Lioresal®, Injektions-/infusionsvätska, lösning 0,5 mg/ml

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Lioresal ska ej administreras intravenöst, intramuskulärt eller subkutant.

Administrering av Lioresal epiduralt rekommenderas ej.

Första dosen och dosjustering ska ges med adekvat återupplivningsberedskap. Det finns stora variationer i känsligheten för intratekalt givet Lioresal. Tecken på allvarlig överdos (koma) har observerats hos en vuxen patient efter en enkel testdos om 25 mikrog. Speciell uppmärksamhet bör därför ägnas symtom på överdosering under de initiala faserna, vid varje tillfälle då infusionspumpens doshastighet och/eller koncentrationen av Lioresal i reservoaren justeras samt vid återinsättande efter en period av behandlingsavbrott.

Allvarlig överdosering kan också inträffa vid oavsiktlig tillförsel av kateterinnehållet under analys av kateteröppenhet. Eventuellt fel i infusionspumpens funktion, programmeringsfel, för snabba dosökningar och samtidig behandling med peroralt Lioresal är andra eventuella orsaker till överdosering. En lokal infektion eller byte av kateter kan orsaka ett plötsligt avbrott av den intratekala Lioresaltillförseln med därav följande symtom (se avsnitt 4.2 samt avsnitt 4.4).

Övervakning av andnings- och kardiovaskulära funktioner är viktigt under och efter administrering av testdos i synnerhet hos patienter med hjärt-/lungsjukdom och respiratorisk muskelsvaghet liksom hos dem som samtidigt behandlas med bensodiazepinpreparat eller opiater.

Patienter ska vara infektionsfria innan pumpen implanteras, eftersom närvaro av infektion kan öka risken för kirurgiska komplikationer. Dessutom kan en systemisk infektion försvåra försöken att justera dosen.

Påfyllnad av reservoaren måste göras aseptiskt av kvalificerad personal väl förtrogen med sådant arbete. Intervallen mellan påfyllningarna bör beräknas noggrant för att undvika tömning av reservoaren, eftersom detta kan medföra att grav spasticitet återkommer eller att de potentiellt livshotande symtom som kan uppstå vid plötsligt avbrytande av behandling med Lioresal intratekalt uppkommer (se ”4.4 Utsättningssymtom vid plötsligt avbrytande av intratekal Lioresaltillförsel” nedan).

Försiktighet ska iakttagas då man fyller en implanterbar pump utrustad med injektionsöppning som ger direkt tillträde till den intratekala katetern. Direktinjektion i katetern genom öppningen kan orsaka livshotande överdos.

Utsättningssymtom vid plötsligt avbrytande av intratekal Lioresaltillförsel (inklusive symtom associerade med kateter eller att infusionssystemet inte fungerar)

Plötsligt avbrytande av intratekal behandling med Lioresal kan orsaka ett livshotande tillstånd med symtom som är förenliga med malignt neuroleptikasyndrom. Symtomen inkluderar ökad spasticitet, klåda, parestesier och hypotension som kan förvärras till ett hyperaktivt tillstånd med kramper, hypertermi, takykardi, mental påverkan och muskelstelhet. I sällsynta fall kan symtomen förvärras ytterligare med epileptiska anfall inklusive status epilepticus, rabdomyolys, koagulationsrubbning och multiorgansvikt som leder till döden.

Några av de utsättningssymtom som har satts i samband med plötsligt avbrytande av intratekal behandling med Lioresal kan likna autonom dysreflexi, infektion (sepsis), malign hypertermi, malignt neuroleptikasyndrom eller andra tillstånd som har satts i samband med ett hypermetabolt tillstånd eller omfattande rabdomyolys. Patienter och vårdgivare ska informeras om vikten av att infinna sig till de planerade besöken för att fylla på pumpen. De bör även undervisas om utsättningssymtomen vid plötsligt avbrytande av baklofenbehandling, särskilt de symtom som kommer tidigt efter avbrytandet (t.ex. priapism).

I de flesta rapporterade fall uppkom utsättningssymtomen inom några timmar till efter ett par dagar efter det att intratekal behandling med Lioresal avbrutits. Vanliga orsaker till ett plötsligt avbrytande av intratekal tillförsel av Lioresal har varit bristfällig kateterfunktion och låg volym i pumpreservoaren och fel i infusionssystemet (se avsnitt 4.8). Tekniskt fel på infusionssystemet som resulterat i över- eller underdosering har rapporterats. I fall av underdosering, ledande tillutsättningssymtom, har även enstaka dödsfall rapporterats.

För att förhindra plötsliga avbrott i intratekal behandling med Lioresal krävs noggrann uppmärksamhet på programmering och monitorering av infusionssystemet, påfyllningsproceduren och tidpunkten för påfyllning, samt alarmet till pumpen. Pumptillverkarens instruktioner för implantation, programmering och påfyllning av den implanterbara pumpen måste följas noggrant.

Lämplig behandling av utsättningssymtom vid plötsligt avbrytande av intratekal Lioresaltillförsel är återinsättning av samma eller liknande dos som gavs innan behandlingen avbröts. Om tillförsel av intratekalt Lioresal fördröjs kan behandling med GABA-agonister, såsom peroralt eller enteralt givet Lioresal eller peroral, enteral eller intravenös bensodiazepin förhindra uppkomst av potentiellt livshotande tillstånd. Peroralt eller enteralt givet Lioresal som enda åtgärd bör ej ses som tillräckligt för att hindra uppkomst av utsättningssymtom efter plötsligt avbrytande av intratekalt Lioresal.

Förvirringstillstånd, hallucinationer, ångest, maniska eller paranoida tillstånd, takykardi, epileptiska anfall (status epilepticus) och – som ett reboundfenomen – tillfälligt förvärrad spasticitet har rapporterats vid abrupt utsättande av peroralt Lioresal, i synnerhet efter långtidsmedicinering.

Särskilda patientpopulationer

Hos patienter med onormal CSF cirkulation kan distributionen av läkemedlet förändras och därmed den kliniska effekten.

Patienter som lider av schizofreni, förvirringstillstånd eller andra psykoser samt Parkinsons sjukdom ska behandlas med särskild försiktighet och hållas under noggrann övervakning, eftersom försämring av dessa tillstånd observerats vid peroral administration av Lioresal.

Noggrann övervakning av patienter med ytterligare riskfaktorer för självmord ska åtfölja läkemedelsbehandling. Patienter (och vårdgivare till patienter) ska uppmärksammas på behovet av övervakning avseende klinisk försämring, självmordsbeteende eller -tankar eller ovanliga förändringar i beteende, samt att söka läkarhjälp omedelbart om dessa symtom uppkommer.

Försiktighet ska iakttas hos patienter som har epilepsi eftersom epileptiska anfall rapporterats vid överdos och vid utsättandet av intratekalt administrerat Lioresal. Försiktighet bör även iakttas vid terapeutiska doser av läkemedlet.

Lioresal ska användas med försiktighet hos patienter med autonom dysreflexi. Nociceptiva stimuli eller abrupt utsättande av intratekalt givet Lioresal kan utlösa autonom dysreflexi.

Patienter med cerebrovaskulär eller respiratorisk insufficiens kan försämras av baklofen.

Nedsatt njurfunktion

Efter peroral administrering av Lioresal har allvarliga neurologiska händelser rapporterats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Därför bör försiktighet iakttagas när intratekalt Lioresal ges till patienter med nedsatt njurfunktion.

Pediatrisk population

Hos patienter med spasticitet förorsakad av skallskada rekommenderas inte övergång till långvarig intratekal behandling med Lioresal förrän de spastiska symtomen har stabiliserats (d.v.s. minst ett år efter skadan).

Barn bör ha tillräcklig kroppsstorlek för att implantationspumpen för kronisk infusion ska passa. Intratekal användning av Lioresal hos barn och ungdomar bör endast förskrivas av medicinska specialister med erforderlig kunskap och erfarenhet. Kliniska data är mycket begränsade gällande säkerhet och effekt av intratekalt Lioresal för behandling av barn yngre än 4 år.

Äldre patienter

Äldre patienter (> 65 år) kan vara mer känsliga för biverkningar av peroralt givet Lioresal under titreringsfasen och detta kan också vara gällande för intratekalt Lioresal.

Inflammatorisk härd på spetsen av den implanterade katetern

Fall av inflammatorisk härd på spetsen av den implanterade katetern, vilket kan leda till allvarlig neurologisk försämring har rapporterats. De mest frekventa symtom som associerats med inflammatorisk härd är: 1) minskad terapeutisk respons (förvärrad spasticitet, återkomst av spasticitet som tidigare varit väl kontrollerad, utsättningssymtom, dåligt svar vid ökande doser, eller frekvent eller stora dosökningar), 2) smärta, 3) neurologiska bortfallssymtom/dysfunktion. Läkare bör monitorera patienter som får intraspinal terapi noggrant för observation av nya neurologiska tecken eller symtom på inflammatorisk härd, särskilt om apoteksberedda läkemedel eller om blandningar innehållande opioider används. Hos patienter med nya neurologiska tecken eller symtom på inflammatorisk härd bör neurokirurgisk konsultation övervägas eftersom många symtom på inflammatorisk härd inte är olika de symtom som en patient med allvarlig spasticitet upplever till följd av sin sjukdom. I vissa fall kan användandet av avbildande teknik vara lämplig för bekräftelse eller uteslutande av diagnosen inflammatorisk härd.

Skolios

Debut av skolios eller försämring av en redan existerande skolios har rapporterats hos patienter som behandlas med Lioresal injektions-/infusionsvätska. Tecken på skolios bör uppmärksammas under behandlingen.

Natriuminnehåll

En ampull med 1 ml Lioresal injektions-/infusionsvätska, lösning innehåller 3,54 mg natrium (0,15 mmol) per ampull, motsvarande 0,18 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

En ampull med 20 ml Lioresal injektions-/infusionsvätska, lösning innehåller 70,9 mg natrium (3,08 mmol) per ampull, motsvarande 3,5 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Begränsad erfarenhet föreligger vid användning av intratekalt givet Lioresal i kombination med systemiska läkemedel. Då låg systemisk exponering av baklofen har observerats efter administrering av intratekalt Lioresal, antas risken för farmakokinetiska interaktioner vara liten (se avsnitt 5.2).

Observerade eller förutsedda interaktioner

Levodopa/DDC-hämmare

Samtidig användning rekommenderas inte. Samtidig användning av peroralt Lioresal och Levodopa/DDC-hämmare har visats ge ökad risk för biverkningar som synhallucinationer, förvirringstillstånd, huvudvärk och illamående. Förvärrade symtom på parkinsonism har också rapporterats. Därför bör försiktighet iakttagas när intratekalt Lioresal ges till patienter som får behandling med Levodopa/DDC-hämmare.

Anestesiläkemedel

Samtidig användning av intratekalt baklofen och läkemedel för generell anestesi (t. ex. fentanyl och propofol) kan öka risken för kardiovaskulära störningar och krampanfall. Därför bör försiktighet iakttagas när anestesiläkemedel ges till patienter som får intratekalt Lioresal.

Morfin

Kombinationen morfin och intratekalt givet Lioresal orsakade blodtryckssänkning hos en patient. Risken för att denna kombination kan orsaka apné eller andra CNS symtom kan inte uteslutas.

Alkohol och CNS-dämpande substanser

De dämpande effekterna på CNS av alkohol och andra substanser (t. ex. analgetika, neuroleptika, barbiturater, bensodiazepiner, anxiolytika) kan förstärkas av Lioresal.

Antihypertensiva läkemedel och andra läkemedel som sänker blodtrycket

Samtidig behandling med intratekalt Lioresal och läkemedel som sänker blodtrycket kan framkalla blodtrycksfall varför det kan vara nödvändigt att justera dosen av dessa läkemedel.

Graviditet

Det finns en begränsad mängd data från behandling av gravida kvinnor med intratekalt Lioresal. Efter intratekal administrering av Lioresal kan små mängder av baklofen detekteras i moderns plasma (se avsnitt 5.2). Djurdata har visat att baklofen kan passera placentabarriären. Därför bör Lioresal ej användas under graviditet annat än då den förväntade nyttan överväger den potentiella risken för fostret.

Amning

Efter peroral administrering passerar baklofen över i modersmjölk men risken för påverkan på barnet synes osannolik med terapeutiska doser. Efter intratekal administrering av Lioresal kan små mängder av baklofen detekteras i moderns plasma (se avsnitt 5.2). Baklofen förväntas inte finnas i mjölk hos moder som får intratekal behandling med Lioresal och inga specifika rekommendationer ges.

Fertilitet

Djurstudier har visat att intratekalt baklofen sannolikt inte har oönskade effekter på fertilitet under kliniskt relevanta förhållanden (se avsnitt 5.3).

Inga särskilda rekommendationer finns för kvinnor i fertil ålder.

Vid behandling med Lioresal kan reaktionsförmågan nedsättas. Effekter på centrala nervsystemet såsom sömnighet och sedation har rapporterats hos vissa patienter under behandling med intratekalt Lioresal. Andra biverkningar som kan förekomma är ataxi, hallucinationer, dubbelseende, utsättningssymtom och yrsel. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t. ex. vid bilkörning.

Följande biverkningar har observerats i kliniska prövningar och i kliniskt bruk.

Biverkningarna (tabell 1) redovisas efter organsystemklass enligt MedDRA. Inom varje organsystemklass presenteras de vanligast förekommande biverkningarna först. Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. För varje biverkan anges frekvensområdet enligt följande vedertagna definition (CIOMS III): mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100,<1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000,<1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Tabell 1 Biverkningar

* Baserat på spontanrapportering och litteraturfall efter marknadsföring för intratekalt Lioresal. Eftersom dessa biverkningar rapporteras på frivillig basis från en population av okänd storlek, är det inte möjligt att beräkna en tillförlitlig frekvens och denna är därför kategoriserad som ”ingen känd frekvens”.

Biverkningar associerade med infusionssystemet (inflammatorisk härd på spetsen av den implanterade katetern med möjliga komplikationer) har rapporterats, där orsakssamband i vissa fall inte kunnat uteslutas. Tekniskt fel på infusionssystemet, som resulterat i över- eller underdosering har rapporterats. I fall av underdosering, ledande till utsättningssymtom, har även enstaka dödsfall rapporterats (se avsnitt 4.4).

Tecken på överdosering kan uppträda smygande eller plötsligt.

Tecken på överdosering

Uttalad muskelhypotoni, dåsighet, yrsel, sömnighet, hypotermi, hypersalivation, illamående, kräkning, takykardi och tinnitus.

Behandling

Det finns ingen antidot för behandling av allvarlig intoxikation med intratekalt administrerat Lioresal, men följande åtgärder ska vidtagas:

1. Infusionspumpen ska tömmas på resterande Lioresallösning.

2. Patienter med andningsdepression ska om så erfordras respiratorbehandlas tills läkemedlet eliminerats.

Om lumbalpunktion ej är kontraindicerat ska man i det tidiga skedet av inträffad intoxikation överväga att tömma CSF på 30−40 ml för att reducera koncentrationen av Lioresal i CSF.

På grund av långsam CSF-cirkulation och baklofens koncentrationsgradient från lumbar till cistern CSF bör de farmakokinetiska parametrar som beskrivs nedan tolkas med beaktande av stor inter- och intra-individuell variabilitet.

Absorption

Genom infusion i det spinala subaraknoidala utrymmet utövar Lioresal sin effekt direkt via receptorerna i ryggradens bakhorn.

Distribution

Efter intratekal enstaka bolusdos varierar distributionsvolymen mellan 22−157 ml framräknad utifrån volymerna i CSF.

Med kontinuerlig intratekal infusion av baklofen ger dagliga doser om 50−1200 mikrog koncentrationer i CSF som ligger mellan 130−1240 ng/ml. Utifrån halveringstiden mätt i CSF, kommer CSF steady-statekoncentrationer att nås inom 1−2 dagar. Plasmakoncentrationen av baklofen överstiger inte 5 ng/ml under intratekal infusion.

Eliminering

Halveringstiden för elimination i CSF efter engångs bolusdos varierar från en till fem timmar. Halveringstiden för baklofen efter det att steady-state nåtts i CSF har inte bestämts.

Efter både engångs- och kontinuerlig intratekal infusion med användandet av implanterbar infusionspump var CSF clearance 18−78 resp. 20−52 ml/timme. Elimination från CNS är ej studerad.

Vid steady-stateförhållanden under kontinuerlig intratekal infusion byggs en koncentrationskurva upp av baklofen i ett område mellan 1,8:1 och 8,7:1 (medelvärde 4:1) från lumbalt till cisternalt CSF.

Särskilda patientpopulationer

Äldre patienter

Inga farmakokinetiska data är tillgängliga hos äldre patienter efter intratekal administrering av Lioresal. Vid en engångsdos uppvisar de äldre patienterna (n= 12, 69−81 år) en något längre halveringstid och lägre maximal plasma koncentration men en liknande AUC av baklofen jämfört med vuxna under 65 års ålder.

Pediatrisk population

Vid kronisk intratekal infusion med doser mellan 77−440 mikrog/dag (n=6, 11−18 år) så var plasmakoncentrationen omkring eller under 10 ng/ml.

Nedsatt leverfunktion

Inga farmakokinetiska data är tillgängliga hos patienter med nedsatt leverfunktion efter administrering av intratekalt Lioresal. Då levern inte har någon betydande roll för metabolismen av baklofen är kliniskt relevant påverkan på farmakokinetiken osannolik hos patienter med nedsatt leverfunktion (se även avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

Inga farmakokinetiska data är tillgängliga hos patienter med nedsatt njurfunktion efter intratekal administrering av Lioresal. Eftersom Lioresal huvudsakligen utsöndras oförändrat via njurarna kan ackumulering av oförändrat läkemedel inte uteslutas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se även avsnitt 4.2 och 4.4).

Kliniska studier

Inga nya kliniska data finns tillgängliga.

Lokala reaktioner

Subakuta och subkroniska studier med kontinuerlig intratekal infusion av baklofen på två djurarter (råtta, hund) har inte visat tecken på lokal irritation eller inflammation vid histologisk undersökning. Prekliniska studier i djurmodeller har visat att bildning av inflammatorisk härd är direkt relaterad till höga doser och hög koncentration av intratekala opioider. Ingen inflammatorisk härd bildades med baklofen som singelbehandling.

Mutagenicitet och carcinogenicitet

Tester på bakterier, däggdjursceller, jäst och kinesiska hamstrar var negativa gällande mutagen och gentoxisk potential för baklofen. Resultaten indikerar att baklofen sannolikt inte har mutagen potential.

En studie på råtta under två år (peroral administrering) visade att baklofen ej är carcinogent. En dosrelaterad ökning av incidensen av ovarialcystor och en mindre markant ökning av förstorade och/eller hemorragiska binjurar observerades.

Toxicitet vid upprepad dosering

Upprepad administrering av intratekalt baklofen associerades inte med utveckling av inflammatorisk härd i studier hos råttor och hundar. Inga förändringar av ryggmärg och närliggande vävnad eller irritation och inflammation i ryggmärg och omgivande vävnader noterades hos någon av djurarterna.

Reproduktionstoxicitet

Intratekalt baklofen har sannolikt inte oönskade effekter på fertilitet eller på prenatal eller postnatal utveckling baserat på perorala studier hos råttor och kaniner. Peroralt givet Lioresal har visats öka förekomsten av omfaloceles (navelsträngsbråck) hos foster till råttor som fått ca 500 gånger den maximala intratekala dosen uttryckt som mg/kg. Denna missbildning sågs inte hos möss eller kaniner. Peroralt administrerat Lioresal har visats ge försenad fostertillväxt (benbildning) vid doser som också gav maternell toxicitet hos råttor och kaniner. Baklofen orsakade breddning av kotbågen hos råttfoster vid hög dos givet intraperitonealt.

Lioresal injektions-/infusionsvätska är avsett för intratekal injektion och för kontinuerlig intratekal infusion enligt riktlinjer som anges i respektive infusionspumptillverkares specifikationer.

Stabilitet

Lioresal har visat sig stabilt under 11 veckor i SynchroMed Infusionssystem.

Andra infusionspumpar bör inte användas innan bekräftelse på att pumpens tekniska specifikationer och baklofens stabilitet i reservoaren uppfyller kraven för intratekal administrering av Lioresal.