Lamotrigin ratiopharm, Tablett 50 mg

4.1Terapeutiska indikationer

Epilepsi

Vuxna och ungdomar från 13 år och äldre

• Tilläggsbehandling eller monoterapi av partiella anfall och generaliserade anfall, inklusive tonisk-kloniska anfall

• Anfall i samband med Lennox-Gastaut syndrom. Lamotrigin ratiopharm ges som tilläggsbehandling men kan ges som initialt antiepileptikum vid start av behandling av Lennox-Gastaut syndrom.

Barn och ungdomar från 2 till 12 år

• Tilläggsbehandling av partiella anfall och generaliserade anfall, inklusive tonisk-kloniska anfall och anfall i samband med Lennox-Gastaut syndrom.

• Monoterapi av typiska absenser.

Bipolär sjukdom

Vuxna från 18 år och äldre

• Prevention av depressiva episoder hos patienter med bipolär sjukdom, typ I, vilka upplever övervägande depressiva episoder (se avsnitt 5.1).

Lamotrigin ratiopharm är inte indicerat för akut behandling av maniska eller depressiva episoder. 

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Om den beräknade dosen av lamotrigin (t.ex. vid behandling av barn med epilepsi eller patienter med nedsatt leverfunktion) inte motsvarar hela tabletter ska den dos ges som motsvarar det lägre antalet hela tabletter.

Återinsättning av behandling

Vid återinsättning av Lamotrigin ratiopharm hos patienter som tidigare har avbrutit Lamotrigin ratiopharm-behandlingen av någon anledning ska behandlande läkare utvärdera behovet av upptrappning till underhållsdosen eftersom risken för allvarliga hudutslag har satts i samband med hög initialdosering och överskridande av de rekommenderade stegvisa dosökningarna för lamotrigin (se avsnitt 4.4). Ju längre tidsintervall som förflutit sedan senaste dos, desto större anledning att överväga upptrappning till underhållsdos. Om tidsintervallet överstiger mer än fem halveringstider sedan lamotrigin sattes ut (se avsnitt 5.2), ska Lamotrigin ratiopharm generellt trappas upp till underhållsdos enligt tillämpligt schema.

Lamotrigin ratiopharm bör inte återinsättas hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av hudutslag som satts i samband med tidigare behandling med lamotrigin såvida inte de eventuella fördelarna klart överväger riskerna.

Epilepsi

Den rekommenderade dosupptrappningen och underhållsdoser för vuxna och för ungdomar som är 13 år och äldre (tabell 1) och för barn och ungdomar i åldrarna 2 till 12 år (tabell 2) redovisas nedan. På grund av risken för hudutslag ska initialdosen och efterföljande dosupptrappning inte överskridas (se avsnitt 4.4).

När samtidigt administrerade antiepileptika sätts ut eller andra antiepileptika/läkemedel läggs till behandlingsregimer som innehåller lamotrigin måste hänsyn tas till vilken effekt detta kan ha på farmakokinetiken för lamotrigin (se avsnitt 4.5).

Tabell 1: Vuxna och ungdomar från 13 år och äldre – rekommenderad behandlingsregim vid epilepsi

Tabell 2: Barn och ungdomar från 2 till 12 år – rekommenderad behandlingsregim vid epilepsi (total daglig dos i mg/kg kroppsvikt/dag)**

** Om den beräknade dosen av lamotrigin inte motsvarar hela tabletter ska dosen rundas av nedåt till närmast hela tablett.

För att säkerställa att en terapeutisk dos underhålls måste ett barns vikt övervakas och dosen omprövas efter hand som vikten förändras. Det är sannolikt att patienter i åldrarna två till sex år behöver en underhållsdos i den övre delen av det rekommenderade intervallet.

Om anfallskontroll erhålls med kombinationsbehandling kan samtidigt givna antiepileptika sättas ut och patienten fortsätta med Lamotrigin ratiopharm monoterapi.

Barn under 2 årDet finns begränsade data på effekten och säkerheten av lamotrigin som tilläggsbehandling vid partiella anfall hos barn i åldrarna 1 månad till 2 år (se avsnitt 4.4). Det finns inga data för barn under 1 månads ålder. Lamotrigin ratiopharm rekommenderas därför inte till barn under 2 års ålder. Om beslut fattas att behandla, baserat på kliniskt behov, se avsnitt 4.4, 5.1 och 5.2.

Bipolär sjukdom

Den rekommenderade dosupptrappningen och underhållsdoserna för vuxna från 18 års ålder och äldre redovisas i nedanstående tabeller. Övergångsregimen omfattar upptrappning under sex veckor av lamotrigindosen till en stabil underhållsdos (tabell 3), varefter andra psykotropa läkemedel och/eller antiepileptika kan sättas ut om det är kliniskt indicerat (tabell 4). Dosjusteringarna efter tillägg av andra psykotropa läkemedel och/eller antiepileptika redovisas också nedan (tabell 5). På grund av risken för hudutslag ska initialdosen och efterföljande dosupptrappning inte överskridas (se avsnitt 4.4).

Tabell 3: Vuxna från 18 års ålder och äldre – rekommenderad dosupptrappning till total daglig stabil underhållsdos för behandling av bipolär sjukdom

* Underhållsdosen ändras beroende på kliniskt svar

Tabell 4: Vuxna från 18 års ålder och äldre – underhåll av total daglig stabiliseringsdos efter utsättning av samtidigt givna läkemedel för behandling av bipolär sjukdomNär målet för underhåll av den dagliga stabiliseringsdosen nåtts kan andra läkemedel sättas ut enligt nedan.

* Dosen kan ökas till 400 mg/dag vid behov

Tabell 5: Vuxna från 18 års ålder och äldre – justering av daglig lamotrigindos efter tillägg av andra läkemedel för behandling av bipolär sjukdomDet finns ingen klinisk erfarenhet när det gäller justering av den dagliga lamotrigindosen efter tillägg av andra läkemedel. Baserat på interaktionsstudier med andra läkemedel kan följande rekommendationer göras:

Utsättning av Lamotrigin ratiopharm hos patienter med bipolär sjukdomI kliniska studier förekom ingen ökad incidens, svårighetsgrad eller typ av biverkningar efter plötslig utsättning av Lamotrigin ratiopharm i jämförelse med placebo. Patienter kan därför upphöra med Lamotrigin ratiopharm utan någon stegvis minskning av dosen.

Barn och ungdomar under 18 årAnvändning av lamotrigin rekommenderas inte för barn under 18 års ålder eftersom en randomiserad utsättningsstudie inte påvisade någon signifikant effekt och visade ökad rapportering av självmordsbenägenhet (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Allmänna doseringsrekommendationer för Lamotrigin ratiopharm hos speciella patientgrupper

Kvinnor som använder hormonella antikonceptionsmedelAnvändning av en kombination av etinylöstradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) ökar clearance för lamotrigin med omkring två gånger, vilket resulterar i minskade lamotriginnivåer. Efter titrering kan högre underhållsdoser av lamotrigin (upp till det dubbla) behövas för att erhålla ett maximalt terapeutiskt svar. Under den tablettfria veckan har en fördubbling av lamotriginnivåerna iakttagits. Dosrelaterade biverkningar kan inte uteslutas. Det bör därför övervägas att använda antikonceptionsmedel utan en tablettfri vecka som förstahandsterapi (till exempel kontinuerliga hormonella antikonceptionsmedel eller icke-hormonella metoder, se avsnitt 4.4 och 4.5).

Inledning av behandling med hormonella antikonceptionsmedel hos patienter som redan tar underhållsdoser av lamotrigin och INTE tar inducerare av lamotriginglukuronideringUnderhållsdosen av lamotrigin behöver i de flesta fall ökas med upp till det dubbla (se avsnitt 4.4 och 4.5). Det rekommenderas att lamotrigindosen från den tidpunkt då behandlingen med det hormonella antikonceptionsmedlet inleds ökas med 50 till 100 mg/dag varje vecka enligt det individuella kliniska svaret. Dosökningarna bör inte överskrida denna takt såvida inte det kliniska svaret stödjer större ökningar. Bestämning av lamotriginkoncentrationer i serum före och efter att behandling med hormonella antikonceptionsmedel inletts kan övervägas som bekräftelse på att utgångskoncentrationen av lamotrigin behålls. Om nödvändigt ska dosen anpassas. Hos kvinnor som tar ett hormonellt antikonceptionsmedel som innebär en veckas inaktiv behandling (”tablettfri vecka”) ska övervakning av lamotriginnivån i serum utföras under den aktiva behandlingens vecka 3, dvs. dag 15 till 21 i tablettcykeln. Det bör därför övervägas att använda antikonceptionsmedel utan en tablettfri vecka som förstahandsterapi (till exempel kontinuerliga hormonella antikonceptionsmedel eller icke-hormonella metoder, se avsnitt 4.4 och 4.5).

Upphörande av behandling med hormonella antikonceptionsmedel hos patienter som redan tar underhållsdoser av lamotrigin och INTE tar inducerare av lamotriginglukuronideringUnderhållsdosen av lamotrigin behöver i de flesta fall minskas med så mycket som 50 % (se avsnitt 4.4 och 4.5). Det rekommenderas att den dagliga lamotrigindosen minskas stegvis med 50 - 100 mg varje vecka (med en hastighet som inte överskrider 25 % av den totala dagliga dosen per vecka) under en 3-veckorsperiod såvida inte det kliniska svaret tyder på något annat. Bestämning av lamotriginkoncentrationer i serum före och efter att behandling med hormonella antikonceptionsmedel avslutats kan övervägas som bekräftelse på att utgångskoncentrationen av lamotrigin behålls. Hos kvinnor som önskar sluta ta ett hormonellt antikonceptionsmedel som innebär en veckas inaktiv behandling (”tablettfri vecka”) ska övervakning av lamotriginnivån i serum utföras under den aktiva behandlingens vecka 3, dvs. dag 15 till 21 i tablettcykeln. Prover för bedömning av lamotriginnivåer efter att behandlingen med antikonceptionsmedlet permanent upphört ska inte tas under den första veckan efter att patienten upphört med pillren.

Inledning av behandling med lamotrigin hos patienter som redan tar hormonella antikonceptionsmedelDosupptrappningen ska följa de vanliga dosrekommendationer som beskrivs i tabellerna.

Inledning och upphörande av behandling med hormonella antikonceptionsmedel hos patienter som redan tar underhållsdoser av lamotrigin och TAR inducerare av lamotriginglukuronideringDet behövs eventuellt inte någon justering av den rekommenderade underhållsdosen av lamotrigin.

Användning tillsammans med atazanavir/ritonavirIngen justering av den rekommenderade upptrappningsdosen av lamotrigin bör vara nödvändig då lamotrigin läggs till den redan befintliga atazanavir/ritonavirbehandlingen.Hos patienter som redan står på underhållsdos av lamotrigin och inte tar någon inducerare av glukuronidering, kan lamotrigindosen behöva ökas om atazanavir/ritonavir läggs till, eller sänkas om atazanavir/ritonavir sätts ut. Uppföljning av plasmalamotrigin bör göras före, och under 2 veckor efter insättning eller utsättning av atazanavir/ritonavir, för att se om en justering av lamotrigindosen är nödvändig (se avsnitt 4.5).

Användning tillsammans med lopinavir/ritonavirIngen justering av den rekommenderade upptrappningsdosen av lamotrigin bör vara nödvändig då lamotrigin läggs till den redan befintliga lopinavir/ritonavirbehandlingen.Hos patienter som redan står på underhållsdos av lamotrigin och inte tar någon inducerare av glukuronidering, kan lamotrigindosen behöva ökas om lopinavir/ritonavir läggs till, eller sänkas om lopinavir/ritonavir sätts ut. Uppföljning av plasmalamotrigin bör göras före, och under 2 veckor efter insättning eller utsättning av lopinavir/ritonavir, för att se om en justering av lamotrigindosen är nödvändig (se avsnitt 4.5).

Äldre (över 65 år)Ingen dosjustering från det rekommenderade schemat behövs. Farmakokinetiken för lamotrigin i denna åldersgrupp skiljer sig inte signifikant från den icke-äldre vuxna populationen (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktionFörsiktighet tillråds när Lamotrigin ratiopharm ges till patienter med nedsatt njurfunktion. För patienter med nedsatt njurfunktion i slutstadiet ska initialdoser av lamotrigin baseras på de läkemedel som patienten använder samtidigt. Reducerade underhållsdoser kan vara effektivt för patienter med signifikant nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktionInitial-, upptrappnings- och underhållsdoser ska generellt reduceras med omkring 50 % hos patienter med måttligt (Child-Pugh klass B) och 75 % vid svårt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion. Upptrappnings- och underhållsdoser ska justeras efter kliniskt svar (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

För oral användning.

Lamotrigin ratiopharm tabletter ska sväljas hela och får inte tuggas eller krossas.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Hudutslag

Det har förekommit rapporter om biverkningar i form av hudreaktioner som i allmänhet inträffat inom de första åtta veckorna efter att lamotriginbehandlingen inletts. Majoriteten av hudutslagen är lindriga och övergående, men även allvarliga hudreaktioner som krävt sjukhusvård och utsättning av lamotrigin har rapporterats.

Dessa har inkluderat potentiellt livshotande hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS); också känt som överkänslighetssyndrom (se avsnitt 4.8).

Hos vuxna som deltog i studier enligt nuvarande doseringsrekommendationer för lamotrigin var incidensen av allvarliga hudutslag cirka 1 per 500 hos epilepsipatienter. I ungefär hälften av fallen rapporterades dessa som Stevens-Johnsons syndrom (1 per 1 000). I kliniska prövningar med patienter med bipolär sjukdom är incidensen av allvarliga hudutslag cirka 1 per 1 000.

Risken för allvarliga hudutslag är högre hos barn än hos vuxna. Tillgängliga data från ett antal studier visar att incidensen av utslag som orsakat sjukhusvård hos barn ligger mellan 1 per 300 till 1 per 100.

Hos barn kan man förväxla de initiala hudbiverkningarna med en infektion och läkaren ska därför överväga möjligheten av en reaktion mot lamotriginbehandlingen hos barn som får symtom med utslag och feber under de första åtta behandlingsveckorna.

Dessutom tycks den totala risken för utslag ha starkt samband med:

• hög initialdosering av lamotrigin och överskridande av den rekommenderade dosupptrappningen av lamotrigin (se avsnitt 4.2)

• samtidig behandling med valproat (se avsnitt 4.2).

Försiktighet krävs även vid behandling av patienter som reagerat allergiskt mot eller fått hudutslag av andra antiepileptika eftersom frekvensen av icke-allvarliga hudutslag efter behandling med lamotrigin var ungefär tre gånger högre hos dessa patienter än hos dem utan sådan tidigare anamnes.

HLA-B*1502-allelen hos individer av asiatiskt (främst hankinesiskt och thailändskt) ursprung har visat sig vara associerad med risken att utveckla SJS/TEN vid behandling med lamotrigin. Om dessa patienter är kända för att vara positiva för HLA-B*1502, ska användning av lamotrigin noggrant övervägas.

Alla patienter (vuxna och barn) som utvecklar hudutslag ska utredas omgående och Lamotrigin ratiopharm bör sättas ut omedelbart såvida det inte är helt klart att utslagen inte har samband med lamotriginbehandlingen. Lamotrigin ratiopharm bör inte återinsättas hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av hudutslag som satts i samband med tidigare behandling med lamotrigin såvida inte de eventuella fördelarna klart överväger riskerna. Om en patient har utvecklat SJS, TEN eller DRESS vid användning av lamotrigin, får patienten aldrig behandlas med lamotrigin igen.

Hudreaktioner har även rapporterats som delsymtom av DRESS, även känt som överkänslighetssyndrom. Detta tillstånd är associerat med ett varierande mönster av systemiska symtom med bland annat feber, lymfadenopati, ansiktsödem, lever-, njur- och blodabnormiteter samt aseptisk meningit (se avsnitt 4.8). Syndromet uppvisar mycket varierande klinisk svårighetsgrad och kan i sällsynta fall leda till disseminerad intravasal koagulation och multiorgansvikt. Det är viktigt att notera att tidiga tecken på överkänslighet (t.ex. feber, lymfadenopati) kan uppträda utan tecken på samtidiga hudreaktioner. Om patienten uppvisar sådana statusfynd och symtom ska patienten omedelbart utvärderas och Lamotrigin ratiopharm sättas ut om inte en annan orsak kan fastställas.

Aseptisk meningit var reversibel vid utsättning av läkemedlet i de flesta fall, men återkom i ett antal fall vid ny exponering för lamotrigin. Re-exponering resulterade i en snabb återkomst av symtomen som ofta var mer allvarliga. Lamotrigin ska inte återinsättas hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av aseptisk meningit som satts i samband med tidigare behandling med lamotrigin.

Det har också förekommit rapporter om fotosensitivitetsreaktioner vid användning av lamotrigin (se avsnitt 4.8). I flera fall uppträdde reaktionen vid en hög dos (400 mg eller högre), vid dosökning eller snabb upptitrering. Om lamotriginassocierad fotosensitivitet misstänks hos en patient som visar tecken på fotosensitivitet (t.ex. kraftigt solbränd hud) ska utsättning av behandlingen övervägas. Om fortsatt behandling med lamotrigin bedöms vara kliniskt motiverad ska patienten rekommenderas att undvika solljus och artificiellt UV-ljus och vidta skyddsåtgärder (t.ex. använda skyddande klädsel samt solskyddsmedel).

Hemofagocyterande lymfohistiocytos, HLH (hemofagocyterande syndrom)

HLH har rapporterats hos patienter som tar lamotrigin (se avsnitt 4.8). HLH karakteriseras av tecken och symptom såsom feber, utslag, neurologiska symptom, hepatosplenomegali, lymfadenopati, cytopenier, högt s-ferritinvärde, hypertriglyceridemi och avvikelser i leverfunktion och koagulation. Symptomen uppträder generellt inom 4 veckor efter behandlingsstart. HLH kan vara livshotande.

Patienter ska informeras om symptom som förknippas med HLH och ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare om de får sådana symptom under behandling med lamotrigin.

Utvärdera omedelbart patienter som utvecklar dessa tecken och symptom och överväg HLH-diagnos. Lamotrigin ska sättas ut omedelbart om inte en alternativ etiologi kan fastställas.

Klinisk försämring och suicidrisk

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för lamotrigin.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Patienter med bipolär sjukdom kan uppleva försämring av sina depressiva symtom och/eller debut av suicidalitet, oavsett om de behandlas med läkemedel för bipolär sjukdom eller inte, inklusive Lamotrigin ratiopharm. Patienter bör därför följas noggrant med avseende på klinisk försämring (inklusive uppkomst av nya symtom) och suicidalitet, speciellt i början av en behandlingsperiod eller när doserna ändras. Vissa patienter såsom de som tidigare uppvisat självmordsbeteende eller självmordstankar, unga vuxna samt patienter med påfallande tankefixering på självmord före behandlingens början, kan löpa större risk för självmordstankar eller självmordsförsök och bör observeras noggrant under behandlingen.

Hos patienter som uppvisar klinisk försämring (inklusive uppkomst av nya symtom) och/eller suicidtankar eller självmordsbeteende bör ändring av behandlingsregim övervägas, innefattande eventuell utsättning av medicineringen, särskilt om dessa symtom är allvarliga, uppkommer hastigt eller inte förekom som en del av patientens inledande symtombild.

Hormonella antikonceptionsmedel

Inverkan av hormonella antikonceptionsmedel på effekten av lamotriginAnvändning av en kombination av etinylöstradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) ökar clearance för lamotrigin med omkring två gånger, vilket resulterar i minskade lamotriginnivåer (se avsnitt 4.5). En minskning av lamotriginnivåerna har satts i samband med förlust av anfallskontrollen. Efter titrering behövs högre underhållsdoser av lamotrigin (upp till det dubbla) i de flesta fall för att erhålla ett maximalt terapeutiskt svar. Vid utsättning av hormonella antikonceptionsmedel kan clearance för lamotrigin halveras. Ökningar av lamotriginkoncentrationerna kan sättas i samband med dosrelaterade biverkningar. Patienten bör följas upp med hänsyn till detta.

Hos kvinnor som inte redan behandlas med läkemedel som inducerar glukuronideringen av lamotrigin men som använder ett hormonellt antikonceptionsmedel med en veckas inaktiv medicinering (t.ex. ”tablettfri vecka”) kommer en gradvis övergående ökning av lamotriginnivåerna att ske under veckan med inaktiv behandling (se avsnitt 4.2). Variationer i lamotriginnivåerna av denna omfattning kan sättas i samband med biverkningar. Det bör därför övervägas att använda antikonceptionsmedel utan en tablettfri vecka som förstahandsterapi (till exempel kontinuerliga hormonella antikonceptionsmedel eller icke-hormonella metoder).

Interaktionen mellan andra perorala antikonceptionsmedel eller HRT-behandlingar och lamotrigin har inte studerats, men de kan ha liknande inverkan på de farmakokinetiska parametrarna för lamotrigin.

Inverkan av lamotrigin på effekten av hormonella antikonceptionsmedelEn interaktionsstudie av 16 friska försökspersoner visade att när lamotrigin och ett hormonellt antikonceptionsmedel (etinylöstradiol/levonorgestrel i kombination) används tillsammans sker även en måttlig ökning av clearance för levonorgestrel samt förändringar i serumkoncentrationer av FSH och LH (se avsnitt 4.5). Betydelsen av dessa förändringar på äggstockarnas ovulatoriska funktion är inte känd. Möjligheten att dessa förändringar leder till minskad antikonceptionell effekt hos vissa patienter som tar hormonella preparat tillsammans med lamotrigin kan dock inte uteslutas. Patienter bör därför uppmanas att utan dröjsmål rapportera förändringar i menstruationscykeln, t.ex. vid genombrottsblödning.

Dihydrofolatreduktas

Lamotrigin har en något hämmande effekt på dihydrofolsyrareduktas, varför det finns en risk för störning i folatmetabolismen under långvarig behandling (se avsnitt 4.6). Under förlängd dosering till människa inducerade lamotrigin inte signifikanta ändringar av hemoglobinkoncentrationen, medelvolymen av de röda blodkropparna eller folatkoncentrationer i serum eller röda blodkroppar under upp till 1 år eller folatkoncentrationer i röda blodkroppar under upp till 5 år.

Nedsatt njurfunktion

I enkeldosstudier på personer med nedsatt njurfunktion i slutstadiet ändrades inte lamotriginkoncentrationerna i plasma signifikant. Det kan dock förväntas en ackumulering av glukuronidmetaboliten. Försiktighet ska därför iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion.

Patienter som tar andra läkemedel som innehåller lamotrigin

Lamotrigin ratiopharm ska inte ges till patienter som för tillfället behandlas med något annat preparat som innehåller lamotrigin utan att läkare rådfrågas.

EKG av Brugadatyp och andra hjärtrytm- och överledningsrubbningar

Arytmogen ST-T-avvikelse och typiskt Brugadamönster på EKG har rapporterats för patienter som behandlas med lamotrigin. Baserat på in vitro-fynd kan lamotrigin potentiellt fördröja ventrikulär överledning (breddökat QRS) och inducera proarytmi vid terapeutiskt relevanta koncentrationer hos patienter med hjärtsjukdom. Lamotrigin beter sig som en svag klass IB-antiarytmika med associerad potentiell risk för allvarliga eller dödliga hjärthändelser. Samtidig användning av andra natriumkanalblockerare kan ytterligare öka risken (se avsnitt 5.3). Vid en grundlig QT-studie på lamotrigin vid terapeutiska dagliga doser upp till 400 mg så påvisades inte en fördröjd ventrikulär överledning (breddökat QRS) eller orsakande av en QT-förlängning hos friska individer. Användning av lamotrigin bör noggrant beaktas hos patienter med kliniskt viktiga strukturella eller funktionella hjärtsjukdomar som Brugadas syndrom eller andra hjärt-kanalopatier, hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtblock eller ventrikulära arytmier. Om lamotrigin är kliniskt motiverat hos dessa patienter, bör konsultation med en kardiolog innan insättning av lamotrigin övervägas.

Barns utveckling

Det finns inga data på att lamotrigin har någon effekt på tillväxt, sexuell mognad, och kognitiv-, emotionell och beteendemässig utveckling.

Försiktighetsåtgärder som har samband med epilepsi

Liksom för andra antiepileptika kan plötslig utsättning av Lamotrigin ratiopharm framkalla rebound-anfall. Såvida inte säkerhetsaspekter (t.ex. hudutslag) kräver en plötslig utsättning ska Lamotrigin ratiopharm-dosen gradvis reduceras under en tvåveckorsperiod.

I litteraturen finns rapporter om att svåra krampanfall inklusive status epilepticus kan leda till rabdomyolys, multiorgansvikt och disseminerad intravasal koagulation, vilket ibland fått fatal utgång. Liknande fall har inträffat i samband med användning av lamotrigin.

En kliniskt signifikant försämring av anfallsfrekvensen kan ses istället för en förbättring. Hos patienter med mer än en anfallstyp, ska den observerade nyttan av kontroll av en anfallstyp vägas mot observerade försämringar av en annan anfallstyp.

Myokloniska anfall kan försämras av lamotrigin.

Det finns en antydan i tillgängliga data att svar i kombination med enzyminducerare är mindre än i kombination med icke-enzyminducerande antiepileptika. Orsaken är oklar.

Hos barn som tar lamotrigin för behandling av typiska absenser kan effekten eventuellt inte bibehållas hos alla patienter.

Försiktighetsåtgärder som har samband med bipolär sjukdom

Barn och ungdomar under 18 årBehandling med antidepressiva läkemedel förknippas med en ökad risk för självmordstankar och självmordsbeteende hos barn och ungdomar med egentlig depression och andra psykiska sjukdomar.

Hjälpämnen

Laktos

Patienter med ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte använda detta läkemedel.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Uridin-5'-difosfo (UDP)-glukuronyltransferaser (UGTs) har identifierats som de enzymer som ansvarar för lamotriginmetabolismen. Läkemedel som inducerar eller hämmar glukuronidering kan därför påverka synbart clearance av lamotrigin. Starka eller måttliga inducerare av cytokrom P450 3A4-enzym (CYP3A4), som även är kända för att inducera UGTs, kan också öka metabolismen av lamotrigin.

Det finns inget bevis för att lamotrigin kliniskt signifikant inducerar eller hämmar cytokrom P450-enzymer. Lamotrigin kan inducera sin egen metabolism men effekten är måttlig och det är osannolikt att den har signifikanta kliniska konsekvenser.

Läkemedel som har visats ha klinisk relevant påverkan på lamotrigin-koncentrationen listas i tabell 6. Specifika doseringsanvisningar för dessa läkemedel finns i avsnitt 4.2. Denna tabell listar dessutom de läkemedel som har visats ha liten eller ingen effekt på lamotrigin-koncentrationen. Samtidig administrering av sådana läkemedel förväntas normalt inte leda till någon klinisk påverkan. Hänsyn ska dock tas vid administrering till patienter vars epilepsi är särskilt känslig för fluktuationer i koncentrationen av lamotrigin.

Tabell 6: Inverkan av läkemedel på lamotrigin-koncentrationen

* För doseringsanvisningar (se avsnitt 4.2) samt för kvinnor som använder hormonella antikonceptionsmedel, se även Hormonella antikonceptionsmedel i avsnitt 4.4.

Interaktioner med antiepileptiska läkemedel

Valproat, som hämmar glukuronideringen av lamotrigin, minskar metabolismen av lamotrigin och ökar den genomsnittliga halveringstiden för lamotrigin nästan två gånger. Hos patienter som erhåller tilläggsbehandling med valproat ska den tillämpliga behandlingsregimen användas (se avsnitt 4.2).

Vissa antiepileptika (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och primidon) som inducerar cytokrom P450-enzymer inducerar även UGTs och ökar därför metabolismen av lamotrigin. Hos patienter som erhåller tilläggsbehandling med fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller primidon ska den tillämpliga behandlingsregimen användas (se avsnitt 4.2).

Det har förekommit rapporter om påverkan på centrala nervsystemet som t.ex. yrsel, ataxi, dubbelseende, dimsyn och illamående hos patienter som behandlats med karbamazepin efter att lamotrigin introducerats. Dessa biverkningar försvinner vanligtvis när karbamazepindosen minskas. En liknande effekt sågs under en studie av lamotrigin och oxkarbazepin hos friska vuxna försökspersoner men dosreduktion undersöktes inte.

Det finns litteraturrapporter om minskade lamotriginnivåer då lamotrigin gavs i kombination med oxkarbazepin. Emellertid, i en prospektiv studie av friska vuxna försökspersoner med användning av doser på 200 mg lamotrigin och 1 200 mg oxkarbazepin ändrade oxkarbazepin inte metabolismen av lamotrigin och lamotrigin ändrade heller inte metabolismen av oxkarbazepin. Patienter som får samtidig behandling med oxkarbazepin ska därför behandlas med behandlingsregimen tilläggsbehandling utan valproat och utan inducerare av lamotriginglukuronidering’ (se avsnitt 4.2).

I en studie av friska försökspersoner visade sig samtidig administration av felbamat (1 200 mg två gånger dagligen) och lamotrigin (100 mg två gånger dagligen i 10 dagar) inte ha några kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken för lamotrigin.

Baserat på en retrospektiv analys av plasmanivåer hos patienter som erhöll lamotrigin både med och utan gabapentin tycktes gabapentin inte ändra synbar clearance av lamotrigin.

Möjliga interaktioner mellan levetiracetam och lamotrigin bedömdes genom utvärdering av serumkoncentrationer av båda agenter i placebokontrollerade kliniska prövningar. Dessa uppgifter tyder på att lamotrigin inte påverkar farmakokinetiken för levetiracetam och att levetiracetam inte påverkar farmakokinetiken för lamotrigin.

Steady-state dalkoncentrationer av lamotrigin i plasma påverkades inte av samtidigt administration av pregabalin (200 mg, 3 gånger dagligen). Det finns inga farmakokinetiska interaktioner mellan lamotrigin och pregabalin.

Topiramat resulterade inte i någon förändring av lamotriginkoncentrationerna i plasma. Administration av lamotrigin resulterade i en 15-procentig ökning av topiramatkoncentrationerna.

I en studie av patienter med epilepsi visade sig samtidig administration av zonisamid (200 till 400 mg/dag) och lamotrigin (150 till 500 mg/dag) i 35 dagar inte ha någon klinisk relevant effekt på farmakokinetiken för lamotrigin.

Plasmakoncentrationer av lamotrigin påverkades inte av samtidig administrering av lacosamid (200, 400 eller 600 mg/dag) i placebokontrollerade kliniska studier med patienter med partiella anfall.

I en poolad analys av data från tre placebokontrollerade kliniska prövningar som undersökte tilläggsbehandling med perampanel hos patienter med partiella och primära generaliserade toniskkloniska anfall, ökade den högsta utvärderade perampanel-dosen (12 mg/dag) lamotrigin clearance med mindre än 10 %.

Även om det har rapporterats förändringar i plasmakoncentrationerna av andra antiepileptika har det i kontrollerade studier inte påvisats att lamotrigin påverkar plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade antiepileptika. Bevis från in vitro-studier tyder på att lamotrigin inte tränger undan andra antiepileptika från proteinbindningsställen.

Interaktioner med andra psykoaktiva droger

Litiums farmakokinetik förändrades inte efter administration av 2 g vattenfritt litiumglukonat två gånger dagligen i 6 dagar till 20 friska försökspersoner vid samtidig administration av 100 mg/dag av lamotrigin.

Multipla perorala doser av bupropion hade ingen statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken för lamotrigin efter en singeldos hos 12 försökspersoner och hade endast en liten ökning av AUC för lamotriginglukuronid.

I en studie på friska försökspersoner visades att 15 mg olanzapin reducerade AUC och C_max av lamotrigin i medeltal med 24 % respektive 20 %. Lamotrigin på 200 mg påverkade inte farmakokinetiken för olanzapin.

Multipla perorala doser av lamotrigin 400 mg dagligen hade ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken efter en singeldos på 2 mg risperidon hos 14 friska vuxna försökspersoner. Efter samtidig administration av risperidon 2 mg och lamotrigin rapporterade 12 av de 14 försökspersonerna sömnighet jämfört med 1 av 20 när enbart risperidon gavs och ingen när enbart lamotrigin administrerades.

I en studie på 18 vuxna patienter med bipolär sjukdom, med en etablerad behandling av lamotrigin (100-400 mg/dag), ökades dosen aripiprazol från 10 mg/dag till en slutdos på 30 mg/dag under en 7-dagarsperiod, doseringen fortsatte sedan en gång dagligen i ytterligare 7 dagar. En genomsnittlig minskning med ca 10% av C_max och AUC för lamotrigin observerades.

In vitro-experiment tydde på att bildandet av lamotrigins huvudmetabolit, 2-N-glukuronid, endast hämmades minimalt av samtidig inkubering med amitriptylin, bupropion, klonazepam, haloperidol eller lorazepam. Dessa experiment tydde också på att metabolismen av lamotrigin sannolikt inte hämmas av klozapin, fluoxetin, fenelzin, risperidon, sertralin eller trazodon. Dessutom tydde en studie av bufuralolmetabolismen med hjälp av humana levermikrosompreparat på att lamotrigin inte skulle minska clearance för läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2D6.

Interaktioner med hormonella antikonceptionsmedel

Inverkan av hormonella antikonceptionsmedel på farmakokinetiken hos lamotriginI en studie av 16 kvinnliga försökspersoner gav en dosering med 30 μg etinylöstradiol/150 μg levonorgestrel i ett oralt antikonceptionsmedel av kombinationstyp nästan en fördubbling av oralt clearance för lamotrigin, vilket resulterade i en minskning på i genomsnitt 52 % respektive 39 % av AUC och Cmax för lamotrigin. Koncentrationerna i serum av lamotrigin ökade under veckan med inaktiv behandling (den ”tablettfria” veckan) med koncentrationer före dosering i slutet av veckan med inaktiv behandling som i genomsnitt var omkring dubbelt så höga som under kombinationsbehandlingen (se avsnitt 4.4). Inga justeringar av de rekommenderade riktlinjerna för dosupptrappning för lamotrigin ska vara nödvändiga enbart baserat på användningen av hormonella antikonceptionsmedel, men underhållsdosen av lamotrigin behöver i de flesta fall ökas eller minskas när kvinnan börjar eller slutar med hormonella antikonceptionsmedel (se avsnitt 4.2).

Inverkan av lamotrigin på farmakokinetiken hos hormonella antikonceptionsmedelI en studie av 16 kvinnliga försökspersoner hade en steady-state-dos på 300 mg lamotrigin ingen inverkan på farmakokinetiken för etinylöstradiolkomponenten i ett oralt kontraceptionsmedel av kombinationstyp. En måttlig ökning av oralt clearance iakttogs för levonorgestrelkomponenten, vilket resulterade i en genomsnittlig reduktion av AUC på 19 % respektive av Cmax på 12 % för levonorgestrel. Bestämning av FSH, LH och östradiol i serum under studien indikerade viss minskning av suppression av hormonell aktivitet i ovarierna hos några kvinnor, men bestämning av progesteron i serum tydde på att det inte fanns något hormonellt bevis för ovulation hos någon av de 16 försökspersonerna. Betydelsen av det måttligt ökade clearance av levonorgestrel och förändringarna av FSH och LH i serum på ovulatorisk aktivitet är inte känd (se avsnitt 4.4). Effekter av andra doser än lamotrigin 300 mg/dag har inte undersökts och studier med andra preparat innehållande kvinnliga könshormoner har inte utförts.

Interaktion med andra läkemedel

I en studie av 10 manliga försökspersoner ökade rifampicin clearance av lamotrigin och minskade lamotrigins halveringstid genom induktion av glukuroniderande leverenzymer. Hos patienter som erhåller tilläggsbehandling med rifampicin ska den tillämpliga behandlingsregimen användas (se avsnitt 4.2).

I en studie av friska försökspersoner minskade lopinavir/ritonavir plasmakoncentrationerna av lamotrigin till ungefär hälften, sannolikt genom induktion av glukuronidering. Hos patienter som erhåller tilläggsbehandling med lopinavir/ritonavir ska den tillämpliga behandlingsregimen användas (se avsnitt 4.2).

I en studie av friska frivilliga vuxna försökspersoner, minskade atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), givet i 9 dagar, plasma AUC och C_max av lamotrigin (100 mg som engångsdos) med ungefär 32% respektive 6%. Hos patienter som får samtidig behandling med atazanavir/ritonavir ska lämplig behandlingsregim användas (se avsnitt 4.2).

I en studie av friska försökspersoner minskade paracetamol 1 g (fyra gånger dagligen) plasma AUC och C_min av lamotrigin med i genomsnitt 20 % respektive 25 %.

In vitro-data visar att lamotrigin, men inte N(2)-glukuronidmetaboliten, är en hämmare av transportproteinet OCT 2 (Organic Cation Transporter 2) vid potentiellt kliniskt relevanta koncentrationer. Dessa data visar att lamotrigin är en hämmare av OCT2, med ett IC50-värde på 53,8 μM. Samtidig administrering av lamotrigin med renalt utsöndrade läkemedel, vilka är substrat för OCT2 (t ex metformin, gabapentin och vareniklin), kan resultera i ökade plasmanivåer av dessa läkemedel. Den kliniska betydelsen av detta har inte säkerställts, men försiktighet bör iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med dessa läkemedel.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Risk som sammanhänger med antiepileptika i allmänhet

Kvinnor i fertil ålder bör bli föremål för specialistrådgivning. Behovet av antiepileptisk behandling bör ses över när graviditet planeras. Plötslig utsättning av antiepileptisk behandling bör undvikas hos kvinnor som behandlas för epilepsi eftersom detta kan leda till anfallsgenombrott, vilket kan ha allvarliga konsekvenser för både modern och fostret. Monoterapi är att föredra och ska användas i möjligaste mån eftersom, beroende på vilka antiepileptika som används, kan samtidig behandling med flera antiepileptika vara förenad med högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi.

Risker som sammanhänger med lamotrigin

GraviditetEn stor mängd data från kvinnor som exponerats för lamotrigin som monoterapi under graviditetens första trimester (fler än 8700), antyder inte att det finns någon påtagligt ökad risk för större kongenitala missbildningar, inklusive läpp-käk-gomspalt. Djurstudier har påvisat utvecklingstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Djurstudier har påvisat utvecklingstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Om behandling med Lamotrigin ratiopharm bedöms vara nödvändig under graviditet rekommenderas lägsta möjliga terapeutiska dos.

Lamotrigin har en svagt hämmande effekt på dihydrofolsyrareduktas och kan därför teoretiskt leda till ökad risk för embryo-fetal skada genom minskade folsyranivåer. Intag av folsyra kan övervägas vid planering av graviditet och tidigt under graviditet.

Fysiologiska förändringar under graviditeten kan påverka koncentrationen och/eller den terapeutiska effekten av lamotrigin. Sänkta plasmanivåer av lamotrigin under graviditet har rapporterats med en potentiell risk för förlorad anfallskontroll. Efter förlossningen kan lamotriginnivåerna öka snabbt med risk för dosrelaterade biverkningar. Serumkoncentrationerna av lamotrigin bör därför övervakas före, under och efter graviditeten samt kort efter förlossningen. Om nödvändigt ska dosen anpassas så att serumkoncentrationen av lamotrigin behålls på samma nivå som före graviditeten eller anpassas efter kliniskt svar. Dessutom ska dosrelaterade biverkningar övervakas efter förlossningen.

AmningLamotrigin har rapporterats passera över i modersmjölk i mycket varierande koncentrationer, vilket resulterar i totala lamotriginnivåer hos spädbarn av upp till ungefär 50% av mammans. Således kan serumkoncentrationerna hos vissa ammade spädbarn nå nivåer där farmakologiska effekter kan uppstå.

De potentiella fördelarna av amning ska vägas mot den eventuella risken för biverkningar hos barnet.Om en kvinna bestämmer sig för att amma samtidigt som hon behandlas med lamotrigin ska barnet kontrolleras med avseende på biverkningar såsom dåsighet, utslag och dålig viktökning.

FertilitetDjurexperiment har inte avslöjat nedsatt fertilitet genom lamotrigin (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Eftersom svaret på all behandling med antiepileptika varierar från person till person ska patienter som tar Lamotrigin ratiopharm för behandling av epilepsi rådfråga sin läkare när det gäller framförande av fordon och epilepsi.

Inga studier har utförts. Två försökspersonsstudier har visat att effekten av lamotrigin på visuell finmotorisk koordination, ögonrörelser, kroppsrörelser och subjektiva sederande effekter inte skiljde sig från placebo. I kliniska prövningar med lamotrigin har biverkningar av neurologisk karaktär som till exempel yrsel och dubbelseende rapporterats. Patienterna ska därför se hur Lamotrigin ratiopharm-behandlingen påverkar dem innan de framför fordon eller använder maskiner.

4.8Biverkningar

Biverkningarna för epilepsi och bipolär sjukdom baseras på tillgängliga data från kontrollerade kliniska studier och annan klinisk erfarenhet och listas i tabellen nedan. Frekvenskategorierna härrör från kontrollerade kliniska studier (epilepsi monoterapi (identifieras av †) och bipolär sjukdom (identifieras av §)). Där frekvenskategorierna skiljer sig mellan data från kliniska prövningar från epilepsi och bipolär sjukdom visas den mest konservativa frekvensen. Där inga kontrollerade kliniska studier finns tillgängliga, har dock frekvenskategorier erhållits från annan klinisk erfarenhet.

Följande indelning har använts för klassificering av biverkningarna: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).

Beskrivning av vissa biverkningar

¹ Hematologiska avvikelser och lymfadenopati är möjligen kopplade till

läkemedelseaktioner med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)/

överkänslighetssyndromet (se avsnitt Varningar och försiktighet samt Immunsystemet).

² Hudutslag har även rapporterats som en del av detta syndrom, även kallat DRESS. Detta tillstånd är associerat med ett varierande mönster av systemiska symtom med bland annat feber, lymfadenopati, ansiktsödem samt blod-, lever- och njurabnormiteter. Syndromet uppvisar mycket varierande klinisk svårighetsgrad och kan i sällsynta fall leda till disseminerad intravasal koagulation och multiorgansvikt. Det är viktigt att notera att tidiga tecken på överkänslighet (t.ex. feber, lymfadenopati) kan uppträda utan tecken på samtidiga hudreaktioner. Om patienten uppvisar sådana statusfynd och symtom ska patienten omedelbart utvärderas och Lamotrigin ratiopharm utsättas om inte en annan orsak kan fastställas

(se avsnitt 4.4).

.

³ Dessa biverkningar har rapporterats under annan klinisk erfarenhet. Det finns rapporter om att lamotrigin kan förvärra Parkinson-symtom hos patienter med Parkinsons sjukdom samt enstaka rapporter om extrapyramidala biverkningar och koreoatetos hos patienter utan denna bakomliggande sjukdom.

⁴ Leverdysfunktion uppträder vanligtvis i samband med överkänslighetsreaktioner men enstaka fall har rapporterats utan tydliga tecken på överkänslighet.

⁵ I kliniska studier av vuxna, förekom hudutslag hos upp till 8-12 % av patienterna som fick lamotrigin och hos 5-6 % av patienterna som fick placebo. Hudutslagen ledde till att lamotrigin avbröts hos 2 % av patienterna. Hudutslagen, vilka vanligtvis var makulopapulära, uppträder i allmänhet inom 8 veckor från behandlingsstart och försvinner vid utsättning av Lamotrigin ratiopharm (se avsnitt 4.4).

Allvarliga och potentiellt livshotande hudutslag har rapporterats, inklusive Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS). Fastän majoriteten av patienterna återhämtar sig då lamotriginbehandlingen sätts ut har vissa patienter fått irreversibel ärrbildning och sällsynta associerade dödsfall har förekommit (se avsnitt 4.4).

Risken för hudutslag förefaller generellt vara starkt kopplad till:

• hög initialdosering av lamotrigin och överskridande av den rekommenderade dosupptrappningen av lamotrigin (se avsnitt 4.2)

• samtidig behandling med valproat (se avsnitt 4.2).

Det har kommit rapporter om sänkning av benmineraldensitet, osteopeni, osteoporos och frakturer hos patienter som står på långtidsbehandling med lamotrigin. Mekanismen, genom vilken lamotrigin påverkar benmetabolismen, har inte identifierats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

4.9Överdosering

Symtom och tecken

Akut intag av doser över 10 till 20 gånger den maximala terapeutiska dosen har rapporterats, inklusive dödsfall. Överdosering har resulterat i symtom såsom nystagmus, ataxi, medvetandepåverkan, grand mal-anfall och koma. QRS-breddning (fördröjning av intraventrikulär överledning) och QT-förlängning har också observerats hos överdoserande patienter. Breddning av QRS-durationen på mer än 100 ms kan förknippas med en mer allvarlig toxicitet.

Behandling

Vid överdosering ska patienten tas in på sjukhus och ges lämplig stödterapi. Behandling som minskar absorptionen (aktivt kol) ska ges om indicerat. Vidare behandling ska ske enligt klinisk indikation med potentiella effekter på hjärtats retledning i åtanke (se avsnitt 4.4). Användning av intravenös lipidterapi kan övervägas vid behandling av kardiotoxicitet som svarar otillräckligt på natriumbikarbonat. Det finns ingen erfarenhet av hemodialys som behandling vid överdosering. Hos sex försökspersoner med njursvikt som gavs hemodialys i 4 timmar avlägsnades 20 % av lamotriginet i kroppen (se avsnitt 5.2).

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antiepileptikaATC-kod: N03AX09

Verkningsmekanism

Resultat från farmakodynamiska studier tyder på att lamotrigin är en användnings- och spänningsberoende blockerare av spänningsstyrda natriumkanaler. Det hämmar ihållande repetitiva urladdningar av neuroner och hämmar frisättning av glutamat (den neurotransmittor som spelar en nyckelroll för att framkalla epileptiska anfall). Dessa effekter bidrar sannolikt till de antikonvulsiva egenskaperna hos lamotrigin.

Däremot har de mekanismer genom vilka lamotrigin utövar sin terapeutiska verkan vid bipolär sjukdom inte fastställts, men det är sannolikt att interaktion med spänningsstyrda natriumkanaler spelar en viktig roll.

Farmakodynamiska effekter

I tester som utformats för utvärdering av läkemedels effekter på det centrala nervsystemet skiljde sig inte resultat som erhölls med doser på 240 mg lamotrigin som administrerades till friska försökspersoner från placebo, medan såväl 1 000 mg fenytoin som 10 mg diazepam signifikant försämrade visuell finmotorisk koordination och ögonrörelser, ökade kroppsrörelserna och gav subjektiva sederande effekter.

I en annan studie försämrade perorala singeldoser på 600 mg karbamazepin signifikant visuell finmotorisk koordination och ögonrörelser, samtidigt som såväl kroppsrörelser som hjärtfrekvens ökade, medan resultat med lamotrigin vid doser på 150 mg och 300 mg inte skiljde sig från placebo.

Studie på effekten av lamotrigin på hjärtöverledning

En studie av friska vuxna försökspersoner utvärderade effekten av upprepade lamotrigindoser (upp till 400 mg/dag) på hjärtöverledning enligt bedömning med ett 12-avlednings EKG. Lamotrigin hade ingen kliniskt signifikant effekt på QT-intervallet jämfört med placebo.

Klinisk effekt och säkerhet

Prevention av stämningsepisoder hos patienter med bipolär sjukdom

Effekten av lamotrigin för prevention av stämningsepisoder hos patienter med bipolär sjukdom, typ I, har utvärderats i två studier.

Studien SCAB2003 var en multicenter, dubbelblind, dubbel-dummy, placebo- och litiumkontrollerad, randomiserad fast dos-utvärdering av långsiktig prevention av återfall och återkomst av depression och/eller mani hos patienter med bipolär I sjukdom som nyligen upplevt eller för tillfället upplevde en egentlig depressionsepisod. Efter stabilisering med lamotrigin i monoterapi eller kombinationsterapi tilldelades patienterna slumpvis en av fem behandlingsgrupper: lamotrigin (50, 200, 400 mg/dag), litium (serumnivåer på 0,8 till 1,1 mmol/l) eller placebo i högst 76 veckor (18 månader). Primär endpoint var ”Time to Intervention for a Mood Episode (TIME)” där intervention innebar ytterligare farmakoterapi eller elektrokonvulsiv behandling (ECT). Studie SCAB2006 hade en liknande design som studie SCAB2003 men skilde sig från studie SCAB2003 genom att den utvärderade en flexibel dos av lamotrigin (100 till 400 mg/dag) och inklusion av patienter med bipolär I sjukdom som nyligen eller för tillfället upplevde maniska episoder. Resultaten visas i tabell 7.

Tabell 7: Sammanfattning av resultat från studier som undersökt effekten av lamotrigin för att förebygga stämningsepisoder hos patienter med bipolär sjukdom, typ I.

I stödanalyser av tid till första depressionsepisod och tid till första maniska/hypomaniska eller blandade episod hade de lamotriginbehandlade patienterna signifikant längre tid till den första depressionsepisoden än placebopatienterna och behandlingsskillnaden med avseende på tid till maniska/hypomaniska eller blandade episoder var inte statistiskt signifikant.

Effekten av lamotrigin i kombination med humörstabiliserare har inte studerats tillräckligt.

Pediatrisk population

Barn från 1 till 24 månaders ålder

Effekten och säkerheten av tilläggsbehandling vid partiella anfall hos patienter från 1 till 24 månaders ålder har utvärderats i en liten dubbelblind placebokontrollerad utsättningsstudie. Behandling påbörjades hos 177 försökspersoner med ett dostitreringsschema liknande det för barn från 2 till 12 års ålder. Lamotrigin 2 mg tabletter är den lägsta tillgängliga styrkan och därför anpassades det standardiserade dosschemat i vissa fall under titreringsfasen (till exempel genom att ge en 2 mg tablett varannan dag när den beräkande dosen var mindre än 2 mg). Serumnivåer mättes i slutet av titreringsvecka 2 och antingen minskades eller ökades inte påföljande dos om koncentrationen översteg 0,41 μg/ml, som är den förväntade koncentrationen hos vuxna vid denna tidpunkt. Dosreduktion med upp till 90 % var nödvändig hos vissa patienter vid slutet av vecka 2. Trettioåtta försökspersoner som svarade (> 40 % minskning av anfallsfrekvensen) randomiserades till placebo eller fortsatt behandling med lamotrigin. Andelen försökspersoner med behandlingssvikt var 84 % (16/19 försökspersoner) i placeboarmen och 58 % (11/19 försökspersoner) i lamotrigin-armen. Skillnaden var inte statistiskt signifikant: 26,3 %, CI95 % -2,6 % <> 50,2 %, p=0,07.

Totalt 256 försökspersoner från 1 till 24 månaders ålder har fått lamotrigin i dosintervallet 1 till 15 mg/kg/dag i upp till 72 veckor. Säkerhetsprofilen för lamotrigin hos barn från 1 månad till 2 års ålder var liknande den för äldre barn förutom att kliniskt signifikant försämring av anfall (>=50 %) rapporterades oftare hos barn under 2 års ålder (26 %) jämfört med äldre barn (14 %).

Lennox-Gastaut syndrom

Det finns inga data för monoterapi vid anfall förknippat med Lennox-Gastaut syndrom.

Prevention av stämningsepisoder hos barn (10-12 år) och ungdomar (13-17 år)

En multicenter, parallellgrupp, placebokontrollerad, dubbelblind, randomiserad utsättningsstudie, utvärderade effekten och säkerheten av lamotrigin som tillägg för underhållsbehandling för att fördröja stämningsepisoder hos barn och ungdomar av båda könen (ålder 10-17 år) som hade diagnostiserats med bipolär sjukdom, typ 1, och som blivit symtomfria eller förbättrats från en bipolär episod under behandling med lamotrigin i kombination med samtidig antipsykotika eller andra humörstabiliserande läkemedel. Resultatet av den primära effektanalysen (tiden till uppkomst av en bipolär händelse - TOBE) nådde ej statistisk signifikans (p=0,0717), så effekt kunde ej visas. Dessutom visade säkerhetsresultat ökad rapportering av självmordsbeteende hos patienter som behandlades med lamotrigin: 5 % (4 patienter) i lamotrigin-armen jämfört med 0 i placebogruppen (se avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Lamotrigin absorberas snabbt och fullständigt från tarmen utan någon signifikant första-passagemetabolism.Maximala plasmakoncentrationer uppnås ca 2,5 timmar efter peroral administration av lamotrigin. Tiden till maximal koncentration fördröjs något efter födointag men absorptionsomfattningen påverkas inte. Maximala koncentrationer vid steady-state varierar avsevärt mellan olika personer men hos en och samma person varierar koncentrationerna sällan.

Distribution

Bindningen till plasmaproteiner uppgår till ca 55 %. Det är mycket osannolikt att undanträngning från plasmaproteiner skulle resultera i toxicitet.

Distributionsvolymen är 0,92 till 1,22 l/kg.

Metabolism

UDP-glukuronyltransferaser har identifierats som de enzymer som ansvarar för lamotriginmetabolismen.

Lamotrigin inducerar sin egen metabolism i måttlig omfattning beroende på dos. Det finns dock inget bevis för att lamotrigin påverkar farmakokinetiken för andra antiepileptika och uppgifter tyder på att det är osannolikt att det förekommer interaktioner mellan lamotrigin och läkemedel som metaboliseras av cytokrom P₄₅₀-enzymer.

Eliminering

Synbart plasmaclearance hos friska personer är omkring 30 ml/min. Clearance för lamotrigin är huvudsakligen metaboliskt med efterföljande eliminering av glukoronidkonjugerat material i urinen. Mindre än 10 % utsöndras oförändrat i urinen. Endast omkring 2 % av lamotriginrelaterat material utsöndras i faeces. Clearance och halveringstid är dosoberoende. Den synbara plasmahalveringstiden hos friska personer uppskattas till omkring 33 timmar (intervall 14 till 103 timmar). I en studie av personer med Gilberts syndrom var synbart genomsnittligt clearance nedsatt med 32 % jämfört med normala kontroller men värdena ligger inom intervallet för befolkningen i allmänhet.

Halveringstiden för lamotrigin påverkas i hög grad av annan samtidig medicinering. När glukuronideringsinducerande läkemedel såsom karbamazepin eller fenytoin ges samtidigt minskar halveringstiden för lamotrigin till ca 14 timmar, medan den ökar till ett genomsnitt på ca 70 timmar vid samtidig administrering av enbart valproat (se avsnitt 4.2).

Linjäritet

Farmakokinetiken för lamotrigin är linjär upp till 450 mg, den högsta singeldos som testats.

Särskilda patientpopulationer

BarnClearance justerat efter kroppsvikt är högre hos barn än hos vuxna med de högsta värdena hos barn under 5 år. Halveringstiden för lamotrigin är vanligen kortare hos barn än hos vuxna med ett medelvärde på ca 7 timmar då det ges tillsammans med enzyminducerande läkemedel såsom karbamazepin och fenytoin och ökar till medelvärden på 45 till 50 timmar när det administreras tillsammans med enbart valproat (se avsnitt 4.2).

Barn från 2 till 26 månaderHos 143 barnpatienter i åldrarna 2 till 26 månader som vägde 3 till 16 kg och som fick motsvarande oral dos per kg kroppssvikt som barn äldre än 2 år var clearance reducerat jämfört med äldre barn med samma kroppsvikt. Genomsnittlig halveringstid uppskattades till 23 timmar hos barn yngre än 26 månader behandlade med enzyminducerare, 136 timmar vid samtidig administrering med valproat och 38 timmar hos patienter som inte behandlades med enzyminducerare/-hämmare. Den interindividuella variationen för oralt clearance var hög i gruppen barnpatienter i åldrarna 2 till 26 månader (47 %). De beräknade serumkoncentrationsnivåerna hos barn från 2 till 26 månader var generellt av samma omfattning som de för äldre barn, fastän högre C_max-nivåer sannolikt ses hos en del barn med en kroppsvikt under 10 kg.

ÄldreResultaten av en populationsfarmakokinetisk analys som omfattade såväl unga som äldre patienter med epilepsi som deltog i samma prövningar, tydde på att clearance för lamotrigin inte ändras i någon klinisk relevant omfattning. Efter enstaka doser minskade synbart clearance med 12 % från 35 ml/min vid 20 års ålder till 31 ml/min vid 70 år. Minskningen efter 48 veckors behandling var 10 % från 41 till 37 ml/min mellan den unga och äldre gruppen. Dessutom studerades farmakokinetiken för lamotrigin hos 12 friska äldre personer efter en singeldos på 150 mg. Genomsnittligt clearance hos äldre (0,39 ml/min/kg) ligger inom det intervall för genomsnittliga clearancevärden (0,31 till 0,65 ml/min/kg) som erhållits i nio studier med icke-äldre vuxna efter singeldoser på 30 till 450 mg.

Nedsatt njurfunktionTolv försökspersoner med kronisk njursvikt och ytterligare sex personer som genomgick hemodialys gavs en singeldos på 100 mg lamotrigin. Genomsnittligt clearance var 0,42 ml/min/kg (kronisk njursvikt), 0,33 ml/min/kg (mellan hemodialys) och 1,57 ml/min/kg (under hemodialys) jämfört med 0,58 ml/min/kg hos friska försökspersoner.

Genomsnittlig halveringstid i plasma var 42,9 timmar (kronisk njursvikt), 57,4 timmar (mellan hemodialys) och 13,0 timmar (under hemodialys) jämfört med 26,2 timmar hos friska försökspersoner. I genomsnitt eliminerades omkring 20 % (intervall = 5,6 till 35,1) av lamotriginmängden i kroppen under en 4-timmars hemodialys. För denna patientgrupp ska initialdoser av lamotrigin baseras på de läkemedel som patienten använder samtidigt. Reducerade underhållsdoser kan vara effektivt för patienter med signifikant nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktionEn farmakokinetisk studie med singeldos utfördes med 24 försökspersoner med olika grad av nedsatt leverfunktion och 12 friska försökspersoner som kontroller. Medianvärdet för synbart clearance av lamotrigin var 0,31, 0,24 eller 0,10 ml/min/kg hos patienter med nedsatt leverfunktion av grad A, B eller C (Child-Pugh-klassificering) jämfört med 0,34 ml/min/kg hos de friska kontrollpersonerna. Initial-, upptrappnings- och underhållsdoser ska i allmänhet reduceras hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska data visar inte några särskilda risker för människa baserat på studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet, och karcinogen potential.

I studier av reproduktions- och utvecklingstoxicitet hos gnagare och kaniner observerades inga teratogena effekter. Däremot observerades minskad fostervikt och fördröjd förbening vid exponeringsnivåer som var lägre än eller jämförbara med förväntad klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testas hos djur på grund av maternell toxicitet har lamotrigins teratogena potential inte kartlagts vid doser överstigande den som ses vid klinisk exponering.

Hos råttor observerades ökad fetal såväl som postnatal mortalitet när lamotrigin gavs sent under dräktighetstiden och under den tidiga postnatala perioden. Dessa effekter sågs vid exponeringar som var lägre än förväntad klinisk exponering.

Hos unga råttor iakttogs en effekt på inlärning i Biels labyrinttest, någon försening av balanopreputial separation och vaginal öppenhet samt minskad postnatal ökning av kroppsvikten hos F1-djur vid exponeringar som var lägre än de terapeutiska exponeringarna hos vuxna människor, baserat på kroppsytan.

Djurexperiment har inte avslöjat att lamotrigin orsakar nedsatt fertilitet. Lamotrigin minskade folsyranivåerna hos råttfoster. Folsyrabrist antas öka risken för medfödda missbildningar hos både djur och människa.

Lamotrigin orsakade en dosrelaterad inhibition av hERG-kanalström i humana njurceller från embryon. IC50 var omkring nio gånger över den maximala terapeutiska fria koncentrationen. Lamotrigin orsakade inte QT-förlängning hos djur vid exponeringar upp till cirka två gånger den maximala terapeutiska fria koncentrationen. I en klinisk studie sågs ingen kliniskt signifikant effekt av lamotrigin på QT-intervallet hos friska vuxna försökspersoner (se avsnitt 5.1).

In vitro-tester visade att lamotrigin uppvisar klass IB-antiarytmisk aktivitet vid terapeutiskt relevanta koncentrationer. Lamotrigin hämmar natriumkanalerna i hjärtat hos människa med en snabb onsetoffset-kinetik och starkt spänningsberoende i enlighet med andra klass IB-antiarytmika. Vid en grundlig QT-studie med friska individer som fick lamotrigin vid terapeutiska doser förlångsammades inte ventrikulär överledning (breddökat QRS); men hos patienter med kliniskt betydelsefull strukturell eller funktionell hjärtsjukdom kan lamotrigin potentiellt förlångsamma ventrikulär överledning (breddökat QRS) och inducera proarytmi (se avsnitt 4.4).

6.1Förteckning över hjälpämnen

LaktosmonohydratMikrokristallin cellulosaPovidon K30Natriumstärkelseglykolat (typ A)Magnesiumstearat

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3Hållbarhet

Blister Aluminium/PVC/Aclar: 5 år.HDPE-burk: 2 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Blister Aluminium/PVC/AclarFörpackningsstorlekar: 1, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 30x1, 42, 50, 50x1, 56, 60, 90, 100, 200 tabletter

HDPE-burk med PP-skruvlock

Förpackningsstorlekar: 100, 250 eller 500 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar