Rimstar®, Filmdragerad tablett 150 mg/75 mg/400 mg/275 mg

För initial behandling av tuberkulos enligt WHOs riktlinjer.

Andra officiella rekommendationer vid användning av antituberkulosmedel ska också tas i beaktande.

Överkänslighet mot rifamyciner, isoniazid, pyrazinamid, etambutolhydroklorid och/eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Tidigare läkemedelsinducerad hepatit och akut leversjukdom oavsett ursprung.

Porfyri.

Akut giktartrit.

Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min). (Se avsnitt Varningar och försiktighet.)

Samtidig behandling med vorikonazol eller proteashämmare, förutom ritonavir vid maxdos eller 600 mg 2 gånger dagligen (se avsnitt Interaktioner).

Dosering

Rimstar ska ges under övervakning av läkare med specialistkompetens inom tuberkulosbehandling.

Den rekommenderade dosen och dosregim för Rimstar är baserad på WHOs rekommendationer:

• Fixed-dose-combination tablets for the treatment of tuberculosis; WHO/CDS/CPC/TB/99.267, 1999.

• The rationale for recommending fixed-dose combination tablets for treatment of tuberculosis; Bulletin of the World Health Organisation, 2001, 79: 61-68.

• Informal Consultation on 4-drug Fixed-Dose Combination, Geneva 2001.

• Treatment of Tuberculosis Guideline, 4th Ed. WHO/HTM/TB/2009.420.

Dessa doser och dosregimer kan avvika från andra officiella rekommendationer för behandling av tuberkulos.

Rimstar är ett kombinationsläkemedel som rekommenderas i den initiala intensivfasen vid behandling av tuberkulos. Under denna fas, som varar i 2 månader, ska Rimstar ges kontinuerligt varje dag. När så är indicerat kan andra läkemedel mot tuberkulos som t.ex. streptomycin läggas till under den intiala behandlingsfasen.

Rimstar är en fast kombination av läkemedel och ska ges enbart när den fasta kombinationen av rifampicin 150 mg, isoniazid 75 mg, pyrazinamid 400 mg och etambutol hydroklorid

275 mg kan medges för patienten, i enlighet med officiella rekommendationer och praxis.

Tabell 1: Antituberkulosläkemedel rekommenderade av WHO

Administreringssätt

Rimstar tabletter administreras genom munnen. Tabletterna ska ges som engångsdos (antalet tabletter beror på patientens vikt, se tabell 2) på fastande mage, minst 1 timme före måltid.

Tabell 2: Antal tabletter med fast kombination av antituberkulosläkemedel rekommenderat av WHO

¹ Hos patienter med icke-kavernös, utstryksnegativ pulmonär tuberkulos och känt HIV-negativa, patienter med känd infektion med läkemedelskänsliga bakterier och små barn med primär tuberkulos.

² Hos patienter med tidigare behandlad sputum utstrykspositiv pulmonär tuberkulos: återfall, behandling efter avbrott, misslyckad behandling, enligt kategori II av WHO rekommendationen.

I fall med kronisk och multiresistent tuberkulos (fortfarande sputum-positiv efter kontrollerad upprepad behandling), föreslås särskilt designade standardiserade eller individualiserade behandlingsregimer för denna kategori av patienter (kategori IV av WHOs rekommendationer).

Behandling av patienter med kroppsvikt <30 kg:

Rimstar rekommenderas inte för behandling av patienter med en kroppsvikt under 30 kg (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Rimstar rekommenderas inte för behandling av barn med en kroppsvikt under 30 kg. Rimstar rekommenderas inte till barn under 8 år på grund av aspirationsrisk och pga eventuella problem i samband med kontroll av synskärpa (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre patienter

Ingen speciell dosregim är nödvändig, men samtidig lever och/eller njurinsufficiens ska tas i beaktande. Tillägg av pyridoxin (vitamin B6) kan vara lämpligt.

Leverinsufficiens

Rimstar ska användas med försiktighet och under strikt medicinsk övervakning vid nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet). Rimstar är kontraindicerat hos patienter med tidigare läkemedelsinducerad hepatit och hos patienter med akut lever sjukdom (se avsnitt Kontraindikationer).

Njurinsufficiens

Rimstar ska användas med försiktighet på patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-60 ml/min, se avsnitt Varningar och försiktighet). Rimstar är kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min, se avsnitt Kontraindikationer).

Avbrott i behandlingen

Om den initiala intensiva behandlingsfasen avbryts oavsett anledning, inkluderande bristande följsamhet, är ett fast kombinationsläkemedel såsom Rimstar kontraindicerat vid återupptagandet av behandlingen.

Rifampicin, isoniazid, pyrazinamid och etambutolhydroklorid ges var för sig när behandlingen återupptas eftersom rifampicin då ska ges i lägre dos. Hänsyn skall tas till officiella rekommendationer när behandling med läkemedel mot tuberkulos återupptas.

Varningar

Vid känd acetyleringsfenotyp bör patienter med extremt snabb respektive extremt långsam acetyleringsförmåga erhålla de fyra komponenterna separat, för att möjliggöra dosanpassning av isoniazid.

Om allvarliga akuta överkänslighetsreaktioner inträffar, som t. ex. trombocytopeni, purpura, hemolytisk anemi, dyspné och astmaliknande anfall, chock eller njursvikt (biverkningar som rifampicin kan framkalla i undantagsfall) ska Rimstar omedelbart sättas ut. Patienter som fått sådana reaktioner ska aldrig behandlas med rifampicin igen.

Om andra tecken på överkänslighet uppträder, som t.ex. feber eller hudreaktioner, ska Rimstar sättas ut. För säkerhets skull ska behandling med rifampicin inte fortsätta eller återupptas.

Rimstar ska användas med försiktighet till patienter med synfel. Ögonundersökningar inkluderande synskärpa, färgseende och synfält rekommenderas före behandlingens början och regelbundet under behandlingen, speciellt om höga doser används. Patienterna ska förhöras om sin syn vid varje besök och förordas sluta med Rimstar om synstörningar uppkommer i avvaktan på synutvärdering.

På grund av risk för aspiration och på grund av komponenten etambutolhydroklorid rekommenderas Rimstar inte till barn under 8 år. Synstörningar som kan uppkomma som resultat av medicinering med etambutol och som kräver omedelbart utsättande av behandling kan vara svåra att diagnostisera hos små barn.

Rimstar är inte en lämplig behandlingsform för patienter med en kroppsvikt under 30 kg.

Hud och subkutan vävnad

Allvarliga hudbiverkningar, såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk

epidermal nekrolys (TEN) samt läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) som kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats efter godkännandet för försäljning i samband med behandling med etambutol.

I samband med att läkemedlet förskrivs till patienter bör de informeras om tecken och symtom samt övervakas noggrant med avseende på hudreaktioner.

Vid tecken och symtom som tyder på sådana reaktioner ska etambutol sättas ut omedelbart och en alternativ behandling övervägas (enligt vad som är lämpligt).

Om patienten utvecklat en allvarlig reaktion såsom SJS, TEN eller DRESS vid användning av etambutol får behandling med etambutol aldrig återupptas hos denna patient.

Hos barn kan hudutslag felaktigt uppfattas som uttryck för den underliggande infektionen eller en alternativ infektionsprocess. Vid symtom i form av hudutslag och feber hos barn som behandlas med etambutol bör därför läkaren beakta att detta kan vara en reaktion mot etambutol.

Försiktighet

Försiktighetsmåtten för behandling med Rimstar är desamma som för behandling med rifampicin, isoniazid, pyrazniamid, och etambutol när dessa ges separat.

Patienten ska informeras om att inte avbryta behandlingen.

Nedsatt leverfunktion, undernäring, alkoholism

Rifampicin, isoniazid, pyrazinamid och etambutol metaboliseras i levern. Förhöjda transaminasnivåer, över den övre normala nivån, uppträder ofta. Leverpåverkan som kan uppträda under de första få veckorna av behandling återgår vanligen till normala nivåer spontant, utan avbrott i behandling, vanligen under den tredje behandlingsmånaden.

Klinisk gulsot eller hepatit är sällsynta med rifampicin, fastän små förhöjningar av leverenzymer är vanliga. Ett kolestatiskt mönster med förhöjda alkaliska fosfataser gör gällande att rifampicin är utlösande orsak hos patienter som tar både isoniazid och rifampicin, medan en höjning av transaminaser kan orsakas av isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, eller av kombinationen av dessa tre agens.

Patienter med nedsatt leverfunktion ska behandlas med försiktighet och under noggrann medicinsk övervakning.

Leverfunktionen hos dessa patienter ska följas noga, särskilt ALAT i serum (glutaminsyra-pyrodruvsyra-transaminas) och ASAT i serum (glutaminsyra-oxalättiksyra-transaminas), dels före behandlingen, dels upprepat, varje eller varannan vecka, under behandlingen. Om tecken på hepatocellulär skada ses skall Rimstar sättas ut.

Måttlig förhöjning av bilirubin- och/eller transaminasvärdet är i sig inte en indikation för att avbryta behandlingen. Ett sådant beslut ska tas först efter förnyat prov med beaktande av tendens i värdena och patientens kliniska tillstånd.

Ett avbrytande av isoniazidbehandling rekommenderas vid klinisk gulsot eller transaminaser 3 gånger över den övre normala nivån. Rimstar ska ersättas med de separata substanserna rifampicin, isoniazid, pyrazinamid och etambutolhydroklorid för att underlätta behandlingen under sådana omständigheter.

Utsättande av rifampicin, pyrazinamid och etambutol rekommenderas om leverfunktionen inte återgår till det normala eller om transaminaserna överstiger 5 gånger den övre normala nivån. Den fasta kombinationen, Rimstar, ska ersättas med separata läkemedel för att under sådana omständigheter fullfölja behandlingen.

Behandlingen med isoniazid ska följas noggrant hos patienter med kronisk leversjukdom. Allvarlig och ibland fatal hepatit, orsakad av isoniazid, kan inträffa och kan uppträda även efter flera månaders behandling. Leverpåverkan i samband med isoniazidbehandling (troligen orsakad av metaboliten diacetylhydrazin) är sällsynt hos patienter upp till 20 års ålder men mera vanligt med ökande ålder och drabbar upp till 3% av patienter över 50 år. Förekomsten av svår leverpåverkan kan minimeras genom noggrann uppföljning av leverfunktionen. Patienterna ska övervakas med avseende på förekomst av prodromala symtom på hepatit, som t.ex. trötthet, svaghet, diffust obehag, anorexi, illamående eller kräkning. Om dessa symtom uppträder eller om tecken på hepatit påvisas, ska behandlingen genast avbrytas. Fortsatt behandling med Rimstar kan ge allvarligare leverskada.

Hos patienter med kronisk leversjukdom liksom vid kronisk alkoholism samt hos undernärda patienter, måste nyttan av behandlingen med Rimstar vägas mot de tänkbara riskerna. Om behandling anses nödvändig måste dosen av rifampicin, isoniazid, pyrazinamid och etambutol justeras. Rimstar ska inte ges i dessa fall då denna dosjustering endast är möjlig genom att ge rifampicin, isoniazid, pyrazinamid och etambutol var för sig.

Till undernärda eller äldre patienter kan tillägg av pyridoxin (vitamin B6) vara av värde då isoniazid i höga doser kan leda till pyridoxin (vitamin B6) brist.

Nedsatt njurfunktion

Vid svår njurinsufficiens kan utsöndringen av isoniazid, pyrazinamid och etambutol fördröjas, och leda till högre systemisk exponering, vilket kan resultera i ökat antal biverkningar. Rimstar ska användas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-60 ml/min).

Gikt

Pyrazinamid liksom etambutol ska användas med försiktighet hos patienter som tidigare haft gikt. Urinsyra i serum ska kontrolleras regelbundet. Behandling med Rimstar ska sättas ut vid giktartrit.

Blod

Blodstatus ska kontrolleras regelbundet vid långvarig behandling och hos patienter med leversjukdom. Om trombocytopeni eller purpura uppkommer ska rifampicin sättas ut för gott. Risken, att pyrazinamid ger en oönskad effekt på blodkoagulationstiden eller på kärl-funktionen hos patienter med hemoptys, bör beaktas.

Diabetes mellitus

Diabetiker som intar isoniazid kan få svårare att kontrollera sin diabetes.

Epilepsi

På grund av den neurotoxiska effekten av isoniazid och etambutolhydroklorid, måste patienter som lider av krampsjukdomar hållas under särskild observation under behandling med Rimstar.

Neuropati

Försiktighet ska iakttas vid perifer eller optisk neurit. Regelbundna neurologiska undersökningar är nödvändiga, särskilt hos patienter med alkoholproblem. Användning av pyridoxin (vitamin B6) kan förhindra eller reducera neuropati orsakad av behandling med isoniazid, särskilt hos äldre och undernärda patienter. Pyridoxin ska ges i enlighet med officiella rekommendationer.

Antikonception

För att utesluta en eventuell graviditet under behandling med rifampicin måste ett extra icke-hormonellt preventivmedel användas (se avsnitt Interaktioner).

Alkohol

Patienter ska avhålla sig från alkohol under behandlingen med Rimstar.

Kontroller

Blodkroppsräkning, leverfunktionstest (ALAT, ASAT), njurfunktionstest och mätning av urinsyra i serum ska göras före behandlingen och regelbundet under behandlingen. Ögonundersökning rekommenderas under behandling med etambutolhydroklorid.

Samtidig behandling

Rifampicin är en potent inducerare av cytokrom P450-systemet och kan öka metabolismen av samtidigt administrerade läkemedel, vilket kan resultera i subterapeutiska plasmakoncentrationer och utebliven effekt. Läkemedel som elimineras genom metabolism i levern ska endast användas samtidigt som Rimstar om plasmakoncentration eller klinisk effekt / biverkningar kan monitoreras och dosen kan ändras på ett tillfredsställande sätt (se avsnitt Interaktioner).

Följande läkemedel rekommenderas inte i kombination med Rimstar: nevirapin, simvastatin, orala p-piller och ritonavir (låga boosterdoser kan ge märkbar sänkning av plasmanivån) (se avsnitt Interaktioner).

Rifampicin har enzyminducerande egenskaper som kan förstärka metabolismen av endogena substrat, inklusive adrenerga hormoner, tyroidhormoner och D-vitamin. Enstaka rapporter har förekommit om samband mellan förvärrad porfyri och administrering av rifampicin.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Andra läkemedels effekt på Rimstar

Antacida minskar biotillgängligheten av rifampicin, isoniazid och etambutol. Rimstar ska intas minst en timme före antacida för att undvika denna interaktion. Kortikosteroider kan sänka plasmanivåerna av isoniazid, genom att öka dess metabola och/eller renala clearance.

Rimstars effekt på andra läkemedel

Rifampicin är den mest potenta induceraren av cytokrom P450-systemet (CYP450), speciellt de två subgrupperna CYP3A och CYP2C, vilka representerar mer än 80% av isoenzymerna av CYP450. Rifampicin kan därför öka metabolismen av en mängd samtidigt administrerade läkemedel, som delvis eller helt metaboliseras av dessa två subgrupper till CYP450. Dessutom inducerar rifampicin också UDP-glukuronyltransferas, ännu ett enzym involverat i metabolismen av ett antal läkemedel, vilket kan resultera i subterapeutiska plasmakoncentrationer av det samtidigt administrerade läkemedlet med minskad eller bristande effekt som följd. Isoniazid hämmar metabolismen av vissa läkemedel, vilket leder till ökade plasmakoncentrationer.

Dessutom påverkas vissa läkemedel i motsatt riktning av rifampicin och isoniazid, t.ex. fenytoin, warfarin och teofyllin. Nettoeffekten kan inte förutsägas och kan variera med tiden.

Plasmakoncentrationerna av morfin kan sänkas med rifampicin. Morfinets analgetiska effekt ska övervakas och morfindoserna justeras under och efter behandling med rifampicin.

Läkemedel som elimineras genom metabolism ska endast användas samtidigt som Rimstar om plasmakoncentration eller klinisk effekt/biverkningar kan monitoreras och dosen kan ändras på ett tillfredsställande sätt. Monitoreringen ska utföras regelbundet under behandling med Rimstar och under 2-3 veckor efter att behandlingen avslutats.

Den enzyminducerande effekten av rifampicin når sitt maximum inom 10 dagar efter påbörjad behandling och minskar gradvis under 2 eller fler veckor efter avslutandet av rifampicinbehandlingen, vilket måste tas i beaktande om dosen för andra läkemedel ökats under behandling med Rimstar.

Med anledning av Rimstars påverkan på andra läkemedels koncentrationer rekommenderas följande:

Interaktioner med rifampicin

Följande läkemedel är kontraindicerade vid samtidig användning av Rimstar; vorikonazol eller proteashämmare, förutom ritonavir när den ges som full dos eller 600 mg 2 gånger dagligen (se avsnitt Kontraindikationer).

Följande läkemedel rekommenderas inte vid samtidig behandling som Rimstar: nevirapin, simvastatin, orala p-piller och ritonavir (låga boosterdoser kan ge märkbar sänkning av plasmanivån) (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Vid samtidig behandling med Rimstar och följande läkemedel ska försiktighet vidtagas genom monitorering av specifika parametrar eller genom klinisk övervakning:

• Analgetika (t.ex. metadon, narkotiska analgetika, morfin, etoricoxib, rofecoxib)

• Antiarytmika (disopyramid, mexiletin, kinidin, propafenon, tokainid, lorkainid)

• Antibakteriella läkemedel (t.ex. kloramfenikol, klaritromycin, dapson, doxycyklin, fluorokinoloner, telitromycin, linezolid, p-aminosalicylsyra)

• Antikoagulantia (t.ex. kumarin)

• Diabetesläkemedel

• Antiepileptika (t.ex. fenytoin, tiagabin, karbamazepin)

• Antimykotika (t.ex. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, terbinafin)

• Antipsykotika (t.ex. haloperidol, klozapin, aripiprazol)

• Antivirala läkemedel (t.ex. sakvinavir, indinavir, efavirenz, amprenavir, nelfinavir, atazanavir, lopinavir, nevirapin, zidovudin)

• Anxiolytika och hypnotika (t.ex. diazepam, bensodiazepiner, buspiron, zopiklon, zolpidem, zaleplon)

• Atovakvon

• Barbiturater (t.ex. hexobarbital)

• Betablockerare (t.ex. bisoprolol, propranolol, metoprolol, carvedilol (då den används vid hjärtinsufficiens och har en låg terapeutisk marginal vid denna indikation)

Interaktioner med isoniazid:

Vid samtidig användning av Rimstar och följande läkemedel ska försiktighet vidtagas genom monitorering av specifika parametrar eller genom klinisk övervakning: halogenerade inhalationsanestetika, glukokortikoider, ketokonazol, fenytoin, pyrazinamid, stavudin, karbamazepin, bensodiazepiner, etosuximid, teofyllin.

Interaktioner vid pyrazinamid:

Vid samtidig behandling med Rimstar och följande läkemedel ska försiktighet vidtagas genom monitorering av specifika parametrar eller genom klinisk övervakning: probenecid, sulfinpyrazon.

Rifampicin kan minska effekten av orala p-piller och patienter som behandlas med Rimstar bör använda annan icke-hormonell antikonceptionell metod.

Oralt tyfoidvaccin kan inaktiveras vid samtidig behandling med antibiotika.

Isoniazid är en hämmare av monoaminoxidas (MAO) och diaminoxidas (DAO), som kan minska tyramin- och histaminmetabolismen, vilket orsakar symtom såsom huvudvärk, svettning, palpitationer, rodnad och hypotension. Patienter ska därför uppmanas att inte inta livsmedel med hög tyramin- och/eller histaminhalt. Dessa omfattar t.ex. konserverat kött, vissa ostar (t.ex. mogna ostar), vin, öl och viss fisk (t.ex. tonfisk, makrill och lax).

Rifampicin kan försena galltömning av kontrastmedel vid gallröntgen.

Mikrobiologiska metoder som används för att mäta folsyra och cyanokobalamin (vitamin B12) i plasma kan inte användas under behandling med rifampicin eftersom rifampicin konkurrerar med bilirubin och BSP. För att undvika en falsk positiv reaktion, ska BSP test utföras på morgonen innan rifampicin adminstreras.

Behandling ska övervägas från fall till fall utifrån bedömning av fördelar med en kombinationsprodukt. Följaktligen kan Rimstar ges under graviditet såvida den potentiella nyttan för modern bedöms större än den potentiella risken för fostret.

Rifampicin

I mycket höga doser givna till djur har rifampicin visat sig ha teratogena effekter. Det finns inga välkontrollerade studier av rifampicin använt till gravida kvinnor. Rifampicin har rapporterats passera placentabarriären och återfinnas i navelsträngsblodet, men rifampicins effekt på människofoster, när det används ensamt eller i kombination med andra läkemedel mot tuberkulos, är inte känd. Rifampicin ska därför endast ges till gravida eller fertila kvinnor om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret. Administrering av rifampicin under de sista veckorna av graviditeten kan orsaka postnatal blödning hos moder och nyfödd.

Isoniazid

Baserat på begränsade data har medfödda missbildningar inte visat sig vara fler än vad som kan förväntas i en normal population. Isoniazid passerar över placenta. Isoniazid kan ge neurotoxiska effekter på barnet. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Pyrazinamid

Reproduktionstoxikologiska djurstudier har inte utförts med pyrazinamid. Det är heller inte känt om pyrazinamid kan orsaka fosterskador då det ges till gravida kvinnor.

Etambutol

Etambutol passerar över placenta och kan ge plasmakoncentrationer hos fostret som är ungefär 30% av den hos modern. Begränsade klinska data från gravida kvinnor som behandlats med etambutol visar ingen ökad frekvens av missbildningar på fostret. Djurstudier har visat på teratogen potential (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

• I de fall kvinnan behandlats under tredje trimestern, rekommenderas oral behandling med fytomenadion (vitamin K) under sista månaden av graviditeten och till det nyfödda barnet, eftersom rifampicin kan leda till blödningar hos moder eller barn.

• Tillägg av pyridoxin (vitamin B6) rekommenderas under graviditet, eftersom isoniazid kan utöva neurotoxiska effekter på barnet.

Rifampicin, isoniazid, pyrazinamid och etambutol passerar över i modersmjölk, men inga negativa effekter har kunnat konstateras hos barn som ammats. Amning rekommenderas dock inte på grund av den teoretiska risken för neurotoxiska effekter av isoniazid och etambutol.

Rimstar har liten eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar orsakade av etambutol, såsom förvirring, desorientering, hallucinationer, yrsel, allmän olustkänsla och synrubbningar (dimsyn, röd-grönblindhet, synförlust), kan nedsätta patientens förmåga att köra bil eller handha maskiner.

Biverkningar av rifampicin som kan uppkomma under kontinuerlig daglig eller intermittent behandling

Biverkningar av rifampicin som huvudsakligen kan uppkomma under intermittent behandling eller vid återupptagen behandling efter tillfälligt avbrott

Hos patienter som inte tar rifampicin dagligen eller som återupptar behandlingen efter ett tillfälligt avbrott kan ett influensaliknande syndrom uppträda. Detta är sannolikt av immunopatologiskt ursprung. Det karakteriseras av feber, frossbrytningar och möjligen huvudvärk, yrsel och skelett- och muskelvärk. I sällsynta fall kan detta influensasyndrom följas av trombocytopeni, purpura, dyspné, astmaliknande anfall, hemolytisk anemi, chock och akut njursvikt. Dessa allvarliga komplikationer kan även sätta in plötsligt, utan föregående influensasyndrom, huvudsakligen då behandlingen återupptas efter ett tillfälligt avbrott eller när rifampicin endast ges en gång i veckan i höga doser (≥25 mg/kg) (se avsnitt Varningar och försiktighet). När rifampicin is administreras i lägre doser (600 mg) 2-3 gånger per vecka påträffas syndromet mindre ofta. Dess incidens blir då jämförbar med den som observeras vid daglig medicinering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Biverkningar av isoniazid

Biverkningar av pyrazinamid

Biverkningar av etambutol

Rifampicin

Tecken och symtom:

Illamående, kräkningar, buksmärtor, klåda, huvudvärk och tilltagande letargi visar sig troligen inom kort tid efter ett alltför högt intag. Vid svår leversjukdom kan patienten bli medvetslös. Övergående förhöjning av leverenzymvärden och/eller bilirubin kan uppträda. Hud, urin, svett, saliv, tårar och feces får en brunröd eller orange färg, vars intensitet som står i proportion till den mängd som intagits. Facialt eller periorbitalt ödem har också rapporterats hos pediatriska patienter. Hypotoni, sinustakykardi, ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd rapporterades i några fall med dödlig utgång.

Den lägsta akut letala eller toxiska dosen har inte fastställt med säkerhet. Icke-fatala akuta överdoser hos vuxna har dock rapporterats vid doser mellan 9 g och 12 g rifampicin. Fatala akuta överdoser hos vuxna har rapporterats vid doser mellan 14 g och 60 g. Alkohol eller alkoholmissbruk i anamnesen förekom i några rapporter om fatal och icke-fatal utgång. Icke-fatala överdoser har rapporterats hos barn i åldern 1 till 4 år vid 100 mg/kg i en eller två doser.

Behandling:

Intensiva stödåtgärder ska sättas in och de enskilda symtomen behandlas efter hand som de uppträder. Eftersom illamående och kräkningar sannolikt föreligger är magsköljning att föredra framför induktion av emes. När maginnehållet tömts ut kan instillation i magsäcken av aktivt kol uppslammat i vatten bidra till absorptionen av eventuella läkemedelsrester från magtarmkanalen. Antiemetiska läkemedel kan behövas för kontroll av kraftigt illamående och kräkningar. Forcerad diures (med mätning av vätskeintag och miktion) bidrar till utsöndringen av läkemedlet. Hemodialys kan vara av värde för vissa patienter.

Isoniazid

Toxicitet: Toxiciteten potentieras av alkohol. Letal dos 80-150 mg/kg kroppsvikt. 5 g till 15-åring gav letal intoxikation. 900 mg till 8-åring gav måttlig intoxikation. 2–3 g till 3-åring gav allvarlig intoxikation. 3 g till 15-åring och 5–7,5 g till vuxna gav mycket allvarlig intoxikation.

Symtom: Kramper, metabolisk acidos, ketonuri och hyperglykemi är typiska symtom. Dessutom periorbitala myoklonier, yrsel, tinnitus, tremor, hyperreflexi, parestesier, hallucinationer, medvetandesänkning. Andningsdepression, apné. Takykardi, arytmier, blodtrycksfall. Illamående, kräkningar. Feber, rhabdomyolys, DIC, hyperglykemi, hyperkalemi. Leverpåverkan.

Isoniaziddoser överskridande 10 mg/kg kan påverka det centrala nervsystemet negativt, t.ex i form av perifer neuropati, och dessutom försämra patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Behandling: Om befogat ventrikeltömning (förutsatt att patienten inte har kramper), kol. Blodprov ska tas för omedelbar bestämning av blodgaser, elektrolyter, BUN, glukos etc. Vid kramper och metabolisk acidos ges pyridoxin 1 g per g isoniazid. Vid kramper och okänd dos ges 5 g pyridoxin iv. Om kramper inte föreligger ges 2–3 g pyridoxin iv som profylax. Pyridoxin bör spädas för att minska kärlretning och ges under 30 minuter via infusionspump eller sprutpump. Dosen upprepas vid behov. Diazepam potentierar pyridoxinets effekt. Diazepam i hög dos kan också prövas mot kramper om pyridoxin inte finns tillgängligt. I svåra fall respiratorbehandling. Korrektion av metabolisk acidos och elektrolytrubbning. Sörj för god diures. Hemodialys eller hemoperfusion vid mycket svåra förgiftningar. Symtomatisk behandling.

Pyrazinamid

Onormala leverprover, hyperurikemi.

Etambutol

Aptitlöshet, gastrointestinala besvär, feber, huvudvärk, yrsel, förvirring, hallucinationer.

Rifampicin är ett antibiotikum inom rifamycingruppen. Isoniazid, pyrazinamid och etambutol är baktericida tuberkulosmedel.

Verkningsmekanism

Rifampicin utövar baktericid effekt både in vitro och in vivo på Mycobacterium tuberculosis, och visar även varierande aktivitet mot andra atypiska arter av Mycobacterium.

In vivo sker den baktericida effekten inte endast på mikroorganismer i det extracellulära rummet utan också intracellulärt.

Rifampicin hämmar DNA-beroende RNA-polymeras hos känsliga bakteriestammar utan att påverka värdens enzymsystem.

Isoniazid utövar en stark baktericid effekt huvudsakligen på snabbt växande populationer av Mycobacterium tuberculosis. Dess verkningsmekanism är sannolikt huvudsakligen en hämning av mykolsyrasyntesen. Mykolsyra är en viktig beståndsdel i mykobakteriens cellvägg.

Pyrazinamid: Exakt verkningsmekanism är okänd. In vitro och in vivo studier har visat att pyrazinamid endast är verksam vid svagt surt pH (pH 5,5).

Etambutol: Verkningsmekanismen är inte helt känd. Etambutol diffunderas i mykobakterier och verkar hämma multiplicering genom störning av RNA-syntesen. Etambutol är effektiv bara mot mykobakterier som delar sig aktivt.

Känslighet

I koncentrationer på 0,005-0,2 mikrog/ml hämmar rifampicin tillväxten av M. tuberculosis in vitro. Rifampicin ökar streptomycins och isoniazids, men inte etambutols in vitro aktivitet mot M. tuberculosis.

Isoniazid är bakteriostatisk mot “vilande” bakterier, men baktericid mot snabbt växande mikroorganismer. Minsta tuberkulostatiska koncentration är 0,025-0,05 mikrog/ml.

Pyrazinamid MIC mot M. tuberculosis har rapporterats till 12,5–20 mikrog/ml.

Etambutol MIC mot M. tuberculosis fastställd i olika typer av flytande och fasta media har rapporterats variera mellan 0,5 och 2 mikrog/ml. Etambutols antimikrobiella effekt är fördröjd i åtminstone 24 timmar och hämningsgraden kan vara associerad snarare till exponeringstiden än till de ökande koncentrationerna i mediet.

När den första intensiva behandlingsfasen har avslutats kan behandlingen fortsättas med kombinationen rifampicin-isoniazid dagligen.

Denna regim (behandling med en initial intensivfas följd av en fortsättningsfas) passar för nya tuberkulospatienter, vid återfall, vid behandling efter avbrott eller behandlingssvikt.

Följande resistensutveckling har påvisats vid nya fall av pulmonell tbc (icke behandlade patienter) i EU- och EES-länder (data enligt ECDC:s övervakningsrapport 2012):

Extrapulmonell tuberkulos

Korttidsbehandling med kemoterapi vid extrapulmonell tuberkulos rekommenderas av WHO, IUATLD och ett antal nationella kommitteer som American Thoracic Society, även om man saknar den typen av noggrant genomförda kliniska studier som gjorts vid pulmonell tuberkulos.

Rifampicin

Rifampicin absorberas väl vid intag på fastande mage. Intag av föda sänker både absorptionshastigheten och absorptionsgraden. Maximal plasmakoncentration uppnås ca 2 timmar efter administrering. Rifampicin distribueras snabbt ut i kroppen. Koncentrationen i cerebrospinalvätska är dock i regel låg, utom vid meningit. Distributionsvolymen är ca 55 l. Proteinbindningen är hög (80%). Rifampicin deacetyleras till den aktiva metaboliten desacetylrifampicin. Rifampicin och desacetylrifampicin utsöndras i gallan och rifampicin genomgår enterohepatisk cirkulation. Ungefär 10% av dosen utsöndras oförändrat i urin.

Eliminationshalveringstiden är initialt 3‑5 timmar och minskar till 2‑3 timmar vid upprepad behandling. Eliminationshastigheten ökar under de första 6‑10 behandlingsdagarna, på grund av autoinduktion av mikrosomala oxidativa enzymer i levern. Efter höga doser kan utsöndringen vara långsammare pga mättnad av gallutsöndringen.

Isoniazid

Isoniazid absorberas snabbt efter oral administrering. Intag av föda sänker både absorptionshastigheten och absorptionsgraden. Maximal plasmakoncentration uppnås 1‑2 timmar efter administrering. Isoniazid distribueras i hög grad till de flesta kroppsvätskor och vävnader. Distributionsvolymen är ca 43 l. Proteinbindningen är mycket låg, ungefär 0‑10%. Isoniazid acetyleras av N-acetyltransferas till N-acetylisoniazid, som metaboliseras till isonikotinsyra och monoacetylhydrazin. Monoacetylhydrazin förknippas med levertoxicitet genom bildning av en reaktiv intermediär metabolit. Acetyleringsgraden är genetiskt bestämd. Långsamma acetylerare har en relativ brist på N-acetyltransferas i levern. Ungefär 50% av kaukasier och afroamerikaner är långsamma acetylerare. Majoriteten av eskimåer och asiater med mongoliskt ursprung såsom japaner, kineser och vietnameser är snabba acetylerare.

Halveringstiden är vanligtvis mellan 1 och 4 timmar, men kan variera mellan 0,5 och 6 timmar beroende på acetyleringsgrad. Ungefär 75‑95% av dosen utsöndras via njurarna inom 24 timmar, huvudsakligen som de inaktiva metaboliterna N-acetylisoniazid och isonikotinsyra.

Pyrazinamid

Pyrazinamid absorberas väl från mag-tarmkanalen. Absorption påverkas inte av samtidigt födointag. Maximal plasmakoncentration uppnås efter 1‑2 timmar hos vuxna och efter ca 3 timmar hos barn. Pyrazinamid distribueras snabbt ut i kroppen. Pyrazinamid hydrolyseras av mikrosomalt deaminas till pyrazinsyra, en aktiv metabolit, och hydroxyleras sedan av xantinoxidas till 5-hydroxipyrazinsyra. Pyrazinamid utsöndras renalt, huvudsakligen som metaboliter. Endast 3% av dosen utsöndras oförändrad i urin. Halveringstiden är ca 10 timmar.

Etambutol

Etambutol absorberas väl efter oral administrering. Biotillgängligheten är cirka 80%. Absorption påverkas inte av samtidigt födointag. Maximal plasmakoncentration uppnås 2‑4 timmar efter administrering. Etambutol distribueras i hög grad till de flesta vävnader. Den distribueras inte till cerebrospinalvätskan. Hos patienter med tuberkulös meningit kan koncentrationen i cerebrospinalvätskan nå terapeutiska koncentrationer. Koncentrationen i erytrocyterna är 2‑3 gånger högre än i serum. Proteinbindningen är låg (20‑30%). Distributionsvolymen är ca 20 l. Etambutol metaboliseras i levern, upp till 15% till inaktiva metaboliter. Etambutols halveringstid är 3‑4 timmar, men ökar till 8 timmar hos patienter med nedsatt njurfunktion. Upp till 80% utsöndras renalt inom 24 timmar (åtminstone 50% oförändrad och upp till 15% som inaktiva metaboliter). Ca 20% utsöndras oförändrad i feces.

Särskilda riskgrupper

Rifampicin

Vid nedsatt njurfunktion blir eliminationshalveringstiden förlängd vid doser som överstiger 600 mg dagligen (10 mg/kg). Rifampicin elimineras inte från blod via hemodialys.

Patienter med nedsatt leverfunktion får högre plasmakoncentrationer och förlängd halveringstid. För behandling av patienter med nedsatt leverfunktion se avsnitt Varningar och försiktighet.

Isoniazid

Hos långsamma acetylerare med kraftigt nedsatt njurfunktion kan ackumulering av isoniazid förekomma. I dessa fall ska serumkoncentrationen av isoniazid följas noga och dosen vid behov reduceras.

Vid nedsatt leverfunktion är eliminationshalveringstiden av isoniazid förlängd. För behandling av patienter med nedsatt leverfunktion se avsnitt Varningar och försiktighet.

Pyrazinamid

Hos patienter med cirrotisk leversvikt ses en markant minskning av pyrazinamids clearance och en ökning av halveringstiden. AUC för pyrazinsyra (huvudmetaboliten) ökar trefaldigt (se också avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns ingen information om pyrazinamids farmakokinetik hos patienter med nedsatt njurfunktion. Pyrazinamid elimineras från blod vid hemodialys.

Etambutol

Etambutols halveringstid är förlängd hos patienter med nedsatt njurfunktion, vilket kan kräva dosanpassning. Etambutol elimineras inte från blod vid hemodialys.

Rifampicin

Hos honmöss observerades en signifikant ökning av hepatom efter 1 års rifampicinbehandling med doser motsvarande 2-10 gånger maximal klinisk dos.

I mus av annan stam och i råtta observerades ingen signifikant ökning av tumörfrekvens.

Rifampicin tycks inte mutagen i bakterier, Drosophilia melanogaster eller i mus in vivo. Ett ökat antal kromatidbrott noterades när helblodscellsodlingar behandlades med rifampicin. Rifampicin har rapporterats ha immunosuppressiv potential hos kanin, mus, råtta, marsvin, humana lymfocyter in vitro och hos människa.

Hos dräktiga råttor, möss och kaniner sågs en ospecifik embryotoxisk effekt i doser överskridande 150 mg/kg dagligen. En ökad förekomst av spina bifida och gomspalt på råtta och mus har observerats inom samma dosintervall.

Isoniazid

Isoniazid har en svag direkt genotoxisk effekt och är en promutagen genom bildning av de toxiska metaboliterna hydrazin och acetylhydrazin via metabolisk aktivering. Kromosomförändringar har inte dokumenterats i lymfocyter från patienter som behandlats med isoniazid emedan en ökad frekvens kromosomförändringar dokumenterats i samband med kombinationsbehandling.

Motsägande resultat har rapporterats vad gäller isoniazids potential för att utöva teratogena effekter i djurmodeller. Isoniazid kan ha fosterskadande effekt. Ingen påverkan på fertilitet har noterats. Begränsade data visar på att isoniazid administrerat via olika vägar ger lungtumörer hos mus.Tillgängliga humandata tyder inte på att isoniazid är karcinogen hos människa vid de doser som används vid behandling och profylax av tuberkulos.

Pyrazinamid

Pyrazinamid var inte karcinogen i råtta eller hanmus. För honor kunde inga slutsatser dras. Pyrazinamid var inte mutagen i Ames test men framkallade kromosomavvikelser i humana lymfocyter.

Etambutol

Motstridiga resultat finns tillgängliga på genotoxicitet (negativa på cellkulturer med humana lymfocyter, positiva på mikrokärntest från mus). Hos mus har etambutol administrerat tillsammans med natriumnitrit givit upphov till ökad frekvens av lymfom och lungtumörer, medan etambutol ensamt inte gav någon ökning av tumörfrekvens.

Gomklyvning, exencefali och ryggradsrubbningar har noterats vid höga doser i reproduktionstoxikologiska studier på mus. Studier i råtta och kanin har visat att etambutol vid höga doser orsakar små abnormaliteter i halskotorna och monoftalmi, benreduktioner, harmynthet och gomklyvning hos avkomman.

Ej relevant.

Hållbarhet

PVC/PE/PVDC-Alu blisterförpackning: 3 år

Alu-Alu blisterförpackning och burk: 2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Blisterförpackning

Förvaras vid högst 25°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Burk

Förvaras vid högst 25°C.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett.

Den filmdragerad tablett är brun, oval och bikonvex utan märkning.

Tablettstorlek:

• Längd (22,2 ± 0,5 mm) 21,7 – 22,7 mm

• Bredd (9,6 ± 0,3 mm) 9,3 – 9,9 mm