMD som samtidigt fick kortikosteroidbehandling. Studien pågick i 48 veckor och var dubbelblind. Patienterna randomiserades till den dagliga doseringen tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg eller placebo. Tadalafil kunde inte visa effekt när det gäller att bromsa försämringen i förflyttning mätt med 6-minuters gångsträcka (6MWD) som primär endpoint: enligt minsta kvadratmetoden (LS) var genomsnittlig förändring i 6MWD vid 48 veckor 51,0 meter (m) i placebogruppen, jämfört med 64,7 m i tadalafil 0,3 mg/kg
(p = 0,307) och 59,1 meter i tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Dessutom fanns det inget bevis för effekt i någon av de sekundära analyser som utförts för denna studie. Vad gäller säkerheten var de övergripande resultaten från denna studie generellt i linje med den kända säkerhetsprofilen för tadalafil och biverkningarna de man kan förvänta sig för pediatriska DMD-patienter som får kortikosteroider.
Farmakokinetiska studier har visat att ADCIRCA-tabletter och oral suspension är bioekvivalenta baserat på AUC(0-∞) i fastande tillstånd. Den orala suspensionens tmax är cirka 1 timme senare än tabletterna, dock ansågs inte skillnaden vara kliniskt relevant. Även om tabletterna kan tas med eller utan mat, bör den orala suspensionen tas på fastande mage minst 1 timme före eller 2 timmar efter en måltid.
Absorption
Tadalafil absorberas snabbt efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration (medelvärde) (Cmax) uppnås efter en mediantid på 4 timmar efter intag. Farmakokinetiska studier har visat att ADCIRCA tabletter och oral lösning är bioekvivalenta baserat på AUC (0‑∞). Absolut biotillgänglighet av tadalafil efter oral dosering har inte fastställts.
Hastighet och grad av absorption av tadalafil filmdragerad tablett påverkas inte av föda. ADCIRCA filmdragerade tabletter kan sålunda tas oberoende av måltid. Födas påverkan på hastighet och grad av absorption av tadalafil oral suspension har inte undersökts. Följaktligen ska tadalafil oral suspension tas på fastande mage minst 1 timme före, eller 2 timmar efter måltid. Tidpunkten för dosintag (morgon eller kväll efter adminstrering av en engångsdos 10 mg) hade ingen kliniskt relevant effekt på hastighet eller grad av absorption. I kliniska studier och efter marknadsföring doserades tadalafil utan hänsyn till mat och utan säkerhetsproblem
Distribution
Distributionsvolymen är cirka 77 l (medelvärde) vid steady state, vilket tyder på att tadalafil distribueras till vävnaderna. Vid terapeutiska koncentrationer är 94 % bundet till protein i plasma. Proteinbindningen påverkas ej av försämrad njurfunktion.
Mindre än 0,0005 % av intagen dos återfinns i sperma hos friska försökspersoner.
Metabolism
Tadalafil metaboliseras övervägande av cytokrom P450 (CYP) 3A4-isoformen. Den viktigaste metaboliten i cirkulationen är metylkatekolglukuronid. Denna metabolit är minst 13 000 gånger mindre potent än tadalafil för PDE5. Följaktligen förväntas den inte vara kliniskt aktiv vid observerad metabolitkoncentration.
Eliminering
Medelvärdet för oral clearance av tadalafil är 3,4 l/timme vid steady state och medelvärdet för terminal halveringstid är 16 timmar för friska försökspersoner. Tadalafil utsöndras till övervägande del som inaktiva metaboliter, huvudsakligen i feces (cirka 61 % av dosen) och till mindre grad i urinen (cirka 36 % av dosen).
Linjäritet/icke-linjäritet
För ett doseringsintervall på 2,5 till 20 mg till friska försökspersoner, ökar tadalafilexponeringen (AUC) proportionellt med dosen. Mellan 20 mg och 40 mg är exponeringsökningen mindre än proportionell. För tadalafil 20 mg och 40 mg en gång dagligen uppnås steady state plasmakoncentrationerna inom 5 dagar, och exponeringen är ungefär 1,5-faldig jämfört med den exponering som uppnås efter en engångsdos.
Populationsfarmakokinetik
Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension som inte får samtidig bosentanbehandling, var medelexponeringen av tadalafil vid steady state 26 % högre efter 40 mg jämfört med hos friska frivilliga. Det finns ingen kliniskt relevant skillnad i Cmax jämfört med friska frivilliga. Observationen tyder på en lägre clearance av tadalafil hos patienter med pulmonell arteriell hypertension jämfört med friska frivilliga.
Speciella patientgrupper
Äldre
Friska äldre försökspersoner (65 år eller däröver) hade lägre oral clearance av tadalafil, vilket gav 25 % högre exponering (AUC) i förhållande till friska försökspersoner i åldern 19 till 45 år efter en 10 mg dos. Denna ålderseffekt är inte kliniskt signifikant och motiverar inte någon dosjustering.
Njurinsufficiens
I kliniska, farmakologiska studier av försökspersoner med mild (kreatininclearance 51 till 80 ml/minut) eller måttlig (kreatininclearance 31 till 50 ml/minut) grad av njurfunktionsnedsättning och försökspersoner i dialys med njursjukdom i slutstadiet gav enstaka doser på 5-20 mg en ungefärlig fördubbling av tadalafilexponeringen (AUC). Hos patienter i hemodialys var Cmax 41 % högre än hos friska försökspersoner. Hemodialys bidrar i mycket liten grad till elimineringen av tadalafil.
P.g.a. ökad tadalafilexponering (AUC), begränsad klinisk erfarenhet, och saknad förmåga att påverka clearance med dialys, rekommenderas inte tadalafil till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.
Leverinsufficiens
Tadalafilexponeringen (AUC) hos försökspersoner med mild och måttlig grad av leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh Class A och B) är jämförbar med exponeringen hos friska
försökspersoner när en 10 mg dos ges. Om tadalafil förskrivs bör en noggrann, individuell nytta/risk-bedömning göras av den förskrivande läkaren. Det finns inga tillgängliga data angående intag av högre doser än 10 mg tadalafil för patienter med nedsatt leverfunktion.
Patienter med grav levercirrhos (Child-Pugh Class C) har inte studerats och därför rekommenderas inte dosering med tadalafil till dessa patienter.
Patienter med diabetes
Tadalafilexponeringen (AUC) hos patienter med diabetes var cirka 19 % lägre än AUC-värdet för friska försökspersoner efter en 10 mg dos. Denna skillnad motiverar inte någon dosjustering.
Etnisk grupp
De farmakokinetiska studierna har inkluderat försökspersoner från olika etniska grupper, och det har inte identifierats några skillnader när det gäller exponeringen för tadalafil. Dosjusteringar är inte motiverade.
Kön
Det har inte observerats några kliniskt relevanta skillnader exponeringen på friska frivilliga kvinnor och män som fått engångsdos respektive flera doser av tadalafil. Dosjusteringar är inte motiverade.
Pediatrisk population
Baserat på data från 36 pediatriska patienter med PAH i åldern 2 till <18 år, hade kroppsvikten ingen inverkan på clearance av tadalafil. AUC-värdena i alla pediatriska viktgrupper liknar de hos vuxna patienter vid samma dos. Kroppsvikt visade sig vara en prediktor för maximal exponering hos barn; på grund av denna vikteffekt är dosen 20 mg dagligen för pediatriska patienter ≥ 2 år och som väger <40 kg, och Cmax förväntas likna det för pediatriska patienter som väger ≥ 40 kg som tar 40 mg dagligen. Tmax för tabletten uppskattades till cirka 4 timmar och var oberoende av kroppsvikten. Halveringstiden för tadalafil uppskattades variera från 13,6 till 24,2 timmar för ett område på 10 till 80 kg kroppsvikt och visade inga kliniskt relevanta skillnader.
Icke kliniska data tyder inte på någon särskild risk för människa, baserat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, kronisk toxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter.
Det fanns inga tecken på teratogenicitet, embryotoxicitet eller fostertoxicitet hos råttor eller möss som erhållit upp till 1 000 mg tadalafil per kg och dygn. I en prenatal- och postnatal utvecklingsstudie på råtta var den högsta dos som icke gav effekt 30 mg/kg/dygn. Hos dräktig råtta var AUC för beräknad, fri aktiv substans vid denna dos ungefär 18 gånger AUC hos människa efter en 20 mg dos.
Ingen försämring av fertiliteten observerades för han- och honråttor. Hos hundar, som fått tadalafil i 6 till 12 månader i doser på 25 mg/kg/dygn eller mera (vilket gav en exponering som var minst 3 gånger större [intervall 3,7 – 18,6] än den hos människa efter en 20 mg dos), regredierade sädeskanalens epitel, vilket resulterade i minskad spermatogenes hos några hundar. Se även avsnitt 5.1.
Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska medel, läkemedel vid erektil dysfunktion, ATC-kod G04BE08.
Verkningsmekanism
Tadalafil är en potent och selektiv hämmare av PDE5, det enzym som svarar för nedbrytningen av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP). Vid pulmonell arteriell hypertension får man försämrad frisättning av kväveoxid från kärlväggarna och som en följd reduktion av cGMP-koncentrationerna i lungkärlens glatta muskulatur. PDE5 är det fosfodiesteras som förekommer mest i lungkärlsväggarnas muskulatur. Tadalafils hämning av PDE5 ökar koncentrationen av cGMP, vilket resulterar i avslappning i lungkärlens glatta muskelceller och vasodilation av lungkärlen.
Farmakodynamisk effekt
In vitro-studier har visat att tadalafil är en selektiv hämmare av PDE5. PDE5 är ett enzym som finns i glatt muskulatur i corpus cavernosum, vaskulär och visceral glatt muskulatur, skelettmuskel, blodplättar, njure, lunga och cerebellum. Tadalafil verkar kraftigare på PDE5 än på andra fosfodiesteraser. Tadalafil visar > 10 000 gånger högre potens på PDE5 än på PDE1, PDE2 och PDE4. Dessa enzymer finns i hjärta, hjärna, blodkärl, lever och andra organ. Tadalafil visar > 10 000 gånger högre potens på PDE5 än på PDE3, ett enzym som finns i hjärta och blodkärl. Denna selektivitet för PDE5 i förhållande till PDE3 är viktig, eftersom PDE3 är involverat i hjärtats kontraktilitet. Därtill är tadalafils verkan cirka 700 gånger större för PDE5 än för PDE6. Det sistnämnda enzymet finns i retina och ansvarar för ljusöverledningen. Tadalafil visar också > 10 000 gånger högre potens för PDE5 än för PDE7-PDE10.
Klinisk effekt och säkerhet
Pulmonell arteriell hypertension hos vuxna
En randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes på 405 patienter med pulmonell arteriell hypertension. Tillåten grundbehandling var bosentan (stabil underhållsdos på upp till 125 mg två gånger dagligen) och långtidsbehandling med antikoagulantia, digoxin, diuretika och syrgas. Mer än hälften (53,3 %) av patienterna i studien fick samtidigt behandling med bosentan.
Patienterna randomiserades till en av fem behandlingsgrupper (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg eller placebo). Patienterna var minst 12 år gamla och hade en PAH som var idiopatisk, associerad med bindvävssjukdom, associerad med viktreducerande läkemedel, associerad med humant immunbristvirus (HIV) infektion, associerad med förmaksseptumdefekt eller associerade med operation för minst ett år sedan av medfödd ateriovenös shunt (till exempel ventrikelseptumdefekt, persisterande ductus arteriosus). Medelåldern på patienterna var 54 år (från 14 till 90 år) och de flesta patienterna var kaukasier (80,5 %) och kvinnor (78,3 %). Orsakerna till pulmonell arteriell hypertension (PAH) var huvudsakligen idiopatisk PAH (61,0 %) och PAH associerad med vaskulär bindvävssjukdom (23,5%). De flesta patienterna var i Världshälsoorganisationens (WHOs) funktionsklass III (65,2 %) eller II (32,1 %). Vid studiens start var medelvärdet för 6-minuters gångsträcka (6MWD) 343,6 meter.
Primär endpoint var förändringen från utgångsvärdet för 6-minuters gångsträcka (6MWD) vid vecka 16. Det var endast tadalafil 40 mg som uppnådde den protokolldefinierade nivån för signifikans med en medianökning, efter placebojustering, av 6MWD med 26 meter (p=0,0004; 95 % KI: 9,5, 44,0; förspecificerad Hodges-Lehmans metod) (medel 33 meter, 95 % KI; 15,2, 50,3). Förbättringen av gångsträckan visade sig efter 8 veckors behandling. Signifikant förbättring (p<0,01) i 6MWD visades vid vecka 12 när patienterna ombads förskjuta sitt intag av studieläkemedel för att reflektera dalvärdet för koncentrationen av aktiv substans. Resultatet var generellt konsekvent i alla subgrupper när det gäller ålder, kön, PAH etiologi och utgångsvärdet för WHO funktionsklass och 6MWD. Det placebojusterade medianvärdet för ökningen av 6MWD var 17 meter (p=0,09; 95 % KI: -7,1, 43,0; förspecificerad Hodges-Lehmans metod) (medel 23 meter, 95 % KI; 2,4, 47,8) för de patienter som fick tadalafil 40 mg i tillägg till bosentan (n=39), och 39 meter (p<0,01, 95 % KI: 13,0, 66,0; förspecificerad Hodges-Lehmans metod) (medel 44 meter, 95 % KI; 19,7, 69,0) för de patienter som bara fick tadalafil 40 mg (n=37).
Andelen patienter med förbättring av WHOs funktionsklass i vecka 16 var samma för gruppen som fick tadalafil 40 mg jämfört med placebogruppen (23 % jämfört med 21 %). Incidensen för klinisk försämring i vecka 16 för patienter som behandlas med tadalafil 40 mg (5 %; 4 av 79 patienter) var mindre än i placebogruppen (16 %; 13 av 82 patienter). Förändringarna i Borgs dyspnéskala var små och icke-signifikanta för både placebo och tadalafil 40 mg.
Dessutom observerades förbättringar jämfört med placebo för tadalafil 40 mg i fysiken, kroppsliga funktioner, smärtor i kroppen, allmän hälsa, vitalitet och sociala funktioner i SF-36. Ingen förbättring observerades för områdena emotionell och mental hälsa i SF-36. Förbättringar jämfört med placebo observerades för tadalafil 40 mg i EuroQol (EQ-5D) USA och UK indexvärden som består av rörlighet, egenvård, dagliga aktiviteter, smärta/obehag, ångest-/depressionskomponenter, och i den visuella analoga skalan (VAS).
Invasiv hemodynamik genomfördes på 93 patienter. Tadalafil 40 mg ökade hjärtminut-volymen (0,6 l/min) och minskade lungartärtrycket (-4,3 mm Hg) och det pulmonella vaskulära motståndet (-209 dyn.s/cm2) jämfört med studiens början (p<0,05). Enligt analyser post hoc var förändringarna av de hemodynamiska parametrarna från studiens början för behandlingsgruppen med tadalafil 40 mg dock inte signifikant skilda från placebo.
Långtidsbehandling
357 patienter från den placebokontrollerade studien deltog i en långtids förlängningsstudie. Av dessa hade 311 patienter blivit behandlade med tadalafil i minst 6 månader och 293 i 1 år (medianbehandlingstid 365 dagar; intervall 2 dagar till 415 dagar). För de patienter där det finns data, är överlevnadsfrekvensen 96,4 % vid 1 år. Dessutom tycks längden för 6-minuters gångsträcka och WHO funktionsklass vara stabil för de som behandlats med tadalafil i 1 år.
Friska försökspersoner, som intog tadalafil 20 mg, uppvisade ingen signifikant skillnad jämfört med placebo i systoliskt och diastoliskt blodtryck i liggande ställning (medelvärde för maximal reduktion 1,6/0,8 mm Hg) eller i systoliskt och diastoliskt blodtryck i stående ställning (medelvärde för maximal reduktion 0,2/4,6 mm Hg) och ingen signifikant förändring i hjärtfrekvens.
I en studie för att bedöma tadalafils påverkan på synsinnet observerades ingen försämring av färgseendet (skillnad blått/grönt) i Farnsworth-Munsell 100-hue test. Detta resultat överensstämmer med tadalafils låga affinitet till PDE6 jämfört med PDE5. Baserat på det totala antalet studier var rapporter om förändringar i färgseendet sällsynta (< 0,1 %).
Tre studier på män utfördes för att undersöka tadafils potentiella påverkan på spermatogenesen. Tadalafil gavs i dosen 10 mg dagligen (en 6 månaders studie) och 20 mg dagligen (en 6 månaders och en 9 månaders studie). I två av dessa studier observerades en reducering av antalet spermier och en minskad spermiekoncentration i samband med tadalafilbehandlingen, sannolikt utan klinisk relevans. Dessa effekter åtföljdes inte av förändringar i andra parametrar som motilitet, morfologi och follikelstimulerande hormon.
Pediatrisk population
Pulmonell arteriell hypertoni hos barn
Totalt 35 pediatriska patienter med PAH i åldern 6 till <18 år behandlades i en 2-periods tilläggsstudie (utöver patienternas nuvarande endotelinreceptorantagonist) (H6D-MC-LVHV) för att utvärdera tadalafils effekt, säkerhet och PK. Under den 6 månader långa dubbelblinda perioden (period 1) fick 17 patienter tadalafil och 18 patienter fick placebo.
Administrerad tadalafildos baserades på patientens vikt vid screeningbesöket. Majoriteten av patienterna (25 (71,4 %) vägde ≥40 kg och fick 40 mg, medan resten (10 (28,6 %) vägde ≥25 kg till <40 kg och fick 20 mg. Det var 16 manliga och 19 kvinnliga patienter i denna studie. Medianåldern för den totala populationen var 14,2 år (från 6,2 till 17,9 år). Ingen patient i åldern <6 år inkluderades i studien. Etiologier för pulmonell arteriell hypertoni var övervägande IPAH (74,3 %) och PAH associerad med ihållande eller återkommande pulmonell hypertoni efter reparation av en medfödd systemisk till pulmonell shunt (25,7 %). Majoriteten av patienterna var i WHO:s funktionsklass II (80 %).
Det primära syftet med period 1 var att utvärdera effekten av tadalafil jämfört med placebo för att förbättra 6MWD från baslinjen till vecka 24, utvärderat hos patienter ≥ 6 till <18 år som var utvecklingsmässigt kapabla att utföra ett 6MW-test. För den primära analysen (MMRM) var förändringen i LS (Standard Fel: SF) från baslinje till 24 veckor i 6MWD 60 (SE: 20,4) meter för tadalafil och 37 (SE: 20,8) meter för placebo.
Dessutom, hos pediatriska patienter med PAH i åldern ≥2 till <18 år, användes en exponerings-respons-modell (ER) för att förutsäga 6MWD baserat på pediatrisk exponering efter 20 eller 40 mg dagliga doser uppskattade med hjälp av en population PK-modell och en etablerad ER-modell för vuxna (H6D-MC-LVGY). Modellen visade svarslikhet mellan modellförutsagd och faktisk observerad 6MWD hos pediatriska patienter i åldern 6 till <18 år från studie H6D-MC-LVHV.
Det fanns inga bekräftade fall av klinisk försämring i någon av behandlingsgrupperna under period 1. Andelen patienter med förbättring i WHO:s funktionsklass från baslinjen till vecka 24 var 40 % i tadalafilgruppen jämfört med 20 % i placebogruppen. Dessutom observerades en positiv trend av potentiell effekt i tadalafil jämfört med placebogruppen i mätningar som NT-Pro-BNP (behandlingsskillnad: -127,4, 95 % KI, -247,05 till -7,80), ekokardiografiska parametrar (TAPSE: behandlingsskillnad 0,43) , 95 % KI, 0,14 till 0,71, vänster kammare EI-systolisk: behandlingsskillnad -0,40, 95 % KI, -0,87 till 0,07, vänster kammare EI-diastolisk: behandlingsskillnad -0,17, 95 % KI, -0,43 till 0,09, 2 patienter med rapporterad perikardiell effusion från placebogruppen och ingen från tadalafilgruppen) och CGI-I (förbättrad i tadalafil 64,3 %, placebo 46,7 %).
Långsiktig förlängningsdata
Totalt 32 patienter från den placebokontrollerade studien (H6D-MC-LVHV) gick in i den öppna 2-åriga förlängningsperioden (period 2) under vilken alla patienter fick tadalafil i sin lämpliga viktkohortrelaterade dos. Det primära syftet med period 2 var att utvärdera den långsiktiga säkerheten för tadalafil.
Totalt fullföljde 26 patienter uppföljningen, under vilken tid inga nya säkerhetssignaler observerades. Klinisk försämring upplevdes hos 5 patienter; 1 hade nystartad synkope, 2 hade en ökning av dos endotelinreceptorantagonist, 1 fick tillägg av ny PAH-specifik samtidig behandling och 1 lades in på sjukhus för PAH-progression. WHO:s funktionsklass bibehölls eller förbättrades hos majoriteten av patienterna i slutet av period 2.
Farmakodynamiska effekter hos barn <6 år
På grund av begränsad tillgänglighet av farmakodynamiska mått och avsaknad av ett lämpligt och godkänt kliniskt effektmått hos barn yngre än 6 år, extrapoleras effekten i denna population baserat på exponeringsmatchning till det effektiva dosintervallet för vuxna.
Dosering och effekt av ADCIRCA har inte fastställts för barn under 2 år.
Duchennes muskeldystrofi
En studie har utförts på barn med Duchennes muskeldystrofi (DMD) där man inte kunde visa något bevis på effekt. Den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, parallella 3-armade studien med tadalafil genomfördes på 331 pojkar i åldern 7–14 år med DMD som samtidigt fick kortikosteroidbehandling. Studien pågick i 48 veckor och var dubbelblind. Patienterna randomiserades till den dagliga doseringen tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg eller placebo. Tadalafil kunde inte visa effekt när det gäller att bromsa försämringen i förflyttning mätt med 6-minuters gångsträcka (6MWD) som primär endpoint: enligt minsta kvadratmetoden (LS) var genomsnittlig förändring i 6MWD vid 48 veckor 51,0 meter (m) i placebogruppen, jämfört med 64,7 m i tadalafil 0,3 mg/kg
(p = 0,307) och 59,1 meter i tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Dessutom fanns det inget bevis för effekt i någon av de sekundära analyser som utförts för denna studie. Vad gäller säkerheten var de övergripande resultaten från denna studie generellt i linje med den kända säkerhetsprofilen för tadalafil och biverkningarna de man kan förvänta sig för pediatriska DMD-patienter som får kortikosteroider.
Farmakokinetiska studier har visat att ADCIRCA-tabletter och oral suspension är bioekvivalenta baserat på AUC(0-∞) i fastande tillstånd. Den orala suspensionens tmax är cirka 1 timme senare än tabletterna, dock ansågs inte skillnaden vara kliniskt relevant. Även om tabletterna kan tas med eller utan mat, bör den orala suspensionen tas på fastande mage minst 1 timme före eller 2 timmar efter en måltid.
Absorption
Tadalafil absorberas snabbt efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration (medelvärde) (Cmax) uppnås efter en mediantid på 4 timmar efter intag. Farmakokinetiska studier har visat att ADCIRCA tabletter och oral lösning är bioekvivalenta baserat på AUC (0‑∞). Absolut biotillgänglighet av tadalafil efter oral dosering har inte fastställts.
Hastighet och grad av absorption av tadalafil filmdragerad tablett påverkas inte av föda. ADCIRCA filmdragerade tabletter kan sålunda tas oberoende av måltid. Födas påverkan på hastighet och grad av absorption av tadalafil oral suspension har inte undersökts. Följaktligen ska tadalafil oral suspension tas på fastande mage minst 1 timme före, eller 2 timmar efter måltid. Tidpunkten för dosintag (morgon eller kväll efter adminstrering av en engångsdos 10 mg) hade ingen kliniskt relevant effekt på hastighet eller grad av absorption. I kliniska studier och efter marknadsföring doserades tadalafil utan hänsyn till mat och utan säkerhetsproblem
Distribution
Distributionsvolymen är cirka 77 l (medelvärde) vid steady state, vilket tyder på att tadalafil distribueras till vävnaderna. Vid terapeutiska koncentrationer är 94 % bundet till protein i plasma. Proteinbindningen påverkas ej av försämrad njurfunktion.
Mindre än 0,0005 % av intagen dos återfinns i sperma hos friska försökspersoner.
Metabolism
Tadalafil metaboliseras övervägande av cytokrom P450 (CYP) 3A4-isoformen. Den viktigaste metaboliten i cirkulationen är metylkatekolglukuronid. Denna metabolit är minst 13 000 gånger mindre potent än tadalafil för PDE5. Följaktligen förväntas den inte vara kliniskt aktiv vid observerad metabolitkoncentration.
Eliminering
Medelvärdet för oral clearance av tadalafil är 3,4 l/timme vid steady state och medelvärdet för terminal halveringstid är 16 timmar för friska försökspersoner. Tadalafil utsöndras till övervägande del som inaktiva metaboliter, huvudsakligen i feces (cirka 61 % av dosen) och till mindre grad i urinen (cirka 36 % av dosen).
Linjäritet/icke-linjäritet
För ett doseringsintervall på 2,5 till 20 mg till friska försökspersoner, ökar tadalafilexponeringen (AUC) proportionellt med dosen. Mellan 20 mg och 40 mg är exponeringsökningen mindre än proportionell. För tadalafil 20 mg och 40 mg en gång dagligen uppnås steady state plasmakoncentrationerna inom 5 dagar, och exponeringen är ungefär 1,5-faldig jämfört med den exponering som uppnås efter en engångsdos.
Populationsfarmakokinetik
Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension som inte får samtidig bosentanbehandling, var medelexponeringen av tadalafil vid steady state 26 % högre efter 40 mg jämfört med hos friska frivilliga. Det finns ingen kliniskt relevant skillnad i Cmax jämfört med friska frivilliga. Observationen tyder på en lägre clearance av tadalafil hos patienter med pulmonell arteriell hypertension jämfört med friska frivilliga.
Speciella patientgrupper
Äldre
Friska äldre försökspersoner (65 år eller däröver) hade lägre oral clearance av tadalafil, vilket gav 25 % högre exponering (AUC) i förhållande till friska försökspersoner i åldern 19 till 45 år efter en 10 mg dos. Denna ålderseffekt är inte kliniskt signifikant och motiverar inte någon dosjustering.
Njurinsufficiens
I kliniska, farmakologiska studier av försökspersoner med mild (kreatininclearance 51 till 80 ml/minut) eller måttlig (kreatininclearance 31 till 50 ml/minut) grad av njurfunktionsnedsättning och försökspersoner i dialys med njursjukdom i slutstadiet gav enstaka doser på 5-20 mg en ungefärlig fördubbling av tadalafilexponeringen (AUC). Hos patienter i hemodialys var Cmax 41 % högre än hos friska försökspersoner. Hemodialys bidrar i mycket liten grad till elimineringen av tadalafil.
P.g.a. ökad tadalafilexponering (AUC), begränsad klinisk erfarenhet, och saknad förmåga att påverka clearance med dialys, rekommenderas inte tadalafil till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.
Leverinsufficiens
Tadalafilexponeringen (AUC) hos försökspersoner med mild och måttlig grad av leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh Class A och B) är jämförbar med exponeringen hos friska
försökspersoner när en 10 mg dos ges. Om tadalafil förskrivs bör en noggrann, individuell nytta/risk-bedömning göras av den förskrivande läkaren. Det finns inga tillgängliga data angående intag av högre doser än 10 mg tadalafil för patienter med nedsatt leverfunktion.
Patienter med grav levercirrhos (Child-Pugh Class C) har inte studerats och därför rekommenderas inte dosering med tadalafil till dessa patienter.
Patienter med diabetes
Tadalafilexponeringen (AUC) hos patienter med diabetes var cirka 19 % lägre än AUC-värdet för friska försökspersoner efter en 10 mg dos. Denna skillnad motiverar inte någon dosjustering.
Etnisk grupp
De farmakokinetiska studierna har inkluderat försökspersoner från olika etniska grupper, och det har inte identifierats några skillnader när det gäller exponeringen för tadalafil. Dosjusteringar är inte motiverade.
Kön
Det har inte observerats några kliniskt relevanta skillnader exponeringen på friska frivilliga kvinnor och män som fått engångsdos respektive flera doser av tadalafil. Dosjusteringar är inte motiverade.
Pediatrisk population
Baserat på data från 36 pediatriska patienter med PAH i åldern 2 till <18 år, hade kroppsvikten ingen inverkan på clearance av tadalafil. AUC-värdena i alla pediatriska viktgrupper liknar de hos vuxna patienter vid samma dos. Kroppsvikt visade sig vara en prediktor för maximal exponering hos barn; på grund av denna vikteffekt är dosen 20 mg dagligen för pediatriska patienter ≥ 2 år och som väger <40 kg, och Cmax förväntas likna det för pediatriska patienter som väger ≥ 40 kg som tar 40 mg dagligen. Tmax för tabletten uppskattades till cirka 4 timmar och var oberoende av kroppsvikten. Halveringstiden för tadalafil uppskattades variera från 13,6 till 24,2 timmar för ett område på 10 till 80 kg kroppsvikt och visade inga kliniskt relevanta skillnader.
Icke kliniska data tyder inte på någon särskild risk för människa, baserat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, kronisk toxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter.
Det fanns inga tecken på teratogenicitet, embryotoxicitet eller fostertoxicitet hos råttor eller möss som erhållit upp till 1 000 mg tadalafil per kg och dygn. I en prenatal- och postnatal utvecklingsstudie på råtta var den högsta dos som icke gav effekt 30 mg/kg/dygn. Hos dräktig råtta var AUC för beräknad, fri aktiv substans vid denna dos ungefär 18 gånger AUC hos människa efter en 20 mg dos.
Ingen försämring av fertiliteten observerades för han- och honråttor. Hos hundar, som fått tadalafil i 6 till 12 månader i doser på 25 mg/kg/dygn eller mera (vilket gav en exponering som var minst 3 gånger större [intervall 3,7 – 18,6] än den hos människa efter en 20 mg dos), regredierade sädeskanalens epitel, vilket resulterade i minskad spermatogenes hos några hundar. Se även avsnitt 5.1.
Röd järnoxid (E172)
Talk
Ej relevant.
3 år.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Förvaras vid högst 30 °C.
Tryckförpackning av aluminium/PVC/PE/PCTFE i kartong med 28 och 56 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.
Tablettkärna
Laktosmonohydrat
Kroskarmellosnatrium
Hydroxipropylcellulosa
Mikrokristallin cellulosa
Natriumlaurilsulfat
Magnesiumstearat
Filmdragering
Laktosmonohydrat
Hypromellos
Triacetin
Titandioxid (E171)
Gul järnoxid (E172)
Röd järnoxid (E172)
Talk
Ej relevant.
3 år.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Förvaras vid högst 30 °C.
Tryckförpackning av aluminium/PVC/PE/PCTFE i kartong med 28 och 56 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.