Pegasys®, Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 180 mikrog

Hjälpämne med känd effekt:

En förfylld spruta med 0,5 ml innehåller 5 mg bensylalkohol.

En förfylld spruta med 0,5 ml innehåller 0,025 mg polysorbat 80.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Kronisk hepatit C

Vuxna patienter

Pegasys är avsett i kombination med andra läkemedel för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos patienter med kompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).

För genotypspecifik aktivitet av hepatit C-virus (HCV), se avsnitt 4.2 och 5.1.

Pediatriska patienter från 5 års ålder

Pegasys i kombination med ribavirin är avsett för behandling av CHC hos tidigare obehandlade barn och ungdomar från 5 års ålder som är serumpositiva för HCV-RNA.

Vid beslut att initiera behandling hos barn är det viktigt att beakta att kombinationsbehandlingen orsakar tillväxthämning. Reversibiliteten av tillväxthämningen är osäker. Beslut om behandling ska fattas från fall till fall (se avsnitt 4.4).

Behandling ska enbart inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med polycytemia vera, essentiell trombocytemi eller hepatit B eller C.

Se även produktresumén för de läkemedel som används i kombination med Pegasys.

Monoterapi vid hepatit C bör endast övervägas vid fall av kontraindikation för andra läkemedel.

Dosering

Polycytemia vera och essentiell trombocytemi – vuxna patienter

Dosen ska titreras individuellt för varje patient med en rekommenderad startdos på 45 mikrogram subkutant en gång i veckan. Dosen ska ökas gradvis med 45 mikrogram i månaden tills de hematologiska parametrarna har stabiliserats. Dosen kan justeras och/eller tiden mellan administreringarna ökas efter patientens behov.

För polycytemia vera definieras stabilisering av de hematologiska parametrarna som ett hematokrit på <45 % utan flebotomi samt ett trombocyttal på ≤400 x 109/l och ett leukocyttal på <10 x 109/l.

För essentiell trombocytemi definieras stabilisering av de hematologiska parametrarna som ett trombocyttal på ≤400 x 109/l och ett leukocyttal på <10 x 109/l.

Högsta rekommenderade enkeldos är 180 mikrogram som injiceras subkutant en gång i veckan.

Om biverkningar utvecklas under behandlingen ska dosen sänkas eller behandlingen tillfälligt sättas ut tills biverkningarna går över. Behandlingen ska sedan återupptas vid en lägre dos än den dos som orsakade biverkningar (se avsnitt 4.4).

Om en ökning av hematologiska parametrar (hematokrit, trombocyter, leukocyter) observeras behöver dosen och/eller administreringsintervallet anpassas till individen.

Kronisk hepatit B – vuxna patienter

Den rekommenderade doseringen och behandlingstiden för Pegasys vid både HBeAg-positiv och HBeAg-negativ CHB är 180 mikrogram en gång i veckan i 48 veckor. För information om prediktiva värden för behandlingssvar, se avsnitt 5.1.

Kronisk hepatit C

Behandling av tidigare obehandlade vuxna patienter

Den rekommenderade doseringen för Pegasys är 180 mikrogram en gång i veckan givet i kombination med oralt ribavirin eller som monoterapi.

Ribavirindosen som ska användas i kombination med Pegasys redovisas i tabell 1.

Ribavirindosen ska ges tillsammans med föda.

Behandlingstid – kombinationsbehandling med Pegasys och ribavirin

Behandlingstiden för kombinationsbehandling med ribavirin vid CHC beror på virusets genotyp. Patienter infekterade med HCV genotyp 1 som har detekterbara nivåer av HCV RNA vid vecka 4, oavsett virusnivåer före behandling, ska erhålla 48 veckors behandling. Behandling i 24 veckor kan övervägas för patienter infekterade med:

- genotyp 1 med låg virusnivå (low viral load=LVL) (≤ 800 000 IE/ml) före behandlingen, eller

- genotyp 4

som blir HCV RNA-negativa vid behandlingsvecka 4 och förblir HCV RNA-negativa vid vecka 24. Däremot kan risken för återfall vara högre vid en total behandlingsperiod på 24 veckor än vid 48 veckors behandling (se avsnitt 5.1). Hos dessa patienter ska tolerabiliteten för kombinationsbehandling och ytterligare prognostiska faktorer, såsom grad av fibros, beaktas då behandlingstidens längd avgörs. Förkortning av behandlingstiden för patienter med genotyp 1 och hög virusnivå (high viral load=HVL) (> 800 000 IE/ml) före behandling som blir HCV RNA-negativa vid behandlingsvecka 4 och förblir HCV RNA-negativa vid vecka 24 ska övervägas med ännu större försiktighet, eftersom de begränsade data som finns tillgängliga tyder på att detta signifikant kan påverka det kvarstående virologiska svaret negativt.

Patienter infekterade med HCV genotyp 2 eller 3 som har detekterbara nivåer av HCV RNA vid vecka 4, oavsett virusnivåer före behandling, ska erhålla 24 veckors behandling. Behandling i enbart 16 veckor kan övervägas till utvalda patienter infekterade med genotyp 2 eller 3 med LVL (≤ 800 000 IE/ml) före behandlingen som blir HCV-negativa vid behandlingsvecka 4 och förblir HCV-negativa vid behandlingsvecka 16. Möjligheten till svar kan minska och risken för återfall är högre vid en total behandlingsperiod på 16 veckor än vid 24 veckors behandling (se avsnitt 5.1). Hos dessa patienter ska tolerabiliteten för kombinationsbehandling och ytterligare kliniska eller prognostiska faktorer, såsom grad av fibros, beaktas då avvikelse från behandlingstidens standardlängd, 24 veckor, avgörs. Förkortning av behandlingstiden för patienter infekterade med genotyp 2 eller 3 med HVL (> 800 000 IE/ml) före behandling som blir HCV-negativa vid behandlingsvecka 4 ska övervägas med ännu större försiktighet, eftersom detta signifikant kan påverka det kvarstående virologiska svaret (SVR) negativt (se tabell 1).

Tillgängliga data för patienter infekterade med genotyp 5 och 6 är begränsade, och därför rekommenderas kombinationsbehandling med 1 000/1 200 mg ribavirin i 48 veckor.

Tabell 1: Doseringsrekommendationer för kombinationsbehandling av vuxna patienter med kronisk hepatit C

*RVR (rapid viral respons)=snabbt virologiskt svar: HCV RNA inte detekterbart vecka 4 och HCV RNA inte detekterbart vecka 24;

**RVR (rapid viral respons)=snabbt virologiskt svar: (HCV RNA-negativ) vecka 4

LVL (low viral load) = ≤ 800 000 IE/ml; HVL (high viral load) = > 800 000 IE/ml

^(a) Det är för närvarande inte klarlagt om en högre dos av ribavirin (t ex 1000/1200 milligram/dag baserat på kroppsvikt) resulterar i högre kvarstående virologiskt svar än dosen 800 milligram/dag, när behandlingstiden förkortas till 16 veckor.

Den ultimata kliniska betydelsen av en förkortad initial behandling på 16 veckor istället för 24 veckor är okänd, detta med hänsyn till behovet av att ombehandla icke svarande patienter och de patienter som får återfall.

Den rekommenderade durationen för Pegasys i monoterapi är 48 veckor.

Tidigare behandlade vuxna patienter

Den rekommenderade dosen av Pegasys i kombination med ribavirin är 180 mikrogram en gång per vecka genom subkutan administrering. För patienter <75 kg ska 1000 milligram ribavirin och för patienter ≥75 kg ska 1200 milligram ribavirin administreras dagligen, oavsett genotyp.

Patienter med detekterbart virus i vecka 12 ska avbryta behandlingen. Den rekommenderade totala behandlingstiden är 48 veckor. Om behandling övervägs för patienter infekterade med genotyp 1-virus, som inte svarat på tidigare behandling med peginterferon och ribavirin, är den rekommenderade totala behandlingstiden 72 veckor (se avsnitt 5.1).

Vuxna patienter infekterade med både HIV och HCV

Den rekommenderade doseringen för Pegasys, enbart eller i kombination med ribavirin, är 180 mikrogram subkutant en gång per vecka under 48 veckor. För patienter infekterade med HCV genotyp 1 <75 kg ska 1 000 milligram ribavirin och för patienter ≥75 kg ska 1 200 milligram ribavirin administreras dagligen. Patienter infekterade med HCV genotyper andra än genotyp 1 ska erhålla 800 milligram ribavirin dagligen. En behandlingstid kortare än 48 veckor har inte studerats tillräckligt.

Behandlingstid när Pegasys används i kombination med andra läkemedel

Se även produktresumén för de läkemedel som används i kombination med Pegasys.

Prediktion av vilka patienter som svarar och som inte svarar på Pegasys och ribavirin i kombinationsbehandling – tidigare obehandlade patienter

Tidigt virologiskt svar vid vecka 12, definierat som 2 logaritmers sänkning av virusnivåer eller ej mätbara nivåer av HCV RNA har visats prediktera kvarstående virologiskt svar (se tabell 2 och 13).

Tabell 2: Prediktion av virologiskt svar vecka 12 vid rekommenderad dosering av Pegasys i kombination med ribavirin hos vuxna patienter med kronisk hepatit C

Det negativa predikterbara värdet för kvarstående svar hos patienter som behandlades med Pegasys i monoterapi var 98%.

Liknande negativa predikterbara värden har observerats för patienter infekterade med både HIV och HCV behandlade med Pegasys monoterapi eller i kombination med ribavirin (100% (130/130) respektive 98% (83/85)). Positiva predikterbara värden på 45% (50/110) och 70% (59/84) observerades för genotyp 1 och genotyp 2/3 patienter infekterade med både HIV och HCV som fick kombinationsbehandling.

Prediktion av behandlingssvar och uteblivet behandlingssvar med Pegasys och ribavirin i kombinationsbehandling – tidigare behandlade patienter

Hos patienter som inte svarade på återbehandling under 48 eller 72 veckor, visade det sig att odekterbart HCV RNA i vecka 12 definierat som <50 IE/ml var predikterbart för kvarstående virologiskt svar. Sannolikheten för att inte få ett kvarstående virologiskt svar med dekterbart virus i vecka 12 var 96 % (363 av 380) med 48 veckors behandling och 96 % (324 av 339) med 72 veckors behandling. Sannolikheten för att få ett kvarstående virologiskt svar med odekterbart virus i vecka 12 var 35 % (20 av 57) med 48 veckors behandling och 57 % (57 av 100) med 72 veckors behandling.

Dosjustering vid biverkningar hos vuxna patienter

Allmänt

Då dosjustering krävs på grund av måttliga till allvarliga biverkningar (kliniska och/eller laborativa) är en initial dosreduktion till 135 mikrogram vanligen lämplig för vuxna patienter. I vissa fall kan en dosreduktion till 90 mikrogram eller 45 mikrogram vara nödvändig. Dosökning till eller upp mot den tidigare dosen kan övervägas då biverkan har avtagit (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hematologiska (se även tabell 3)

Dosreduktion för vuxna rekommenderas om det absoluta antalet neutrofiler (absolute neutrophil count ANC) är 500 till <750 celler/mm³. För patienter med absolut antal neutrofiler <500 celler/mm³ ska behandlingen upphöra tills ANC-värdena åter uppgår till >1000 celler/mm³. Vid återinsättande av behandlingen ska initialt 90 mikrogram Pegasys ges och antalet neutrofiler följas.

Dosreduktion till 90 mikrogram rekommenderas om antalet trombocyter är 25 000 till <50 000 celler/mm³. Behandlingen bör avbrytas om antalet trombocyter minskar till nivåer <25 000 celler/mm³.

Specifika rekommendationer för att hantera anemi hos vuxna som uppkommer vid behandlingen är följande: ribavirindosen ska reduceras till 600 milligram/dag (200 milligram på morgonen och 400 milligram på kvällen) om något av följande gäller: (1) en patient utan signifikant kardiovaskulär sjukdom erhåller en hemoglobinsänkning till <10 g/dl och ≥8,5 g/dl, eller (2) en patient med stabil kardiovaskulär sjukdom erhåller en sänkning i hemoglobin med ≥2 g/dl under en fyraveckorsperiod av behandlingen. Återgång till normal dosering rekommenderas ej. Ribavirinbehandlingen ska avbrytas om något av följande gäller: (1) en patient utan signifikant kardiovaskulär sjukdom erhåller en hemoglobinsänkning till <8,5 g/dl; (2) en patient med stabil kardiovaskulär sjukdom kvarstår på ett hemoglobinvärde <12 g/dl trots 4 veckors behandling med reducerad dos. Om abnormaliteten går tillbaka kan ribavirinbehandlingen återupptas med 600 milligram dagligen och därefter ökas till 800 milligram dagligen efter den behandlande läkarens bedömning. Det rekommenderas inte att återgå till den ursprungliga doseringen.

Om ribavirin inte tolereras ska Pegasys fortsatt ges som monoterapi.

Leverfunktion

Fluktuationer i onormala leverfunktionstester är vanliga för patienter med CHC. Stegringar i ALAT-nivåer över ursprungsvärdet (BL) har observerats hos patienter som behandlas med Pegasys, inklusive patienter med ett virologiskt svar.

I kliniska studier på CHC hos vuxna patienter har enstaka ökningar av ALAT (≥10 x det övre normalvärdet (upper limit of normal ULN) eller ≥2 x BL för patienter med ett urprungsvärde för ALAT ≥10 x ULN) som gått tillbaka utan dosjustering observerats hos 8 av 451 patienter med kombinationsbehandling. Om ALAT-stegringar är progressiva eller ihållande ska dosen initialt sänkas till 135 mikrogram. Då ALAT-nivåerna ökar progressivt trots dosreduktion eller följs av förhöjt bilirubin eller tecken på dekompenserad lever ska behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.4).

För patienter med CHB är tillfälligt förhöjda ALAT-nivåer som ibland överskrider 10 x ULN inte ovanliga, och kan reflektera immunsvaret mot virusinfektionen. Behandlingen ska normalt inte inledas om ALAT är >10 x ULN. Övervägande bör göras att fortsätta behandlingen med en mer frekvent övervakning av leverfunktionen vid tillfälligt förhöjt ALAT. Om Pegasysdosen reduceras eller tillfälligt utsätts kan behandlingen återupptas efter att den tillfälliga förhöjningen har avklingat (se avsnitt 4.4).

Kronisk hepatit B och C - pediatrisk population

Pegasys är kontraindicerat hos nyfödda och småbarn upp till 3 års ålder p.g.a. hjälpämnet bensylalkohol (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Patienter som startar behandling före sin 18-årsdag ska fortsätta med pediatrisk dosering genom hela behandlingen.

Doseringen av Pegasys hos pediatriska patienter baseras på kroppsytan (BSA). För att beräkna BSA rekommenderas att Mostellers formel används:

Den rekommenderade behandlingstiden är 48 veckor för patienter med CHB.

Innan behandling av CHB initieras bör persisterande ALAT-stegring i serum ha dokumenterats. Svarsfrekvensen var lägre hos patienter med ingen till minimal ökning av ALAT-nivåer vid behandlingsstart (se avsnitt 5.1).

Behandlingstiden med Pegasys i kombination med ribavirin hos pediatriska patienter med CHC beror på virusets genotyp. Patienter infekterade med virusgenotyp 2 eller 3 bör få 24 veckors behandling, medan patienter som är infekterade med annan genotyp än dessa bör få 48 veckors behandling. Patienter som fortfarande har detekterbara nivåer av HCV-RNA efter 24 veckors behandling ska avbryta behandlingen eftersom det är osannolikt att de kommer att kunna få ett kvarstående virologiskt svar med fortsatt behandling.

För barn och ungdomar i åldern 3 till 17 år med CHB som har en BSA större än 0,54 m² och för barn och ungdomar i åldern 5 till 17 år med CHC som har en BSA störren än 0,71 m², visas de rekommenderade doserna av Pegasys i tabell 4.

Tabell 4: Rekommenderad dosering av Pegasys för pediatriska patienter med kronisk hepatit B och kronisk hepatit C

För pediatriska patienter kan dosjustering göras i upp till tre nivåer i händelse av toxisk påverkan innan uppehåll i eller avbrytande av behandlingen övervägs (se tabell 5).

Tabell 5: Rekommenderad dosjustering av Pegasys hos patienter med kronisk hepatit B eller kronisk hepatit C

Rekommendationer för dosjustering av Pegasys i händelse av toxicitet under behandling av CHB och CHC i den pediatriska populationen presenteras i tabell 6.

Tabell 6: Rekommenderad dosjustering av Pegasys i händelse av toxicitet under behandling av pediatriska patienter med kronisk hepatit B eller C

Dosjustering hos pediatriska patienter – kombinationsbehandling med Pegasys och ribavirin

Rekommenderade doser av ribavirin för barn och ungdomar mellan 5 och 17 års ålder med CHC baseras på patientens kroppsvikt, med en måldos på 15 mg/kg/dag, uppdelad på två dagliga doser. För barn och ungdomar från 23 kg visas ett doseringsschema i tabell 7. Patienter och vårdgivare får inte försöka bryta 200 mg-tabletten.

Tabell 7: Ribavirin doseringsrekommendationer för pediatriska patienter med kronisk hepatit C i åldern 5 till 17 år

Det är viktigt att notera att ribavirin aldrig ska ges som monoterapi. Om inget annat anges ska rekommendationerna för vuxna följas vid handläggning av samtliga övriga biverkningar.

Hos pediatriska patienter ska biverkningar associerade med ribavirin-behandling, exempelvis behandlingsrelaterad anemi, hanteras genom dosreduktion. Dosreduktionsnivåerna återfinns i tabell 8.

Tabell 8: Rekommenderad dosjustering av ribavirin för pediatriska patienter med kronisk hepatit C

Speciella populationer

Äldre personer

Ingen justering av den rekommenderade dosen av PEG-IFN-α-2a är nödvändig då Pegasysbehandling sätts in till äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion. En reducerad dos på 135 mikrogram en gång i veckan rekommenderas hos vuxna patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller terminal njurinsufficiens (se avsnitt 5.2). Oavsett startdosen eller graden av njurfunktionsnedsättning ska patienterna övervakas och lämplig reduktion av Pegasysdosen ska göras

under behandlingen om biverkningar uppträder.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med kompenserad cirros (dvs Child-Pugh A), har Pegasys visats vara effektivt och säkert. Ingen justering av dosen av PEG-IFN-α-2a krävs för vuxna patienter med milt nedsatt leverfunktion. Pegasys har inte utvärderats hos patienter med dekompenserad cirros (dvs Child-Pugh B eller C eller blödande esofagusvaricer) och är kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt 4.3 ).

Child-Pugh-klassificeringen delar in patienterna i grupperna A, B, och C eller ”Mild”, ”Måttlig” eller ”Svår” vilket motsvarar poängen 5-6, 7-9, respektive 10-15.

Modifierad utvärdering

*Gradering i enlighet med Trey, Burns and Saunders (1966)

Pediatrisk population (myeloproliferativa tumörer)

Pegasys är kontraindicerat hos nyfödda och småbarn upp till 3 års ålder p.g.a. hjälpämnet bensylalkohol (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Säkerhet och effekt för Pegasys för barn och ungdomar med myeloproliferativa tumörer har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Erfarenheten av behandling med Pegasys hos pediatriska patienter med CHC i åldern 3 till 5 år, eller hos patienter som inte svarade adekvat på tidigare behandling, är begränsad. Det finns inga data för pediatriska patienter infekterade med både HCV och HIV eller med nedsatt njurfunktion.

Administreringssätt

Pegasys administreras subkutant i buken eller låret. Exponering för Pegasys minskade i studier där Pegasys administrerades i armen (se avsnitt 5.2).

Pegasys är konstruerad för att administreras av patienten eller vårdgivaren. Varje spruta ska endast användas av en person och är avsedd för engångsbruk.

Lämplig utbildning rekommenderas för icke-sjukvårdspersonal som administrerar detta läkemedel. Instruktionerna för användaren som finns i ytterkartongen måste följas noggrant av patienten.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot alfa-interferoner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

• Autoimmun sjukdom, pågående eller i anamnesen

• Existerande sköldkörtelsjukdom, såvida den inte kan kontrolleras med konventionell behandling

• Gravt nedsatt leverfunktion eller dekompenserad levercirros

• Tidigare känd svår hjärtsjukdom, inklusive instabil eller okontrollerad hjärtsjukdom de senaste sex månaderna (se avsnitt 4.4).

• Patienter infekterade med både HIV och HCV med cirros och en Child-Pugh-poäng ≥6, förutom om detta endast är på grund av indirekt hyperbilirubinemi orsakad av läkemedel som atazanavir och indinavir.

• Kombination med telbivudin (se avsnitt 4.5).

• Nyfödda och småbarn upp till 3 års ålder p.g.a. hjälpämnet bensylalkohol (se avsnitt 4.4 för bensylalkohol)

• Pediatriska patienter som har eller tidigare har haft ett allvarligt psykiatriskt tillstånd, särskilt allvarlig depression, självmordstankar eller självmordsförsök.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarheten av biologiska läkemedel

ska läkemedlets namn och tillverkninssatsnummer dokumenteras.

Laboratorietester före och under behandlingen

Innan behandling med Pegasys inleds rekommenderas provtagning av alla patienter med hematologiska och biokemiska standardanalyser.

Följande värden kan betraktas som ursprungsvärden (baseline) för inledning av behandling:

-                    Antal trombocyter ≥90 000 celler/mm³

-                    ANC ≥1 500 celler/ mm³

-                    Adekvat kontrollerad tyroideafunktion (TSH och T4).

Hematologiska analyser ska upprepas efter 2 och 4 veckor, och biokemiska analyser ska utföras efter 4 veckor. Ytterligare analyser ska utföras periodiskt under behandlingen (inklusive glukosmätning).

I kliniska prövningar har Pegasysbehandling förknippats med en minskning i både totalt antal vita blodkroppar (WBC) och ANC, som vanligen började inom de två första veckorna av behandlingen (se avsnitt 4.8). Efter 8 veckors behandling var progressiv minskning ovanligt. Minskningen i ANC var reversibel vid dosreduktion eller då behandlingen avbrutits (se avsnitt 4.2), nådde normalvärden efter 8 veckor hos majoriteten av patienterna och återvände till ursprungsnivåerna hos alla patienter efter ungefär 16 veckor.

Pegasysbehandling har förknippats med en minskning i antalet trombocyter, vilka under observationsperioden efter behandlingen återvände till nivåerna före behandlingen (se avsnitt 4.8). I vissa fall kan en dosreduktion vara nödvändig (se avsnitt 4.2).

Anemi (hemoglobin <10 g/dl) har observerats hos upp till 15% av patienterna med CHC i kliniska prövningar med kombinationsbehandling av Pegasys och ribavirin. Frekvensen beror på behandlingstidens längd och ribavirindosen (se avsnitt 4.8). Risken att utveckla anemi är högre hos den kvinnliga populationen.

Försiktighet ska iakttas då Pegasys ges i kombination med andra potentiellt myelosuppressiva medel.

Pancytopeni och benmärgssuppression har i litteraturen rapporterats inträffa inom 3 till 7 veckor efter administrering av peginterferon och ribavirin samtidigt med azatioprin. Denna myelotoxicitet var reversibel inom 4 till 6 veckor efter avbrytande av antiviral behandling av HCV och samtidig behandling med azatioprin och återkom inte efter återinsättande av någon av behandlingarna var för sig (se avsnitt 4.5).

Användningen av Pegasys och rivavirin som kombinationsbehandling hos patienter med CHC som inte lyckats med tidigare behandling har inte studerats adekvat hos patienter som avbrutit tidigare behandling på grund av hematologiska biverkningar. Läkare som överväger behandling av dessa patienter bör noggrant överväga riskerna jämfört med nyttan med återbehandling.

Endokrina systemet

Avvikelser i tyroideafunktionen eller en försämring av tidigare tyroidearubbning har rapporterats vid användning av alfa-interferoner, inklusive Pegasys. Innan behandling med Pegasys påbörjas ska serumnivåerna av TSH och T4 utvärderas. Behandling med Pegasys kan påbörjas eller fortsätta om TSH-nivåerna kan hållas inom normalområdet med farmaceutiska medel. Under pågående behandling med Pegasys ska TSH-nivåerna kontrolleras om en patient utvecklar symtom som tyder på möjlig tyroideadysfunktion (se avsnitt 4.8). Hypoglykemi, hyperglykemi och diabetes mellitus har observerats för Pegasys (se avsnitt 4.8). Patienter med dessa tillstånd som inte effektivt kan kontrolleras med medicinering ska inte påbörja behandling med Pegasys som monoterapi eller med kombinationen Pegasys/ribavirin. Patienter som utvecklar dessa tillstånd under behandling och inte kan kontrolleras med medicinering ska avbryta behandling med Pegasys eller kombinationen Pegasys/ribavirin (se avsnitt 4.3).

Kardiovaskulära systemet

Hypertension, supraventrikulära arytmier, kronisk hjärtinsufficiens, bröstsmärta och hjärtinfarkt har associerats med alfa-interferonbehandling, inklusive Pegasys. Det rekommenderas att EKG tas för patienter med tidigare hjärtabnormaliteter innan behandlingen med Pegasys inleds. Om det kardiovaskulära tillståndet försämras ska behandlingen upphöra tillfälligt eller avbrytas. För patienter med kardiovaskulär sjukdom kan anemi kräva dosreduktion eller avbrytande av ribavirinbehandling (se avsnitt 4.2).

Leverfunktion

För patienter som utvecklar tecken på dekompenserad lever under behandlingen ska Pegasysbehandlingen avbrytas. Ökningar i ALAT-nivåer över ursprungsvärdet har observerats hos patienter som behandlas med Pegasys, inklusive patienter med ett virologiskt svar. Då ALAT-nivåerna ökar progressivt och är kliniskt signifikanta trots dosreduktion, eller följs av en direkt ökning av bilirubin, ska behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Vid CHB, till skillnad från CHC, är exacerbationer av sjukdomen inte ovanliga under behandling och kännetecknas av övergående och potentiellt signifikanta ökningar av ALAT i serum. I kliniska prövningar med Pegasys i HBV har markanta transaminasstegringar följts av lindrigare förändringar av andra leverfunktionsmått och utan påvisbar dekompenserad lever. I ungefär hälften av fallen med tillfälligt förhöjda nivåer som överskred 10 x ULN reducerades Pegasysdoseringen eller utsattes tillfälligt tills transaminasstegringen klingade av, medan behandlingen fortsatte oförändrad för resten av fallen. Mer frekvent kontroll av leverfunktionen rekommenderades för samtliga fall.

Överkänslighet

Allvarliga, akuta överkänslighetsreaktioner (t ex urtikaria, angioödem, bronkkonstriktion, anafylaxi) har observerats i sällsynta fall vid behandling med alfainterferon.Om detta inträffar ska behandlingen avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in omedelbart. Övergående hudutslag kräver inte avbrytande av behandlingen.

Autoimmun sjukdom

Utveckling av autoantikroppar och autoimmuna tillstånd har rapporterats under behandling med alfa-interferoner. Patienter predisponerade för att utveckla autoimmuna tillstånd kan ha en ökad risk. Patienter med tecken på eller symtom som tyder på autoimmuna tillstånd ska utvärderas noggrant och nytta-risk förhållandet för kontinuerlig interferonbehandling ska omprövas (se även Endokrina systemet i avsnitt 4.4 och 4.8).

Fall av Vogt-Koyanagi-Harada-syndrom (VKH) har rapporterats hos patienter med CHC som behandlats med interferon. Detta syndrom är en granulomatös inflammatorisk sjukdom som drabbar ögon, hörseln, meningerna och huden. Vid misstänkt VKH-syndrom ska antiviral behandling avbrytas och kortikosteroid behandling diskuteras (se avsnitt 4.8).

Feber/Infektioner

Då feber kan förknippas med influensaliknande symtom som ofta rapporteras under interferonbehandling, ska andra orsaker till ihållande feber, speciellt allvarliga infektioner (bakterie, virus, svamp) uteslutas, särskilt hos patienter med neutropeni. Allvarliga infektioner (bakterie, virus, svamp) och sepsis har rapporterats vid behandling med alfa-interferoner inklusive Pegasys. Lämplig infektionsbehandling ska inledas omedelbart och avbrytande av behandlingen ska övervägas.

Oftalmologiska förändringar

Retinopati inklusive retinalblödning, bomullsexsudat, papillödem, optisk neuropati och obstruktion i retinal artär eller ven vilket kan resultera i synförlust har rapporterats i sällsynta fall för Pegasys. Alla patienter ska genomgå en ögonundersökning innan behandling inleds. Alla patienter som klagar på försämrad eller förlorad syn ska snabbt genomgå en fullständig ögonundersökning. Vuxna och pediatriska patienter med tidigare konstaterade oftalmologiska sjukdomar (t ex diabetes eller hypertensiv retinopati) ska genomgå regelbundna ögonundersökningar under Pegasysbehandlingen. Pegasysbehandlingen bör avbrytas om patienterna utvecklar nya eller försämringar av oftalmologiska sjukdomar.

Lungförändringar

Pulmonella symtom inkluderande dyspné, lunginfiltrat, pneumoni och pneumonit har rapporterats vid behandling med Pegasys. Vid ihållande eller oförklarade lunginfiltrat eller lungfunktionsnedsättning ska behandlingen avbrytas.

Hud

Användning av alfa-interferoner har associerats med provokation av eller försämrad psoriasis och sarkoidos. Pegasys ska användas med försiktighet hos patienter med psoriasis, och ifall psoriasislesioner uppträder eller förvärras ska avbrytande av behandlingen övervägas.

Transplantation

Säkerhet och effekt av behandling med Pegasys och ribavirin har inte fastställts hos patienter som genomgått transplantation av lever eller andra organ. Transplantatavstötning av lever och njure har rapporterats med Pegasys, ensamt eller i kombination med ribavirin.

Patienter infekterade med både HIV och HCV

Se respektive produktresumé för de antiretrovirala läkemedel som ska tas samtidigt med behandlingen mot HCV, för att vara uppmärksam på och hantera biverkningar specifika för varje produkt och potentiella överlappande biverkningar för Pegasys med eller utan ribavirin. I studie NR15961 där patienterna samtidigt behandlades med stavudin och interferon, med eller utan ribavirin, var incidensen av pankreatit och/eller mjölksyraacidos 3 % (12/398).

Patienter som samtidigt är infekterade med HIV och erhåller antiretroviral behandling (HAART) kan ha en ökad risk att utveckla mjölksyraacidos. Försiktighet ska därför iakttas då Pegasys och ribavirin läggs till HAART-behandling (se produktresumén för ribavirin).

Dubbelinfekterade patienter med avancerad cirros som behandlas med HAART kan också ha en ökad risk för leverdekompensation och möjlig död om de behandlas med ribavirin i kombination med interferoner inklusive Pegasys. Ursprungliga variabler för dubbelinfekterade cirrotiska patienter som kan vara förknippade med leverdekompensation innefattar: ökat serumbilirubin, minskat hemoglobin, ökat alkaliskt fosfatas eller minskat antal trombocyter, och behandling med didanosin (ddI).

Samtidig behandling med ribavirin och zidovudin rekommenderas inte på grund av en ökad risk för anemi (se avsnitt 4.5).

Under behandling ska dubbelinfekterade patienter följas noggrant avseende tecken på och symtom av dekompenserad lever (inkluderande ascites, encefalopati, variceral blödning, nedsatt hepatisk syntetisk funktion t.ex. Child-Pugh-poäng 7 eller högre). Child-Pugh-poängen kan påverkas av behandlingsrelaterade faktorer (d.v.s. indirekt hyperbilirubinemi, minskat albumin) och är inte nödvändigtvis beroende av leverdekompensation. Behandling med Pegasys ska omedelbart avbrytas hos patienter med leverdekompensation.

För patienter infekterade med både HIV och HCV finns begränsade data avseende effekt och säkerhet tillgängliga för patienter med antal CD4-celler under 200 celler/μl. Försiktighet bör därför iakttas vid behandling av patienter med låga CD4-tal.

Dentala och parodontala problem

Dentala och parodontala problem, vilket kan leda till tandlossning, har rapporterats hos patienter som fått Pegasys i kombinationsbehandling med ribavirin. Dessutom kan muntorrhet ha en skadlig effekt på tänderna och munnens slemhinnor vid långtidsbehandling med kombinationen Pegasys och ribavirin. Patienter ska borsta sina tänder noggrant två gånger om dagen och ha regelbundna tandläkarundersökningar. Vidare kan vissa patienter kräkas. Om detta inträffar ska de rådas att noggrant skölja munnen efteråt.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller bensylalkohol. Bensylalkohol kan orsaka allergiska reaktioner. Intravenös administrering av bensylalkohol har förknippats med allvarliga biverkningar och dödsfall hos nyfödda (”gasping syndrome”). Får inte ges till prematura barn eller nyfödda. Kan orsaka toxiska reaktioner och anafylaktoida reaktioner hos spädbarn och barn upp till 3 års ålder.

Stora volymer ska användas med försiktighet och endast om absolut nödvändigt, särskilt till patienter med nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion p.g.a. risken för ackumulering och toxicitet (metabolisk acidos).

Detta läkemedel innehåller polysorbat 80. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dosenhet, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktionsstudier har enbart utförts på vuxna.

Administrering av Pegasys 180 mikrogram en gång i veckan under 4 veckor till friska män visade ingen effekt på de farmakokinetiska profilerna för mefenytoin, dapson, debrisokin eller tolbutamid, vilket tyder på att Pegasys inte har någon effekt på metaboliska aktiviteten in vivo av cytokrom P450 3A4, 2C9, 2C19 och 2D6 isoenzymer.

I samma studie observerades en 25%-ig ökning i AUC för teofyllin (markör för cytokrom P450 1A2 aktivitet) vilket visar att Pegasys är en hämmare av cytokrom P450 1A2 aktiviteten. Serumkoncentrationen av teofyllin bör följas och lämpliga dosjusteringar av teofyllin bör göras hos patienter med samtidigt intag av teofyllin och Pegasys. Interaktionen mellan teofyllin och Pegasys förväntas vara störst efter mer än fyra veckors behandling med Pegasys.

Patienter enbart infekterade med HCV och patienter enbart infekterade med HBV

I en farmakokinetisk studie där 24 patienter med HCV samtidigt fick metadon i underhållsbehandling (mediandos 95 mg; intervall 30 mg till 150 mg), förknippades behandling med Pegasys 180 mikrogram s.c. en gång i veckan i 4 veckor med medelnivåer av metadon som var 10% till 15% högre än vid studiestart. Den kliniska betydelsen av detta fynd är okänd, men inte desto mindre ska patienter följas upp avseende tecken och symtom på metadontoxicitet. Särskilt hos patienter med höga doser av metadon ska risken för QTc-förlängning övervägas.

Ribavirin kan, genom sin hämmande effekt på inosin monofosfat dehydrogenas, störa azatioprins metabolism vilket möjligen kan leda till en ackumulation av 6-metyltioinosinmonofosfat (6-MTIMP), vilket har associerats med myelotoxicitet hos patienter som behandlats med azatioprin. Användandet av peginterferon alfa-2a och ribavirin samtidigt med azatioprin bör undvikas. I individuella fall där nyttan av att administrera ribavirin samtidigt med azatioprin överväger den potentiella risken, rekommenderas det att patienterna under samtidigt användande av azatioprin noggrant följs hematologiskt för att identifiera tecken på myelotoxicitet, eftersom behandlingen med dessa läkemedel då bör sättas ut (se avsnitt 4.4).

Resultat från farmakokinetiska delstudier av pivotala fas III studier visade ingen farmakokinetisk interaktion för lamivudin på Pegasys hos patienter med HBV eller för Pegasys och ribavirin hos patienter med HCV.

En klinisk prövning för patienter med HBV, som undersökte kombinationen av telbivudin 600 mg dagligen med pegylerat interferon alfa-2a 180 mikrogram en gång i veckan med subkutan administrering, indikerar att kombinationen är förenad med en ökad risk för utveckling av perifer neuropati. Mekanismen bakom dessa händelser är inte känd. Följaktligen kan kombinationsbehandling med telbivudin och andra interferoner (pegylerade eller standardinterferoner) medföra en utökad risk. Dessutom är inte nyttan av kombinationen med telbivudin och interferon alfa (pegylerat eller standardinterferon) fastställd för närvarande. Kombinationen av Pegasys med telbivudin är därför kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Patienter infekterade med både HIV och HCV

Inga tydliga tecken på läkemedelsinteraktioner observerades hos 47 patienter infekterade med både HIV och HCV som fullföljde en 12 veckors farmakokinetisk substudie för att undersöka effekten av ribavirin på den intracellulära fosforyleringen av vissa nukleosidanaloger (lamivudin och zidovudin eller stavudin). På grund av hög variabilitet var dock konfidensintervallen ganska vida. Exponeringen av ribavirin i plasma verkade inte påverkas av samtidig administrering av nukleosidanaloger (NRTI).

Samtidig administrering av ribavirin och didanosin rekommenderas inte. Exponeringen av didanosin eller dess aktiva metabolit (dideoxiadenosin 5’-trifosfat) ökar in vitro då didanosin ges tillsammans med ribavirin. Rapporter om dödlig leversvikt liksom perifer neuropati, pankreatit och symtomatisk hyperlaktatemi/mjölksyraacidos har rapporterats vid användning av ribavirin.

Förvärrad anemi på grund av ribavirin har rapporterats när zidovudin är en del av behandlingsregimen vid HIV-behandling även om den exakta mekanismen kvarstår att klarläggas. Samtidig användning av ribavirin och zidovudin rekommenderas inte på grund av en ökad risk för anemi (se avsnitt 4.4). Man bör överväga att ersätta zidovudin i en antitretroviral kombinationsbehandling om denna redan är etablerad. Detta är särskilt viktigt hos patienter med en tidigare anamnes av zidovudininducerad anemi.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd tillgängliga data från behandling av gravida kvinnor med peginterferon alfa-2a. Djurstudier med interferon alfa-2a har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3) och risken för människa är inte känd. Pegasys får enbart användas under graviditet om den möjliga nyttan överväger den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt huruvida peginterferon alfa-2a/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. På grund av risken för biverkningar hos det ammande barnet bör amningen avbrytas innan behandlingen inleds.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga data avseende effekt av peginterferon alfa-2a på fertilitet hos kvinnor. Förlängning av menstruationscykeln har setts med peginterferon alfa-2a hos honapor (se avsnitt 5.3).

Användning tillsammans med ribavirin

Ribavirin har visat sig ha signifikant teratogen och/eller embryocidal potential hos alla djurarter som har undersökts. Ribavirinbehandling är kontraindicerat hos gravida kvinnor. Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter eller partner till manliga patienter som tar Pegasys i kombination med ribavirin. Fertila kvinnliga patienter måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och under 4 månader efter att behandlingen har avslutats. Manliga patienter eller deras kvinnliga partner måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och 7 månader efter att behandlingen har avslutats. Se produktresumén för ribavirin.

Pegasys har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter med yrsel, förvirring, sömnighet eller utmattning bör uppmanas att undvika att köra bil eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Polycytemia vera och essentiell trombocytemi

Resultat från kliniska studier och retrospektiva analyser av patienter med polycytemia vera och essentiell trombocytemi visade inte några ytterligare biverkningar utöver de som observerats hos patienter med CHB eller CHC och som anges i tabell 9.

De vanligaste biverkningarna är influensaliknande symtom, reaktioner på injektionsstället, perifera sensoriska neuropatier, synstörningar, depression av grad 1/2, leukopeni, höjda nivåer av levertransaminaset ASAT, hypertoni, trötthet, lymfopeni, anemi och lymfocytopeni, diarré, illamående, huvudvärk, muskuloskeletal smärta, hudtoxicitet, asteni och gastrointestinala symtom.

Kronisk hepatit B hos vuxna patienter

I kliniska prövningar med 48 veckors behandling och 24 veckors uppföljning var säkerhetsprofilen för Pegasys likvärdig vid behandling av CHB och CHC. Med undantag av feber var frekvensen av majoriteten av rapporterade biverkningar påtagligt lägre vid kronisk hepatit B behandling med Pegasys som monoterapi jämfört med CHC-patienter behandlade med Pegasys i monoterapi (se tabell 9). Biverkningar upplevdes av 88% procent av de Pegasysbehandlade patienterna jämfört med 53% av patienterna i jämförelsegruppen som fick lamivudin, medan 6% av Pegasysbehandlade och 4% av lamivudinbehandlade patienter upplevde allvarliga biverkningar under studierna. Biverkningar eller avvikande laboratorievärden medförde att 5% av patienterna avbröt Pegasysbehandlingen, medan <1% av patienterna avbröt lamivudinbehandlingen av dessa skäl. Andelen patienter som hade cirros och som avbröt behandlingen motsvarade den andel i den totala populationen som avbröt behandlingen i respektive behandlingsgrupp.

Kronisk hepatit C hos vuxna patienter

Frekvensen och svårighetsgraden av de vanligaste rapporterade biverkningarna med Pegasys är likartad med de som rapporterats med interferon alfa-2a (se tabell 9). De mest frekvent rapporterade biverkningarna av Pegasys 180 mikrogram var vanligen milda till måttliga i svårighetsgrad och var hanterbara utan att behöva ändra doseringen eller avbryta behandlingen.

Kronisk hepatit C hos patienter som inte svarat på tidigare behandling

Totalt sett, var säkerhetsprofilen för Pegasys i kombination med ribavirin hos patienter som tidigare inte svarat på behandling jämförbar med den för tidigare obehandlade patienter. I en klinisk studie med patienter som tidigare inte svarat på behandling med pegylerat interferon alfa-2b/ribavirin, där patienterna fick behandling i antingen 48 eller 72 veckor var frekvensen av avbruten behandling på grund av biverkningar eller onormala laboratorievärden av Pegasysbehandling i kombination med ribavirin 6 % respektive 7 % i behandlingsgrupperna på 48 veckor och 12 % respektive 13 % i behandlingsgrupperna på 72 veckor. På motsvarande sätt var frekvensen högre, för avbruten behandling med Pegasys och ribavirin, i behandlingsgrupperna på 72 veckor (13 % och 15 %) än i behandlingsgrupperna på 48 veckor (6 % och 6 %) för patienter med cirros eller förstadium till cirros. Patienter som avbröt tidigare behandling med pegylerat interferon alfa-2b/ribavirin på grund av hematologisk toxicitet var exluderade från att ingå i denna studie.

I en annan klinisk studie, med non-responderpatienter, som hade avancerad fibros eller cirros (Ishak score 3 till 6) och trombocytvärden innan behandling så lågt som 50 000 celler/mm³, behandlades patienterna i 48 veckor. Onormala hematologiska laboratorievärden observerades under de första 20 veckorna av studien inklusive anemi (26 % av patienterna hade en hemoglobinnivå på <10 g/dl), neutropeni (30 % hade ett ANC <750 celler/mm³), och trombocytopeni (13 % hade en trombocytnivå <50 000 celler/mm³) (se avsnitt 4.4).

Kronisk hepatit C och samtidig HIV-infektion

För patienter infekterade med både HIV och HCV var de kliniska biverkningsprofilerna som rapporterades för Pegasys, ensamt eller i kombination med ribavirin, jämförbar med de som observerades hos patienter enbart infekterade med HCV. För patienter med både HIV och HCV som får Pegasys och ribavirin som kombinationsbehandling har andra biverkningar rapporterats hos ≥1% till ≤2% av patienterna: hyperlaktatemi/mjölksyraacidos, influensa, pneumoni, känslomässig labilitet, apati, tinnitus, faryngolaryngeal smärta, keilit, förvärvad lipodystrofi och kromaturi. Pegasysbehandlingen var associerad med minskat antal CD4+celler inom de första 4 veckorna utan en reduktion av procentandelen CD4+celler. Minskningen av antal CD4+celler var reversibel vid dosreduktion eller avbruten behandling. Användningen av Pegasys hade ingen märkbar negativ påverkan på kontrollen av HIV-viremin under behandling eller uppföljning. Begränsade säkerhetsdata finns tillgängliga för dubbelinfekterade patienter med antal CD4+celler < 200/μl.

Tabell över biverkningar

Tabell 9 sammanfattar rapporterade biverkningar med Pegasys i monoterapi hos vuxna patienter med CHB eller CHC och med Pegasys i kombinationbehandling med ribavirin för patienter med CHC. Biverkningar rapporterade i kliniska prövningar grupperas efter frekvens enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000). För spontan­rapporterade biverkningar efter godkännandet är frekvensen okänd (kan inte beräknas från tillgänglig data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 9: Biverkningar rapporterade vid behandling med Pegasys i monoterapi eller i kombination med ribavirin i kliniska prövningar och efter godkännandet

* Dessa biverkningar var vanliga (≥1/100 till < 1/10) hos patienter med kronisk hepatit B som behandlades med Pegasys i monoterapi

§ Klassmärkning för interferon-produkter, se nedan Pulmonell arteriell hypertoni.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Pulmonell arteriell hypertoni

Fall av pulmonell arteriell hypertoni (PAH) har rapporterats för produkter innehållande alfa-interferon, särskilt hos patienter med riskfaktorer för PAH (t ex portal hypertoni, hiv-infektion, cirros). Biverkningar rapporterades vid olika tidpunkter, normalt flera månader efter att behandling med alfa-interferon inletts.

Laboratorievärden

Pegasysbehandling associerades med onormala laboratorievärden; ALAT ökning, bilirubinökning, elektrolytrubbningar (hypokalemi, hypokalcemi, hypofosfatemi), hyperglykemi, hypoglykemi och förhöjda triglycerider (se avsnitt 4.4). Vid både behandling med Pegasys i monoterapi och vid kombinationsbehandling med ribavirin, fick upp till 2% av patienterna ökning av ALAT-nivåerna som ledde till en modifiering av dosen eller avbrytande av behandlingen.

Pegasysbehandling var associerad med sänkningar i hematologiska värden (leukopeni, neutropeni, lymfopeni, trombocytopeni och hemoglobin), vilka dock vanligen förbättrades genom dosjusteringar, och återgick till nivån före behandling inom 4-8 veckor efter att behandlingen avbrutits (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Måttlig (ANC: 0,749-0,5 x 10⁹/l) och svår (ANC:<0,5 x 10⁹/l) neutropeni observerades hos 24% (216/887) respektive 5% (41/887) av patienterna som behandlades med Pegasys 180 mikrogram och ribavirin 1 000/1 200 milligram i 48 veckor.

Anti-interferonantikroppar

1-5% av patienterna som behandlades med Pegasys utvecklade neutraliserande anti-interferonantikroppar. I likhet med andra interferoner sågs en högre incidens av neutraliserande antikroppar vid CHB. Däremot var detta inte för någon av sjukdomarna korrelerat till avsaknad av terapeutiskt svar.

Tyroidea funktion

Behandling med Pegasys förknippades med kliniskt signifikanta förändringar i laboratorievärden för tyroidea, vilket krävde kliniska åtgärder (se avsnitt 4.4). Frekvensen som observerades hos patienterna som erhöll Pegasys/ribavirin (4,9%) (NV15801) är likartad med de som observerats för andra interferoner.

Laboratorievärden för patienter infekterade med både HIV och HCV

Trots att hematologisk toxicitet med neutropeni, trombocytopeni och anemi inträffade oftare hos patienter infekterade med både HIV och HCV, kunde majoriteten hanteras med dosmodifiering och användning av tillväxtfaktorer, och för tidigt avbrytande av behandlingen krävdes sällan. Minskning av ANC-nivåer under 500 celler/mm³ observerades hos 13% och 11% av patienterna som fick Pegasys i monoterapi respektive som kombinationsbehandling. Minskning av trombocyter under 50 000 celler/mm³observerades hos 10% och 8% av patienterna som fick Pegasys i monoterapi respektive som kombinationsbehandling. Anemi (hemoglobin <10 g/dl) rapporterades hos 7% och 14% av patienterna som fick Pegasys i monoterapi respektive som kombinationsbehandling.

Pediatrisk population

Kronisk hepatit B

I en klinisk studie (YV25718) med 111 pediatriska patienter (3 till 17 års ålder) behandlade med Pegasys i 48 veckor var säkerhetsprofilen överensstämmande med den som setts vid behandling av vuxna med CHB och pediatriska patienter med CHC.

I studie YV25718 var den genomsnittliga förändringen från ursprungsnivåerna i längd och vikt för åldersnormerade standardavvikelser vid behandlingsvecka 48 -0,07 respektive -0,21 (n=108 respektive n=106) för patienter behandlade med Pegasys, jämfört med -0,01 och -0,08 (n=47 vardera) hos obehandlade patienter. Vid vecka 48 av Pegasys-behandlingen observerades en minskning av patienternas längd- och viktpercentiler med mer än 15 percentiler i relation till den normativa tillväxtkurvan hos 6% av patienter för längdpercentiler och 13% av patienterna för viktpercentiler. Motsvarande värden i den obehandlade gruppen var 2% för längdpercentiler och 9% för viktpercentiler. Tillväxtåterhämtning efter behandlingsslut observerades hos majoriteten av patienterna vid studier av korttidsuppföljning (81 % upp till 2 år) och långtidsuppföljning (82 % upp till 5 år).

Kronisk hepatit C

I en klinisk studie med 114 pediatriska patienter (5 till 17 års ålder) behandlade med Pegasys ensamt eller i kombination med ribavirin (se avsnitt 5.1) var dosjustering nödvändig för ungefär en tredjedel av patienterna, vanligast p.g.a. neutropeni och anemi. Generellt var den säkerhetsprofil som observerades hos pediatriska patienter överensstämmande med den som setts hos vuxna. I den pediatriska studien var de mest vanligt förekommande biverkningarna influensaliknande symtom (91%), huvudvärk (64%), gastrointestinala besvär (56%), och reaktioner på injektionsstället (45%) hos patienter som behandlats med kombinationsterapi i upp till 48 veckor med Pegasys och ribavirin. En fullständig lista över biverkningar som rapporterats i denna behandlingsgrupp (n=55) redovisas i tabell 10. Sju patienter som fick kombinationsbehandling med Pegasys och ribavirin i 48 veckor avbröt behandlingen av säkerhetsskäl (depression, psykiatriska symtom, övergående blindhet, exsudat i näthinnan, hyperglykemi, diabetes mellitus typ 1 och anemi). De flesta biverkningar som rapporterades i studien var lindriga eller måttliga i allvarlighetsgrad. Allvarliga biverkningar rapporterades hos 2 patienter i behandlingsgruppen med Pegasys och ribavirin i kombination (hyperglykemi och kolecystektomi).

Tillväxthämning observerades hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.4). Pediatriska patienter behandlade med Pegasys och ribavirin i kombinationsterapi uppvisade en försenad vikt- och längdökning efter 48 veckors behandling jämfört med vid studiestart. Patienternas vikt- och längdpercentiler av normalpopulationen minskade under behandlingen. Vid slutet av 2-årsuppföljningen efter avslutad behandling hade de flesta patienterna återgått till sin normativa tillväxtkurva för vikt- och längdpercentiler (medelviktspercentiler var 64 % vid studiestart och 60% 2 år efter behandlingsslut; medellängdspercentiler var 54% vid studiestart och 56% 2 år efter behandlingsslut). Vid behandlingens slut hade 43% av patienterna en minskning av viktpercentilen med 15 percentiler eller mer och 25% (13 av 53) hade en minskning av längdpercentilen med 15 percentiler eller mer i relation till den normativa tillväxtkurvan. Två år efter behandlingsslut kvarstod 16% (6 av 38) av patienterna på 15 percentiler eller mer under sin viktkurva vid studiestart och 11% (4 av 38) kvarstod på 15 percentiler eller mer under sin längdkurva vid studiestart.

55% (21 av 38) av deltagarna som fullföljde originalstudien deltog i långtidsuppföljningen i upp till 6 år efter att behandlingen avslutats. Studien visade att tillväxtåterhämtningen 2 år efter behandlingsslut bibehölls till 6 år efter behandlingsslut. Några få deltagare som var mer än 15 percentiler under sin längdkurva 2 år efter behandlingsslut återvände antingen till vid studiestart jämförbara längdpercentiler eller så identifierades en icke behandlingsrelaterad orsaksfaktor. Tillgängliga data är inte tillräckligt omfattande för att dra slutsatsen att tillväxthämning vid exponering för Pegasys alltid är reversibel.

Tabell 10: Biverkningar rapporterade hos pediatriska patienter infekterade med HCV som behandlats med Pegasys och ribavirin i studie NV17424

Laboratorievärden

Minskning av hemoglobin, neutrofiler, trombocyter eller förhöjt ALAT kan kräva dosreduktion eller permanent avslut av behandlingen (se avsnitt 4.2). De flesta laboratorieavvikelser som noterades under den kliniska studien återvände kort efter behandlingsavslut till samma nivåer som vid studiestart.

Överdosering har rapporterats innefattande två injektioner på efterföljande dagar (i stället för veckovisa intervall) upp till dagliga injektioner under 1 vecka (dvs1 260 mikrogram/vecka). Ingen av dessa patienter erhöll ovanliga, allvarliga eller behandlingsbegränsande biverkningar. Veckodoser på upp till 540 och 630 mikrogram har givits i kliniska studier av njurcellscancer respektive kronisk myeloisk leukemi. Dosbegränsande toxicitet var trötthet, förhöjda leverenzymer, neutropeni och trombocytopeni, vilket är förenligt med interferonbehandling.

Klinisk effekt och säkerhet

Polycytemia vera och essentiell trombocytemi

Effektresultaten bygger främst på bibliografiska data från två prospektiva, prövarinitierade, öppna studier: MPD-RC 112 och MPD-RC 111. Studie MPD-RC 112 En randomiserad, prövarinitierad, öppen multiceterprövning i fas 3 som genomfördes av Myeloproliferative Disorders Research Consortium (MPD-RC) jämförde hydroxiurea (HU) med PEGIFN- α-2a hos behandlingsnaiva högriskpatienter med essentiell trombocytemi (ET; n=81) eller polycytemia vera (PV; n=87) (NCT01259856/MPD-RC 112). Det primära effektmåttet var frekvensen av fullständigt behandlingssvar enligt kriterier från European LeukaemiaNet (ELN) efter 12 månaders behandling. Fullständigt behandlingssvar definierades som en trombocytnivå på <400 x 109/l, ett hematokrit på <45 % utan flebotomi endast för patienter med PV, en leukocytnivå på <10 x 109/l, normalisering av splenomegali och återgång av sjukdomsrelaterade symtom (mikrovaskulära störningar, huvudvärk och klåda). PEG-IFN-α-2a självadministrerades subkutant i en dos om 45 mikrogram per vecka och titrerades i steg om 45 mikrogram varje månad till en maxdos på 180 mikrogram per vecka. HU initierades med en dos på 500 mg två gånger per dag. Sammanlagt 168 patienter rekryterades och randomiserades till behandlingsgrupperna (86 till HU, 82 till PEG-IFN-α-2a). Vid baslinjen var medelåldern 63 år och medelvaraktigheten av ET/PV 3,1 månader i gruppen med HU, respektive 60 år och 2,6 månader i gruppen med PEG-IFN-α-2a. Medianlängden på behandlingen var 81,0 veckor i gruppen med HU och 94,6 veckor i gruppen med PEG-IFN-α-2a. Sjuttiofyra procent av patienterna som fick HU och 87% av patienterna som fick PEGIFN- α-2a behandlades i 12 månader eller längre. Tabell 11 visar behandlingssvaren per behandlingsgrupp.

Tabell 11: Behandlingssvar per behandlingsgrupp efter 12 månader i studie MPD-RC 112

Studie MPD-RC 111

I denna enarmade, öppna multicenterprövning i fas 2 som också genomfördes av MPD-RC utvärderades det hematologiska svaret på PEG-IFN-α-2a hos 50 PV-patienter och 65 ET-patienter som var resistenta mot eller inte kunde tolerera HU (NCT01259817/MPD-RC 111). Det primära effektmåttet var fullständigt eller partiellt behandlingssvar efter 12 månaders behandling enligt ELN:s kriterier. PEG-IFN α 2a självadministrerades subkutant i doser om 45 mikrogram per vecka och titrerades i steg om 45 mikrogram varje månad till en maxdos på 180 mikrogram per vecka.

Medianlängden på behandlingen var 78,5 månader för ET-patienterna och 82 månader för PVpatienterna.

Hos ET-patienter observerades partiellt och fullständigt behandlingssvar vid 12 månader hos 28 (43,1 %) och 17 (26,2 %) patienter, vilket gav en total ORR på 69,2 % (95 % KI, 56,6 %-80,0 %). Av PV-patienterna uppnådde 11 (22 %) fullständigt behandlingssvar och 19 (38 %) partiellt behandlingssvar, vilket gav en ORR på 60 % (95 % KI, 45,2 %-73,6 %).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Pegasys för alla grupper av den pediatriska populationen för polycytemia vera och essentiell trombocytemi (information om pediatrisk användning finns I avsnitt 4.2).

Kronisk hepatit B

Prediktion av svar

En metaanalys på patientnivå av 9 kliniska studier med Pegasys (n=1 423) på CHB HBeAg-positiva och HBeAg-negativa patienter visade att HBsAG- och HBV DNA-nivåer vid behandlingsvecka 12 är prediktiva för slutligt behandlingsresultat vid vecka 24 efter avslutad behandling för vissa genotyper. Verksamma karakteristika för dessa biomarkörer visas i tabell 12. Ingen ensam biomarkör med en cut-off kan identifieras för att optimera alla verksamma karakteristika (negativt prediktivt värde [NPV], sensivitet, specificitet) och praktiska egenskaper (enkelhet, bekvämlighet). Övervägande av tidigt behandlingsavslut bör utvärderas inom ramen för en specifik klinisk situation.

För HBeAg-positiva patienter med HBV genotyp B- och C-infektion är HBsAg > 20 000 IE/ml eller HBV DNA > 8 log₁₀ IE/ml vid vecka 12 efter behandlingsstart associerat med hög sannolikhet för misslyckande att nå HBeAg-serokonversion och HBV-DNA <2 000 IE/ml vid vecka 24 efter avslutad behandling (NPV > 90%). För HBV genotyp A och D var subgruppens storlek otillräcklig för att analyseras.

För HBeAg-negativa patienter med HBV genotyp D-infektion är HBsAg > 20 000 IE/ml eller HBV DNA > 6,5 log₁₀ IE/ml vid vecka 12 efter behandlingsstart associerat med hög sannolikhet för misslyckande att nå HBV-DNA <2 000 IE/ml och normalisering av ALAT vid vecka 24 efter avslutad behandling. För HBV genotyp A var subruppens storlek otillräcklig för att analyseras. Inga biomarkörer kan identifieras med godtagbar prestanda för HBeAg-negativa patienter med HBV genotyp B- eller C-infektion.

Andra publicerade biomarkörer under behandling som är prediktiva för det slutliga resultatet av Pegasys-behandling kan övervägas.

Tabell 12: Prestanda för enskilda biomarkörer vid behandlingsvecka 12 hos CHB HBeAg-positiva och HBeAG-negativa patienter enligt genotyp

NPV= negativt prediktivt värde. Sensitivitet = % av samtliga patienter som svarar på behandling som inte uppfyller kriterierna för behandlingsstopp. Specificitet = % av samtliga patienter som inte svarar på behandling som uppfyller kriterierna för behandlingstopp

(a)                            Behandlingssvar för HBeAg-positiva patienter var definierat som HBeAg-serokonversion (definierad som förlust av HBeAg och förekomst av anti-HBe) + HBV DNA <2 000 IU/ml vid 6 månader efter avslutad behandling och behandlingssvar för HBeAg-negativa patienter var definierat som HBV DNA < 2 000 IE/ml + ALAT normalisering 6 månader efter avslutad behandling.

Alla kliniska prövningar inkluderade patienter med CHB som hade aktiv virusreplikation uppmätt med HBV DNA, förhöjda ALAT-nivåer och leverbiopsi förenlig med kronisk hepatit. I studie WV16240 inkluderades patienter som var positiva för HBeAg, medan studie WV16241 inkluderade patienter som var negativa för HBeAg och positiva för anti-HBe. I båda studierna var behandlingstiden 48 veckor med en behandlingsfri uppföljning på 24 veckor. I båda studierna jämfördes Pegasys plus placebo med Pegasys plus lamivudin respektive enbart lamivudin. Inga patienter som var infekterade med både HBV och HIV inkluderades i dessa kliniska prövningar.

Svarsfrekvensen efter uppföljningsperioden för de båda studierna presenteras i tabell 13. I studie WV16240 var de primära effektmåtten HBeAg-serokonversion och HBV-DNA under 10⁵ kopior/ml. I studie WV16241 var de primära effektmåtten normalisering av ALAT och HBV-DNA under 2 x 10⁴ kopior/ml. HBV DNA analyserades med COBAS AMPLICOR ^TM HBV MONITOR (detektionsgräns 200 kopior/ml).

Totalt hade 283/1351 (21%) av patienterna framskriden fibros eller cirros och 85/1351 (6 %) hade cirros. Det var ingen skillnad i behandlingssvar mellan dessa patienter och patienter utan framskriden fibros eller cirros.

Tabell 13: Serologiskt, virologiskt och biokemiskt svar vid kronisk hepatit B

* För HBeAg-positiva patienter: HBV DNA < 10⁵ kopior/ml

   For HBeAg-negativa/anti-HBe-positiva patienter: HBV DNA < 2 x 10⁴ kopior/ml

# p-värde (vs. lamivudin) < 0,01 (stratifierad Cochran-Mantel-Haenszel test)

Histologiskt svar var jämförbart i de tre behandlingsgrupperna i varje studie; däremot hade patienter, som uppvisade ett kvarstående svar 24 veckor efter avslutad behandling, signifikant större sannolikhet att även uppvisa histologisk förbättring.

Alla patienter som fullföljde fas III-studierna hade möjlighet att ingå i en långtidsuppföljningsstudie (WV16866). Bland patienterna från studie WV 16240 som fick Pegasys som enda läkemedel och ingick i långtidsuppföljningsstudien var behandlingssvaret för kvarstående HBeAg-serokonversion 12 månader efter avslutad behandling 48% (73/153). Hos patienter som fick Pegasys som enda läkemedel i studie WV16241 var behandlingssvaret för HBV DNA 42% (41/97) och för normalisering av ALAT 59% (58/99) 12 månader efter avslutad behandling.

Kronisk hepatit C

Prediktion av svar

Se avsnitt 4.2, i tabell 2.

Dosrespons i monoterapi

Vid en direkt jämförelse med 90 mikrogram gav 180 mikrogramsdosen ett bättre kvarstående virologiskt svar hos patienter med cirros, men i en studie med icke-cirrotiska patienter erhölls mycket likartade resultat med doserna 135 mikrogram och 180 mikrogram.

Bekräftande kliniska prövningar hos vuxna patienter som inte tidigare behandlats

Alla kliniska prövningar inkluderade patienter som inte tidigare behandlats med interferon och som hade CHC som bekräftats genom mätbara nivåer av serum HCV RNA, förhöjda nivåer av ALAT (med undantag av studie NR16071) och en leverbiopsi som visade en kronisk hepatit. Studie NV 15495 inkluderade specifikt patienter med en histologisk diagnos för cirros (cirka 80%) eller övergång till cirros (cirka 20%). Enbart patienter som var infekterade med både HCV och HIV inkluderades i studie NR15961 (se tabell 21). Dessa patienter hade stabil HIV-infektion och medelvärdet för antal CD4 T-celler var ungefär 500 celler/μl.

Se tabell 14, 15, 16 och 22 för behandlingsregim, behandlingsduration och studieresultat för patienter som enbart var infekterade med HCV respektive patienter som var infekterade med både HIV och HCV. Virologiskt svar definierades som ej detekterbart HCV RNA mätt med COBAS AMPLICOR™ HCV Test, version 2.0 (detektionsgräns 100 kopior/ml är ekvivalent med 50 Internationella enheter/ml) och kvarstående svar som ett negativt prov cirka 6 månader efter avslutad behandling.

Det virologiska svaret för patienter enbart infekterade med HCV behandlade med Pegasys och ribavirin i kombination i relation till genotyp och virusnivåer före behandling och i relation till genotyp, virusnivå före behandling och snabbt virologiskt svar vid vecka 4 sammanfattas i tabell 15 och tabell 16. Resultaten från studie NV15942 ger underlag för att rekommendera att behandlingen ska baseras på genotyp, virusnivå före behandlingen samt virologiskt svar vid vecka 4 (se tabell 1, 15 och 16).

Skillnaden mellan behandlingsregimerna påverkades i allmänhet inte av frånvaro/närvaro av cirros, och därför är behandlingsrekommendationerna för genotyp 1, 2 och 3 oberoende av denna parameter.

Tabell 15: Kvarstående virologiskt svar, baserat på genotyp och virusnivåer före behandlingen, efter kombinationsbehandling med Pegasys och ribavirin hos patienter med CHC

Möjligheten att förkorta behandlingstiden till 24 veckor för patienter med genotyp 1 och 4 undersöktes baserat på kvarstående och snabbt virologiskt svar vilket observerades hos patienter med snabbt virologiskt svar vid vecka 4 i studierna NV15942 och ML17131(se tabell 16).

Tabell 16: Kvarstående virologiskt svar, baserat på snabbt virologiskt svar vid vecka 4 för patienter med genotyp 1 och 4, efter kombinationsbehandling med Pegasys och ribavirin hos patienter med CHC

Låga virusnivåer (LVL) = ≤ 800 000 IE/ml; Höga virusnivåer (HVL) = > 800 000 IE/ml

RVR (rapid viral response)=snabbt virologiskt svar (odetekterbart HCV RNA) vecka 4 och odetekterbart HCV RNA vecka 24

Begränsade data indikerade att förkortning av behandlingstiden till 24 veckor kan vara förknippat med en högre risk för återfall (se tabell 17).

Tabell 17: Återfall av virologiskt svar vid behandlingens slut för populationen med snabbt virologiskt svar

Möjligheten att förkorta behandlingstiden till 16 veckor för patienter med genotyp 2 eller 3 undersöktes baserat på ett kvarstående virologiskt svar observerat hos patienter med snabbt virologiskt svar vid vecka 4 i studie NV17317 (se tabell 18).

I studie NV17317 hos patienter infekterade med genotyp 2 eller 3 gavs alla patienter behandling med Pegasys 180 mikrogram subkutant en gång i veckan och ribavirin 800 milligram och randomiserades till behandling i antingen 16 eller 24 veckor. Behandling i 16 veckor resulterade i lägre kvarstående virologiskt svar (65%) än behandling i 24 veckor (76%) (p < 0,0001).

Det kvarstående viriologiska svaret som erhölls med 16 veckors behandling och med 24 veckors behandling undersöktes också i en retrospektiv subgruppsanalys med patienter som var HCV RNA- negativa vid vecka 4 och hade LVL före behandlingen (se tabell 18).

Tabell 18: Kvarstående virologiskt svar baserat på snabbt virologiskt svar vid vecka 4 för genotyp 2 eller 3 efter kombinationsbehandling med Pegasys och ribavirin hos patienter infekterade med CHC

Låga virusnivåer (LVL) = ≤ 800 000 IE/ml; Höga virusnivåer (HVL) = > 800 000 IE/ml

RVR (rapid viral respons) = snabbt virologiskt svar (odetekterbart HCV RNA) vecka 4.

Det är för närvarande inte klarlagt om en högre dos av ribavirin (t ex 1000/1200 milligram/dag baserat på kroppsvikt) resulterar i högre kvarstående virologiskt svar än dosen 800 milligram/dag, när behandlingstiden förkortas till 16 veckor.

Data indikerar att en förkortning av behandlingen till 16 veckor är associerad med en högre risk för återfall (se tabell 19).

Tabell 19: Återfall av virologiskt svar vid behandlingens slut för patienter med genotyp 2 eller 3 med snabbt virologiskt svar

Låga virusnivåer (LVL) = ≤ 800 000 IE/ml; Höga virusnivåer (HVL) = > 800 000 IE/ml

RVR (rapid viral respons) = snabbt virologiskt svar (odetekterbart HCV RNA) vecka 4.

Pegasys uppvisade också bättre effekt jämfört med interferon alfa-2a avseende histologiskt svar vilket innefattar patienter med cirros och/eller dubbelinfektion med HIV och HCV.

Kronisk hepatit C hos vuxna patienter som inte svarat på tidigare behandling

I studie MV17150 randomiserades patienter, non-responders, som inte svarat på tidigare behandling med pegylerat interferon alfa-2b plus ribavirin till fyra olika behandlingar:

•        Pegasys 360 mikrogram/vecka i 12 veckor, följt av 180 mikrogram/vecka i ytterligare 60 veckor

•        Pegasys 360 mikrogram/vecka i 12 veckor följt av 180 mikrogram/vecka i ytterligare 36 veckor

•        Pegasys 180 mikrogram/vecka i 72 veckor

•        Pegasys 180 mikrogram/vecka i 48 veckor

Alla patienter fick ribavirin (1000 eller 1200 milligram/dag) i kombination med Pegasys. Alla behandlingsgrupper hade 24 veckor behandlingsfri uppföljning.

Multipel regression och poolade gruppanalyser som utvärderar betydelsen av behandlingstiden och användandet av induktionsdosering identifierade klart behandlingstid i 72 veckor som den primära faktorn för att uppnå ett kvarstående virologiskt svar. Skillnader i kvarstående virologiskt svar (SVR) baserade på behandlingslängd, demografi och de bästa behandlingssvaren av föregående behandling visas i tabell 20.

Tabell 20: Virologiskt svar (VR) i vecka 12 och kvarstående virologiskt svar (SVR) hos patienter med virologiskt svar i vecka 12 efter behandling med Pegasys och ribavirin som kombinationsbehandling hos patienter som inte svarat på behandling med peginterferon alfa-2b tillsammans med ribavirin

Höga virusnivåer = > 800 000 IE/ml, låga virusnivåer =  ≤ 800 000 IE/ml.

a Patienter som fick odetekterbart HCV RNA (< 50 IE/ml) i vecka 12 antogs ha ett virologiskt svar i vecka 12. Patienter som saknade HCV RNA-resultat i vecka 12 har uteslutits från analysen.

b Patienter som hade odetekterbart virus i vecka 12 men som saknade HCV RNA-resultat i slutet av uppföljningen ansågs inte ha svarat på behandlingen.

Patienter med CHC och avancerad fibros eller cirros som inte hade svarat på tidigare behandling med interferon alfa eller pegylerat interferon alfa i monoterapi eller som kombinationsbehandling med ribavirin behandlades i HALT-C studien med Pegasys 180 mikrogram/vecka och ribavirin 1000/1200 milligram dagligen. Patienter med odetetekterbara nivåer av HCV RNA efter 20 veckors behandling kvarstod på Pegasys plus ribavirin som kombinationsbehandling i totalt 48 veckor och följdes sedan upp i 24 veckor efter behandlingens slut. Sannolikheten för kvarstående virologiskt svar varierade beroende på den föregående behandlingen, se tabell 21.

Tabell 21: Kvarstående virologiskt svar i HALT-C av föregående behandling hos patienter som inte svarat på behandling

Patienter infekterade med både HIV och HCV

Det virologiska svaret för patienter infekterade med både HIV och HCV och behandlade med Pegasys i monoterapi och med Pegasys och ribavirin i kombination, i relation till genotyp och virusnivåer före behandling, sammanfattas i tabell 22.

Tabell 22: Kvarstående virologiskt svar, baserat på genotyp och virusnivåer före behandling, efter kombinationsbehandling med Pegasys och ribavirin hos patienter infekterade med både HIV och HCV

Låga virusnivåer (LVL) = ≤ 800 000 IE/ml; Höga virusnivåer (HVL) = > 800 000 IE/ml

* Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 MIE & ribavirin 800 mg: Odds Ratio (95% KI) = 5,40 (3,42 till 8,54), P-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001

* Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogram:

Odds Ratio (95% KI) = 2,89 (1,93 to 4,32), P-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001

* Interferon alfa-2a 3MIE & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogram: Odds Ratio (95% KI) = 0,53 (0,33 to 0,85), P-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

En uppföljande studie (NV18209) hos patienter dubbelinfekterade med HCV genotyp 1 och HIV jämförde behandling med Pegasys 180 mikrogram/vecka med antingen ribavirin 800 milligram eller 1000 milligram (<75 kg)/1200 milligram (≥75 kg) dagligen i 48 veckor. Studien var inte dimensionerad för att utvärdera effekten. Säkerhetsprofilerna i båda ribavirin-grupperna överensstämde med den kända säkerhetsprofilen av kombinationsbehandling med Pegasys plus ribavirin och visade inte på några relevanta skillnader, undantaget en lindrig ökning av anemi i armen med den högre dosen ribavirin.

HCV-patienter med normalt ALAT

I studie NR16071 randomiserades HCV-patienter med normalt ALAT till behandling med Pegasys 180 mikrogram/vecka och ribavirin 800 milligram/dag i antingen 24 eller 48 veckor följt av en behandlingsfri uppföljningsperiod på 24 veckor eller till ingen behandling alls i 72 veckor. Det kvarstående virologiska svaret (SVR) som rapporterades i behandlingsarmarna i denna studie liknade de motsvarande behandlingsarmarna i studie NV15942.

Pediatrisk population

Kronisk hepatit B

Studie YV25718 utfördes hos tidigare obehandlade pediatriska patienter i 3 till 17 års ålder (51% <12 år) med HBeAg-positiv CHB och ALAT > ULN men < 10 x ULN i två blodtester tagna >14 dagar isär under 6 månader före den första dosen av studieläkemedel. Patienter med cirros deltog inte i denna studie. Totalt 151 patienter utan avancerad fibros var randomiserade 2:1 till Pegasys (grupp A, n=101) eller obehandlad kontroll (grupp B, n=50). Patienter med avancerad fibros behandlades med Pegasys (grupp C, n=10). Patienter i grupp A och C (n=111) behandlades med Pegasys en gång i veckan i 48 veckor enligt BSA-kategorier, och patienter i grupp B observerades under en period av 48 veckor (huvudsakliga observationsperioden). Patienter i grupp B hade valet att byta till behandling med Pegasys efter den huvudsakliga observationsperioden vecka 48. Samtliga patienter följdes upp under 24 veckor efter behandlingsslut (grupp A och C), eller efter den huvudsakliga observationsperioden (grupp B). Efter uppföljningsbesöket vecka 24 följdes patienter från grupp A, B och C under 5 år efter avslutad behandling. Svarsfrekvensen i grupperna A och B vid uppföljningen vecka 24 presenteras i tabell 23. Effektsvar för Pegasys-behandling i grupp C var jämförbar med den som sågs i grupp A. För pediatriska patienter har effekt inte fastställts för HBV-genotyper andra än genotyper A-D.

Tabell 23: Serologiskt, virologiskt och biokemiskt svar hos pediatriska patienter med kronisk hepatit B

* Jämförbart med effektmått för HBV DNA < 10⁵ kopior/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (IE/ml) = HBV-DNA (kopior/ml) / 5,26)

** Patienter som bytt till Pegasys-behandling efter den huvudsakliga observationsperioden och före uppföljningen vecka 24 räknades som non-responders.

¹ Cochran-Mantel-Haenszel test, stratifierad av genotyp (A vs. non-A) och ALAT ursprungsvärde (< 5 x ULN och Z=5 x ULN)

²   Fisher’s Exact Test

Svarsfrekvensen för HBeAG serokonversion var lägre hos patienter med HBV genotyp D, även hos patienter med ingen till minimal ökning i ALAT-nivåer före behandling (se tabell 24).

Tabell 24: HBeAg serokonversion (%) per HBV genotyp och ALAT-nivåer vid behandlingsstart

* En subgrupp av patienter med genotyp D hade en högre andel ALAT före behandling < 1,5x ULN (13/31) jämfört med övriga genotypsgrupper (16/70).

** Patienter som bytte till Pegasys-behandling efter den huvudsakliga observationsperioden och före uppföljningen vecka 24 räknades som non-responders.

Explorativa analyser baserade på begränsade data visar att pediatriska patienter med större nedgång i HBV-DNA vid behandlingsvecka 12 var mer benägna att uppnå HBeAg serokonversion vid 24 veckors uppföljning (tabell 25).

Tabell 25: HBeAg serokonversion (%) i relation till nedgång i HBV-DNA-nivåer till vecka 12 av behandling med Pegasys, pediatriska patienter

Kronisk hepatit C

I den prövarinitierade CHIPS-studien (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) behandlades 65 barn och ungdomar (6-18 år) med kronisk HCV-infektion, med Pegasys 100 mikrogram/m² subkutant en gång i veckan och ribavirin 15 mg/kg/dag i 24 veckor (genotyp 2 och 3) eller 48 veckor (övriga genotyper). Preliminära och begränsade säkerhetsdata visade ingen klar avvikelse från den kända säkerhetsprofilen av kombinationen hos vuxna med kronisk HCV-infektion. Det är viktigt att påpeka att inga rapporter sågs avseende den potentiella påverkan på tillväxten. Effektresultaten liknade dem som har rapporterats hos vuxna.

I studien NV17424 (PEDS-C) erhöll tidigare obehandlade patienter från 5 till 17 års ålder (55% < 12 år gamla), med kompenserad CHC och detekterbart HCV RNA, behandling med Pegasys 180 mikrogram x kroppsyta/1,73 m² en gång i veckan i 48 veckor, med eller utan ribavirin 15 mg/kg/dag. Samtliga patienter följdes upp i 24 veckor efter avslutad behandling. Totalt fick 55 patienter initial kombinationsbehandling med Pegasys och ribavirin av vilka 51% var av kvinnligt kön, 82% var kaukasier och 82% var infekterade med HCV genotyp 1. Studiens effektresultat för dessa patienter sammanfattas i tabell 26.

Tabell 26: Kvarstående virologiskt svar i studien NV17424

*Dessa utfall avser odetekterbara HCV RNA definierade som HCV RNA mindre än 50 IE/ml vid 24 veckor efter behandling mätt med AMPLICOR HCV test v2.

**Den planerade behandlingstiden var 48 veckor oavsett genotyp

Absorption

Efter en enstaka subkutan injektion av Pegasys 180 mikrogram hos friska individer är serumkoncentrationen av peginterferon alfa-2a mätbar inom tre till sex timmar. Inom 24 timmar har cirka 80% av maximala serumkoncentrationen nåtts. Absorptionen av Pegasys är fördröjd, med maximala serumkoncentrationer erhållna 72 till 96 timmar efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten av Pegasys är 84% och liknar den som ses med interferon alfa-2a.

Distribution

Peginterferon alfa-2a återfinns huvudsakligen i blodet och i extracellulära vätskan vilket ses på distributionsvolymen vid steady-state (V_d) som är 6 till 14 liter i människa efter intravenös administrering. Från massbalans studier, vävnadsdistribution och helkroppsautoradioluminografi hos råtta ses att peginterferon alfa-2a distribueras till lever, njure och benmärg förutom att det är högkoncentrerat i blod.

Metabolism

Metabolismen av Pegasys är inte fullständigt karakteriserad, men studier hos råtta indikerar att njurarna är ett dominerande organ för utsöndring av radioaktivt märkt material.

Eliminering

Hos människa är systemiskt clearance för peginterferon alfa-2a ungefär 100 gånger lägre än för naturligt interferon alfa-2a. Efter intravenös administrering är den terminala halveringstiden för peginterferon alfa-2a hos friska försökspersoner ungefär 60 till 80 timmar, jämfört med tre till fyra timmar för standardinterferon. Den terminala halveringstiden efter subkutan administrering hos patienter är längre med ett medelvärde på 160 timmar (84 till 353 timmar). Den terminala halveringstiden reflekterar förmodligen inte enbart eliminationsfasen av substansen, utan kan även reflektera den fördröjda absorptionen av Pegasys.

Linjäritet/icke-linjäritet

Exponering av Pegasys ökar dosproportionellt hos friska individer och hos patienter med kronisk hepatit B eller C vid dosering en gång per vecka.

Hos patienter med CHB eller CHC ackumuleras serumkoncentrationerna av peginterferon alfa-2a två till tre gånger efter sex till åtta veckors behandling vid dosering en gång per vecka, jämfört med koncentrationerna efter en enstaka dos. Det sker ingen ytterligare ackumulering efter åtta veckors behandling vid dosering en gång per vecka. Förhållandet mellan högsta och lägsta värde (peak to trough ratio) efter 48 veckors behandling är ungefär 1,5 till 2. Serumkoncentrationerna av peginterferon alfa-2a bibehålls under en hel vecka (168 timmar).

Patienter med nedsatt njurfunktion

En klinisk prövning utvärderade 50 patienter med kronisk hepatit C med måttligt (kreatininclearence 30 till 50 ml/min) eller gravt (kreatininclearence mindre än 30 ml/min) nedsatt njurfunktion, eller patienter med terminal njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) där kronisk hemodialys var nödvändig. Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som behandlats med Pegasys 180 mikrogram en gång i veckan visade en liknande exponering av peginterferon alfa-2a som patienter med normal njurfunktion. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion som behandlats med Pegasys 180 mikrogram en gång i veckan visade en 60 % högre exponering av peginterferon alfa-2a än patienter med normal njurfunktion. En lägre dos på 135 mikrogram Pegasys en gång i veckan rekommenderas därför till patienter med gravt nedsatt njurfunktion. Hos 13 patienter med ESRD där kronisk hemodialys var nödvändigt, resulterade behandling med Pegasys 135 mikrogram en gång i veckan till en 34 % lägre exponering av peginterferon alfa-2a än hos patienter med normal njurfunktion. Dock har flera oberoende studier visat att en dos på 135 mikrogram är säker, effektiv och väl tolererad hos patienter med ESRD (se avsnitt 4.2).

Kön

Farmakokinetiken för Pegasys efter en enstaka subkutan injektion var jämförbar mellan friska kvinnor och män.

Pediatrisk population

Pegasys farmakokinetik har karakteriserats hos pediatriska patienter med CHB (YV25718) och hos pediatriska patienter med CHC (NR16141) med användning av populationsfarmakokinetik. I båda studierna var Peagasys orala clearance och orala distributionsvolym linjärt relaterade till kroppsstorlek, dvs. antingen kroppsyta (NR16141) eller kroppsvikt (YV25718).

Från studien YV25718 deltog totalt 31 pediatriska patienter i åldern 3 till 17 år med CHB i den farmakokinetiska substudien och fick Pegasys doserat enligt kategori kroppsyta. Baserat på den populationsfarmakokinetiska modellen var den genomsnittliga exponeringen (AUC) under doseringsintevallen för varje kategori kroppsyta jämförbar med den som observerades hos vuxna som fick doseringen 180 mikrogram.

Från studie NR16141 fick 14 barn i åldern 2 till 8 år med CHC Pegasys i monoterapi, i dosen 180 mikrogram x barnets kroppsyta/1,73 m². Den PK-modell som utvecklades på basen av denna studie visar en linjär relation mellan kroppsyta och oralt clearence i det studerade åldersintervallet. Ju mindre kroppsyta barnet har, desto lägre clearance av läkemedlet och desto högre resulterande exponering. Genomsnittlig exponering (AUC) under doseringsintervallen predikteras att bli 25% till 70% högre än vad som observerats hos vuxna som får 180 mikrogram fast dosering.

Äldre personer

Hos individer äldre än 62 år var absorptionen av Pegasys efter en enstaka subkutan injektion på 180 mikrogram mer långsam men fortfarande med depåkaraktär jämfört med unga friska försökspersoner (t_max 115 timmar hos personer äldre än 62 år jämfört med 82 timmar, hos yngre personer). AUC ökade något hos personer över 62 år (1663 jämfört med 1295 ng*timme/ml) medan maxkoncentrationerna (9,1 jämfört med 10,3 ng/ml) var jämförbara hos äldre respektive unga. Baserat på exponering, farmakodynamiskt svar och tolerabilitet behövs ingen lägre dos av Pegasys till äldre patienter (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för Pegasys var jämförbar hos friska försökspersoner och patienter med hepatit B eller C. Cirrotiska (Child-Pugh grad A) och icke-cirrotiska patienter uppvisade jämförbara exponeringar och farmakokinetiska profiler.

Administreringsställe

Subkutan administrering av Pegasys ska begränsas till buken och låret, eftersom absorptionsgraden baserat på AUC var cirka 20% till 30% högre vid injektion i buken och låret. Exponeringen av Pegasys minskade i studier där Pegasys administrerades i armen jämfört med vid administrering i buken och låret.

Prekliniska toxicitetsstudier med Pegasys begränsas av att interferoner är speciesspecifika. Akuta och kroniska toxicitetsstudier har utförts med cynomolgusapor, och fynden som observerades hos djuren som fått peginterferon alfa-2a var av likartad natur som hos de som fått interferon alfa-2a.

Reproduktionstoxicitetsstudier har inte utförts med Pegasys. I likhet med andra alfainterferoner observerades en förlängning av menstruationscykeln, efter administrering av peginterferon alfa-2a, hos honapor. Behandling med interferon alfa-2a resulterade i en statistiskt signifikant ökning i abortframkallande aktivitet i rhesusapa. Trots att inga teratogena effekter sågs vid födsel av den fullgångna avkomman, kan biverkningar hos människa inte uteslutas.

Pegasys plus ribavirin

Då Pegasys gavs i kombination med ribavirin sågs inga effekter hos apor som inte tidigare setts med någon av de aktiva substanserna var för sig. Den huvudsakliga behandlingsrelaterade förändringen var reversibel mild till måttlig anemi, där svårighetsgraden var större än vad som erhölls med någon av de aktiva substanserna var för sig.