Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Clozapine Sandoz 25 mg tabletter Clozapine Sandoz 100 mg tabletter
Tablett.
25 mg tabletter:
Rund, ljusgul med en brytskåra på ena sidan och märkning C 25.
Tabletten kan delas i två lika stora doser.
100 mg tabletter:
Rund, ljusgul med klöverblads arrangemang.
Tabletten kan delas i fyra lika stora doser.
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 Köpenhamn S
Danmark
25 mg: 24750
100 mg: 24752
Första godkännandet: 2008-01-25
Förnyat godkännande: 2015-10-01
2020-06-23
Varje tablett innehåller 25 mg klozapin.
Varje tablett innehåller 100 mg klozapin.
Hjälpämnen med känd effekt:
Varje tablett innehåller 35,2 mg laktos (som monohydrat).
Varje tablett innehåller 140,8 mg laktos (som monohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Varje tablett innehåller 25 mg klozapin.
Varje tablett innehåller 100 mg klozapin.
Hjälpämnen med känd effekt:
Varje tablett innehåller 35,2 mg laktos (som monohydrat).
Varje tablett innehåller 140,8 mg laktos (som monohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Initiering av klozapinbehandling ska begränsas till patienter med ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) vita blodkroppar och ett totalantal på neutrofila granulocyter ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l) inom standardiserade normalvärden.
Dosjustering är indicerad hos patienter, som samtidigt får läkemedel som ger farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner med klozapin, som t ex bensodiazepiner eller selektiva serotoninåterupptagshämmare (se avsnitt 4.5).
Byte från tidigare behandling med antipsykotika till Clozapine Sandoz
Kombination av Clozapine Sandoz och andra antipsykotika rekommenderas i allmänhet inte. När Clozapine Sandoz sätts in hos en patient som får annan oral behandling med antipsykotika rekommenderas att först avsluta detta antipsykotika genom att gradvis minska dosen.
Följande dosering rekommenderas:
Terapiresistenta schizofrenipatienter
Startdos
12,5 mg en eller två gånger första dagen, följt av 25 mg en eller två gånger andra dagen. Om detta tolereras väl kan dagsdosen ökas långsamt med 25 till 50 mg åt gången, tills en dosnivå på upp till 300 mg/dag uppnås inom 2 till 3 veckor. Dagsdosen kan därefter vid behov ytterligare ökas med 50 till 100 mg åt gången, en till två gånger per vecka, företrädesvis en gång per vecka.
Terapeutiskt dosintervall
Hos de flesta patienter kan en antipsykotisk effekt förväntas vid en dos av 200 till 450 mg/dag, i uppdelade doser. Den totala dagsdosen kan fördelas ojämnt med en större del på kvällen.
Maximal dos
Ett fåtal patienter kan kräva högre doser för att uppnå full terapeutisk effekt. I dessa fall kan långsam stegvis dosökning (dvs. ej överstigande 100 mg), upp till 900 mg/dag tillåtas. Härvid bör hänsyn tas till den ökade risken för biverkningar (framförallt kramper) vid doser överstigande 450 mg/dag.
Underhållsdos
Då maximal terapeutisk effekt uppnåtts, kan denna hos många patienter bibehållas med en lägre dos. Försiktig dostitrering nedåt rekommenderas därför. Behandlingen ska pågå i minst 6 månader. Om dagsdosen inte överstiger 200 mg kan en engångsdos på kvällen vara lämplig.
Avslutning av behandlingen
I fall där behandlingen planeras avslutas, rekommenderas en gradvis reducering av dosen under 1 till 2 veckor. Om behandlingen måste avbrytas abrupt ska patienten noggrant observeras med avseende på reaktioner vid utsättande av läkemedlet (se avsnitt 4.4).
Återinsättande av behandling
Om behandlingsuppehållet sedan senaste dos överstigit 2 dagar ska behandlingen återinsättas med 12,5 mg, som ges en eller två gånger första dagen. Om denna dos tolereras väl kan det vara möjligt att titrera dosen till terapeutisk nivå snabbare än som rekommenderas vid den initiala behandlingen. Återtitrering ska dock ske med yttersta försiktighet hos sådana patienter som fått andnings- eller hjärtstillestånd vid den initiala dostitreringen (se avsnitt 4.4) men hos vilka det gick att titrera till en terapeutisk dos.
Psykoser som uppkommit under behandling av Parkinsons sjukdom, i de fall där standardbehandling har misslyckats
Startdos
Startdosen får inte överstiga 12,5 mg/dag och bör ges på kvällen. Efterföljande dosökningar ska göras med 12,5 mg åt gången med högst två dosökningar per vecka upp till maximalt 50 mg, vilket är den dos som ska uppnås först i slutet av andra veckan. Den totala dagsdosen ges med fördel som en engångsdos på kvällen.
Terapeutiskt dosintervall
Den effektiva dosen ligger i genomsnitt mellan 25 och 37,5 mg per dag. Om behandling i minst en vecka med dosen 50 mg inte ger tillfredsställande terapeutiskt svar, kan dosen ökas försiktigt med 12,5 mg per vecka.
Maximal dos
Dosen 50 mg per dag ska endast undantagsvis överskridas och den maximala dosen 100 mg per dag får aldrig överskridas.
Dosökning ska begränsas eller uppskjutas om ortostatisk hypotension, svår sedering eller förvirring uppkommer. Blodtrycket ska kontrolleras under de första behandlingsveckorna.
Underhållsdos
När fullständig remission av de psykotiska symtomen varat i minst 2 veckor är det möjligt att öka medicineringen för Parkinsons sjukdom om så erfordras, grundat på motorisk status. Om detta medför att de psykotiska symtomen återkommer kan Clozapine Sandoz-dosen ökas med 12,5 mg per vecka upp till maximalt 100 mg per dag, givet som en eller två doser (se ovan).
Avslutning av behandlingen
En gradvis dosreduktion i steg om 12,5 mg under en tid på minst en vecka (företrädesvis två), rekommenderas.
Behandlingen måste avbrytas omedelbart om neutropeni eller agranulocytos uppkommer (se avsnitt 4.4). I en sådan situation är noggrann psykiatrisk övervakning av patienten viktig eftersom symtomen kan återkomma snabbt.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Clozapine Sandoz bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion och resultaten av leverfunktionstester bör följas upp regelbundet (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Inga pediatriska studier har utförts. Säkerhet och effekt för Clozapine Sandoz för barn och ungdomar under 16 år har ännu inte fastställts. Läkemedlet ska inte ges till denna grupp förrän ytterligare data finns tillgängliga.
Patienter 60 år och äldre
En mycket låg dos (en engångsdos på 12,5 mg den första dagen) rekommenderas vid inledning av behandlingen. Efterföljande dosökningar bör begränsas till 25 mg/dag.
Administreringssätt
Clozapine Sandoz administreras oralt.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Patienter som inte kan genomgå regelbundna blodbildskontroller.
Toxisk eller idiosynkratisk granulocytopeni/agranulocytos i anamnesen (med undantag av granulocytopeni/agranulocytos från tidigare kemoterapi).
Klozapin-inducerad agranulocytos i anamnesen.
Behandling med Clozapine Sandoz får inte påbörjas samtidigt med läkemedel som potentiellt kan orsaka agranulocytos; samtidig användning av antipsykotika i depotform avrådes.
Försämrad benmärgsfunktion.
Okontrollerad epilepsi.
Alkohol- och toxiskt utlösta psykoser, läkemedelsförgiftningar, komatösa tillstånd.
Cirkulationskollaps och/eller CNS-depression av olika orsaker.
Allvarlig njur- eller hjärtsjukdom (t ex myokardit).
Aktiv leversjukdom med illamående, anorexi eller gulsot; progressiv leversjukdom, leversvikt.
Paralytisk ileus.
Agranulocytos
Clozapine Sandoz kan orsaka agranulocytos. Incidensen och risken för dödligt förlopp av agranulocytos har avtagit markant sedan kontroll av antal vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter infördes. Följande försiktighetsåtgärder är därför obligatoriska och ska följas i enlighet med de officiella rekommendationerna.
På grund av riskerna med Clozapine Sandoz ska dess användning begränsas till patienter för vilka det är indicerat enligt avsnitt 4.1 och:
som initialt har normala leukocytvärden, [antal vita blodkroppar ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) och totalantalet på neutrofila granulocyter ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l)], och
hos vilka kontroll av antal vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter kan utföras varje vecka under de första 18 veckorna och därefter åtminstone var fjärde vecka så länge behandlingen pågår samt ytterligare 4 veckor efter avslutad behandling med Clozapine Sandoz.
Innan klozapinbehandlingen sätts in ska patienten genomgå blodbildskontroll (se ”agranulocytos”) samt anamnes upptas och en vanlig läkarundersökning genomföras. Patienter med tidigare hjärtsjukdom eller onormala hjärtfynd vid kroppsundersökning ska remitteras till specialist för ytterligare undersökning som skulle kunna omfatta EKG och patienten ska behandlas endast om nyttan klart överväger riskerna (se avsnitt 4.3).
Innan behandling inleds ska behandlande läkare överväga att utföra EKG.
Kontroll av antal vita blodkroppar och totalantal neutrofila granulocyter
Kontroll av antalet vita blodkroppar och differentialräkning måste utföras inom 10 dagar före behandling med Clozapine Sandoz, för att säkerställa att endast patienter med normalt antal vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter [antal vita blodkroppar ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) och totalantalet neutrofila granulocyter ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l)], får klozapin. Efter insättning av behandlingen måste antalet vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter kontrolleras regelbundet varje vecka under de första 18 veckorna och därefter minst var fjärde vecka.
Kontrollen ska fortsätta så länge behandlingen pågår samt ytterligare 4 veckor efter avslutad behandling med Clozapine Sandoz eller tills hematologisk återhämtning har inträtt (se ”Lågt antal vita blodkroppar/totalantalet neutrofila granulocyter” nedan). Vid varje besök måste patienten påminnas om att omedelbart kontakta behandlande läkare om någon infektion, feber, halsont eller andra influensaliknande symtom utbryter. Blodkontroll (antal vita blodkroppar och differentialräkning) måste utföras omedelbart om några tecken eller symtom på infektion uppkommer.
Lågt antal vita blodkroppar/totalantal neutrofila granulocyter
Om antalet vita blodkroppar sjunker till värden mellan 3000/mm3 (3,0x109/l) och 3500/mm3 (3,5x109/l) eller totalantalet neutrofila granulocyter sjunker till mellan 1500/mm3 (1,5x109/l) och 2000/mm3 (2,0x109/l), måste hematologisk utredning göras minst två gånger per vecka tills patientens värde på vita blodkroppar och totalantalet på neutrofila granulocyter stabiliserats inom intervallet 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/l) respektive 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/l) eller högre.
Clozapine Sandoz-behandlingen ska omedelbart avbrytas om antalet vita blodkroppar är mindre än 3000/mm3 (3,0x109/l) under behandlingen eller totalantalet neutrofila granulocyter är mindre än 1500/mm3 (1,5x109/l). Blodbildskontroll ska därefter göras dagligen och patienterna ska noga observeras så att eventuella influensaliknande symtom, eller andra symtom som tyder på infektion, upptäcks. Bekräftelse på blodvärdena rekommenderas genom utförande av två blodkroppsräkningar under två på varandra följande dagar. Clozapine Sandoz-behandlingen ska dock avbrytas efter den första blodkroppsräkningen.
Efter Clozapine Sandoz-behandlingen avbrutits krävs hematologisk utredning tills blodkroppsvärdena återgått till de normala.
Tabell 1
Om Clozapine Sandoz har satts ut och antalet vita blodkroppar fortsätter sjunka under 2000 mm3 (2,0x109/l) eller absolutvärdet på neutrofila granulocyter sjunker under 1000 mm3 (1,0x109/l) måste en erfaren hematolog involveras i behandlingen.
Terapiavbrott av hematologiska skäl
Patienter hos vilka behandlingen med Clozapine Sandoz avbrutits på grund av lågt antal vita blodkroppar eller lågt totalantal neutrofila granulocyter (se ovan) får inte på nytt exponeras för Clozapine Sandoz.
Förskrivande läkare rekommenderas att införa patienternas blodvärden i journalen och att vidta nödvändiga åtgärder för att förhindra att patienterna av misstag åter får läkemedlet vid något annat tillfälle.
Terapiavbrott av andra skäl
Patienter som har intagit Clozapine Sandoz i mer än 18 veckor och som gjort ett uppehåll på mer än 3 dagar men mindre än 4 veckor, bör kontrolleras varje vecka på antal vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter i ytterligare 6 veckor. Om inga onormala värden observeras kan man återgå till kontroller med som längst 4 veckors intervall. Om avbrottet har varat 4 veckor eller längre är kontroller varje vecka under de följande 18 veckorna nödvändigt och dosen bör åter titreras (se avsnitt 4.2).
Andra försiktighetsåtgärder
Eosinofili
Clozapine Sandoz-behandlingen rekommenderas avbrytas vid eosinofili, om eosinofilvärdet stiger över 3000/mm3 (3,0x109/l). Behandlingen får återinsättas endast om eosinofilvärdet sjunkit under 1000/mm3 (1,0x109/l).
Trombocytopeni
Clozapine Sandoz-behandlingen rekommenderas avbrytas vid trombocytopeni, om trombocytvärdet sjunker under 50 000/mm3 (50x109/l).
Kardiovaskulär sjukdom
Ortostatisk hypotension, med eller utan synkope, kan uppträda under behandling med Clozapine Sandoz. I sällsynta fall kan kollapsen vara djup och åtföljas av hjärt- och andningsstillestånd. Sådana reaktioner är vanligare vid samtidigt intag av bensodiazepiner eller andra psykofarmaka (se avsnitt 4.5) och under den initiala dostitreringen i samband med snabb dosökning. I mycket sällsynta fall kan de också uppträda redan efter första dosen. Därför fordras noggrann övervakning då patienterna påbörjar medicineringen med Clozapine Sandoz. Blodtryckskontroll i både stående och liggande ställning erfordras under de första veckornas behandling hos patienter med Parkinsons sjukdom.
Vid analys av säkerhetsdatabaserna fann man att användning av Clozapine Sandoz är förenat med ökad risk för myokardit, särskilt, men inte begränsat till, de första två behandlingsmånaderna. Vissa av dessa fall har varit dödliga. Perikardit/perikardiell utgjutning och kardiomyopati har också rapporterats i samband med Clozapine Sandoz-användning. Även dessa inkluderar dödsfall. Myokardit eller kardiomyopati ska misstänkas hos patienter som får ihållande takykardi i vila, särskilt under de första 2 månaderna och/eller hjärtklappning, arytmier, bröstsmärta och andra tecken på hjärtsvikt (t ex oförklarlig trötthet, dyspné, takypné) eller symtom som liknar hjärtinfarkt. Andra symtom som kan uppträda, förutom de nämnda, är influensaliknande symtom. Om myokardit eller kardiomyopati misstänks ska Clozapine Sandoz-behandlingen omedelbart avbrytas och patienten genast remitteras till kardiolog.
Hos patienter som diagnostiseras med kardiomyopati under behandling med Clozapine Sandoz finns en risk att utveckla mitralklaffinsufficiens. Mitralklaffinsufficiens har rapporterats hos fall av kardiomyopati relaterad till behandling med Clozapine Sandoz. Dessa fall av mitralklaffinsuficiens rapporterades antingen som mild eller måttlig mitral regurgitation på tvådimensionell ekokardiografi (2D-eko) (se avsnitt 4.8).
Patienter som fått klozapin-inducerad myokardit får inte på nytt exponeras för Clozapine Sandoz.
Hjärtinfarkt
Det finns rapporter efter godkännandet för försäljning på hjärtinfarkt inkluderande dödsfall. Orsakssambanden var svårbedömda i de flesta av dessa fall p.g.a. allvarliga underliggande hjärtsjukdomar och rimliga alternativa orsaker.
Förlängning av QT-intervallet
Liksom med andra antipsykotika rekommenderas försiktighet hos patienter med känd kardiovaskulär sjukdom eller tidigare QT-förlängning i släkten.
Liksom med andra antipsykotika ska försiktighet iakttas när klozapin förskrivs med läkemedel som man vet ökar QTc-intervallet.
Cerebrovaskulära biverkningar
Ungefär en trefaldig risk för cerebrovaskulära biverkningar har setts i randomiserade placebokontrollerade kliniska studier hos dementa patienter som behandlats med atypiska antipsykotika. Mekanismen bakom denna ökade risk är inte känd. En ökad risk kan inte uteslutas för andra antipsykotika eller andra patientpopulationer. Klozapin ska användas med försiktighet hos patienter med riskfaktorer för stroke.
Risk för tromboembolism
Eftersom Clozapine Sandoz-behandling eventuellt står i samband med uppkomst av tromboembolism, ska immobilisering undvikas.
Fall av venös tromboembolism (VTE) har rapporterats för antipsykotika. Eftersom patienter behandlade med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE, bör alla tänkbara riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandling med Clozapine Sandoz och preventiva åtgärder bör insättas.
Kramper
Patienter med epilepsi i anamnesen ska noggrant observeras under Clozapine Sandoz-behandlingen eftersom kramper har rapporterats och dessa är dosrelaterade. I sådana fall ska dosen reduceras (se avsnitt 4.2) och vid behov ska antiepileptika sättas in.
Antikolinerga effekter
Clozapine Sandoz har en antikolinerg verkan som kan ge biverkningar i hela kroppen. Vid prostataförstoring och trångkammarvinkelglaukom fordras noggrann övervakning. Clozapine Sandoz har, sannolikt på grund av dess antikolinerga egenskaper, satts i samband med varierande grad av försämrad tarmperistaltik, från förstoppning till tarmobstruktion, fekal impaktion, paralytisk ileus, megakolon och intestinalt infarkt/ischemi (se avsnitt 4.8). I sällsynta fall har de haft dödlig utgång. Särskild försiktighet krävs för de patienter som samtidigt får läkemedel som kan orsaka förstoppning (speciellt sådana med antikolinerga egenskaper som vissa antipsykotika, antidepressiva och medel vid parkinsonism). Även hos patienter som tidigare haft sjukdom i kolon eller genomgått operation i nedre delen av buken ska försiktighet iakttas, eftersom dessa tillstånd kan förvärra situationen. Det är av yttersta vikt att förstoppning uppmärksammas och behandlas aktivt.
Feber
Övergående temperaturstegring, med temperatur över 38ºC, och med högst frekvens inom de första 3 veckorna, kan uppträda under behandling med Clozapine Sandoz. Feberreaktionen är i allmänhet benign. Någon gång kan den åtföljas av en ökning eller minskning av antalet vita blodkroppar. Patienter med feber ska noggrant undersökas för att utesluta en potentiell, bakomliggande infektion eller utveckling av agranulocytos. Vid hög feber bör man överväga möjligheten av malignt neuroleptikasyndrom (NMS). Om diagnosen NMS kan bekräftas ska behandling med Clozapine Sandoz avbrytas omedelbart och lämpliga medicinska åtgärder ska sättas in.
Fall
Clozapine Sandoz kan orsaka anfall, somnolens, postural hypotension, motorisk och sensorisk instabilitet, vilket kan leda till fall och följaktligen frakturer eller andra skador. För patienter med sjukdomar, tillstånd eller mediciner som kan förvärra dessa effekter, bör en komplett fallriskbedömning utföras vid initiering av antipsykotisk behandling och återkommande för patienter med långvarig antipsykotisk behandling.
Metabola förändringar
Atypiska neuroleptika, inklusive Clozapine Sandoz, har associerats med metabola förändringar som kan öka den kardiovaskulära/cerebrovaskulära risken. Dessa metabola förändringar kan inkludera hyperglykemi, dyslipidemi och viktökning. Även om atypiska antipsykotika kan ge vissa metabola förändringar så har varje läkemedel i klassen sin egen specifika profil.
Hyperglykemi
Försämrad glukostolerans och/eller utveckling av eller förvärrad diabetes mellitus har rapporterats i sällsynta fall under behandling med klozapin. Mekanismen för detta potentiella samband har ännu inte fastställts. Mycket sällsynta fall av allvarlig hyperglykemi med ketoacidos eller hyperosmolär koma har beskrivits hos patienter, som inte tidigare haft hyperglykemi. Några av dessa har haft dödlig utgång. De uppföljningsdata som finns tillgängliga, visar att utsättande av klozapin i de flesta fall resulterade i återgång till normal glukostolerans och att återinsättande av klozapin resulterade i att glukostoleransen på nytt försämrades. Patienter med en fastställd diagnos för diabetes mellitus som har inlett behandling med atypiska antipsykotika bör kontrolleras regelbundet med avseende på försämrad glukoskontroll. Patienter med riskfaktorer för diabetes mellitus (t.ex. fetma, diabetes i släkten) som inleder en behandling med atypiska antipsykotika bör genomgå ett fasteblodglukostest i början av behandlingen och periodvis under behandlingen. Patienter som utvecklar symtom på hyperglykemi under behandling med atypiska antipsykotika bör genomgå ett fasteblodglukostest. I vissa fall har hyperglykemin försvunnit när behandlingen med det atypiska antipsykotikumet har avbrutits; vissa patienter har dock krävt en fortsatt diabetesbehandling trots avbruten behandling av det misstänka läkemedlet. Utsättande av klozapin bör övervägas hos patienter där aktiv medicinsk vård av hyperglykemin har misslyckats.
Dyslipidemi
Oönskade förändringar i lipider har observerats hos patienter behandlade med atypiska antipsykotika, inklusive Clozapine Sandoz. Klinisk uppföljning, inklusive bedömning av utgångsvärden samt regelbundna uppföljande bedömningar av lipider, rekommenderas för patienter som använder klozapin.
Viktökning
Viktökning har observerats vid användning av atypiska antipsykotika, inklusive Clozapine Sandoz. Klinisk uppföljning av vikten rekommenderas.
”Rebound”, utsättningseffekter
Akuta utsättningsreaktioner har rapporterats när klozapinintag har avbrutits abrupt, därför rekommenderas långsam utsättning. Om abrupt avbrytande är nödvändigt (t ex på grund av leukopeni), ska patienten noga observeras med avseende på återkommande psykotiska symtom och symtom som kan hänföras till kolinerg ”rebound”, som t ex riklig svettning, huvudvärk, illamående, kräkning och diarré.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Patienter med stabil leversjukdom sedan tidigare kan få Clozapine Sandoz, men leverfunktionstest bör tas regelbundet. Leverfunktionstest ska tas på patienter som under Clozapine Sandoz-behandlingen får symtom som kan tyda på leversvikt, t.ex. illamående, kräkningar och/eller aptitlöshet. Om de ökade värdena är kliniskt betydelsefulla (mer än 3 gånger den övre normalgränsen) eller om symtom på gulsot uppkommer, måste behandlingen med Clozapine Sandoz avslutas. Behandlingen kan endast återinsättas (se ”Återinsättande av behandling” i avsnitt 4.2) om leverfunktionsvärdena återgått till det normala. I sådana fall ska leverfunktionen följas upp noga efter återinsättandet av Clozapine Sandoz.
Patienter i åldern 60 år eller äldre
En lägre startdos rekommenderas hos patienter som är 60 år eller äldre (se avsnitt 4.2).
Ortostatisk hypotension kan uppkomma vid Clozapine Sandoz-behandling och fall av takykardi, som kan vara ihållande, har rapporterats. Patienter som är 60 år eller äldre, särskilt de som har nedsatt kardiovaskulär funktion, kan vara mer känsliga för dessa effekter.
Patienter som är 60 år eller äldre kan också vara speciellt känsliga för de antikolinerga effekterna av Clozapine Sandoz, som t ex urinretention och förstoppning.
Ökad dödlighet hos äldre med demens
Data från två stora observationsstudier visade att äldre personer med demens som behandlas med antipsykotika löper en liten ökad risk att dö jämfört med obehandlade personer. Det finns inte tillräckliga data för att ge en säker bedömning av den exakta omfattningen av risken. Orsaken till den ökade risken är inte känd.
Clozapine Sandoz är inte godkänd för behandling av demensrelaterade beteendestörningar.
Clozapine Sandoz innehåller laktos och natrium
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Kontraindikation vid samtidig användning
Substanser som har en substantiell potential att vara benmärgshämmande får inte användas samtidigt med Clozapine Sandoz (se avsnitt 4.3).
Långtidsverkande antipsykotika i depåform (som har en myelosuppressiv potential) får inte användas samtidigt med Clozapine Sandoz, eftersom de inte kan avlägsnas snabbt från kroppen vid tillfällen då detta är nödvändigt, t ex neutropeni (se avsnitt 4.3).
Alkohol ska inte intas samtidigt med Clozapine Sandoz på grund av potentiering av den sedativa effekten.
Försiktighetsåtgärder inklusive dosjustering
Clozapine Sandoz kan förstärka de centralnervösa effekterna av CNS-depressiva läkemedel, som t ex narkotika, antihistaminer och bensodiazepiner. Särskild försiktighet tillråds då Clozapine Sandoz sätts in hos patienter som får bensodiazepin eller något annat psykofarmakum. Dessa patienter kan ha en ökad benägenhet för cirkulationskollaps, som i sällsynta fall kan vara djup, och leda till hjärt- och/eller andningsstillestånd. Det är inte klarlagt om hjärt- eller andningskollaps kan förebyggas genom dosjustering.
Det är också viktigt att iaktta försiktighet vid samtidig administrering av läkemedel som har antikolinerga, hypotensiva eller andningsdepressiva effekter, då dessa läkemedel kan ge additiva effekter.
På grund av de anti-alfa-adrenerga egenskaperna kan Clozapine Sandoz reducera den blodtryckshöjande effekten av noradrenalin eller andra viktiga alfa-adrenergika och upphäva pressoreffekten av adrenalin.
Samtidig administrering av läkemedel som hämmar cytokrom P450-isoenzymernas aktivitet, kan öka plasmanivåerna av klozapin och dosen av klozapin kan behöva reduceras för att förhindra biverkningar. Detta är viktigt främst för hämmare av CYP 1A2 såsom koffein (se nedan), perazin och den selektiva serotoninåterupptagshämmaren fluovoxamin. Vissa av de andra selektiva serotoninåterupptagshämmarna som fluoxetin, paroxetin och i mindre utsträckning sertralin är CYP 2D6-hämmare och därmed är interaktioner med klozapin mindre sannolika. Farmakokinetiska interaktioner med CYP3 A4-hämmare såsom azol-antimykotika, cimetidin, erytromycin och proteashämmare är också mindre sannolika, även om vissa interaktioner har rapporterats. Hormonella preventivmedel (inklusive kombinationer av östrogen och progesteron eller enbart progesteron) är hämmare av CYP 1A2, CYP 3A4 och CYP2C19. Initiering eller utsättning av hormonella preventivmedel kan därför kräva individuell dosjustering av klozapin. Eftersom plasmakoncentrationerna av klozapin ökar vid koffeinintag och minskar med nästan 50% efter en 5 dagar koffeinfri period, kan ändring av klozapindosen vara nödvändig, då kaffevanorna förändras. Vid plötsligt rökavbrott kan plasmakoncentrationen av klozapin stiga och leda till ökade biverkningar.
Interaktion mellan citalopram och klozapin har rapporterats, vilket innebär att det kan finnas en ökad risk för biverkningar associerade till klozapin. Bakgrunden till denna interaktion har inte fullständigt klarlagts.
Samtidig administrering av läkemedel som inducerar cytokrom P450-enzymerna kan reducera plasmanivåerna av klozapin och leda till minskad effekt. Läkemedel som inducerar cytokrom P450-aktiviteten och där interaktioner med klozapin rapporterats innefattar t ex karbamazepin (får inte användas samtidigt som klozapin på grund av dess myelosuppressiva potential), fenytoin och rifampicin. Kända inducerare av CYP1A2 såsom omeprazol, kan medföra minskade klozapinnivåer. Potentialen för minskad effekt av klozapin bör tas hänsyn till när denna typ av inducerare används i kombination med dessa läkemedel.
Övrigt
Samtidig administrering av litium eller andra CNS-aktiva substanser kan öka risken för utveckling av malignt neuroleptikasyndrom (NMS).
Sällsynta men allvarliga fall av kramper, däribland uppkomst av kramper hos patienter som inte är epileptiker och enstaka fall av delirium, har rapporterats då Clozapine Sandoz gavs samtidigt med valproinsyra. Dessa effekter kan bero på en farmakodynamisk interaktion, vars mekanism inte har fastställts.
Försiktighet tillråds hos patienter som samtidigt får behandling med andra läkemedel, vilka antingen är hämmare eller inducerare av cytokrom P450-isoenzymer. Inga kliniskt relevanta interaktioner har ännu observerats för tricykliska antidepressiva, fentiaziner och klass IC-antiarytmika, alla kända för att binda till cytokrom P450 2D6.
Liksom med andra antipsykotika bör förskrivning av klozapin tillsammans med läkemedel som förlänger QT-intervallet eller orsakar elektrolytrubbning ske med försiktighet.
En översikt av de interaktioner med andra läkemedel som anses vara de viktigaste med Clozapine Sandoz finns i Tabell 2 nedan. Listan är inte fullständig.
Tabell 2: Hänvisning till de vanligaste interaktionerna med Clozapine Sandoz
Graviditet
Det finns endast begränsade kliniska data rörande gravida kvinnor som exponerats för klozapin. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vid graviditet, embryonal/foster- utveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3). Förskrivning till gravida kvinnor ska ske med försiktighet.
Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive Clozapine Sandoz) under graviditetens sista trimester löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala och/eller utsättningssymtom som kan variera i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Det finns rapporter om agitation, muskelhypertoni, muskelhypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter. Nyfödda bör därför övervakas noga.
Amning
Djurstudier tyder på att klozapin utsöndras i bröstmjölk och har en effekt på barn som ammas. Därför ska kvinnor inte ta Clozapine Sandoz under amningsperioden.
Fertilitet
Data avseende effekterna av klozapin på fertiliteten hos människa är begränsade och ofullständiga. Hos han- och honråttor påverkades inte fertiliteten vid administrering av upptill 40 mg/kg klozapin, vilket motsvarar en dos hos människa på 6,4 mg/kg eller ungefär en tredjedel av högsta tillåtna vuxendos.
Kvinnor i fertil ålder
Byte från andra antipsykotika till Clozapine Sandoz kan resultera i en återgång till normala menstruationer. Lämplig antikonceptionsmetod bör därför användas av kvinnor i fertil ålder.
På grund av den sedativa effekten av Clozapine Sandoz och lägre kramptröskel ska bilkörning eller handhavande av maskiner undvikas, särskilt under de första behandlingsveckorna.
Summering av säkerhetsprofilen
Biverkningsprofilen är till övervägande del förutsägbar från dess farmakologiska egenskaper. Ett viktigt undantag är dess benägenhet att ge upphov till agranulocytos (se avsnitt 4.4). På grund av denna risk är användningen begränsad till terapiresistent schizofreni och psykoser, som uppkommit under behandling av Parkinsons sjukdom, i de fall där standardbehandling har misslyckats. Blodkontroller utgör en väsentlig del i vården av patienter som får klozapin, men läkaren bör också känna till andra sällsynta men allvarliga biverkningar för att förhindra morbiditet och mortalitet. Vissa av dessa kan endast diagnostiseras i tidigt stadium efter noggrann observation och intervju av patienten.
De allvarligaste biverkningarna som förekommit med klozapin är agranulocytos, kramper, kardiovaskulära effekter och feber (se avsnitt 4.4). De vanligaste biverkningarna är dåsighet/sedering, yrsel, takykardi, förstoppning och hypersalivation.
Data från kliniska studier visade att behandlingen avbröts hos en varierande andel av klozapinbehandlade patienter (från 7,1–15,6 %) till följd av en biverkning, inklusive enbart de biverkningar som rimligtvis kunde associeras med klozapin. De vanligare händelserna som ansågs vara orsak till avbrytande av behandlingen var leukopeni, somnolens, yrsel (exkl. vertigo) och psykotiska besvär.
Blodet och lymfsystemet
Utveckling av granulocytopeni och agranulocytos är en risk som föreligger vid användning av Clozapine Sandoz. Agranulocytos är vanligen reversibel vid utsättning men kan orsaka sepsis och kan vara dödlig. Eftersom omedelbart utsättande av behandlingen är nödvändigt för att förhindra utveckling av livshotande agranulocytos är kontroll av antalet vita blodkroppar obligatorisk (se avsnitt 4.4). Tabell 3 nedan sammanfattar den uppskattade incidensen av agranulocytos under olika perioder av Clozapine Sandoz-behandlingen.
Tabell 3: Uppskattad incidens av agranulocytos1
1 Resultat från UK Clozaril Patient Monitoring Service livstidsregisterstudie mellan 1989 och 2001.
2 Person-tid är summan av enskilda tidsenheter som patienterna i registret har exponerats för Clozapine Sandoz innan agranulocytos påvisades. Till exempel, 100 000 personveckor kan ha observerats för 1000 patienter som var i registret i 100 veckor (100*1000 = 100 000), eller för 200 patienter som var i registret i 500 veckor (200*500 = 100 000) innan agranulocytos påvisades.
Den kumulativa incidensen av agranulocytos i UK Clozaril Patient Monitoring Scheme livstidsregister (0 - 11,6 år mellan 1989 och 2001) är 0,78%. Majoriteten av fallen (ungefär 70%) inträffar inom de första 18 behandlingsveckorna.
Metabolism och nutrition
Nedsatt glukostolerans och/eller utveckling eller exacerbation av diabetes mellitus har i sällsynta fall rapporterats under behandling med klozapin. Allvarlig hyperglykemi, som ibland har gett upphov till ketoacidos/hyperosmolär koma, har i mycket sällsynta fall rapporterats för patienter som tidigare inte haft hyperglykemi. Glukosnivåerna normaliserades hos de flesta patienter efter det att Clozapine Sandoz-behandlingen avbrutits och i några fall återkom hyperglykemin när behandlingen åter insattes. De flesta patienterna hade riskfaktorer för icke-insulinberoende diabetes mellitus, men hyperglykemi har också dokumenterats för patienter med icke kända riskfaktorer (se avsnitt 4.4).
Centrala och perifera nervsystemet
De mycket vanliga biverkningar som observerats är dåsighet/sedering och yrsel.
Clozapine Sandoz kan orsaka EEG-förändringar som kan anta ”spike and wave” utseende. En dosberoende sänkning av kramptröskeln kan framkalla myokloniska ryck eller generell kramp. Dessa symtom är vanligare vid snabb dosökning och hos patienter med epilepsi. I dessa fall ska dosen reduceras och vid behov ska antiepileptika insättas. Karbamazepin måste undvikas på grund av risk för benmärgssuppression. För andra antiepileptika bör man beakta risken för farmakokinetiska interaktioner. I sällsynta fall kan patienter som behandlas med Clozapine Sandoz få delirium.
Tardiv dyskinesi har rapporterats mycket sällsynt hos patienter som tar Clozapine Sandoz och som tidigare har behandlats med andra antipsykotika. Patienter som utvecklat tardiv dyskinesi med andra antipsykotika har förbättrats med Clozapine Sandoz-behandling.
Hjärtat
Takykardi och postural hypotension, med eller utan synkope, kan förekomma, särskilt under de första behandlingsveckorna. Prevalensen och svårighetsgraden av hypotensionen påverkas av hastigheten och storleken på dostitreringen. Cirkulationskollaps som en följd av kraftig hypotension har rapporterats för Clozapine Sandoz, särskilt i samband med aggressiv titrering. Detta kan leda till allvarliga konsekvenser som hjärt- och andningsstillestånd.
En minoritet av Clozapine Sandoz-behandlade patienter får EKG-förändringar liknande de som ses med andra antipsykotika. Dessa förändringar omfattar ST-sänkning och utplaning eller inversion av T-vågen, vilka normaliseras efter utsättande av Clozapine Sandoz. Den kliniska betydelsen av dessa förändringar är oklar. Sådana avvikelser har dock observerats hos patienter med myokardit, vilket därför ska tas i beaktande.
Enstaka fall av hjärtarytmier, perikardit/perikardiell utgjutning och myokardit har rapporterats, i vissa fall med dödlig utgång. Majoriteten av myokarditfallen inträffade under de 2 första månaderna av behandlingen. Kardiomyopati uppträdde i allmänhet senare under behandlingen.
I vissa fall av myokardit (cirka 14%) och perikardit/perikardiell utgjutning har även eosinofili rapporterats. Det är dock inte känt om eosinofili är en tillförlitlig prediktor av kardit.
Tecken och symtom på myokardit eller kardiomyopati omfattar ihållande takykardi i vila, hjärtklappning, arytmier, bröstsmärta och andra tecken på hjärtsvikt (t ex oförklarlig trötthet, dyspné, takypné), eller symtom som efterliknar myokardinfarkt. Utöver de nämnda kan också influensaliknande symtom förekomma.
Det är känt att plötslig, oförklarad död kan inträffa bland psykiatriska patienter som får konventionell antipsykotisk behandling men också hos obehandlade psykiatriska patienter. Sådana dödsfall har i mycket sällsynta fall rapporterats hos patienter som fått Clozapine Sandoz.
Blodkärl
Sällsynta fall av venös tromboembolism har rapporterats.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Andningsdepression eller andningsstillestånd, med eller utan cirkulationskollaps, har inträffat i mycket sällsynta fall (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Magtarmkanalen
Mycket vanliga biverkningar är förstoppning och hypersalivation. Illamående och kräkningar är vanliga biverkningar. Ileus har observerats i mycket sällsynta fall (se avsnitt 4.4). Sällsynta fall av dysfagi har observerats vid behandling med Clozapine Sandoz. Aspiration av intagen föda kan inträffa hos patienter med dysfagi eller som en följd av akut överdos.
Lever- och gallvägar
Förhöjda leverenzymvärden, vilka är övergående och asymtomatiska, kan förekomma. Hepatit och kolestatisk gulsot har observerats i sällsynta fall. Mycket sällsynta fall av fulminant levernekros har rapporterats. Om gulsot utvecklas ska Clozapine Sandoz sättas ut (se 4.4). Sällsynta fall av akut pankreatit har inträffat.
Njurar och urinvägar
Enstaka fall av akut interstitiell nefrit har rapporterats i samband med Clozapine Sandoz-behandling.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mycket sällsynta fall av priapism har rapporterats.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Fall av malignt neuroleptikasyndrom (NMS) har observerats hos patienter som fått Clozapine Sandoz enbart eller tillsammans med litium eller andra CNS-aktiva substanser.
Akuta utsättningsreaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.4).
Biverkningstabell
Tabellen nedan (Tabell 4) sammanfattar de ackumulerade biverkningarna som rapporterats spontant och i de kliniska studierna.
Tabell 4: Frekvens biverkningar under behandling med Clozapine Sandoz, uppskattad från spontanrapporter och från kliniska studier
Biverkningarna grupperas under frekvensrubriker enligt följande: Mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, <1/10), mindre vanlig (≥1/1000, <1/100), sällsynt (≥1/10000, <1/1000), mycket sällsynt (<1/10000), ingen känd frekvens (kan inte uppskattas från tillgängliga data).
* Biverkningar från spontana fallrapporter och litteraturfall efter godkännandet för försäljning.
** Dessa biverkningar var ibland dödliga.
Mycket sällsynta fall av ventrikulär takykardi, QT-förlängning som kan förknippas med Torsades de Pointes har observerats även om det inte finns något entydigt orsakssamband med användningen av detta läkemedel.
I de fall av överdosering, avsiktlig eller oavsiktlig, för vilka information om utgången föreligger, är mortaliteten omkring 12%. De flesta dödsfallen inträffade i samband med hjärtsvikt eller pneumoni, orsakat av aspiration och förekom vid doser över 2000 mg. Det finns rapporter om patienter som tillfrisknat efter överdoser på mer än 10 000 mg. Intag av doser så låga som 400 Clozapine Sandoz har emellertid hos några få vuxna individer, framförallt de som inte tidigare har exponerats för Clozapine Sandoz, lett till livshotande komatösa tillstånd och i ett fall till döden. Hos små barn gav en dos på 50 till 200 mg stark sedering eller koma utan att vara dödlig.
Symtom
Dåsighet, letargi, areflexi, koma, förvirring, hallucinationer, agitation, delirium, extrapyramidala symtom, hyperreflexi, kramper, hypersalivation, mydriasis, dimsyn, termolabilitet; hypotension, kollaps, takykardi, hjärtarytmier; aspirationspneumoni, dyspné, andningsdepression eller -svikt.
Behandling
Det finns inga specifika antidoter mot Clozapine Sandoz.
Ventrikelsköljning och/eller administrering av aktivt kol inom de första 6 timmarna efter intag av Clozapine Sandoz. Det är inte troligt att peritonealdialys och hemodialys har någon effekt. Symtomatisk behandling med kontinuerlig övervakning av hjärta, andning, kontroll av elektrolyter och syra-bas-balans. Användning av adrenalin ska undvikas vid behandling av hypotension på grund av risken för en ”omvänd adrenalin” effekt.
Noggrann medicinsk övervakning är nödvändig i minst 5 dagar då fördröjda reaktioner kan uppkomma.
Terapiresistent schizofreni
Clozapine Sandoz är indicerat vid behandling av terapiresistenta schizofrenipatienter och schizofrenipatienter som får allvarliga, icke behandlingsbara neurologiska biverkningar av andra antipsykotika, inklusive atypiska antipsykotika.
Terapiresistens definieras som frånvaro av tillfredställande klinisk förbättring trots behandling i adekvata doser med minst två olika antipsykotika, inklusive ett atypiskt antipsykotiskt läkemedel, under tillräckligt lång tid.
Psykos under behandling av Parkinsons sjukdom
Clozapine Sandoz är också indicerat för psykoser, som uppkommit under behandling av Parkinsons sjukdom, i de fall där standardbehandling har misslyckats.
Dosering
Doseringen ska anpassas individuellt. För varje patient ska lägsta effektiva dos användas.
En försiktig dosökning och ett uppdelat doseringsschema är nödvändigt för att minimera riskerna för hypotension, kramper och sedering.
Initiering av klozapinbehandling ska begränsas till patienter med ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) vita blodkroppar och ett totalantal på neutrofila granulocyter ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l) inom standardiserade normalvärden.
Dosjustering är indicerad hos patienter, som samtidigt får läkemedel som ger farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner med klozapin, som t ex bensodiazepiner eller selektiva serotoninåterupptagshämmare (se avsnitt 4.5).
Byte från tidigare behandling med antipsykotika till Clozapine Sandoz
Kombination av Clozapine Sandoz och andra antipsykotika rekommenderas i allmänhet inte. När Clozapine Sandoz sätts in hos en patient som får annan oral behandling med antipsykotika rekommenderas att först avsluta detta antipsykotika genom att gradvis minska dosen.
Följande dosering rekommenderas:
Terapiresistenta schizofrenipatienter
Startdos
12,5 mg en eller två gånger första dagen, följt av 25 mg en eller två gånger andra dagen. Om detta tolereras väl kan dagsdosen ökas långsamt med 25 till 50 mg åt gången, tills en dosnivå på upp till 300 mg/dag uppnås inom 2 till 3 veckor. Dagsdosen kan därefter vid behov ytterligare ökas med 50 till 100 mg åt gången, en till två gånger per vecka, företrädesvis en gång per vecka.
Terapeutiskt dosintervall
Hos de flesta patienter kan en antipsykotisk effekt förväntas vid en dos av 200 till 450 mg/dag, i uppdelade doser. Den totala dagsdosen kan fördelas ojämnt med en större del på kvällen.
Maximal dos
Ett fåtal patienter kan kräva högre doser för att uppnå full terapeutisk effekt. I dessa fall kan långsam stegvis dosökning (dvs. ej överstigande 100 mg), upp till 900 mg/dag tillåtas. Härvid bör hänsyn tas till den ökade risken för biverkningar (framförallt kramper) vid doser överstigande 450 mg/dag.
Underhållsdos
Då maximal terapeutisk effekt uppnåtts, kan denna hos många patienter bibehållas med en lägre dos. Försiktig dostitrering nedåt rekommenderas därför. Behandlingen ska pågå i minst 6 månader. Om dagsdosen inte överstiger 200 mg kan en engångsdos på kvällen vara lämplig.
Avslutning av behandlingen
I fall där behandlingen planeras avslutas, rekommenderas en gradvis reducering av dosen under 1 till 2 veckor. Om behandlingen måste avbrytas abrupt ska patienten noggrant observeras med avseende på reaktioner vid utsättande av läkemedlet (se avsnitt 4.4).
Återinsättande av behandling
Om behandlingsuppehållet sedan senaste dos överstigit 2 dagar ska behandlingen återinsättas med 12,5 mg, som ges en eller två gånger första dagen. Om denna dos tolereras väl kan det vara möjligt att titrera dosen till terapeutisk nivå snabbare än som rekommenderas vid den initiala behandlingen. Återtitrering ska dock ske med yttersta försiktighet hos sådana patienter som fått andnings- eller hjärtstillestånd vid den initiala dostitreringen (se avsnitt 4.4) men hos vilka det gick att titrera till en terapeutisk dos.
Psykoser som uppkommit under behandling av Parkinsons sjukdom, i de fall där standardbehandling har misslyckats
Startdos
Startdosen får inte överstiga 12,5 mg/dag och bör ges på kvällen. Efterföljande dosökningar ska göras med 12,5 mg åt gången med högst två dosökningar per vecka upp till maximalt 50 mg, vilket är den dos som ska uppnås först i slutet av andra veckan. Den totala dagsdosen ges med fördel som en engångsdos på kvällen.
Terapeutiskt dosintervall
Den effektiva dosen ligger i genomsnitt mellan 25 och 37,5 mg per dag. Om behandling i minst en vecka med dosen 50 mg inte ger tillfredsställande terapeutiskt svar, kan dosen ökas försiktigt med 12,5 mg per vecka.
Maximal dos
Dosen 50 mg per dag ska endast undantagsvis överskridas och den maximala dosen 100 mg per dag får aldrig överskridas.
Dosökning ska begränsas eller uppskjutas om ortostatisk hypotension, svår sedering eller förvirring uppkommer. Blodtrycket ska kontrolleras under de första behandlingsveckorna.
Underhållsdos
När fullständig remission av de psykotiska symtomen varat i minst 2 veckor är det möjligt att öka medicineringen för Parkinsons sjukdom om så erfordras, grundat på motorisk status. Om detta medför att de psykotiska symtomen återkommer kan Clozapine Sandoz-dosen ökas med 12,5 mg per vecka upp till maximalt 100 mg per dag, givet som en eller två doser (se ovan).
Avslutning av behandlingen
En gradvis dosreduktion i steg om 12,5 mg under en tid på minst en vecka (företrädesvis två), rekommenderas.
Behandlingen måste avbrytas omedelbart om neutropeni eller agranulocytos uppkommer (se avsnitt 4.4). I en sådan situation är noggrann psykiatrisk övervakning av patienten viktig eftersom symtomen kan återkomma snabbt.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Clozapine Sandoz bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion och resultaten av leverfunktionstester bör följas upp regelbundet (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Inga pediatriska studier har utförts. Säkerhet och effekt för Clozapine Sandoz för barn och ungdomar under 16 år har ännu inte fastställts. Läkemedlet ska inte ges till denna grupp förrän ytterligare data finns tillgängliga.
Patienter 60 år och äldre
En mycket låg dos (en engångsdos på 12,5 mg den första dagen) rekommenderas vid inledning av behandlingen. Efterföljande dosökningar bör begränsas till 25 mg/dag.
Administreringssätt
Clozapine Sandoz administreras oralt.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Patienter som inte kan genomgå regelbundna blodbildskontroller.
Toxisk eller idiosynkratisk granulocytopeni/agranulocytos i anamnesen (med undantag av granulocytopeni/agranulocytos från tidigare kemoterapi).
Klozapin-inducerad agranulocytos i anamnesen.
Behandling med Clozapine Sandoz får inte påbörjas samtidigt med läkemedel som potentiellt kan orsaka agranulocytos; samtidig användning av antipsykotika i depotform avrådes.
Försämrad benmärgsfunktion.
Okontrollerad epilepsi.
Alkohol- och toxiskt utlösta psykoser, läkemedelsförgiftningar, komatösa tillstånd.
Cirkulationskollaps och/eller CNS-depression av olika orsaker.
Allvarlig njur- eller hjärtsjukdom (t ex myokardit).
Aktiv leversjukdom med illamående, anorexi eller gulsot; progressiv leversjukdom, leversvikt.
Paralytisk ileus.
Agranulocytos
Clozapine Sandoz kan orsaka agranulocytos. Incidensen och risken för dödligt förlopp av agranulocytos har avtagit markant sedan kontroll av antal vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter infördes. Följande försiktighetsåtgärder är därför obligatoriska och ska följas i enlighet med de officiella rekommendationerna.
På grund av riskerna med Clozapine Sandoz ska dess användning begränsas till patienter för vilka det är indicerat enligt avsnitt 4.1 och:
som initialt har normala leukocytvärden, [antal vita blodkroppar ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) och totalantalet på neutrofila granulocyter ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l)], och
hos vilka kontroll av antal vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter kan utföras varje vecka under de första 18 veckorna och därefter åtminstone var fjärde vecka så länge behandlingen pågår samt ytterligare 4 veckor efter avslutad behandling med Clozapine Sandoz.
Innan klozapinbehandlingen sätts in ska patienten genomgå blodbildskontroll (se ”agranulocytos”) samt anamnes upptas och en vanlig läkarundersökning genomföras. Patienter med tidigare hjärtsjukdom eller onormala hjärtfynd vid kroppsundersökning ska remitteras till specialist för ytterligare undersökning som skulle kunna omfatta EKG och patienten ska behandlas endast om nyttan klart överväger riskerna (se avsnitt 4.3).
Innan behandling inleds ska behandlande läkare överväga att utföra EKG.
Kontroll av antal vita blodkroppar och totalantal neutrofila granulocyter
Kontroll av antalet vita blodkroppar och differentialräkning måste utföras inom 10 dagar före behandling med Clozapine Sandoz, för att säkerställa att endast patienter med normalt antal vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter [antal vita blodkroppar ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) och totalantalet neutrofila granulocyter ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l)], får klozapin. Efter insättning av behandlingen måste antalet vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter kontrolleras regelbundet varje vecka under de första 18 veckorna och därefter minst var fjärde vecka.
Kontrollen ska fortsätta så länge behandlingen pågår samt ytterligare 4 veckor efter avslutad behandling med Clozapine Sandoz eller tills hematologisk återhämtning har inträtt (se ”Lågt antal vita blodkroppar/totalantalet neutrofila granulocyter” nedan). Vid varje besök måste patienten påminnas om att omedelbart kontakta behandlande läkare om någon infektion, feber, halsont eller andra influensaliknande symtom utbryter. Blodkontroll (antal vita blodkroppar och differentialräkning) måste utföras omedelbart om några tecken eller symtom på infektion uppkommer.
Lågt antal vita blodkroppar/totalantal neutrofila granulocyter
Om antalet vita blodkroppar sjunker till värden mellan 3000/mm3 (3,0x109/l) och 3500/mm3 (3,5x109/l) eller totalantalet neutrofila granulocyter sjunker till mellan 1500/mm3 (1,5x109/l) och 2000/mm3 (2,0x109/l), måste hematologisk utredning göras minst två gånger per vecka tills patientens värde på vita blodkroppar och totalantalet på neutrofila granulocyter stabiliserats inom intervallet 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/l) respektive 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/l) eller högre.
Clozapine Sandoz-behandlingen ska omedelbart avbrytas om antalet vita blodkroppar är mindre än 3000/mm3 (3,0x109/l) under behandlingen eller totalantalet neutrofila granulocyter är mindre än 1500/mm3 (1,5x109/l). Blodbildskontroll ska därefter göras dagligen och patienterna ska noga observeras så att eventuella influensaliknande symtom, eller andra symtom som tyder på infektion, upptäcks. Bekräftelse på blodvärdena rekommenderas genom utförande av två blodkroppsräkningar under två på varandra följande dagar. Clozapine Sandoz-behandlingen ska dock avbrytas efter den första blodkroppsräkningen.
Efter Clozapine Sandoz-behandlingen avbrutits krävs hematologisk utredning tills blodkroppsvärdena återgått till de normala.
Tabell 1
Om Clozapine Sandoz har satts ut och antalet vita blodkroppar fortsätter sjunka under 2000 mm3 (2,0x109/l) eller absolutvärdet på neutrofila granulocyter sjunker under 1000 mm3 (1,0x109/l) måste en erfaren hematolog involveras i behandlingen.
Terapiavbrott av hematologiska skäl
Patienter hos vilka behandlingen med Clozapine Sandoz avbrutits på grund av lågt antal vita blodkroppar eller lågt totalantal neutrofila granulocyter (se ovan) får inte på nytt exponeras för Clozapine Sandoz.
Förskrivande läkare rekommenderas att införa patienternas blodvärden i journalen och att vidta nödvändiga åtgärder för att förhindra att patienterna av misstag åter får läkemedlet vid något annat tillfälle.
Terapiavbrott av andra skäl
Patienter som har intagit Clozapine Sandoz i mer än 18 veckor och som gjort ett uppehåll på mer än 3 dagar men mindre än 4 veckor, bör kontrolleras varje vecka på antal vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter i ytterligare 6 veckor. Om inga onormala värden observeras kan man återgå till kontroller med som längst 4 veckors intervall. Om avbrottet har varat 4 veckor eller längre är kontroller varje vecka under de följande 18 veckorna nödvändigt och dosen bör åter titreras (se avsnitt 4.2).
Andra försiktighetsåtgärder
Eosinofili
Clozapine Sandoz-behandlingen rekommenderas avbrytas vid eosinofili, om eosinofilvärdet stiger över 3000/mm3 (3,0x109/l). Behandlingen får återinsättas endast om eosinofilvärdet sjunkit under 1000/mm3 (1,0x109/l).
Trombocytopeni
Clozapine Sandoz-behandlingen rekommenderas avbrytas vid trombocytopeni, om trombocytvärdet sjunker under 50 000/mm3 (50x109/l).
Kardiovaskulär sjukdom
Ortostatisk hypotension, med eller utan synkope, kan uppträda under behandling med Clozapine Sandoz. I sällsynta fall kan kollapsen vara djup och åtföljas av hjärt- och andningsstillestånd. Sådana reaktioner är vanligare vid samtidigt intag av bensodiazepiner eller andra psykofarmaka (se avsnitt 4.5) och under den initiala dostitreringen i samband med snabb dosökning. I mycket sällsynta fall kan de också uppträda redan efter första dosen. Därför fordras noggrann övervakning då patienterna påbörjar medicineringen med Clozapine Sandoz. Blodtryckskontroll i både stående och liggande ställning erfordras under de första veckornas behandling hos patienter med Parkinsons sjukdom.
Vid analys av säkerhetsdatabaserna fann man att användning av Clozapine Sandoz är förenat med ökad risk för myokardit, särskilt, men inte begränsat till, de första två behandlingsmånaderna. Vissa av dessa fall har varit dödliga. Perikardit/perikardiell utgjutning och kardiomyopati har också rapporterats i samband med Clozapine Sandoz-användning. Även dessa inkluderar dödsfall. Myokardit eller kardiomyopati ska misstänkas hos patienter som får ihållande takykardi i vila, särskilt under de första 2 månaderna och/eller hjärtklappning, arytmier, bröstsmärta och andra tecken på hjärtsvikt (t ex oförklarlig trötthet, dyspné, takypné) eller symtom som liknar hjärtinfarkt. Andra symtom som kan uppträda, förutom de nämnda, är influensaliknande symtom. Om myokardit eller kardiomyopati misstänks ska Clozapine Sandoz-behandlingen omedelbart avbrytas och patienten genast remitteras till kardiolog.
Hos patienter som diagnostiseras med kardiomyopati under behandling med Clozapine Sandoz finns en risk att utveckla mitralklaffinsufficiens. Mitralklaffinsufficiens har rapporterats hos fall av kardiomyopati relaterad till behandling med Clozapine Sandoz. Dessa fall av mitralklaffinsuficiens rapporterades antingen som mild eller måttlig mitral regurgitation på tvådimensionell ekokardiografi (2D-eko) (se avsnitt 4.8).
Patienter som fått klozapin-inducerad myokardit får inte på nytt exponeras för Clozapine Sandoz.
Hjärtinfarkt
Det finns rapporter efter godkännandet för försäljning på hjärtinfarkt inkluderande dödsfall. Orsakssambanden var svårbedömda i de flesta av dessa fall p.g.a. allvarliga underliggande hjärtsjukdomar och rimliga alternativa orsaker.
Förlängning av QT-intervallet
Liksom med andra antipsykotika rekommenderas försiktighet hos patienter med känd kardiovaskulär sjukdom eller tidigare QT-förlängning i släkten.
Liksom med andra antipsykotika ska försiktighet iakttas när klozapin förskrivs med läkemedel som man vet ökar QTc-intervallet.
Cerebrovaskulära biverkningar
Ungefär en trefaldig risk för cerebrovaskulära biverkningar har setts i randomiserade placebokontrollerade kliniska studier hos dementa patienter som behandlats med atypiska antipsykotika. Mekanismen bakom denna ökade risk är inte känd. En ökad risk kan inte uteslutas för andra antipsykotika eller andra patientpopulationer. Klozapin ska användas med försiktighet hos patienter med riskfaktorer för stroke.
Risk för tromboembolism
Eftersom Clozapine Sandoz-behandling eventuellt står i samband med uppkomst av tromboembolism, ska immobilisering undvikas.
Fall av venös tromboembolism (VTE) har rapporterats för antipsykotika. Eftersom patienter behandlade med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE, bör alla tänkbara riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandling med Clozapine Sandoz och preventiva åtgärder bör insättas.
Kramper
Patienter med epilepsi i anamnesen ska noggrant observeras under Clozapine Sandoz-behandlingen eftersom kramper har rapporterats och dessa är dosrelaterade. I sådana fall ska dosen reduceras (se avsnitt 4.2) och vid behov ska antiepileptika sättas in.
Antikolinerga effekter
Clozapine Sandoz har en antikolinerg verkan som kan ge biverkningar i hela kroppen. Vid prostataförstoring och trångkammarvinkelglaukom fordras noggrann övervakning. Clozapine Sandoz har, sannolikt på grund av dess antikolinerga egenskaper, satts i samband med varierande grad av försämrad tarmperistaltik, från förstoppning till tarmobstruktion, fekal impaktion, paralytisk ileus, megakolon och intestinalt infarkt/ischemi (se avsnitt 4.8). I sällsynta fall har de haft dödlig utgång. Särskild försiktighet krävs för de patienter som samtidigt får läkemedel som kan orsaka förstoppning (speciellt sådana med antikolinerga egenskaper som vissa antipsykotika, antidepressiva och medel vid parkinsonism). Även hos patienter som tidigare haft sjukdom i kolon eller genomgått operation i nedre delen av buken ska försiktighet iakttas, eftersom dessa tillstånd kan förvärra situationen. Det är av yttersta vikt att förstoppning uppmärksammas och behandlas aktivt.
Feber
Övergående temperaturstegring, med temperatur över 38ºC, och med högst frekvens inom de första 3 veckorna, kan uppträda under behandling med Clozapine Sandoz. Feberreaktionen är i allmänhet benign. Någon gång kan den åtföljas av en ökning eller minskning av antalet vita blodkroppar. Patienter med feber ska noggrant undersökas för att utesluta en potentiell, bakomliggande infektion eller utveckling av agranulocytos. Vid hög feber bör man överväga möjligheten av malignt neuroleptikasyndrom (NMS). Om diagnosen NMS kan bekräftas ska behandling med Clozapine Sandoz avbrytas omedelbart och lämpliga medicinska åtgärder ska sättas in.
Fall
Clozapine Sandoz kan orsaka anfall, somnolens, postural hypotension, motorisk och sensorisk instabilitet, vilket kan leda till fall och följaktligen frakturer eller andra skador. För patienter med sjukdomar, tillstånd eller mediciner som kan förvärra dessa effekter, bör en komplett fallriskbedömning utföras vid initiering av antipsykotisk behandling och återkommande för patienter med långvarig antipsykotisk behandling.
Metabola förändringar
Atypiska neuroleptika, inklusive Clozapine Sandoz, har associerats med metabola förändringar som kan öka den kardiovaskulära/cerebrovaskulära risken. Dessa metabola förändringar kan inkludera hyperglykemi, dyslipidemi och viktökning. Även om atypiska antipsykotika kan ge vissa metabola förändringar så har varje läkemedel i klassen sin egen specifika profil.
Hyperglykemi
Försämrad glukostolerans och/eller utveckling av eller förvärrad diabetes mellitus har rapporterats i sällsynta fall under behandling med klozapin. Mekanismen för detta potentiella samband har ännu inte fastställts. Mycket sällsynta fall av allvarlig hyperglykemi med ketoacidos eller hyperosmolär koma har beskrivits hos patienter, som inte tidigare haft hyperglykemi. Några av dessa har haft dödlig utgång. De uppföljningsdata som finns tillgängliga, visar att utsättande av klozapin i de flesta fall resulterade i återgång till normal glukostolerans och att återinsättande av klozapin resulterade i att glukostoleransen på nytt försämrades. Patienter med en fastställd diagnos för diabetes mellitus som har inlett behandling med atypiska antipsykotika bör kontrolleras regelbundet med avseende på försämrad glukoskontroll. Patienter med riskfaktorer för diabetes mellitus (t.ex. fetma, diabetes i släkten) som inleder en behandling med atypiska antipsykotika bör genomgå ett fasteblodglukostest i början av behandlingen och periodvis under behandlingen. Patienter som utvecklar symtom på hyperglykemi under behandling med atypiska antipsykotika bör genomgå ett fasteblodglukostest. I vissa fall har hyperglykemin försvunnit när behandlingen med det atypiska antipsykotikumet har avbrutits; vissa patienter har dock krävt en fortsatt diabetesbehandling trots avbruten behandling av det misstänka läkemedlet. Utsättande av klozapin bör övervägas hos patienter där aktiv medicinsk vård av hyperglykemin har misslyckats.
Dyslipidemi
Oönskade förändringar i lipider har observerats hos patienter behandlade med atypiska antipsykotika, inklusive Clozapine Sandoz. Klinisk uppföljning, inklusive bedömning av utgångsvärden samt regelbundna uppföljande bedömningar av lipider, rekommenderas för patienter som använder klozapin.
Viktökning
Viktökning har observerats vid användning av atypiska antipsykotika, inklusive Clozapine Sandoz. Klinisk uppföljning av vikten rekommenderas.
”Rebound”, utsättningseffekter
Akuta utsättningsreaktioner har rapporterats när klozapinintag har avbrutits abrupt, därför rekommenderas långsam utsättning. Om abrupt avbrytande är nödvändigt (t ex på grund av leukopeni), ska patienten noga observeras med avseende på återkommande psykotiska symtom och symtom som kan hänföras till kolinerg ”rebound”, som t ex riklig svettning, huvudvärk, illamående, kräkning och diarré.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Patienter med stabil leversjukdom sedan tidigare kan få Clozapine Sandoz, men leverfunktionstest bör tas regelbundet. Leverfunktionstest ska tas på patienter som under Clozapine Sandoz-behandlingen får symtom som kan tyda på leversvikt, t.ex. illamående, kräkningar och/eller aptitlöshet. Om de ökade värdena är kliniskt betydelsefulla (mer än 3 gånger den övre normalgränsen) eller om symtom på gulsot uppkommer, måste behandlingen med Clozapine Sandoz avslutas. Behandlingen kan endast återinsättas (se ”Återinsättande av behandling” i avsnitt 4.2) om leverfunktionsvärdena återgått till det normala. I sådana fall ska leverfunktionen följas upp noga efter återinsättandet av Clozapine Sandoz.
Patienter i åldern 60 år eller äldre
En lägre startdos rekommenderas hos patienter som är 60 år eller äldre (se avsnitt 4.2).
Ortostatisk hypotension kan uppkomma vid Clozapine Sandoz-behandling och fall av takykardi, som kan vara ihållande, har rapporterats. Patienter som är 60 år eller äldre, särskilt de som har nedsatt kardiovaskulär funktion, kan vara mer känsliga för dessa effekter.
Patienter som är 60 år eller äldre kan också vara speciellt känsliga för de antikolinerga effekterna av Clozapine Sandoz, som t ex urinretention och förstoppning.
Ökad dödlighet hos äldre med demens
Data från två stora observationsstudier visade att äldre personer med demens som behandlas med antipsykotika löper en liten ökad risk att dö jämfört med obehandlade personer. Det finns inte tillräckliga data för att ge en säker bedömning av den exakta omfattningen av risken. Orsaken till den ökade risken är inte känd.
Clozapine Sandoz är inte godkänd för behandling av demensrelaterade beteendestörningar.
Clozapine Sandoz innehåller laktos och natrium
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Kontraindikation vid samtidig användning
Substanser som har en substantiell potential att vara benmärgshämmande får inte användas samtidigt med Clozapine Sandoz (se avsnitt 4.3).
Långtidsverkande antipsykotika i depåform (som har en myelosuppressiv potential) får inte användas samtidigt med Clozapine Sandoz, eftersom de inte kan avlägsnas snabbt från kroppen vid tillfällen då detta är nödvändigt, t ex neutropeni (se avsnitt 4.3).
Alkohol ska inte intas samtidigt med Clozapine Sandoz på grund av potentiering av den sedativa effekten.
Försiktighetsåtgärder inklusive dosjustering
Clozapine Sandoz kan förstärka de centralnervösa effekterna av CNS-depressiva läkemedel, som t ex narkotika, antihistaminer och bensodiazepiner. Särskild försiktighet tillråds då Clozapine Sandoz sätts in hos patienter som får bensodiazepin eller något annat psykofarmakum. Dessa patienter kan ha en ökad benägenhet för cirkulationskollaps, som i sällsynta fall kan vara djup, och leda till hjärt- och/eller andningsstillestånd. Det är inte klarlagt om hjärt- eller andningskollaps kan förebyggas genom dosjustering.
Det är också viktigt att iaktta försiktighet vid samtidig administrering av läkemedel som har antikolinerga, hypotensiva eller andningsdepressiva effekter, då dessa läkemedel kan ge additiva effekter.
På grund av de anti-alfa-adrenerga egenskaperna kan Clozapine Sandoz reducera den blodtryckshöjande effekten av noradrenalin eller andra viktiga alfa-adrenergika och upphäva pressoreffekten av adrenalin.
Samtidig administrering av läkemedel som hämmar cytokrom P450-isoenzymernas aktivitet, kan öka plasmanivåerna av klozapin och dosen av klozapin kan behöva reduceras för att förhindra biverkningar. Detta är viktigt främst för hämmare av CYP 1A2 såsom koffein (se nedan), perazin och den selektiva serotoninåterupptagshämmaren fluovoxamin. Vissa av de andra selektiva serotoninåterupptagshämmarna som fluoxetin, paroxetin och i mindre utsträckning sertralin är CYP 2D6-hämmare och därmed är interaktioner med klozapin mindre sannolika. Farmakokinetiska interaktioner med CYP3 A4-hämmare såsom azol-antimykotika, cimetidin, erytromycin och proteashämmare är också mindre sannolika, även om vissa interaktioner har rapporterats. Hormonella preventivmedel (inklusive kombinationer av östrogen och progesteron eller enbart progesteron) är hämmare av CYP 1A2, CYP 3A4 och CYP2C19. Initiering eller utsättning av hormonella preventivmedel kan därför kräva individuell dosjustering av klozapin. Eftersom plasmakoncentrationerna av klozapin ökar vid koffeinintag och minskar med nästan 50% efter en 5 dagar koffeinfri period, kan ändring av klozapindosen vara nödvändig, då kaffevanorna förändras. Vid plötsligt rökavbrott kan plasmakoncentrationen av klozapin stiga och leda till ökade biverkningar.
Interaktion mellan citalopram och klozapin har rapporterats, vilket innebär att det kan finnas en ökad risk för biverkningar associerade till klozapin. Bakgrunden till denna interaktion har inte fullständigt klarlagts.
Samtidig administrering av läkemedel som inducerar cytokrom P450-enzymerna kan reducera plasmanivåerna av klozapin och leda till minskad effekt. Läkemedel som inducerar cytokrom P450-aktiviteten och där interaktioner med klozapin rapporterats innefattar t ex karbamazepin (får inte användas samtidigt som klozapin på grund av dess myelosuppressiva potential), fenytoin och rifampicin. Kända inducerare av CYP1A2 såsom omeprazol, kan medföra minskade klozapinnivåer. Potentialen för minskad effekt av klozapin bör tas hänsyn till när denna typ av inducerare används i kombination med dessa läkemedel.
Övrigt
Samtidig administrering av litium eller andra CNS-aktiva substanser kan öka risken för utveckling av malignt neuroleptikasyndrom (NMS).
Sällsynta men allvarliga fall av kramper, däribland uppkomst av kramper hos patienter som inte är epileptiker och enstaka fall av delirium, har rapporterats då Clozapine Sandoz gavs samtidigt med valproinsyra. Dessa effekter kan bero på en farmakodynamisk interaktion, vars mekanism inte har fastställts.
Försiktighet tillråds hos patienter som samtidigt får behandling med andra läkemedel, vilka antingen är hämmare eller inducerare av cytokrom P450-isoenzymer. Inga kliniskt relevanta interaktioner har ännu observerats för tricykliska antidepressiva, fentiaziner och klass IC-antiarytmika, alla kända för att binda till cytokrom P450 2D6.
Liksom med andra antipsykotika bör förskrivning av klozapin tillsammans med läkemedel som förlänger QT-intervallet eller orsakar elektrolytrubbning ske med försiktighet.
En översikt av de interaktioner med andra läkemedel som anses vara de viktigaste med Clozapine Sandoz finns i Tabell 2 nedan. Listan är inte fullständig.
Tabell 2: Hänvisning till de vanligaste interaktionerna med Clozapine Sandoz
Graviditet
Det finns endast begränsade kliniska data rörande gravida kvinnor som exponerats för klozapin. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vid graviditet, embryonal/foster- utveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3). Förskrivning till gravida kvinnor ska ske med försiktighet.
Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive Clozapine Sandoz) under graviditetens sista trimester löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala och/eller utsättningssymtom som kan variera i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Det finns rapporter om agitation, muskelhypertoni, muskelhypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter. Nyfödda bör därför övervakas noga.
Amning
Djurstudier tyder på att klozapin utsöndras i bröstmjölk och har en effekt på barn som ammas. Därför ska kvinnor inte ta Clozapine Sandoz under amningsperioden.
Fertilitet
Data avseende effekterna av klozapin på fertiliteten hos människa är begränsade och ofullständiga. Hos han- och honråttor påverkades inte fertiliteten vid administrering av upptill 40 mg/kg klozapin, vilket motsvarar en dos hos människa på 6,4 mg/kg eller ungefär en tredjedel av högsta tillåtna vuxendos.
Kvinnor i fertil ålder
Byte från andra antipsykotika till Clozapine Sandoz kan resultera i en återgång till normala menstruationer. Lämplig antikonceptionsmetod bör därför användas av kvinnor i fertil ålder.
På grund av den sedativa effekten av Clozapine Sandoz och lägre kramptröskel ska bilkörning eller handhavande av maskiner undvikas, särskilt under de första behandlingsveckorna.
Summering av säkerhetsprofilen
Biverkningsprofilen är till övervägande del förutsägbar från dess farmakologiska egenskaper. Ett viktigt undantag är dess benägenhet att ge upphov till agranulocytos (se avsnitt 4.4). På grund av denna risk är användningen begränsad till terapiresistent schizofreni och psykoser, som uppkommit under behandling av Parkinsons sjukdom, i de fall där standardbehandling har misslyckats. Blodkontroller utgör en väsentlig del i vården av patienter som får klozapin, men läkaren bör också känna till andra sällsynta men allvarliga biverkningar för att förhindra morbiditet och mortalitet. Vissa av dessa kan endast diagnostiseras i tidigt stadium efter noggrann observation och intervju av patienten.
De allvarligaste biverkningarna som förekommit med klozapin är agranulocytos, kramper, kardiovaskulära effekter och feber (se avsnitt 4.4). De vanligaste biverkningarna är dåsighet/sedering, yrsel, takykardi, förstoppning och hypersalivation.
Data från kliniska studier visade att behandlingen avbröts hos en varierande andel av klozapinbehandlade patienter (från 7,1–15,6 %) till följd av en biverkning, inklusive enbart de biverkningar som rimligtvis kunde associeras med klozapin. De vanligare händelserna som ansågs vara orsak till avbrytande av behandlingen var leukopeni, somnolens, yrsel (exkl. vertigo) och psykotiska besvär.
Blodet och lymfsystemet
Utveckling av granulocytopeni och agranulocytos är en risk som föreligger vid användning av Clozapine Sandoz. Agranulocytos är vanligen reversibel vid utsättning men kan orsaka sepsis och kan vara dödlig. Eftersom omedelbart utsättande av behandlingen är nödvändigt för att förhindra utveckling av livshotande agranulocytos är kontroll av antalet vita blodkroppar obligatorisk (se avsnitt 4.4). Tabell 3 nedan sammanfattar den uppskattade incidensen av agranulocytos under olika perioder av Clozapine Sandoz-behandlingen.
Tabell 3: Uppskattad incidens av agranulocytos1
1 Resultat från UK Clozaril Patient Monitoring Service livstidsregisterstudie mellan 1989 och 2001.
2 Person-tid är summan av enskilda tidsenheter som patienterna i registret har exponerats för Clozapine Sandoz innan agranulocytos påvisades. Till exempel, 100 000 personveckor kan ha observerats för 1000 patienter som var i registret i 100 veckor (100*1000 = 100 000), eller för 200 patienter som var i registret i 500 veckor (200*500 = 100 000) innan agranulocytos påvisades.
Den kumulativa incidensen av agranulocytos i UK Clozaril Patient Monitoring Scheme livstidsregister (0 - 11,6 år mellan 1989 och 2001) är 0,78%. Majoriteten av fallen (ungefär 70%) inträffar inom de första 18 behandlingsveckorna.
Metabolism och nutrition
Nedsatt glukostolerans och/eller utveckling eller exacerbation av diabetes mellitus har i sällsynta fall rapporterats under behandling med klozapin. Allvarlig hyperglykemi, som ibland har gett upphov till ketoacidos/hyperosmolär koma, har i mycket sällsynta fall rapporterats för patienter som tidigare inte haft hyperglykemi. Glukosnivåerna normaliserades hos de flesta patienter efter det att Clozapine Sandoz-behandlingen avbrutits och i några fall återkom hyperglykemin när behandlingen åter insattes. De flesta patienterna hade riskfaktorer för icke-insulinberoende diabetes mellitus, men hyperglykemi har också dokumenterats för patienter med icke kända riskfaktorer (se avsnitt 4.4).
Centrala och perifera nervsystemet
De mycket vanliga biverkningar som observerats är dåsighet/sedering och yrsel.
Clozapine Sandoz kan orsaka EEG-förändringar som kan anta ”spike and wave” utseende. En dosberoende sänkning av kramptröskeln kan framkalla myokloniska ryck eller generell kramp. Dessa symtom är vanligare vid snabb dosökning och hos patienter med epilepsi. I dessa fall ska dosen reduceras och vid behov ska antiepileptika insättas. Karbamazepin måste undvikas på grund av risk för benmärgssuppression. För andra antiepileptika bör man beakta risken för farmakokinetiska interaktioner. I sällsynta fall kan patienter som behandlas med Clozapine Sandoz få delirium.
Tardiv dyskinesi har rapporterats mycket sällsynt hos patienter som tar Clozapine Sandoz och som tidigare har behandlats med andra antipsykotika. Patienter som utvecklat tardiv dyskinesi med andra antipsykotika har förbättrats med Clozapine Sandoz-behandling.
Hjärtat
Takykardi och postural hypotension, med eller utan synkope, kan förekomma, särskilt under de första behandlingsveckorna. Prevalensen och svårighetsgraden av hypotensionen påverkas av hastigheten och storleken på dostitreringen. Cirkulationskollaps som en följd av kraftig hypotension har rapporterats för Clozapine Sandoz, särskilt i samband med aggressiv titrering. Detta kan leda till allvarliga konsekvenser som hjärt- och andningsstillestånd.
En minoritet av Clozapine Sandoz-behandlade patienter får EKG-förändringar liknande de som ses med andra antipsykotika. Dessa förändringar omfattar ST-sänkning och utplaning eller inversion av T-vågen, vilka normaliseras efter utsättande av Clozapine Sandoz. Den kliniska betydelsen av dessa förändringar är oklar. Sådana avvikelser har dock observerats hos patienter med myokardit, vilket därför ska tas i beaktande.
Enstaka fall av hjärtarytmier, perikardit/perikardiell utgjutning och myokardit har rapporterats, i vissa fall med dödlig utgång. Majoriteten av myokarditfallen inträffade under de 2 första månaderna av behandlingen. Kardiomyopati uppträdde i allmänhet senare under behandlingen.
I vissa fall av myokardit (cirka 14%) och perikardit/perikardiell utgjutning har även eosinofili rapporterats. Det är dock inte känt om eosinofili är en tillförlitlig prediktor av kardit.
Tecken och symtom på myokardit eller kardiomyopati omfattar ihållande takykardi i vila, hjärtklappning, arytmier, bröstsmärta och andra tecken på hjärtsvikt (t ex oförklarlig trötthet, dyspné, takypné), eller symtom som efterliknar myokardinfarkt. Utöver de nämnda kan också influensaliknande symtom förekomma.
Det är känt att plötslig, oförklarad död kan inträffa bland psykiatriska patienter som får konventionell antipsykotisk behandling men också hos obehandlade psykiatriska patienter. Sådana dödsfall har i mycket sällsynta fall rapporterats hos patienter som fått Clozapine Sandoz.
Blodkärl
Sällsynta fall av venös tromboembolism har rapporterats.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Andningsdepression eller andningsstillestånd, med eller utan cirkulationskollaps, har inträffat i mycket sällsynta fall (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Magtarmkanalen
Mycket vanliga biverkningar är förstoppning och hypersalivation. Illamående och kräkningar är vanliga biverkningar. Ileus har observerats i mycket sällsynta fall (se avsnitt 4.4). Sällsynta fall av dysfagi har observerats vid behandling med Clozapine Sandoz. Aspiration av intagen föda kan inträffa hos patienter med dysfagi eller som en följd av akut överdos.
Lever- och gallvägar
Förhöjda leverenzymvärden, vilka är övergående och asymtomatiska, kan förekomma. Hepatit och kolestatisk gulsot har observerats i sällsynta fall. Mycket sällsynta fall av fulminant levernekros har rapporterats. Om gulsot utvecklas ska Clozapine Sandoz sättas ut (se 4.4). Sällsynta fall av akut pankreatit har inträffat.
Njurar och urinvägar
Enstaka fall av akut interstitiell nefrit har rapporterats i samband med Clozapine Sandoz-behandling.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mycket sällsynta fall av priapism har rapporterats.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Fall av malignt neuroleptikasyndrom (NMS) har observerats hos patienter som fått Clozapine Sandoz enbart eller tillsammans med litium eller andra CNS-aktiva substanser.
Akuta utsättningsreaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.4).
Biverkningstabell
Tabellen nedan (Tabell 4) sammanfattar de ackumulerade biverkningarna som rapporterats spontant och i de kliniska studierna.
Tabell 4: Frekvens biverkningar under behandling med Clozapine Sandoz, uppskattad från spontanrapporter och från kliniska studier
Biverkningarna grupperas under frekvensrubriker enligt följande: Mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, <1/10), mindre vanlig (≥1/1000, <1/100), sällsynt (≥1/10000, <1/1000), mycket sällsynt (<1/10000), ingen känd frekvens (kan inte uppskattas från tillgängliga data).
* Biverkningar från spontana fallrapporter och litteraturfall efter godkännandet för försäljning.
** Dessa biverkningar var ibland dödliga.
Mycket sällsynta fall av ventrikulär takykardi, QT-förlängning som kan förknippas med Torsades de Pointes har observerats även om det inte finns något entydigt orsakssamband med användningen av detta läkemedel.
Rapportering av misstänkta biverkningar
I de fall av överdosering, avsiktlig eller oavsiktlig, för vilka information om utgången föreligger, är mortaliteten omkring 12%. De flesta dödsfallen inträffade i samband med hjärtsvikt eller pneumoni, orsakat av aspiration och förekom vid doser över 2000 mg. Det finns rapporter om patienter som tillfrisknat efter överdoser på mer än 10 000 mg. Intag av doser så låga som 400 Clozapine Sandoz har emellertid hos några få vuxna individer, framförallt de som inte tidigare har exponerats för Clozapine Sandoz, lett till livshotande komatösa tillstånd och i ett fall till döden. Hos små barn gav en dos på 50 till 200 mg stark sedering eller koma utan att vara dödlig.
Symtom
Dåsighet, letargi, areflexi, koma, förvirring, hallucinationer, agitation, delirium, extrapyramidala symtom, hyperreflexi, kramper, hypersalivation, mydriasis, dimsyn, termolabilitet; hypotension, kollaps, takykardi, hjärtarytmier; aspirationspneumoni, dyspné, andningsdepression eller -svikt.
Behandling
Det finns inga specifika antidoter mot Clozapine Sandoz.
Ventrikelsköljning och/eller administrering av aktivt kol inom de första 6 timmarna efter intag av Clozapine Sandoz. Det är inte troligt att peritonealdialys och hemodialys har någon effekt. Symtomatisk behandling med kontinuerlig övervakning av hjärta, andning, kontroll av elektrolyter och syra-bas-balans. Användning av adrenalin ska undvikas vid behandling av hypotension på grund av risken för en ”omvänd adrenalin” effekt.
Noggrann medicinsk övervakning är nödvändig i minst 5 dagar då fördröjda reaktioner kan uppkomma.
Clozapine Sandoz ger en snabb och påtaglig sedering och en antipsykotisk effekt hos schizofrenipatienter som är resistenta mot andra läkemedel. Clozapine Sandoz har visat sig ha effekt både på positiva och negativa schizofrena symtom hos dessa patienter, huvudsakligen korttidsstudier. I en öppen klinisk studie på 319 terapiresistenta patienter behandlade i 12 månader visade 37% av patienterna en kliniskt betydelsefull förbättring under den första behandlingsveckan och ytterligare 44% vid slutet av de 12 månaderna. Förbättringen definierades som reduktion av ”Brief Psychiatric rating Scale Score” på ca 20% från utgångsvärdet. Dessutom har förbättring av vissa aspekter av kognitiv dysfunktion beskrivits.
I jämförelse med traditionella antipsykotika ger Clozapine Sandoz färre av de svåra extrapyramidala reaktionerna, som akut dystoni, Parkinsonliknande biverkningar och akatisi. I motsats till klassiska antipsykotika ger Clozapine Sandoz heller ingen eller endast liten förhöjning av prolaktinvärdet. Detta gör att biverkningar som gynekomasti, amenorré, galaktorré och impotens kan undvikas.
Potentiellt allvarliga biverkningar av Clozapine Sandoz är granulocytopeni och agranulocytos som förekommer med en uppskattad frekvens på 3% respektive 0,7%. Med tanke på detta ska användningen av Clozapine Sandoz begränsas till patienter som är terapiresistenta eller patienter med psykos som har parkinsonism och där andra behandlingar har misslyckats (se avsnitt 4.1) och hos vilka regelbundna hematologiska kontroller kan genomföras (se avsnitt 4.4 samt 4.8).
Absorption
Absorptionen av oralt administrerat Clozapine Sandoz är 90% till 95% och varken absorptionshastigheten eller absorptionsgraden påverkas av föda.
Clozapine Sandoz genomgår måttlig första passage metabolism vilket ger en absolut biotillgänglighet på 50% till 60%.
Distribution
Maximal blodkoncentration under steady state-förhållanden uppnås i genomsnitt vid 2,1 timme (intervall: 0,4-4,2 timmar) vid administrering två gånger dagligen och distributionsvolymen är 1,6 l/kg. Clozapine Sandoz binds cirka 95% till plasmaproteiner.
Metabolism
Clozapine Sandoz metaboliseras nästan fullständigt före utsöndring av CYP1A2 och CYP3A4, och i viss utsträckning av CYP2C19 och CYP2D6. Av huvudmetaboliterna är det endast demetylmetaboliten som är aktiv. Dess farmakologiska aktivitet liknar klozapins men är avsevärt svagare och har kort duration.
Eliminering
Eliminationen är bifasisk med en terminal halveringstid på i medeltal 12 timmar (intervall: 6–26 timmar). Efter engångsdoser på 75 mg var den terminala halveringstiden i medeltal 7,9 timmar. Efter administrering av doser på 75 mg i minst 7 dagar uppnåddes steady state och den terminala halveringstiden ökade till 14,2 timmar. Endast spårmängder av oförändrat läkemedel återfinns i urin och feces. Cirka 50% av administrerad dos utsöndras som metaboliter i urinen och 30% i feces.
Linjäritet/icke-linjäritet
Dosökningar från 37,5 mg till 75 mg och 150 mg två gånger dagligen gav vid steady state en linjär dosproportionell ökning av ytan under plasmakoncentration/tidskurvan (AUC) samt av högsta respektive lägsta plasmakoncentration.
Prekliniska data avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet (för reproduktionstoxicitet, se avsnitt 4.6) visade inte några särskilda risker för människa.
Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika (dibensodiazepiner, dibensoxazepiner och dibensotiazepiner), ATC-kod N05A H02
Verkningsmekanism
Clozapine Sandoz är ett antipsykotika som skiljer sig från klassiska antipsykotika.
I farmakologiska djurstudier har substansen inte framkallat katalepsi eller hämmat apomorfin- eller amfetamin-inducerat stereotypt beteende. Det har endast en svag dopaminreceptorblockerande effekt på D1, D2, D3, och D5-receptorerna, men visar hög potens vid D4-receptorn.
Farmakodynamiska effekter
Clozapine Sandoz har potent anti-alfa-adrenerg, antikolinerg, antihistaminerg och arousal-reaktionshämmande effekt. Det har också visat sig inneha antiserotonerga egenskaper.
Klinisk effekt och säkerhet
Clozapine Sandoz ger en snabb och påtaglig sedering och en antipsykotisk effekt hos schizofrenipatienter som är resistenta mot andra läkemedel. Clozapine Sandoz har visat sig ha effekt både på positiva och negativa schizofrena symtom hos dessa patienter, huvudsakligen korttidsstudier. I en öppen klinisk studie på 319 terapiresistenta patienter behandlade i 12 månader visade 37% av patienterna en kliniskt betydelsefull förbättring under den första behandlingsveckan och ytterligare 44% vid slutet av de 12 månaderna. Förbättringen definierades som reduktion av ”Brief Psychiatric rating Scale Score” på ca 20% från utgångsvärdet. Dessutom har förbättring av vissa aspekter av kognitiv dysfunktion beskrivits.
I jämförelse med traditionella antipsykotika ger Clozapine Sandoz färre av de svåra extrapyramidala reaktionerna, som akut dystoni, Parkinsonliknande biverkningar och akatisi. I motsats till klassiska antipsykotika ger Clozapine Sandoz heller ingen eller endast liten förhöjning av prolaktinvärdet. Detta gör att biverkningar som gynekomasti, amenorré, galaktorré och impotens kan undvikas.
Potentiellt allvarliga biverkningar av Clozapine Sandoz är granulocytopeni och agranulocytos som förekommer med en uppskattad frekvens på 3% respektive 0,7%. Med tanke på detta ska användningen av Clozapine Sandoz begränsas till patienter som är terapiresistenta eller patienter med psykos som har parkinsonism och där andra behandlingar har misslyckats (se avsnitt 4.1) och hos vilka regelbundna hematologiska kontroller kan genomföras (se avsnitt 4.4 samt 4.8).
Absorption
Absorptionen av oralt administrerat Clozapine Sandoz är 90% till 95% och varken absorptionshastigheten eller absorptionsgraden påverkas av föda.
Clozapine Sandoz genomgår måttlig första passage metabolism vilket ger en absolut biotillgänglighet på 50% till 60%.
Distribution
Maximal blodkoncentration under steady state-förhållanden uppnås i genomsnitt vid 2,1 timme (intervall: 0,4-4,2 timmar) vid administrering två gånger dagligen och distributionsvolymen är 1,6 l/kg. Clozapine Sandoz binds cirka 95% till plasmaproteiner.
Metabolism
Clozapine Sandoz metaboliseras nästan fullständigt före utsöndring av CYP1A2 och CYP3A4, och i viss utsträckning av CYP2C19 och CYP2D6. Av huvudmetaboliterna är det endast demetylmetaboliten som är aktiv. Dess farmakologiska aktivitet liknar klozapins men är avsevärt svagare och har kort duration.
Eliminering
Eliminationen är bifasisk med en terminal halveringstid på i medeltal 12 timmar (intervall: 6–26 timmar). Efter engångsdoser på 75 mg var den terminala halveringstiden i medeltal 7,9 timmar. Efter administrering av doser på 75 mg i minst 7 dagar uppnåddes steady state och den terminala halveringstiden ökade till 14,2 timmar. Endast spårmängder av oförändrat läkemedel återfinns i urin och feces. Cirka 50% av administrerad dos utsöndras som metaboliter i urinen och 30% i feces.
Linjäritet/icke-linjäritet
Dosökningar från 37,5 mg till 75 mg och 150 mg två gånger dagligen gav vid steady state en linjär dosproportionell ökning av ytan under plasmakoncentration/tidskurvan (AUC) samt av högsta respektive lägsta plasmakoncentration.
Prekliniska data avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet (för reproduktionstoxicitet, se avsnitt 4.6) visade inte några särskilda risker för människa.
Clozapine Sandoz 25 mg: HDPE-burk: 2 år.
Clozapine Sandoz 100 mg: HDPE-burk: 3 år.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Tabletterna är förpackade i PVC/aluminium eller PP/aluminium blisterkartor eller HDPE-burkar med PE-skruvlock och insatta i en kartong.
Förpackningsstorlekar:
25 mg tabletter:
Blister: 20, 28, 30, 40, 50, 84, 98, 100, 10 x 50 och 100 x 50 tabletter.
10 x 50 och 100 x 50 tabletter endast för sjukhusbruk och dosdispensering.
Burk (endast för sjukhusbruk och dosdispensering): 100, 250 och 500 tabletter.
100 mg tabletter:
Blister: 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100, 10 x 50 och 100 x 50 tabletter.
10 x 50 och 100 x 50 tabletter endast för sjukhusbruk och dosdispensering.
Burk (endast för sjukhusbruk och dosdispensering): 100, 250 och 500 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Laktosmonohydrat
Majsstärkelse
Kolloidal vattenfri kiseldioxid
Natriumlaurilsulfat
Povidon (K25)
Mikrokristallin cellulosa
Natriumstärkelseglykolat (typ A)
Magnesiumstearat
Ej relevant.
Blister:
PVC/aluminium: 3 år
PP/aluminium: 4 år.
Clozapine Sandoz 25 mg: HDPE-burk: 2 år.
Clozapine Sandoz 100 mg: HDPE-burk: 3 år.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Tabletterna är förpackade i PVC/aluminium eller PP/aluminium blisterkartor eller HDPE-burkar med PE-skruvlock och insatta i en kartong.
Förpackningsstorlekar:
25 mg tabletter:
Blister: 20, 28, 30, 40, 50, 84, 98, 100, 10 x 50 och 100 x 50 tabletter.
10 x 50 och 100 x 50 tabletter endast för sjukhusbruk och dosdispensering.
Burk (endast för sjukhusbruk och dosdispensering): 100, 250 och 500 tabletter.
100 mg tabletter:
Blister: 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100, 10 x 50 och 100 x 50 tabletter.
10 x 50 och 100 x 50 tabletter endast för sjukhusbruk och dosdispensering.
Burk (endast för sjukhusbruk och dosdispensering): 100, 250 och 500 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
